JP2016505582A - β２アドレナリンアゴニスト活性およびＭ３ムスカリンアンタゴニスト活性を有する新規のシクロヘキシルおよびキヌクリジニルカルバメート誘導体 - Google Patents

β２アドレナリンアゴニスト活性およびＭ３ムスカリンアンタゴニスト活性を有する新規のシクロヘキシルおよびキヌクリジニルカルバメート誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、β2アドレナリンアゴニスト活性およびM3ムスカリンアンタゴニスト活性の二重活性を有する新規の化合物、該化合物を含む医薬組成物、製造方法、およびその呼吸器治療への使用に関する。

Description

本発明は、β2アドレナリンアゴニスト活性およびM3ムスカリンアンタゴニスト活性の二重活性を有する新規の化合物に関する。本発明はまた、それを含む医薬組成物、その製造方法および呼吸器の治療におけるその使用に関する。
気管支拡張薬は、呼吸器障害、例えばCOPDおよび喘息の処置において重要な役割を果たす。βアドレナリンアゴニストおよびコリン作動性のムスカリンアンタゴニストは、臨床で広く用いられている、よく確立された気管支拡張薬である。吸入経路により現在使用されているβアドレナリンアゴニストには、短時間作用薬、例えばサルブタモール(1日4回) またはテルブタリン(1日3回) および長時間作用薬、例えばサルメテロールおよびホルモテロール(1日2回)が含まれる。これらの薬剤は、気道平滑筋上のアドレナリン受容体の刺激を介して気管支を拡張し、種々のメディエーター、例えばアセチルコリンに対する気管支収縮応答を逆転させる。現在用いられている、吸入用のムスカリンアンタゴニストとしては、短時間作用性の臭化イプラトロピウムまたは臭化オキシトロピウム(1日4回)および長時間作用性のチオトロピウム(1日1回)が挙げられる。これらの薬剤は、気道平滑筋の、コリン作動性の迷走神経活性を低下させることにより、気管支拡張作用をもたらす。これらの薬剤は、肺機能の改善に加えて、クオリティオブライフを改善し、悪化を減少させる。臨床に関する文献には、β2アゴニストおよびM3アンタゴニストの組合せ剤の投与が、いずれかの成分を単独で用いた場合よりも、COPDの処置において有効であることを強く示す試験結果が多数記載されている(例えば、van Noord, J.A., et al., Eur.Respir.J., 2005, 26, 214-222参照)。呼吸器の治療のための、両方の種類の気管支拡張薬の組合せを含む医薬組成物もまた、当該分野で知られている。例としては、WO2009013244には、βアドレナリンアゴニストとしてサルメテロールを、ならびに抗ムスカリン薬としてチオトロピウムを含む医薬組成物が記載されている。
ムスカリンM3およびアドレナリンβ2受容体に対して二重活性を有する単一の分子 (MABA) は、有効性および副作用の両面から、COPDの処置に望ましい。該分子はまた、２つの成分を組み合わせる場合に比べて、製剤の面からも相応の利点を有する。また、他の治療剤、例えば吸入用の抗炎症剤とともに製剤し、3種類の治療組合せ剤を製造することもさらに容易になる。したがって、β2受容体アゴニスト活性およびムスカリンアンタゴニスト活性の両方を有し、呼吸器疾患、例えば喘息およびCOPDの処置に適当な新規の化合物が必要とされている。
WO2009013244
van Noord, J.A., et al., Eur.Respir.J., 2005, 26, 214-222
本発明は、β2アドレナリン受容体作動薬アゴニストムスカリン受容体アンタゴニスト二重活性を有する新規の化合物を提供する。したがって、式(A)
Figure 2016505582
 ［式中：
Rは、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、直鎖または分枝鎖のC1-4アルキル基、直鎖または分枝鎖のC1-4ヒドロキシアルキル基および直鎖または分枝鎖のC1-4アルコキシ基からなる群から選択され、
nは、数値1または2であり、
R1は、次の式:
Figure 2016505582
 ［式中：R2およびR3は独立して水素原子、直鎖または分枝鎖のC1-6アルキル基、好ましくは直鎖または分枝鎖のC1-4アルキル基、(C5-6アリール)-(C1-4)アルキル基または直鎖または分枝鎖のC1-4アルコキシ基であり、
R’は、水素原子または直鎖または分枝鎖のC1-4アルキル基であり、
＊は、R1が式(A)の残りの分子に結合する点を表す。］
の基であり、
Lxは適当な共有結合リンカーであり、
Bはβ2アドレナリン結合活性を有する基である。］
の化合物およびその薬学的に許容される塩ならびに重水素化誘導体を提供する。
Lxは、β2アゴニスト部分Bと式(A)のビフェニル部分の間の共有結合として定義されるリンカーである。
本発明の態様の一において、リンカーLxは次の式:
Figure 2016505582
 [式中：
k1、k2、s1、s2、l2、t1およびt2は独立して数値0または1であり;
A1、A2、A3、A4およびA5はそれぞれ独立して、直接結合、C1-10アルキレン基、C2-10アルケニレン基およびC2-10アルキニレン基からなる群から選択され、ここで、該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、直鎖または分枝鎖のC1-4アルキル基、直鎖または分枝鎖のC1-4アルコキシ基、C5-6アリール基およびC3-7シクロアルキル基からなる群から選択される1個以上の置換基により置換されていてよく、
L、L1およびL2は、独立して直接結合、-O-、-NRc-、-S-、-S(O)-、−SO2-、-NRc(CO)-、-(CO)NRc-、-NRc(CO)(CH2)qO-、-O(CH2)q(CO)NRc-、−NRc(CO)(CH2)qNRc(CO)-、-O(CH2)qNRc-、-NRc(CH2)qO-、-NRc(CO)NRd-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、−S(O)2NRc-、−NRcS(O)2-、−NRcS(O)2NRd-、-C(O)NRcS(O)2-および-S(O)2NRcC(O)-から選択され、ここで、
RcおよびRdは独立して水素原子および直鎖または分枝鎖のC1-4アルキル基から選択され、
qは数値0、1、2、3または4であり、
GおよびG2は独立して、直接結合、C3-10単環式または二環式のシクロアルキル基、C5-C14単環式または二環式のアリール基、N、SおよびOから選択される1個以上のヘテロ原子を有する、3〜14員の飽和または不飽和の単環式または二環式のヘテロシクリル基、N、SおよびOから選択される1個以上のヘテロ原子を有する5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基および共有結合または-O-もしくは-NH-基により互いに結合した2の単環式環系を含む二環式環系からなる群から選択され、
ここで、該単環式の環系は独立して、C3-8シクロアルキル基、C5-6アリール基、N、SおよびOから選択される1個以上のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和または不飽和のヘテロシクリル基およびN、SおよびOから選択される1個以上のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリールから選択され、
環式基は独立して、ハロゲン原子、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、オキソ基、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメトキシ基から選択される1個以上の置換基により置換されていてよい。]
を有する基である。
好ましい態様において、k1、k2、s1、s2、l2、t1およびt2は全て数値0である。
さらに好ましい態様において、リンカーLは次の式 (Lb1):
Figure 2016505582
 ［式中：A1、A2,、L1およびGは上で定義するとおりである。］
を有する。
好ましい態様において、本発明の化合物は次の式(B)：
Figure 2016505582
 ［式中：A1、A2、B、L、G、n、RおよびR1は上で定義するとおりである。］
を有する。
本発明はまた、本明細書に記載する合成方法および中間体を提供し、これらは本発明の化合物の製造に有用である。
本発明はさらに、少なくとも１個の本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
本発明はまた、ヒトまたは動物の体の治療による処置に用いるための、本発明の化合物を提供する。
本発明はまた、β2アドレナリン受容体およびムスカリン受容体二重活性に関する病理学的症状または疾患の処置に使用するための本明細書に記載する化合物に関し、ここで、該病理学的症状または疾患は、肺疾患、例えば喘息または慢性閉塞性肺疾患、早期分娩、緑内障、神経障害、心臓障害、炎症、泌尿器障害、例えば尿失禁および消化器障害、例えば過敏性腸症候群または痙攣性大腸炎から選択され、より適切には喘息および慢性閉塞性肺疾患から選択される。
本発明はまた、β2アドレナリン受容体およびムスカリン受容体二重活性に関連する病理学的症状または疾患の処置用の医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供し、特に該病理学的症状または疾患は、肺疾患、例えば喘息または慢性閉塞性肺疾患、早期分娩、緑内障、神経障害、心臓障害、炎症、泌尿器障害、例えば尿失禁および消化器障害、例えば過敏性腸症候群または痙攣性大腸炎から選択され、より適切には喘息および慢性閉塞性肺疾患から選択される。
本発明はまた、β2アドレナリン受容体およびムスカリン受容体二重活性に関連する病理学的症状または疾患の処置方法であって、治療上有効量の本発明の化合物または本発明の医薬組成物を、該処置を必要とする対象に投与することを含む処置方法に関し、ここで、該病理学的症状または疾患は、特に、肺疾患、例えば喘息または慢性閉塞性肺疾患、早期分娩、緑内障、神経障害、心臓障害、炎症、泌尿器障害、例えば尿失禁および消化器障害、例えば過敏性腸症候群または痙攣性大腸炎から選択され、より適切には喘息および慢性閉塞性肺疾患から選択される。
本発明はまた、(i)少なくとも１個の本発明の化合物;および(ii)コルチコステロイドおよび／またはPDE4阻害剤からなる群から選択される１個以上の有効成分を含む、ヒトまたは動物の体を処置するための、同時、別または連続的に使用するための組み合わせ製品を提供する。
本発明の化合物、組成物および方法についての記載において、以下の用語は、特にことわらない限り以下の意味を有する。
本明細書において、C1-6アルキルという語は、1〜6、好ましくは1〜４の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の基を含む。例としては、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、t-ブチル、n-ペンチルおよびn-ヘキシルが挙げられる。
本明細書において、C1-C10アルキレンという語は、典型的に1〜10の炭素原子、好ましくは1〜6の炭素原子、より好ましくは1〜4の炭素原子を有する二価のアルキル基を指す。C1-C10アルキレン基の例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンおよびヘキシレン基が挙げられる。
本明細書において、C2-C10アルケニレンという語は、典型的に2〜10、好ましくは2〜6、さらに好ましくは2〜4の炭素原子を有する、二価のアルケニル基を含む。C2-C10アルケニレン基の例としては、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、ヘプテニレン、オクテニレン基が挙げられる。
本明細書において、C2-C10アルキニレンという語は、2〜10、好ましくは2〜6、より好ましくは2〜4の炭素原子を有する、二価のアルキニル基を含む。例としては、プロピニレン、ブチニレン、ヘプチニレン、オクチニレンが挙げられる。
本明細書において、C1-4アルコキシ (またはアルキルオキシ)という語は、それぞれ炭素原子数1〜4のアルキル部を有する直鎖または分枝鎖の、置換されていてもよい酸素含有基を含む。好ましいアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシおよびt-ブトキシが挙げられる。
本明細書において、C4-6シクロアルキル基という語は、4〜6、好ましくは3〜5の炭素原子を有する、単環式または多環式の、飽和炭素環基を含む。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。好ましいのは、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルである。
本明細書において、C5-C14アリール基という語は、典型的には、C5-C14、好ましくはC6-C14、より好ましくはC6-C10の単環式または多環式のアリール基を含む。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、ナフタレニル、アントラニルおよびフェナントリルが挙げられる。
本明細書において、5〜14員のヘテロアリール基は、典型的には5〜14員の、少なくとも1個のヘテロ芳香族環および、O、SおよびNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む環系を含む。5〜14員ヘテロアリール基は、単一の環または、少なくとも1個の環がヘテロ原子を含む2個以上の縮合環であってよい。
例としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、ベンゾフラニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピロリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリジニル、シノリニル、トリアゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、イソインドリル、イミダゾリジニル、プテリジニル、チアントレニル、ピラゾリル、2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジニル、1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジニル、チエノ[2,3-d]ピリミジニルおよび種々のピロロピリジル基が挙げられる。
本明細書において、3〜14員ヘテロシクリル基という語は、典型的に非芳香族性の、飽和または不飽和の、1個以上の炭素原子、例えば1、2、3または4個、好ましくは1または2個の炭素原子がN、OおよびSから選択されるヘテロ原子により置換されている、C3-C14炭素環系を含む。ヘテロシクリル基は、単一の環であっても、または少なくとも1個の環がヘテロ原子を含む2個以上の環の縮合環であってもよく、1個以上の二重結合を含んでいてよい。
3〜14員のヘテロシクリル基の例としては、ピペリジル、ピロリジル、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、トリアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、オキシラニル、チアラニル、アジリジニル、オキセタニル、チアタニル、アゼチジニル、4,5-ジヒドロ-オキサゾリル、2-ベンゾフラン-1(3H)-オン、1,3-ジオキソール-2-オン、テトラヒドロフラニル、3-アザ-テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1,4-アザチアニル、オキセパニル、チエファニル、アゼパニル、1,4-ジオキセパニル、1,4-オキサチエパニル、1,4-オキサアゼパニル、1,4-ジチエパニル、1,4-チエゼパニル、1,4-ジアゼパニル、トロパニル、(1S,5R)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシル、3,4-ジヒドロ-2H-ピラニル、5,6-ジヒドロ-2H-ピラニル、2H-ピラニル、2,3-ヒドロベンゾフラニル、1,2,3,4-テトラヒドロピリジニル、1,2,5,6-テトラヒドロピリジニル、イソインドリニルおよびインドリニルが挙げられる。
本明細書において、ハロゲン原子という語は、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素原子、典型的にはフッ素、塩素または臭素原子を含む。ハロという語は、接頭語として用いるときは同じ意味である。
式(I)の化合物の異性体、多型、薬学的に許容される塩、N-オキシド、同位体、溶媒和物およびプロドラッグもまた、本発明の範囲に含まれる。本明細書を通じて、式 (I)の化合物についての言及は、該式(I)の化合物の任意の異性体、多型、薬学的に許容される塩、N-オキシド、同位体、溶媒和物またはプロドラッグを含む。
異性体
１以上のキラル中心を含む化合物を、鏡像異性的またはジアステレオ異性的に純粋な形態、ラセミ混合物の形態および１以上の立体異性体に富む混合物の形態で用いてよい。本明細書および特許請求の範囲に記載する式(Ｉ)の化合物は、該化合物のラセミ形態ならびに個々のエナンチオマー、ジアステレオマーおよび立体異性体に富む混合物を含む。
個々のエナンチオマーの製造／単離のための慣用的な技術としては、適当な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成または、例えばキラル高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)を用いたラセミ体の分割が挙げられる。あるいは、ラセミ体(またはラセミ前駆体)を適当な光学活性化合物、例えば、アルコールと反応させるか、または、該化合物が酸性もしくは塩基性部分を含む場合、酸または塩基、例えば酒石酸または1−フェニルエチルアミンと反応させてよい。生じたジアステレオ異性体混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶法により分離し、ジアステレオ異性体のうちの１つまたは両方を、当業者によく知られた方法により、相当する純粋なエナンチオマーに変換してもよい。本発明のキラル化合物(およびそのキラル前駆体)は、クロマトグラフィー、典型的には炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなる、0〜50%、典型的には2〜20%のイソプロパノールおよび0〜5%のアルキルアミン、典型的には0.1%のジエチルアミンを含む移動相を用いた、非対称樹脂上のＨＰＬＣを用いて、鏡像異性体的に富んだ形態で得てよい。溶出物の濃縮により、富化混合物が得られる。立体異性体の集合体は、当業者には公知の慣用的な技術により分離してよい。例えば、"Stereochemistry of Organic Compounds" (Ernest L. Eliel (Wiley, New York, 1994))を参照のこと。
式 (I) の化合物は、互変異性および構造異性現象を示し得る。互変異性体は、溶液中に互変異性体のセットの混合物として存在する。固体形態では、通常１個の互変異性体が優先的である。１個の互変異性体が記載されていても、本発明は、式(I)の化合物の全ての互変異性体を含む。
多型
本発明の化合物は、異なる物理学的形態、すなわちアモルファスおよび結晶形態で存在していてよい。
さらに、本発明の化合物は、１個以上の形態で結晶化する能力を示し、これは、多型として知られている特徴である。多型は、当該分野で知られている種々の物理学的性質、例えばX線回折パターン、融点または溶解度により区別し得る。全ての多型形態（多型）を含む、本発明の化合物の全ての物理学的形態は、本発明の範囲に含まれている。
塩
本明細書において、薬学的に許容される塩、という語は、患者、例えば哺乳類への投与が許容される塩基または酸から製造される塩を指す。該塩は、薬学的に許容される無機または有機塩基および薬学的に許容される有機または無機酸から得てよい。
本明細書において、薬学的に許容される塩という語は、薬学的に許容される酸または塩基との塩を含む。薬学的に許容される酸としては、無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸および硝酸;そして有機酸、例えばクエン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、ムチン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、パントテン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、キシナホ酸(1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸)、ナパジシル酸(1,5-ナフタレンジスルホン酸) 等;の両方が挙げられる。特に好ましいのは、フマル酸、臭化水素酸、塩酸、酢酸、硫酸、メタンスルホン酸、キシナホ酸、および酒石酸から得られる塩である。
薬学的に許容される無機塩基由来の塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン(III)（manganic）、マンガン(II)（manganous）、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩が挙げられる。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。
薬学的に許容される有機塩基由来の塩としては、第一級、第二級および第三級アミン、例えばアルキルアミン、アリールアルキルアミン、ヘテロシクリルアミン、環状アミン、天然起源のアミンなど、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩が挙げられる。
本発明の他の好ましい塩は、アニオン (X-)の等価物が、N原子の正電荷と結合している第四級アンモニウム化合物である。X-は、種々の鉱酸のアニオン、例えばクロリド、ブロマイド、アイオダイド、サルフェート、ナイトレート、ホスフェートまたは有機酸のアニオン、例えばアセテート、マレアート、フマレート、シトラート、オキサラート、スクシナート、タータラート、マレート、マンデレート、トリフルオロアセテート、メタンスルホネートおよびp-トルエンスルホネートであってよい。X-は、好ましくはクロリド、ブロマイド、アイオダイド、サルフェート、ナイトレート、アセテート、マレアート、オキサラート、スクシナートまたはトリフルオロアセテートから選択されるアニオンである。より好ましくは、X-は、クロリド、ブロマイド、トリフルオロアセテートまたはメタンスルホネートである。
N-オキシド
本明細書中において、N-オキシドは、分子中に存在する第三級塩基性アミンまたはイミンから、適当な酸化剤を用いて形成される。
同位体
本発明はまた、1以上の原子が、原子番号が同じであるが、原子質量または質量数が、天然に通常存在するものと異なる原子により置換されている、同位体標識された本発明の化合物を含む。本発明の化合物が含むのに適当な同位体の例としては、水素の同位体、例えば2Hおよび3H、炭素の同位体、例えば11C、13Cおよび14C、塩素の同位体、例えば36Cl、フッ素の同位体、例えば18F、ヨウ素の同位体、例えば123Iおよび125I、窒素の同位体、例えば13Nおよび15N、酸素の同位体、例えば15O、17Oおよび18O、リンの同位体、例えば32Pおよび硫黄の同位体、例えば35Sが挙げられる。本発明の特定の同位体標識された化合物、例えば、放射性同位体を取り込んでいる化合物は、薬物および／または基質の組織分布試験に有用である。放射性同位体である、トリチウム、3H、および炭素-14、14Cは、取り込みおよび検出の方法が容易であることから、この目的に特に有用である。重同位体、例えば重水素、2H、での置換により、代謝安定性の上昇、例えば生体内半減期の上昇または必要な投与量の低下から、特定の治療上の利点を得られる場合があり、そのため、これらは特定の環境下において好ましいものであってよい。陽子放出同位体、例えば11C、18F、15Oおよび13Nでの置換は、基質受容体占有率を試験するための陽電子放出断層撮影(PET) 試験に有用であり得る。
同位体標識された本発明の化合物は、一般的に、他の場合に用いる非標識反応剤の代わりに適当な同位体標識された反応剤を用いて、当業者には公知の慣用的な技術または本明細書に記載する方法と類似の方法により製造し得る。
好ましい同位体標識された化合物には、本発明の化合物の重水素化誘導体が含まれる。本明細書において、重水素化誘導体という語は、少なくとも1個の水素原子が特定の位置において、重水素に置換されている本発明の化合物を含む。重水素(Dまたは2H)は、0.015 mol%の天然存在度で存在する。
溶媒和物
本発明の化合物は、非溶媒和および溶媒和形態の両方で存在し得る。溶媒和物という語は、本明細書において、本発明の化合物と一定量の1種以上の医薬学的に許容される溶媒分子を含む分子複合体を表すのに用いる。水和物という語は、溶媒が水である場合に用いる。溶媒和物形態の例としては、水、アセトン、ジクロロメタン、2-プロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド (DMSO)、酢酸エチル、酢酸、エタノールアミンまたはその混合物と結合した本発明の化合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明において、1個の溶媒分子が、本発明の化合物1分子と結合して、例えば水和物となり得ることが具体的に考慮されている。
さらに、本発明において、1を超える溶媒分子が、本発明の化合物1分子と結合して、例えば二水和物を形成することは、具体的に考えられている。さらに、本発明において、1分子に満たない溶媒分子が、本発明の化合物1分子と結合して、例えば半水和物を形成し得ることも具体的に考えられている。さらに、本発明の溶媒和物は、該化合物の非溶媒和形態の生物学的有効性を維持している、本発明の化合物の溶媒和物であると考えられている。
プロドラッグ
本明細書中に記載のプロドラッグもまた、本発明の範囲内に含まれる。したがって、特定の本発明の化合物の誘導体は、それ自体はほとんど、もしくは全く薬理活性を示さなくてもよく、体内もしくは体表面に投与したときに、例えば、加水分解による切断で、所望の活性を有する本発明の化合物に変換されればよい。該誘導体は、「プロドラッグ」と称される。さらに、プロドラッグに使用についての情報は、Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella)およびBioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association)に記載されている。
本発明のプロドラッグは、例えば、本発明の化合物中に存在する適当な官能基を、当該分野で「プロ基」として知られている特定の基、例えばDesign of Prodrugs (H. Bundgaard (Elsevier, 1985))に記載されている基に置換することにより製造し得る。
典型的には、Bは、該化合物のIC50が、β2アドレナリン結合アッセイで測定して1mM以下、好ましくは100μM以下、より好ましくは10μM以下、より好ましくは1μM以下、より好ましくは500 nM以下、最も好ましくは250 nM以下になるようなβ2アドレナリン結合活性を有する基である。
典型的には、該β2アドレナリン結合アッセイは、以下を含む:
a) Sf9細胞を含む、アッセイバッファー中の膜懸濁液を得ること、
b) コーティング剤を含むアッセイバッファーで事前に処理したプレート中で、3H-CGP12177とともにインキュベーションすること、
c) プロパノロールの存在下で、試験化合物の結合を測定すること、
d) インキュベーションを続けること
e) 結合反応を終了させること
f) 複数の試験化合物濃度を用いて工程a)〜e)を繰り返すことによって、試験化合物の受容体への親和性を決定すること
g) 4 パラメーターロジスティック方程式を用いてIC50を算出すること。
典型的には、Bは式(IB):
Figure 2016505582
 [式中：
R4は水素原子、直鎖または分枝鎖のC1-4アルキル基および直鎖または分枝鎖のC1-4アルコキシ基からなる群から選択され、
ArはC3-10飽和または不飽和の単環式または二環式のシクロアルキル基、C5-C14単環式または二環式のアリール基、3〜14員の、飽和または不飽和のN、SおよびOから選択される1個以上のヘテロ原子を有する単環式または二環式のヘテロシクリル基、N、SおよびOから選択される1個以上のヘテロ原子を有する、5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基からなる群から選択され、ここで、
該環式基は、独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、カルボキシ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、-CF3、-OCF3、-NReRf、-(CH2)p-OH、-NRe(CO)Rf、-NRe-SO2-Rg、-SO2NReRf、-OC(O)Rhおよび-NRe(CH2)(0-2)-Riから選択される1個以上の置換基により置換されていてよく、ここで、
pは数値0、1または2であり、
ReおよびRfは独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖のC1-4アルキル基であり、
Rgは直鎖または分枝鎖のC1-4アルキル基、C5-6アリール基、飽和または不飽和のC3-8シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、
環式基は、独立して、ハロゲン原子、C1-4アルキル基およびC1-4アルコキシ基から選択される1個以上の置換基によって置換されていてよく、
Rhは水素原子、-NReRfならびに、C1-4アルキル基およびC1-4アルコキシ基から選択される1個以上の置換基により置換されていてよいC5-6アリール基から選択され、
RiはC5-6アリール基、C3-8シクロアルキル基および3〜8員の飽和または不飽和のヘテロシクリル基からなる群から選択され、
該基は、独立して、ハロゲン原子、C1-4アルキル基およびC1-4アルコキシ基からなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてよい。]
の基である。
好ましくは、Arは、次の式：
Figure 2016505582
 [式中：
GaおよびGbは独立して窒素原子および炭素原子から選択され、
rは数値0、1、2または3であり、
Raはハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、カルボキシ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、-CF3、-OCF3、-(CH2)p-OH、-NH(CO)H、-NH-SO2-Rg、-SO2NH2、-OC(O)H、-O(CO)-(4-メチル)フェニル、-O(CO)-N(CH3)2、-OC(O)NH2および-NH(CH2)(1-2)-Riの基からなる群から選択され、ここで、
pは上で定義するとおりであり、
RgおよびRiは独立してメチル基またはメトキシ基から選択される1個の置換基で置換されていてよいフェニル基であり、
Rjはハロゲン原子であり、
Tは-CH2-および-NH-からなる群から選択され、
XおよびYはともに水素原子であるか、またはXはYと一体となって-CH2-CH2-、-CH=CH-、-CH2-O-または-S-を形成し、ここで、-CH2-O-の場合、該メチレン基は、Xを含有するカルボニル基に結合しており、酸素原子はYを含有するフェニル基の炭素原子に結合している。]
の基である。
好ましくは、Arは式(a)または(b)
Figure 2016505582
 [式中:
GaおよびGbはともに炭素原子であり、
Raはハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、-(CH2)p-OH、-NH(CO)H、-NH-SO2-CH3、-SO2NH2、-OC(O)H、-O(CO)-(4-メチル)フェニル、-O(CO)-N(CH3)2、-OC(O)NH2および-CF3基からなる群から選択され、ここで、
pは数値0、1または2であり、
Tは-NH-であり、
XおよびYはともに水素原子であるか、またはXはYと一体となって-CH=CH-、-CH2-CH2-、-CH2-O-または-S-の基を形成し、ここで、-CH2-O-の場合、該メチレン基は、Xを含有するアミド置換基中の炭素原子に結合しており、酸素原子はYを含有するフェニル基の炭素原子に結合している。]
の基である。
さらに好ましい態様では、Arは3-ブロモイソキサゾール-5-イル、3,4-ジヒドロキシフェニル、4-ヒドロキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル、3,4-ビス(4-メチルベンゾイルオキシ)フェニル、3,5-ビス(ジメチルカルバモイルオキシ)フェニル、(5-ヒドロキシ-6-ヒドロキシメチル)ピリド-2-イル、(4-アミノ-3,5-ジクロロ)フェニル、4-ヒドロキシフェニル、4-ヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシエチル)フェニル、4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル、[4-アミノ-3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)]フェニル、(3-ホルムアミド-4-ヒドロキシ)フェニル、8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル、8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル、5-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-8-イル、4-ヒドロキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]チアゾール-7-イルからなる群から選択される。好ましくは、Arは、4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル、(3-ホルムアミド-4-ヒドロキシ)フェニル、8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル、8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イルおよび5-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-8-イルからなる群から選択される。
他の態様において、ArはXおよびYが上で定義したとおりであり、Tが−NH−基である、式(b)の化合物である。
本発明のさらに他の態様において、本発明の化合物は、次の式(I):
Figure 2016505582
 [式中:
Rは、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、直鎖または分枝鎖のC1-4アルキル基、直鎖または分枝鎖のC1-4ヒドロキシアルキル基および直鎖または分枝鎖のC1-4アルコキシ基からなる群から選択され、
nは数値1または2であり、
XおよびYはともに水素原子であるか、またはXはYと一体となって-CH=CH-、-CH2-O-または-S-の基を形成し、ここで、-CH2-O-の場合は、該メチレン基は、Xを含有するアミド置換基の炭素原子に結合しており、該酸素原子はYを含有するフェニル基の炭素原子に結合しており、
A1およびA2は独立して、直接結合、C1-10アルキレン基、C2-10アルケニレン基およびC2-10アルキニレン基からなる群から選択され、ここで、該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、直鎖または分枝鎖のC1-4アルキル基、直鎖または分枝鎖のC1-4アルコキシ基、C5-6アリール基およびC3-7シクロアルキル基から選択される1個以上の置換基により置換されていてよく、
Gは直接結合、C3-10単環式または二環式のシクロアルキル基、C5-14単環式または二環式のアリール基、N、SおよびOから選択される1個以上のヘテロ原子を有する、3〜14員の飽和または不飽和の、単環式または二環式のヘテロシクリル基、N、SおよびOから選択される1個以上のヘテロ原子を有する、5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基および共有結合または-O-基によって互いに結合した2個の単環式環系からなる二環式環系からなる群から選択され、ここで、
該単環式の環系は、C3-8シクロアルキル基、C5-6アリール基、N、SおよびOから選択される1個以上のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和または不飽和のヘテロシクリル基およびN、SおよびOから選択される1個以上のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール基から独立して選択され、ここで、
該環式基は、独立して、ハロゲン原子、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、オキソ基、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメトキシ基から選択される1個以上の置換基により置換されていてよく、
Lは直接結合、-O-、-NRc-、-S-、-S(O)-、−SO2-、-NRc(CO)-、-(CO)NRc-、-NRc(CO)(CH2)qO-、-O(CH2)q(CO)NRc-、−NRc(CO)(CH2)qNRc(CO)-、-O(CH2)qNRc-、-NRc(CH2)qO-、-NRc(CO)NRd-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、−S(O)2NRc-、−NRcS(O)2-、−NRcS(O)2NRd-、-C(O)NRcS(O)2-および-S(O)2NRcC(O)-から選択され、ここで、
RcおよびRdは独立して水素原子および直鎖または分枝鎖のC1-4アルキル基から選択され、
qは、数値0、1、2、3または4であり、
R1は次の式:
Figure 2016505582
 [式中：R2およびR3は独立して水素原子、直鎖または分枝鎖のC1-4アルキル基または(C5-6アリール)-(C1-4)アルキル基であり、R’は水素原子または直鎖または分枝鎖のC1-4アルキル基である。]
の基である。]
を有する。
典型的には、A1およびA2は独立して、C1-6アルキレン基、C1-6アルケニレン基およびC1-6アルキニレン基からなる群から選択され、該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-2アルキル基、C1-2アルコキシ基、C5-6アリール基およびC3-6シクロアルキル基から選択される1個以上の置換基により置換されていてよい。
好ましくは、A1およびA2は独立して、C1-2アルキル基、C1-2アルコキシ基およびフェニル基から選択される１個以上の置換基で置換されていてよいC1-6アルキレン基を表し、A1およびA2は好ましくは、メチル基およびメトキシ基から選択される1個または2個の置換基で置換されていてよいC1-4アルキレン基、より好ましくは1個または2個のメチル基で置換されているC1-4アルキレン基である。
典型的には、XはYと一体となって、−CH=CH−または-CH2-O-の基を形成する。好ましくは、XはYと一体となって-CH=CH-の基を形成する。
典型的には、Lは直接結合、-O-、-NRc-、-S-、-S(O)-、−SO2-、-NRc(CO)-、-(CO)NRc-、-NRc(CO)(CH2)qO-、-O(CH2)q(CO)NRc-、−NRc(CO)(CH2)qNRc(CO)-、-O(CH2)qNRc-、-NRc(CH2)qO-、-NRc(CO)NRd-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、−S(O)2NRc-、−NRcS(O)2-、−NRcS(O)2NRd-、-C(O)NRcS(O)2-および-S(O)2NRcC(O)-からなる群から選択され、ここで、RcおよびRdは独立して水素原子および直鎖または分枝鎖のC1-4アルキル基から選択され、qは数値0、1、2、3または4である。
好ましくは、Lは直接結合、-O-、-NRc-、-NRc(CO)-、-(CO)NRc-、-NRc(CO)(CH2)qO-、-O(CH2)q(CO)NRc-、−NRc(CO)(CH2)qNRc(CO)-、-O(CH2)qNRc-、-NRc(CH2)qO-、-NRc(CO)NRd-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-からなる群から選択され、ここで、RcおよびRdは独立して、水素原子およびメチル基から選択される。
好ましくは、Lは直接結合、-O-、-NRc(CO)-、-(CO)NRc-、-NRc(CO)(CH2)qO-、-O(CH2)q(CO)NRc-および-C(O)-から選択され、ここで、RcおよびRdは独立して、水素原子およびメチル基から選択される。より好ましくは、Lは直接結合、-NRc(CO)-、-(CO)NRc-、-O(CH2)q(CO)NRc-および-C(O)-から選択され、最も好ましくは直接結合、-NRc(CO)-および-(CO)NRc-から選択され、ここで、Rcは水素原子またはメチル基である。
典型的には、Gは、直接結合、C3-7シクロアルキル基、C5-14の単環式または二環式のアリール基、N、SおよびOから選択される1個以上のヘテロ原子を有する、3〜14員の飽和または不飽和の、単環式または二環式のヘテロシクリル基、N、SおよびOから選択される1個以上のヘテロ原子を有する、5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基および、共有結合または-O-基により互いに結合している2個の単環式の環系を含む二環式環系からなる群から選択され、ここで、該単環式の環系は独立して、C3-8シクロアルキル基およびC5-6アリール基からなる群から選択され、該環式基は独立して、ハロゲン原子、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、オキソ基、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメトキシ基からなる群から選択される1個以上の置換基により置換されていてよい。
好ましくは、Gは、直接結合、C3-7シクロアルキル基、C5-C6アリール基、N、SおよびOから選択される1個以上のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和または不飽和の二環式ヘテロシクリル基、N、SおよびOから選択される１個以上のヘテロ原子を有する8〜10員二環式ヘテロアリール基からなる群から選択され、ここで、該環式基は、独立して、ハロゲン原子、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基およびオキソ基から選択される１個以上の置換基により置換されていてよい。
より好ましくは、GはC3-7シクロアルキル基、C5-C6アリール基または次の式：
Figure 2016505582
 [式中：V、WおよびZは独立して-N-、-NH、-C-、-CH-、-S-、-O-および-C(O)-から選択される。]
の基からなる群から選択され、ここで、環式基は、独立して、ハロゲン原子、C1-4アルキル基およびC1-4アルコキシ基から選択される1個以上の置換基により置換されていてよい。
式 (Iwa)における点線は、V、WおよびZの性質によって、単結合または二重結合である。
典型的には、Wは-N-、-NH-または-C(O)-基であり、好ましくは、Wは-C(O)-基である。
典型的には、Vは-N-、-NH-、-S-または-O-基であり、好ましくは、Vは-N-、-NH-または-O-基である。
好ましい態様において、Vは-N-、-NH-または-O-であり、Wは-C(O)-基であり、Zは-N-または-NH-基である。
さらに好ましい態様において、Gはフェニレン基またはシクロヘキシル基または次の式
Figure 2016505582
 [式中：Vは-N-、-NH-または-O-基であり、Wは-C(O)-基である。]
の基であり、ここで、
環状基は、独立して塩素原子、メチル基およびメトキシ基から選択される1個または2個の置換基により置換されていてよい。
典型的には、R1は次の式:
Figure 2016505582
 [式中：R’、R2およびR3は独立して水素原子またはC1-2アルキル基である。]
の基である。
好ましくは、R1は次の式:
Figure 2016505582
 [式中：R’、R2およびR3は独立して、水素原子またはC1-2アルキル基を表し、好ましくは、R’、R2およびR3は独立して水素原子またはメチル基を表し、より好ましくはR2およびR3はともに水素原子を表し、Rは水素原子またはメチル基である。]
の基である。
より好ましくは、R1が式ii)のアザビシクロ基である場合、分子の残りの部分に結合している該アザビシクロ基の不斉炭素原子は、(R) 配置を有する。
典型的には、Rは水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシ基からなる群から選択され、好ましくは、Rは水素原子またはヒドロキシ基であり、より好ましくは、Rは水素である。
典型的には、nは数値1または2、好ましくは1である。
本発明の態様の一において、A1およびA2は独立して直接結合、メチル基で置換されていてよいC1-6アルキレン基であり、XはYと一体となって-CH=CH-の基を形成し、Lは、直接結合、--O-、-NRc(CO)-、-NRc(CO)O-、-O(CO)NRc-、-NRc(CO)-(CH2)4NRc(CO)-、-NRc(CO)-および-(CO)NRc-からなる群から選択され、ここで、Rcは水素原子またはメチル基であり、Gはフェニレン基またはシクロヘキシル基または次の式:
Figure 2016505582
 [式中：VおよびZは独立して-N-、-NH-、-O-および-S-からなる群から選択され、Wは-N-、-NH-、-O-または-C(O)-の基である。]
の基であり、該環式基は独立して、塩素原子、メチル基およびメトキシ基から選択される1個または2個の置換基により置換されていてよく、
R1は次の式:
Figure 2016505582
 ［式中：R2およびR3はともに独立して水素原子、メチル基ならびに、フェニル基で置換されたプロピル基から選択され、R’は水素原子またはメチル基であり、Rは水素原子であり、nは数値1である。］
の基である。]
の基である。
特に好ましい態様において、A1およびA2は独立して、1個または2個のメチル基で置換されていてよいC1-4アルキレン基であり、XはYと一体となって-CH=CH-の基を形成し、Lは直接結合、-NRc(CO)-および-(CO)NRc-からなる群から選択され、ここで、Rcは水素原子またはメチル基であり、Gはフェニレン基またはシクロヘキシル基であるか、または次の式：
Figure 2016505582
 [式中：Vは-N-、-NH-または-O-の基であり、Wは-C(O)-基である。]
の基であり、ここで、環式基は独立して、塩素原子、メチル基およびメトキシ基から選択される1個または2個の置換基により置換されていてよく、
R1は次の式:
Figure 2016505582
 [式中：好ましくはR2およびR3はともに水素原子であり、R’は水素原子またはメチル基である。]
の基であり、Rは水素原子であり、nは数値1である。
さらに好ましい態様において、本発明は、Rが水素原子であり、nが数値1であり、A1およびA2が独立して1個または2個のメチル基で置換されていてよいC1-5アルキレンであり、XがYと一体となって、-CH=CH-の基を形成し、Lが直接結合、-O-、-NRc(CO)O-、-NRc(CO)-、-(CO)NRc-、-O(CH2)(CO)NRc-（ここで、Rcは水素原子またはメチル基である）からなる群から選択され、Gがフェニレン基またはピリジル基または次の式：
Figure 2016505582
 [式中：Vは-CH-、-N-、-NH-、-S-または-O-の基であり、Wは-CH-、-N=、-NH-、-C(O)-基である。]
の基であり、ここで、環式基は独立して、塩素原子、メチル基およびメトキシ基から選択される1個または2個の置換基により独立に置換されていてよく、R1は次の式:
Figure 2016505582
 の基である、式(I)の化合物を提供する。
より好ましくは、式(I)の化合物において、Rは水素原子であり、nは数値1であり、A1およびA2は独立して、1個または2個のメチル基で置換されていてよいC1-4アルキレン基であり、XはYと一体となって-CH=CH-の基を形成し、Lは直接結合、-NRc(CO)-および-(CO)NRc-からなる群から選択され、Rcは水素原子またはメチル基であり、Gはフェニレン基または次の式：
Figure 2016505582
 [式中：Vは-N-、-NH-または-O-の基であり、Wは-C(O)-の基である。]
の基であり、ここで、該環式基は、独立して、塩素原子、メチル基およびメトキシ基から選択される1個または2個の置換基により置換されていてよく、
R1は次の式:
Figure 2016505582
 [式中：好ましくはR1に結合する基は、キヌクリジニル基について3位または4位である。]
の基である。
態様の一において、本発明は、式(I)
Figure 2016505582
 [式中：
Rは水素原子であり、nは数値1を有し、A1およびA2は独立して直接結合またはメチル基で置換されていてよいC1-6アルキレン基であり、
XはYと一体となって、-CH=CH-、-CH2-CH2-または-CH2-O-の基を形成し、
Lは直接結合、-O-、-NRc(CO)O-、-O(CH2)(CO)NRc-、-NRc(CO)-(CH2)4NRc(CO)-、-(CH2)(0-1)NRc(CO)-、-(CO)NRc-および-NH(CO)NH-からなる群から選択され、ここで、
Rcは水素原子またはメチル基であり、
Gは直接結合、フェニレン基、ピリジル基、シクロブチル基、シクロヘキシル基または次の式:
Figure 2016505582
 [式中、VおよびZは独立して、-N-、-NH-、-C-、-O-および-S-からなる群から選択され、Wは-N-、-NH-、-C-または-C(O)-の基である。]
であり、ここで、
該フェニレン基、ピリジル基、シクロブチル基、シクロヘキシル基および式 (Iwa) の基は、独立して、塩素原子、メチル基およびメトキシ基からなる群から選択される1個または2個の置換基で置換されていてよく、
R1は次の式:
Figure 2016505582
 [式中、R2およびR3は独立して、水素原子、メチル基、ヘキシル基およびフェニル基で置換されたプロピル基から選択され、R’は水素原子またはメチル基である。]
の基である。]
の化合物を提供する。
本発明の個々の具体的な化合物としては、次に記載する化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩および重水素化誘導体が挙げられる：
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{3-[6-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{4-[4-(2-{[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}エチル)フェノキシ]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
trans-4-(メチルアミノ)シクロヘキシル (4-{3-[5-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{3-[5-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{3-[5-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{3-[5-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1H-インドール-1-イル]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{4-[6-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{3-[5-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{4-[3-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)フェノキシ]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{4-[4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)フェノキシ]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{4-[4-(2-{[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}エチル)フェノキシ]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{4-[5-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{3-[3-(2-{[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}エチル)フェノキシ]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{3-[({[2-クロロ-4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-5-メトキシフェニル]アミノ}カルボニル)オキシ]-プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{4-[5-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1H-インドール-1-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{4-[6-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾチアゾール-3(2H)-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{3-[4-(2-{[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}エチル)フェノキシ]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{4-[6-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{4-[5-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-2-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{4-[6-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (5-{4-[4-(2-{[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}エチル)フェノキシ]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (5-{4-[6-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
trans-4-アミノシクロヘキシル [4-(4-{[4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート、
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{3-[5-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{4-[6-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(5-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンズオキサジン-8-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{3-[5-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{4-[5-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1H-インドール-1-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{4-[6-(2-{[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}エチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{5-[6-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]ペンチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{3-[6-(2-{[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}エチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{5-[6-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]ペンチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
trans-4-アミノシクロヘキシル [4-(4-{[2-クロロ-4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-5-メトキシフェニル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート、
trans-4-アミノシクロヘキシル {4-[(6-{[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ビフェニル-2-イル}カルバメート、
trans-4-アミノシクロヘキシル (5-{4-[6-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{4-[5-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
trans-4-アミノシクロヘキシル [5-(4-{[4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート、
trans-4-アミノシクロヘキシル [4-(5-{[4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]アミノ}-5-オキソペンチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート、
trans-4-アミノシクロヘキシル [4-(4-{[4-(2-{[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}エチル)フェニル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート、
trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{4-[6-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-5-メトキシ-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
trans-4-[メチル(3-フェニルプロピル)アミノ]シクロヘキシル [4-(4-{[4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート、
trans-4-アミノシクロヘキシル [4-(3-{[4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]アミノ}-3-オキソプロピル)ビフェニル-2-イル]カルバメート、
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル [4-(4-{[4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート、
trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{4-[[4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)フェニル](メチル)アミノ]-4-オキソブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
trans-4-アミノシクロヘキシル [4-(4-{[trans-4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)シクロヘキシル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート、
trans-4-アミノシクロヘキシル [4-(4-{[4-(2-{[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}プロピル)フェニル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート、
trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{4-[(5-{[4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]アミノ}-5-オキソペンチル)(メチル)アミノ]-4-オキソブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{3-[{[2-クロロ-4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-5-メトキシフェノキシ]アセチル}(メチル)アミノ]-プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
trans-4-アミノ-1-メチルシクロヘキシル [4-(3-{[2-クロロ-4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-5-メトキシフェニル]アミノ}-3-オキソプロピル)ビフェニル-2-イル]カルバメート、
trans-4-アミノ-1-メチルシクロヘキシル [4-(3-{[trans-4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)シクロヘキシル]アミノ}-3-オキソプロピル)ビフェニル-2-イル]カルバメート、
1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イル [4-(3-{[2-クロロ-4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-5-メトキシフェニル]アミノ}-3-オキソプロピル)ビフェニル-2-イル]カルバメート、
trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{2-[{[2-クロロ-4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-5メトキシフェノキシ]アセチル}(メチル)アミノ]エチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{2-[({[2-クロロ-4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-5-メトキシフェニル]アミノ}カルボニル)オキシ]エチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{4-[4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)フェノキシ]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
trans-4-アミノシクロヘキシル [4-(4-{[trans-3-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)シクロブチル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート、
trans-4-アミノシクロヘキシル [4-(3-{[2-クロロ-4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-5-メトキシベンゾイル]アミノ}プロピル)ビフェニル-2-イル]カルバメート、
trans-4-アミノシクロヘキシル [4-(3-{4-[4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)フェノキシ]フェニル}プロピル)ビフェニル-2-イル]カルバメート、
trans-4-アミノシクロヘキシル [4-(4-{[4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)ベンジル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート、
trans-4-アミノシクロヘキシル [4-(4-{[5-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)ピリジン-2-イル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート、
trans-4-[ヘキシル(メチル)アミノ]シクロヘキシル [4-(4-{[2-クロロ-4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-5-メトキシフェニル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート、
trans-4-アミノシクロヘキシル [4-(4-{[6-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)ピリジン-3-イル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート、
Trans-4-アミノシクロヘキシル (4-(3-(Trans-4-((((2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル)アミノ)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)プロピル)-ビフェニル-2-イル)カルバメート、
trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{3-[({[2-クロロ-4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-5-メトキシフェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
trans-4-アミノシクロヘキシル [4-(4-{[2-クロロ-4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-5-メトキシベンゾイル]アミノ}ブチル)ビフェニル-2-イル] カルバメート、
1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イル [4-(4-{[4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート、
trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{3-[({[trans-4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)シクロヘキシル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イル [4-(4-{[2-クロロ-4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-5-メトキシフェニル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート
trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{4-[5-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
trans-4-アミノ-1-メチルシクロヘキシル [4-(4-{[2-クロロ-4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-5-メトキシフェニル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート、
1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イル (4-{3-[{[2-クロロ-4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-5-メトキシフェノキシ]アセチル}(メチル)アミノプロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イル [4-(4-{[2-クロロ-4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-5-メトキシベンゾイル]アミノ}ブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメートおよび
1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イル [4-(4-{[6-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)ピリジン-3-イル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート。
特に好ましいのは、次に列挙する化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩および重水素化誘導体である:
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{4-[4-(2-{[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}エチル)フェノキシ]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{3-[5-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1H-インドール-1-イル]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{4-[6-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{4-[3-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)フェノキシ]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{4-[4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)フェノキシ]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{4-[5-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{3-[({[2-クロロ-4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-5-メトキシフェニル]アミノ}カルボニル)オキシ]-プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{4-[5-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1H-インドール-1-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{3-[4-(2-{[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}エチル)フェノキシ]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{4-[5-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-2-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{4-[6-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
trans-4-アミノシクロヘキシル [4-(4-{[4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート、
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{4-[6-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(5-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンズオキサジン-8-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{5-[6-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]ペンチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
trans-4-アミノシクロヘキシル [4-(4-{[2-クロロ-4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-5-メトキシフェニル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート、
trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{4-[5-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{4-[6-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-5-メトキシ-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル [4-(4-{[4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート、
trans-4-アミノシクロヘキシル [4-(4-{[trans-4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)シクロヘキシル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート、
trans-4-アミノシクロヘキシル [4-(4-{[4-(2-{[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}プロピル)フェニル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート、
trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{3-[{[2-クロロ-4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-5-メトキシフェノキシ]アセチル}(メチル)アミノ]-プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{2-[({[2-クロロ-4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-5-メトキシフェニル]アミノ}カルボニル)オキシ]エチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
trans-4-アミノシクロヘキシル [4-(3-{[2-クロロ-4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-5-メトキシベンゾイル]アミノ}プロピル)ビフェニル-2-イル]カルバメート、
trans-4-アミノシクロヘキシル [4-(4-{[6-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)ピリジン-3-イル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート、
Trans-4-アミノシクロヘキシル (4-(3-(trans-4-((((2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル)アミノ)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)プロピル)-ビフェニル-2-イル)カルバメート、
trans-4-アミノシクロヘキシル [4-(4-{[2-クロロ-4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-5-メトキシベンゾイル]アミノ}ブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート、
1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イル [4-(4-{[2-クロロ-4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-5-メトキシフェニル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート、
1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イル (4-{3-[{[2-クロロ-4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-5-メトキシフェノキシ]アセチル}(メチル)アミノ]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメートおよび
1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イル [4-(4-{[2-クロロ-4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-5-メトキシベンゾイル]アミノ}ブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート。
本発明はまた、ヒトまたは動物の治療上の処置に用いるための、本発明の化合物に関する。
他の態様によれば、本発明は、少なくとも１個の本発明の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と混合して含む、医薬組成物を包含する。
本発明の態様において、該医薬組成物はさらに、治療上有効量の１個以上の治療剤、特に、コルチコステロイドおよびPDE4阻害剤からなる群から選択される１個以上の薬剤を含む。
該医薬組成物が、吸入投与用に製剤されているのもまた、本発明の一態様である。
本発明の化合物はまた、同時、別に、または連続的にヒトまたは動物の処置に用いるために、１個以上の他の治療剤、特にコルチコステロイドおよびPDE4阻害剤からなる群から選択される1個以上の薬剤と組み合わせてもよい。
本発明はまた、β2アドレナリン受容体活性およびムスカリン受容体活性の両方に関連する病理学的症状または疾患、例えば肺疾患の処置に用いるための本発明の化合物に関する。該肺疾患は、特に、喘息または閉塞性肺疾患である。
該病理学的症状または疾患はまた、本発明の範囲内において、早期分娩、緑内障、神経障害、心臓障害および炎症、泌尿器障害、例えば尿失禁および消化器障害、例えば過敏性腸症候群または痙攣性大腸炎からなる群から選択される疾患または症状の処置に適用し得る。
本発明はまた、本発明の化合物の、β2アドレナリン受容体およびムスカリン受容体活性の一方または両方に関連のある病理学的症状または疾患、例えば肺疾患、特に喘息または閉塞性肺疾患、早期分娩、緑内障、神経障害、心臓障害、炎症、泌尿器障害および消化器障害、より適切には喘息および慢性閉塞性肺疾患の処置用医薬の製造のための使用に関する。
本発明はまた、これらの疾患の処置方法であって、二重活性を示す、β2アドレナリン受容体アゴニストかつムスカリン受容体アンタゴニストを含む医薬組成物を治療上有効量投与することを含む、処置方法に関する。該方法はさらに、コルチコステロイドおよびPDE4阻害剤からなる群から選択される、1以上の他の治療剤を治療上有効量投与することを含む。
本発明はまた、β2アドレナリンおよび/またはM3受容体の活性の調節方法であって、調節量の本発明の化合物で、β2アドレナリン受容体を刺激することおよび/またはM3受容体を阻害することを含む、方法に関する。
「治療上有効量」という語は、処置を必要とする患者に投与したときに効果を奏するのに十分な量を指す。
「処置」という語は、本明細書中において、ヒト患者における疾患または医学的な症状を処置することを指し、に記載する(a)〜(d)を含む:
(a)該疾患または医学的症状の発症を妨げること、すなわち患者の予防的処置;
(b)該疾患または医学的症状を改善させること、すなわち、患者の該疾患または医学的症状を退行させること;
(c)該疾患または医学的症状を抑制すること、すなわち患者における該疾患または医学的症状の進行を遅延化させること; または
(d)患者において該疾患または医学的症状を軽減させること。
「β2アドレナリン受容体およびムスカリン活性に関連する疾患または症状」という表現は、β2アドレナリン受容体とムスカリン受容体活性の両方に関連することが現在知られている、または将来明らかになる全ての疾患および/または症状を含む。該疾患としては、肺疾患、例えば喘息および慢性閉塞性肺疾患 (例えば、慢性気管支炎および肺気腫)ならびに神経障害および心臓障害が挙げられるが、これらに限定されるものではない。β2アドレナリン受容体活性はまた、早期分娩 (国際特許出願WO 98/09632を参照)、緑内障およびある種の炎症 (国際特許出願WO 99/30703およびEP 1 078 629を参照)にも関連することが知られている。
一方、M3受容体活性は、消化管の障害、例えば過敏性腸症候群 (IBS) (例えば、US5397800を参照)、GI潰瘍、痙攣性大腸炎 (例えばUS 4556653参照); 泌尿器系障害、例えば、尿失禁 (例えば、J.Med.Chem., 2005, 48, 6597-6606参照)、頻尿症; 動揺病および迷走神経誘導性洞性徐脈に関連する。
一般的な合成手法
本発明の化合物は、本明細書に記載の方法および手法を用いて製造するか、または、類似の方法および手法を用いて製造し得る。典型的または好ましいプロセス条件（例えば反応温度、時間、反応剤のモル比、溶媒、圧力等）が記載されている場合、特にことわらなければ、他のプロセス条件を使用してもよいことは、理解されることである。最適の反応条件は、用いる具体的な反応剤または溶媒により変わり得るが、該条件は、当業者が通常の最適化手法により決定し得るものである。
さらに、当業者には明らかなことであるが、特定の官能基が望まない反応を起こすのを防ぐために、慣用される保護基が必要な場合がある。具体的な官能基に対して適当な保護基ならびに保護および脱保護の適当な条件を選択することは、当該分野ではよく知られていることである。例えば、多数の保護基ならびにその導入および除去が、T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999および当該文献で引用されている文献に記載されている。
本発明の化合物の製造方法は、本発明のさらなる態様として提供され、以下に記載する手法によって例示する。
最も慣用的な式(I)の化合物の製造方法をスキーム1に図示する。
Figure 2016505582
 式(I)の化合物は、式 (II)の中間体（式中、A0は隣接する、新たに形成されたメチレン基と一体となってA1基を形成する基であり、R0は水素または低級アルキル基である。）を、式(III)の中間体（式中、X1は遊離基、例えばハロゲン原子であり、P1およびP3は独立して水素原子または酸素保護基、例えばシリルまたはベンジルエーテルであり、P2は水素原子または窒素保護基、例えばベンジル基である。）と反応させて製造し得る。この反応は、THF、メタノール、ジクロロメタンまたはDMSOのような溶媒または溶媒混合物中、0℃〜60℃の温度で、還元剤として水素化物、例えば水素化ホウ素ナトリウムまたはナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを用いた状態で最もよく行われる。
あるいは、式(I)の化合物はまた、式(V)の中間体を、式(IV) の中間体（式中、X1、P1およびP3は、上記と同じ意味である。）と、同じ合成手法にしたがって反応させ; 次いで中間体中に存在する任意の保護基を全て除いて、式(I)の化合物を得ることにより製造し得る。脱保護プロセスとしては、例えば、不活性溶媒、例えばTHF中で、0℃〜50℃の範囲の温度で、トリエチルアミントリヒドロフルオリド、TBAF、塩化水素または他の酸性反応剤を用いた脱シリル化プロセスが挙げられる。該脱保護はまた、不活性溶媒、例えばエタノールまたはTHFまたはその混合物中で、触媒、例えばパラジウム炭素の存在下で該化合物を水素化することによる、脱ベンジル化プロセスにより行うことができる。この反応は、典型的には、10〜60psiの水素圧下、室温〜50℃の範囲の温度で行われる。
式(II)の中間体は、スキーム2に図示するように、公知のビフェニルアミン化合物(VI)から出発して、次いで（ジフォスゲンのようなアシル化剤を用いて）イソシアネート(VII)および保護されていてもよいアミノアルコール(IX)による処理によって、カルバメート(VIII)に変換して、製造してよい。ブロモカルバメート (VIII)は次いで、例えば、パラジウム塩、ホスフィンおよび塩基、例えば酢酸パラジウム、トリ-o-トリルホスフィンおよびジイソプロピルエチルアミンの存在下で、溶媒、例えばアセトニトリルまたはTHF中で、室温〜120℃の範囲の温度で、ヘック反応を行うことによって、オレフィンフラグメント(x)にカップリングさせる。
Figure 2016505582
R0が水素原子であり、A1= -CH2-、Gがアリール基である特定の場合において、相当する中間体 (XIII) (A2は、A3のメチレン基と同数のメチレン基＋2個のメチレン基を有する) は、相当するニトリル (XII) から出発して、ブロモ誘導体 (VIII)に、上述と同様の方法でカップリングさせた後、中間体(XII)を、アルデヒド(XIII)に、例えばギ酸中のNiAl合金を、50℃〜100℃で用いて還元することによって、スキーム３に記載のように製造し得る：
Figure 2016505582
Gがアリール基でありLが-NHCO-のアミドまたは-NHCOO-カルバメート官能基であるさらに他の具体的な場合、スキーム4および5に記載の最終工程においてG-L結合を形成することにより中間体(II)を製造することが可能である:
Figure 2016505582
化合物 (II)について上述したのと同様のカップリングプロセスの後、パラジウムまたは水酸化パラジウムによって触媒される、炭素−炭素二重結合の水素化により、中間体(XV)を得ることができる（式中、A2およびA3は上で定義したとおりである）。その後、アミン(XV) は、中間体(VIII)の製造について上述した方法にしたがって、イソシアネート(XVI)を介して、容易にカルバメート (XVII)に変換される。アルカリの水溶液を用いた、通常の処理方法により、エステル (XVII)をカルボン酸 (XVIII)に加水分解した後、アミン (XIX)とカップリングさせる工程により、中間体(XX)が得られる。この工程は、THFまたは塩化メチレンのような溶媒中で、室温〜溶媒の還流温度の温度で、カップリング剤、例えばHATUおよび第三級アミン、例えばジイソプロピルエチルアミンによって触媒される。R1は、-A0-CO-R0基か、または特定の単純な変換（例えばシリル化アルコールの脱保護およびカルボニル基への酸化工程）を介してそれに戻り得る残りの部分を指す。
Figure 2016505582
アルコール (XXII)は、中間体(II)の合成について上述するのと同じ条件を用いて、ヘックカップリング反応を介して、中間体(VIII)から容易に製造される。(XXII)のイソシアネート(XXIII)との反応により、種々の不活性溶媒を用いて、または溶媒を全く用いずに、室温〜150℃の範囲の温度で、カルバメート(XXIV) が得られる。このとき、R10は上述の中間体 (XIX)の場合と同じ意味である。
A2およびGが直接結合であり、Lが酸素原子である場合、相当する中間体(XXIX) を、スキーム6に図示する方法により製造することが可能である。塩基、例えばアルカリ炭酸塩または第三級アミンの存在下で、公知のフェノール(XXV)を誘導体(XXVI) (式中、Xは遊離基である)で直接アルキル化することにより、中間体(XXVII)を製造する(式中、R1は上で定義するとおりである)。化合物 (XXVII)は、それ自体、スキーム2に記載されている、連続的なアニリンへの還元、イソシアネートへの変換およびアルコールとの反応によりカルバメート (XXVIII)に変換される。脱保護および/または酸化工程の後、中間体(XXIX)が容易に得られる。
Figure 2016505582
最終的に、中間体(V)を、スキーム2から、とりわけ、スキーム7に図示するように、記載の中間体 (VIII)を事前にヘックタイプ法で化合物 (XXX)とカップリングさせて保護アミン(XXXI)を得ることにより製造し得、ここで、A3は上述のとおりであり、P4はアミノ保護基である。次いで、（酸性媒体中でBOC基を加水分解することによって）脱保護することにより、化合物 (V)を合成する。
Figure 2016505582
実施例
一般的手法
反応剤、出発物質および溶媒は、市販の製品を購入し、そのまま使用した。濃縮は、Buchi rotatory evaporatorを用いて減圧下で蒸発させることを指す。反応生成物は、必要であれば、記載の溶媒系を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(40〜63μm)により、または分取用HPLC条件を用いて (下に記載する2つの系を参照)精製した。分光データは、Varian Gemini 300 spectrometerに記録した。HPLC-MSは、Gilson piston pump 321、Gilson 864 vacuum degasser、Gilson liquid handler 215、Gilson 189 injection module、Gilson Valvemate 7000、1/1000 splitter、Gilson 307 make-up pump、Gilson 170 diode array detectorおよびThermoquest Finnigan aQa detectorを備えた、Gilson instrumentで行った。
HPLCシステム1:
溶出液として、水/アセトニトリル (緩衝液を用いない) を0%〜100%の勾配で用いる、C-18逆相シリカカラム(MERK)
中間体1.
3-アリル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボニトリル
2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-カルボニトリル (210mg、1.31mmol、該生成物は、6-ブロモ-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン (2 g; 9.34 mmol)およびシアン化銅(I) (1.42 g; 15.86 mmol) DMF溶液6 ml中の混合物を、窒素雰囲気下、150℃で22時間加熱することにより合成した。室温に冷却した後、シアン化ナトリウム(1.55 g、31.6 mmol)の水溶液32 mlを添加し、次いで1時間撹拌した。酢酸エチルを用いて該系を完全に抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させて減圧濃縮した)のアセトニトリル (4mL)中溶液に、封管中で、炭酸カリウム (362mg、2.62mmol)およびヨウ化カリウム (43mg、0.26mmol) を添加した。その後、3-ブロモプロパ-1-エン (0.9mL、10.4mmol)を該反応液に添加した。該混合物を70℃で一晩撹拌した。固体残渣をセライトに通して濾過した。濾液の溶媒を減圧下で除き、得られた粗製物をエーテルで処理して固体を得(150mg、収率57%)、これをさらなる精製はせずに次の工程に用いた。LRMS (m/z): 201 (M+1)+.
中間体2
3-アリル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルバルデヒド
3-アリル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボニトリル (中間体1; 150mg、0.75mmol)のギ酸 75%溶液1.64mL中溶液に、ニッケル-アルミニウム (121.9mg、1.42mmol)を添加した。該混合物を75℃で一晩撹拌した。該固体をセライトに通した濾過により除き、溶媒を減圧下で除いた。得られた粗製物をエーテルで処理して固体を得(140mg; 収率92%)、これをさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 204 (M+1)+.
中間体3.
(4-ブロモビフェニル-2-イル)アミン
5-ブロモ-2-ヨードアニリン (500mg、2.01mmol)のジオキサン (20mL)溶液に、炭酸カリウム (4M、1.68mL)を添加した。該混合物を窒素でパージした。フェニルボロン酸 (250mg、2.01mmol)およびノルボニルホスフィノPd II (50mg)を添加し、該反応液を110℃で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン/エーテル混合物で溶出し、表題化合物を固体として得た(220mg、53%)。
LRMS (m/z): 249 (M+1)+.
中間体4.
4-ブロモ-2-イソシアネートビフェニル
トリホスゲン (143.4mg; 0.48mmol)のトルエン（1mL）溶液に、(4-ブロモビフェニル-2-イル)アミン (中間体3; 300mg、1.21mmol)のトルエン（10mL）溶液を0℃で滴加した。添加が完了すると、トリエチルアミン (0.325mL、2.42mmol) を滴加した。該反応混合物を室温で2時間撹拌した。冷ペンタンを該反応混合物に添加した。該混合物を濾過し、濾液のペンタンを減圧下で除き、表題化合物のトルエン溶液を得、これをさらなる操作を行わずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 289 (M+16)+; (MeOH中一定分量およびメチルエステルの検出).
中間体5.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-ブロモビフェニル-2-イル)カルバメート
ナトリウム (R)-キヌクリジン-3-オール (3.61g、24.1mmol)（ナトリウムを(R)-キヌクリジン-3-オールとともに125℃で4時間還流することにより予め形成した）のトルエン（10mL）溶液に、4-ブロモ-2-イソシアネートビフェニル (6.63g、21.1mmol)を添加した。該混合物を120℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物を酢酸エチルと塩化水素 2Nで分配した。水層を中和し、クロロホルムで2回抽出した。有機層を乾燥させて濾過し、蒸発させて、表題化合物を固体として得(4.7g、48%)、これをさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 402;403 (M+1/M+2)+
中間体6.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル {4-[(1E)-3-(6-ホルミル-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル)プロパ-1-エン-1-イル]ビフェニル-2-イル}カルバメート
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-ブロモビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体5; 400mg、1mmol)および3-アリル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルバルデヒド (中間体2; 203mg、1mmol)のアセトニトリル (3 mL)中の混合物に、封管中で、トリ-o-トリルホスフィン (304mg、1mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.34mL、2mmol)を添加した。該混合物をアルゴン下で5分間脱気した。その後、酢酸パラジウム (112mg、0.5mmol)を添加し、該反応混合物を90℃で6時間撹拌した。該粗製物を濾過し、濾液を蒸発乾固させた。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム: メタノール: アンモニウムの混合物で溶出し(40:4:0.2)、表題化合物を油状物として得た (258mg、49%)。
LRMS (m/z): 524 (M+1)+
中間体7.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル(4-{(1E)-3-[6-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]プロパ-1-エン-1-イル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル {4-[(1E)-3-(6-ホルミル-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル)プロパ-1-エン-1-イル]ビフェニル-2-イル}カルバメート (258mg、0.44mmol)および5-((1R)-2-アミノ-1-{[tert-ブチル(ジメチル)-シリル]オキシ}エチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン アセテート (175mg、0.44mmol) (US20060035931の製造例8にしたがって製造) のメタノール（10mL）中の混合物に、DIEA (0.116mL、0.97mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (282mg、1.33mmol)を添加した。該混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をクロロホルムに懸濁し、固体を濾過して溶媒を蒸発させた。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム: メタノール: アンモニウムの混合物で溶出し(40:4:0.2)、表題化合物を固体として得た (255mg、60%)。
LRMS (m/z): 843 (M+1)+
中間体8.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{3-[6-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{(1E)-3-[6-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]プロパ-1-エン-1-イル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体7; 79mg、0.06mmol)のメタノール (2mL)溶液に、ギ酸アンモニウム (77mg、1.22mmol)および水酸化パラジウム (8mg、0.06mmol)を添加した。該反応混合物を80℃で2時間撹拌した。粗製物を濾過し、溶媒を減圧下で除いた。得られた粗製物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウムで分配した。有機層を水で洗浄して乾燥させ、濾過して溶媒を減圧下で除き、表題化合物を固体として得(10mg、13%)、これをさらなる精製はせずに最終工程に用いた。
LRMS (m/z): 845 (M+1)+
実施例1.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{3-[6-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート ジヒドロフルオリド
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{3-[6-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}-メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (10mg、0.01mmol) のテトラヒドロフラン (2 mL) 溶液に、トリエチルアミン トリヒドロフルオリド (18μL、0.11mmol)を添加した。該混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除き、残渣をアセトニトリルで処理し、表題化合物として白色固体を得た (8mg、58%)。
LRMS (m/z): 730 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 8.75 (s, 1H), 8.18 (d, 10.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.01 (m, 10H), 6.93 (s, 1H), 6.49 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.20 (bs, 1H), 4.60 (bs, 1H), 3.91 (m, 4H), 3.03 - 2.64 (m, 8H), 1.97 (m,, 3H), 1.67 (s, 4H), 1.12 (m, 3H).
中間体9.
tert-ブチル {2-[4-(ブタ-3-エン-1-イルオキシ)フェニル]エチル}カルバメート
tert-ブチル [2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]カルバメート (WO2009/068177 A1に記載の中間体20; 1.7g、7.29mmol)のジメチルホルムアミド (15 mL)溶液に、4-ブロモブタ-1-エン (0.88mL、8.67mmol)および炭酸カリウム (1.21g、8.75mmol)を添加した。該混合物を60℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン: エーテルの混合物で溶出し、表題化合物を油状物として得た(680mg、16%)。
LRMS (m/z): 292 (M+1)+
中間体10.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル{4-[(1E)-4-(4-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-フェノキシ)ブタ-1-エン-1-イル]ビフェニル-2-イル}カルバメート
tert-ブチル {2-[4-(ブタ-3-エン-1-イルオキシ)フェニル]-エチル}カルバメート (27mg、0.09mmol)、(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-ブロモビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体5; 37mg、0.09mmol)、トリ-o-トリルホスフィン (40mg、0.13mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (25μL、0.14mmol)および酢酸パラジウム (16mg、0.07mmol)から、中間体6に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体として得た (26mg、39%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム: メタノール: アンモニウムの混合物で溶出した (40:4:0.2)。
LRMS (m/z): 612 (M+1)+
中間体11.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル{4-[4-(4-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}-フェノキシ)ブチル]ビフェニル-2-イル}カルバメート
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル {4-[(1E)-4-(4-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}フェノキシ)ブタ-1-エン-1-イル]ビフェニル-2-イル}カルバメート (中間体10; 490mg、0.8mmol)、ギ酸アンモニウム (404mg、6.41mmol)および水酸化パラジウム (112mg、0.8mmol)から、中間体8に記載の手法にしたがって表題化合物を固体として得(367mg、71%)、得られた粗製物をさらなる精製はせずに用いた。
LRMS (m/z): 614 (M+1)+
中間体12.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{4-[4-(2-アミノエチル)フェノキシ]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル{4-[4-(4-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}フェノキシ)ブチル]ビフェニル-2-イル}カルバメート (中間体11; 367mg、0.6mmol)をジオキサン中塩化水素（4M、6mL）に溶解した。該混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム: メタノール: アンモニウムの混合物で溶出し(40:8:1)、表題化合物を固体として得た(255mg、83%)。
LRMS (m/z): 514 (M+1)+
中間体13.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル{4-[4-(4-{2-[((2R)-2-[8-(ベンジルオキシ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル]-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)アミノ]エチル}-フェノキシ)-ブチル]ビフェニル-2-イル}カルバメート
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{4-[4-(2-アミノエチル)フェノキシ]ブチル}-ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体12; 255mg、0.43mmol)のジメチルアセトアミド (4mL)溶液に、8-(ベンジルオキシ)-5-((1R)-2-ブロモ-1-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-キノリン-2(1H)-オン (US20040059116) (212mg、0.43mmol)、炭酸水素ナトリウム (109mg、1.3mmol)およびヨウ化ナトリウム (98mg、0.65mmol)を添加した。該混合物を80℃で24時間撹拌した。水を該反応混合物に注ぎ、固体を濾過により回収した。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム: メタノール: アンモニウムの混合物で溶出し(40:4:0.2)、表題化合物を固体として得た(132mg、33%)。
LRMS (m/z): 922 (M+1)+
中間体14.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{4-[4-(2-{[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}エチル)フェノキシ]ブチル}-ビフェニル-2-イル)カルバメート
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル {4-[4-(4-{2-[((2R)-2-[8-(ベンジルオキシ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル]-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)アミノ]エチル}フェノキシ)ブチル]ビフェニル-2-イル} カルバメート (17mg、0.02mmol)を酢酸 (2mL) に溶解し、H-Cube（登録商標） Continuous-flow Hydrogenation Reactorに付した。使用条件: 圧力: フル H2、流速 1mL/分、Ta 40℃。
溶媒を減圧下で除去し、表題化合物の二酢酸塩を得た(10mg、62%)。
LRMS (m/z): 832 (M+1)+
実施例2.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{4-[4-(2-{[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}エチル)フェノキシ]ブチル}ビフェニル-2-イル)-カルバメート ジヒドロフルオリド
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{4-[4-(2-{[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}エチル)フェノキシ]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (45mg、0.05mmol)およびトリエチルアミン トリヒドロフルオリド (44μL、0.27mmol)から、実施例1に記載の手法にしたがって、表題ジヒドロフルオリド塩を白色固体として得た(24mg、56%)。
LRMS (m/z): 716 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 8.68 (s, 1H), 8.20 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.45 - 7.27 (m, 4H), 7.22 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 7.17 - 7.03 (m, 3H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 3.96 (s, 1H), 2.86 (bs, 3H), 2.67 (s, 7H), 2.46 - 2.33 (m, 2H), 1.82 (bs, 1H), 1.74 (bs, 3H), 1.58 (bs, 2H), 1.47 (bs, 2H), 1.29 (bs, 2H).
中間体15.
trans-4-(メチルtert-ブチルアミノ)シクロヘキシル (4-ブロモビフェニル-2-イル)カルバメート
4-ブロモ-2-イソシアネートビフェニル (中間体4; 227mg 0.91mmol)の無水トルエン(3 mL)溶液に、tert-ブチル (trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)メチルカルバメート メチル ヒドロキシ (ジ-2-チエニル)アセテート (WO2011/141180A1記載の中間体3; 278mg、1.21mmol)の無水トルエン（5mL）溶液を添加した。該反応混合物を75℃で36時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン: エーテルの混合物で溶出し、表題化合物を白色固体として得た(305mg、66%)。
LRMS (m/z): 504 (M+1)+
中間体16.
4-(アリルアミノ)-3-ニトロベンゾニトリル
4-アミノ-3-ニトロベンゾニトリル (5g、0.03mol)のジメチルアセトアミド（12mL）溶液に、3-ブロモプロパ-1-エン (2.67mL、0.03mol) および炭酸カリウム (21.1g、0.153mol)を添加した。該反応混合物を75℃で4時間撹拌した。水を添加し、有機層をエーテルで2回抽出した。有機層を乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除いた。得られた粗製物を石油エーテルで結晶化し、表題化合物を油状物として得た(5.8g、93%)。
LRMS (m/z): 204 (M+1)+
中間体17.
4-(アリルアミノ)-3-アミノベンゾニトリル
4-(アリルアミノ)-3-ニトロベンゾニトリル (中間体16; 140mg、0.69mmol) のエタノール溶液 (8mL)に、塩化スズ(II) (777mg、3.44mmol)を添加した。該反応混合物を、12時間90℃で撹拌した。該溶液を水酸化ナトリウム 8N で塩基性化し、得られた溶液を、セライトで濾過した。濾液を酢酸エチルで2回抽出し、有機層を乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除いた。表題化合物を固体として得た (94mg、79%)。
LRMS (m/z): 174 (M+1)+
中間体18.
1-アリル-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-5-カルボニトリル
4-(アリルアミノ)-3-アミノベンゾニトリル (中間体17、1.5g、0.008mol) の塩化水素 (14.7mL、4N)中懸濁液に、0℃で、亜硝酸ナトリウム (0.9g、0.012mol) 水溶液(7mL)を滴加した。該反応混合物を一晩室温で撹拌した。水を混合物に添加し、有機層をジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除いた。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン: エタノール (9:1)混合物で溶出し、表題化合物を固体として得た(1.2g、75%)。
LRMS (m/z): 185 (M+1)+
中間体19.
trans-4-(メチルtert-ブチルアミノ)シクロヘキシル {4-[(1E)-3-(5-シアノ-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル)プロパ-1-エン-1-イル]ビフェニル-2-イル}カルバメート
trans-4-(メチルtert-ブチルアミノ)シクロヘキシル (4-ブロモビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体15; 250mg、0.5mmol)、1-アリル-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-5-カルボニトリル (中間体18; 91mg、0.49mmol)、トリ-o-トリルホスフィン (151mg、0.5mmol)、酢酸パラジウム (55mg、0.24mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.17mL、0.99mmol) から、中間体6に記載の手法にしたがって表題化合物を固体として得 (132mg、84%)、得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン: エーテルの混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 607 (M+1)+
中間体20.
trans-4-(メチルtert-ブチルアミノ)シクロヘキシル {4-[3-(5-シアノ-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル)プロピル]ビフェニル-2-イル}カルバメート
trans-4-(メチルtert-ブチルアミノ)シクロヘキシル {4-[(1E)-3-(5-シアノ-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル)プロパ-1-エン-1-イル]ビフェニル-2-イル}カルバメート (中間体19; 132mg、0.22mmol)、水酸化パラジウム (7mg、0.05 mmol)およびギ酸アンモニウム (109mg、1.73 mmol)から、中間体8に記載の手法にしたがって、表題化合物を白色固体として得た (110mg、81%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン: エーテルの混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 609 (M+1)+
中間体21.
trans-4-(メチルアミノ)シクロヘキシル {4-[3-(5-シアノ-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル)プロピル]ビフェニル-2-イル}カルバメート
trans-4-(メチルtert-ブチルアミノ)シクロヘキシル {4-[3-(5-シアノ-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル)プロピル]ビフェニル-2-イル}カルバメート (中間体20; 35mg、0.06mmol)の塩化水素 (ジオキサン中、4N、3mL)溶液を2時間室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製物をエーテルで処理してを表題化合物を白色固体として得(29mg、90%)、これをさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 509 (M+1)+
中間体22.
trans-4-(メチルアミノ)シクロヘキシル {4-[3-(5-ホルミル-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル)プロピル]ビフェニル-2-イル}カルバメート
trans-4-(メチルアミノ)シクロヘキシル {4-[3-(5-シアノ-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル)プロピル]ビフェニル-2-イル}カルバメート (中間体21; 96mg、0.17mmol)、75%ギ酸およびニッケル-アルミニウム (15mg、0.17mmol)から、中間体2に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体として得た (純度60% (HPLC)、110mg、73%)。得られた粗製物をさらなる操作は行わずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 512 (M+1)+
中間体23.
trans-4-(メチルアミノ)シクロヘキシル (4-{3-[5-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
trans-4-(メチルアミノ)シクロヘキシル {4-[3-(5-ホルミル-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル)プロピル]ビフェニル-2-イル}カルバメート (90mg、0.1mmol)、-((1R)-2-アミノ-1-{[tert-ブチル(ジメチル)-シリル]オキシ}エチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン アセテート (39mg、0.1mmol) (US20060035931の製造例8にしたがって製造)、DIEA (26μ、0.15mmol) およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (63mg、0.3mmol)から、中間体7に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体として得た (20mg、24%)。得られた粗製物を、溶出液として水およびアセトニトリルを用いて、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。
LRMS (m/z): 831 (M+1)+
実施例3.
trans-4-(メチルアミノ)シクロヘキシル (4-{3-[5-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート ジヒドロフルオリド
trans-4-(メチルアミノ)シクロヘキシル (4-{3-[5-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体23; 10mg、0.01mmol)およびトリエチルアミン トリヒドロフルオリド (10μL、0.06mmol) から、実施例1に記載の手法にしたがって、表題化合物を白色固体として得た (3mg、37%)。
LRMS (m/z):716 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, cd3od) δ 8.30 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.46 - 7.29 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.09 (bs, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.38 (bs, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.56 - 4.41 (m, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.56 - 3.41 (m, 2H), 3.26 - 3.04 (m, 3H), 2.68 (bs, 2H), 2.41 (s, 2H), 2.07 (m, 3H), 1.41 (s, 2H).
中間体24.
1-アリル-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-5-カルバルデヒド
1-アリル-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-5-カルボニトリル (中間体 18; 1g、0.005mol)、ギ酸 75およびニッケル-アルミニウム (0.72g、0.008mol)から、中間体2に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体として得た (0.45g、35%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン: エーテルの混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 188 (M+1)+
中間体25.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル {4-[(1E)-3-(5-ホルミル-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル)プロパ-1-エン-1-イル]ビフェニル-2-イル}カルバメート
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-ブロモビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体5; 200mg、0.39mmol)、1-アリル-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-5-カルバルデヒド (中間体24; 180mg、0.48mmol)、トリ-o-トリルホスフィン (120mg、0.39mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.13mL、0.79mmol) および酢酸パラジウム (65mg、0.20mmol)から、中間体6に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体として得た (165mg、58%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム: メタノール: アンモニウムの混合物で溶出した (40:8:1)。
LRMS (m/z): 508 (M+1)+
中間体26.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{(1E)-3-[5-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]-オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル]プロパ-1-エン-1-イル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル {4-[(1E)-3-(5-ホルミル-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル)プロパ-1-エン-1-イル]ビフェニル-2-イル}カルバメート (中間体25; 165mg、0.23mmol)、5-((1R)-2-アミノ-1-{[tert-ブチル(ジメチル)-シリル]オキシ}エチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン アセテート (76mg、0.23mmol) (US20060035931の製造例8にしたがって製造)、DIEA (60μL、0.34mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (144mg、0.38mmol)から、中間体7に記載の手法にしたがって、表題化合物をフォーム状物質として得た (113mg、51%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム: メタノール: アンモニウムの混合物で溶出した (40:8:1)。
LRMS (m/z): 827 (M+1)+
中間体27.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{3-[5-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{(1E)-3-[5-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル]プロパ-1-エン-1-イル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体26; 113mg、0.12mmol)、ギ酸アンモニウム (143mg、2.32mmol) および水酸化パラジウム (14mg、0.1mmol)から、中間体8に記載の手法にしたがって、表題化合物を黄色固体として得た (85mg、85%)。得られた粗製物をさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 829 (M+1)+
実施例4.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{3-[5-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート ジヒドロフルオリド
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{3-[5-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (85mg、0.08mmol)およびトリエチルアミン トリヒドロフルオリド (83μL、0.51mmol)から、実施例１に記載の手法にしたがって、表題化合物を白色固体として得た (57mg、88%)。
LRMS (m/z):754 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 8.70 (s, 1H), 8.13 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (bs, 3H), 7.22 (s, 1H), 7.10 (bs, 2H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.52 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 2.68 (bs, 6H), 2.25 (s, 3H), 1.84 (s, 2H), 1.59 (s, 4H), 1.32 (s, 2H).
中間体28.
1-アリル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボニトリル
4-(アリルアミノ)-3-アミノベンゾニトリル (中間体17; 97mg、0.54mmol)のジクロロメタン溶液(10mL)に、トリホスゲン (80mg、0.27mmol) およびトリエチルアミン (0.113mL、0.81mmol)を添加した。該反応混合物を室温で一晩撹拌した。有機層を水および炭酸水素塩で洗浄し、乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除いた。表題化合物をゴム状物質として得 (90mg、66%)、さらなる操作はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 201 (M+1)+
中間体29.
1-アリル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-カルバルデヒド
1-アリル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボニトリル (中間体28; 600mg、0.003mol)、75%ギ酸およびニッケル-アルミニウム (283mg、0.003mol)から、中間体2に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体として得た (280mg、25%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン: エタノールの混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 203 (M+1)+
中間体30.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル {4-[(1E)-3-(5-ホルミル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)プロパ-1-エン-1-イル]ビフェニル-2-イル}カルバメート
1-アリル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-カルバルデヒド (中間体29; 280mg、1.38mmol)、(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-ブロモビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体5; 650mg、1.62mmol)、トリ-o-トリルホスフィン (120mg、0.39mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.13mL、0.79mmol) および酢酸パラジウム (65mg、0.20mmol)から、中間体6に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体として得た (590mg、65%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム: メタノール: アンモニウムの混合物で溶出した (40:8:1)。
LRMS (m/z): 523 (M+1)+
中間体31.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{(1E)-3-[5-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]-オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]プロパ-1-エン-1-イル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル {4-[(1E)-3-(5-ホルミル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)プロパ-1-エン-1-イル]ビフェニル-2-イル}カルバメート (中間体30、590mg、0.9mmol)、5-((1R)-2-アミノ-1-{[tert-ブチル(ジメチル)-シリル]オキシ}エチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン アセテート (400mg、1.01mmol) (US20060035931の製造例8にしたがって製造)、DIEA (0.137mL、0.26mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (700mg、3.3mmol)から、中間体7に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体として得た (416mg、52%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム: メタノール: アンモニウムの混合物で溶出した (40:8:1)。
LRMS (m/z): 842 (M+1)+
中間体32.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{3-[5-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{(1E)-3-[5-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]プロパ-1-エン-1-イル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体31; 415mg、0.417mmol)、ギ酸アンモニウム (570mg、9.04mmol)および水酸化パラジウム (45mg、0.32mmol)から、中間体8に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体として得た (194mg、49%)。得られた粗製物を、さらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 844 (M+1)+
実施例5.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{3-[5-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート ジヒドロフルオリド
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{3-[5-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (198mg、0.23mmol)およびトリエチルアミン トリヒドロフルオリド (187μL、1.17mmol)から、実施例1に記載の手法にしたがって、表題化合物を白色固体として得た (123mg、62%)。
LRMS (m/z):769 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 10.88 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.10 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.36 (bs, 4H), 7.27 - 6.80 (m, 8H), 6.47 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.11 (bs, 1H), 4.50 (bs, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.04 (s, 2H), 2.80 - 2.55 (m, 7H), 2.42 (s, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.78 (bs, 2H), 1.56 (s, 2H), 1.46 (s, 2H), 1.30 (s, 1H).
中間体33.
1-アリル-1H-インドール-5-カルバルデヒド
1H-インドール-5-カルバルデヒド (200mg、1.38mmol)のジメチルホルムアミド (2mL)溶液に、0℃で水素化ナトリウム (61mg、2.54mmol)を添加し、該混合物を0℃で30分間撹拌した。その後、3-ブロモプロパ-1-エン (0.180mL、2.08mmol)を該反応混合物に添加した。該反応液を室温で一晩撹拌した。水を添加し、有機層をヘキサンで抽出した。有機層を乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除き、表題化合物を油状物として得 (251mg、92%)、これをさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z):186 (M+1)+
中間体34.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル {4-[(1E)-3-(5-ホルミル-1H-インドール-1-イル)プロパ-1-エン-1-イル]ビフェニル-2-イル}カルバメート
1-アリル-1H-インドール-5-カルバルデヒド (中間体33; 110mg、0.59mmol)、(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-ブロモビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体5; 300mg、0.59mmol)、トリ-o-トリルホスフィン (180mg、0.59mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.2mL、1.15mmol)および酢酸パラジウム (65mg、0.20mmol) から、中間体6に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体として得た (278mg、78%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム:メタノール:アンモニウム (40:8:1)混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 506 (M+1)+
中間体35.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{(1E)-3-[5-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]-オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1H-インドール-1-イル]プロパ-1-エン-1-イル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル {4-[(1E)-3-(5-ホルミル-1H-インドール-1-イル)プロパ-1-エン-1-イル]ビフェニル-2-イル}カルバメート (275mg、0.47mmol)、5-((1R)-2-アミノ-1-{[tert-ブチル(ジメチル)-シリル]オキシ}エチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン アセテート (188mg、0.48mmol) (US20060035931の製造例8にしたがって製造)、DIEA (0.13mL、0.75mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (300mg、1.42mmol)から、中間体7に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体として得た (164mg、38%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム:メタノール:アンモニウム (40:4:0.2)混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 825 (M+1)+
中間体36.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{3-[5-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1H-インドール-1-イル]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{(1E)-3-[5-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1H-インドール-1-イル]プロパ-1-エン-1-イル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (287mg、0.31mmol)、ギ酸アンモニウム (197mg、3.12mmol)および水酸化パラジウム (23mg、0.16mmol)から、中間体8に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体として得た (123mg、47%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム:メタノール:アンモニウム (40:4:0.2)の混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 827 (M+1)+
実施例6.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{3-[5-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1H-インドール-1-イル]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート ジヒドロフルオリド
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{3-[5-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]-アミノ}メチル)-1H-インドール-1-イル]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (123mg、0.15mmol)およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド (187μL、1.17mmol)から、実施例1に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体として得た (56mg、52%)。
LRMS (m/z):712 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 8.83 (s, 1H), 8.23 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.67 (bs1H), 7.73 - 7.42 (m, 5H), 7.41 - 7.17 (m, 4H), 7.08 (bs, 2H), 6.62 - 6.47 (m, 2H), 6.45 (d, J=9.98Hz, 1H), 5.30 (bs, 1H), 4.65 (bs, 1H), 4.37-4.34 (m, 2H), 4.10 (bs, 2H), 3.20 (bs, 2H), 2.93 (s, 1H), 2.79 (bs, 3H), 2.57 - 2.28 (m, 2H), 1.98 (bs, 2H), 1.72 ( bs, 4H), 1.43 (bs, 2H), 1.19 (bs, 2H).
中間体37.
3-ブタ-3-エン-1-イル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボニトリル
2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-カルボニトリル (中間体1参照;1.2g、0.0075mol)のジメチルホルムアミド (10mL)溶液に、4-ブロモブタ-1-エン (1.21g、0.009mol)および炭酸カリウム (1.24g、0.009mol)を添加した。該反応混合物を60℃で3時間撹拌した。粗製物を濾過し、濾液を蒸発させた。得られた粗製物をエーテルおよびヘキサンで処理し、固体を得てこれを濾過した。得られた固体(1.02g、63%) は所望の生成物であり、これをさらなる精製はせずに用いた。
LRMS (m/z):215 (M+1)+
中間体38.
3-ブタ-3-エン-1-イル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルバルデヒド
3-ブタ-3-エン-1-イル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボニトリル (中間体37; 1g、0.004mol)、75%ギ酸およびニッケル-アルミニウム (440mg、0.005mol)から、中間体2に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体として得た (280mg、22%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン:ジクロロメタン混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 218 (M+1)+
中間体39.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル {4-[(1E)-4-(6-ホルミル-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル)ブタ-1-エン-1-イル]ビフェニル-2-イル}カルバメート
3-ブタ-3-エン-1-イル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルバルデヒド (中間体38; 270mg、1mmol) (3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-ブロモビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体5; 270mg、1.25mmol)、トリ-o-トリルホスフィン (303mg、1mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.347mL、2mmol)および酢酸パラジウム (164mg、0.5mmol)から、中間体6に記載の手法にしたがって、表題化合物をフォーム状物質として得た (650mg、83%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム: メタノール: アンモニウム(40:8:1)の混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 538 (M+1)+
中間体40.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル(4-{(1E)-4-[6-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]ブタ-1-エン-1-イル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル {4-[(1E)-4-(6-ホルミル-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル)ブタ-1-エン-1-イル]ビフェニル-2-イル}カルバメート (中間体39; 650mg、1.21mmol)、5-((1R)-2-アミノ-1-{[tert-ブチル(ジメチル)-シリル]オキシ}エチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン アセテート (331mg、0.99mmol) (US20060035931の製造例8にしたがって製造)、DIEA (0.25mL、1.49mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(630mg、2.97mmol)から、中間体7に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体として得た (200mg、23%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム: メタノール: アンモニウム(40:4:0.2)の混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 857 (M+1)+
中間体41.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{(1E)-4-[6-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]ブタ-1-エン-1-イル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{(1E)-4-[6-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]ブタ-1-エン-1-イル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体40; 200mg、0.23mmol)、ギ酸アンモニウム (294mg、4.67mmol) および水酸化パラジウム (26mg、0.19mmol)から、中間体8に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体として得た (200mg、84%)。得られた粗製物をさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 859 (M+1)+
実施例7.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{4-[6-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート ジヒドロフルオリド
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{(1E)-4-[6-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]ブタ-1-エン-1-イル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体41; 200mg、0.23mmol)およびトリエチルアミン トリヒドロフルオリド (186μL、1.17mmol)から、実施例1に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体として得た (95mg、55%)。
LRMS (m/z): 744 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 8.64 (s, 1H), 8.14 (bs, 1H), 7.5-7.1 (m 11H), 6.90 (s, 1H), 6.47 (bs, 1H), 5.05 (bs, 1H), 4.47 (bs, 1H), 4..01-3.8 (m,, 5H), 3.15 - 2.86 (m, 2H), 2.63 (s, 4H), 2.41 - 2.21 (m, 1H), 2.07 (s, 2H), 1.67 (bs, 5H), 1.17 (bs, 4H).
中間体42.
ベンジル (trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバメート
trans-4-アミノシクロヘキサノール (3.8g、0.025mol)、クロロギ酸ベンジル(3.9mL、0.027mL) および炭酸ナトリウム (5.8g、0.054mol)から、J.Med.Chem., 1987, 30,2,313に記載の手法にしたがって、表題化合物を白色固体として得た (5.27g、84%)。得られた粗製物を、さらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 250 (M+1)+
中間体43.
trans-4-ベンジル-アミノシクロヘキシル (4-ブロモビフェニル-2-イル)カルバメート
4-ブロモ-2-イソシアネートビフェニル (1.88g、0.007mol)のトルエン(5mL)溶液に、トルエン (20mL)中のベンジル (trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバメート (中間体42; 2.27g、0.009mol) を添加した。該反応混合物を7時間90℃で撹拌した。溶媒を減圧下で除去して油状物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン: エーテルの混合物で溶出した。表題化合物を白色固体として得た(1.7g、47%)。
LRMS (m/z): 524 (M+1)+
中間体44.
trans-4-ベンジルアミノシクロヘキシル {4-[(1E)-3-(5-ホルミル-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル)プロパ-1-エン-1-イル]ビフェニル-2-イル}カルバメート
trans-4-tert-ブチルアミノシクロヘキシル (4-ブロモビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体43; 700mg、1.34mmol)、1-アリル-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-5-カルバルデヒド (中間体24; 455mg、1.34mmol)、トリ-o-トリルホスフィン (407mg、1.34mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.46mL、2.67mmol)および酢酸パラジウム (221mg、0.67mmol)から、中間体6に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体として得た (500mg、59%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン: エーテルの混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 630 (M+1)+
中間体45.
trans-4-ベンジルアミノシクロヘキシル (4-{(1E)-3-[5-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]-オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル]プロパ-1-エン-1-イル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
trans-4-tert-ブチルアミノシクロヘキシル {4-[(1E)-3-(5-ホルミル-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル)プロパ-1-エン-1-イル]ビフェニル-2-イル}カルバメート (中間体44; 500mg、0.79mmol)、5-((1R)-2-アミノ-1-{[tert-ブチル(ジメチル)-シリル]オキシ}エチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン アセテート (265mg、0.79mmol) (US20060035931の製造例8にしたがって製造)、DIEA (0.2mL、1.19mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (505mg、2.38mmol)から、中間体7に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体として得た (150mg、20%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム: メタノール: アンモニウム(40:4:0.2)の混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 949 (M+1)+
中間体46.
trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{3-[5-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
trans-4-ベンジルアミノシクロヘキシル (4-{(1E)-3-[5-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-エチル]-アミノ}メチル)-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル]プロパ-1-エン-1-イル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (150mg、0.16mmol)、ギ酸アンモニウム (199mg、3.16mmol)および水酸化パラジウム (18mg、0.13mmol) から、中間体8に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体として得た (150mg、99%)。得られた粗製物をさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 817 (M+1)+
実施例8.
trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{3-[5-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート ジヒドロフルオリド
trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{3-[5-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}-メチル)-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (150mg、0.18mmol)およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド (186μL、1.17mmol)から、実施例1に記載の手法にしたがって、表題化合物を白色固体として得た (23mg、17%)。得られた粗製物をメタノールおよび水を溶出液として用いて、逆相により精製した。
LRMS (m/z): 702 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, cd3od) δ 8.28 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.47 - 7.26 (m, 6H), 7.20 (dd, J = 20.7, 8.0 Hz, 2H), 7.03 (dd, J = 20.4, 7.8 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.49 (s, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.10 (bs, 2H), 2.77 - 2.60 (m, 2H), 2.39 (s, 2H), 2.00 (bs, 2H), 1.55 - 1.22 (m, 4H).
中間体47.
3-(ブタ-3-エン-1-イルオキシ)ベンズアルデヒド
3-ヒドロキシベンズアルデヒド (2.5g、0.02mol)のジメチルアセトアミド (20mL) 溶液に、4-ブロモブタ-1-エン (2.19mL、0.022mol) および炭酸セシウム (10g、0.03mol)を添加した。該混合物を、密封管中、60℃で48時間撹拌した。沈殿物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を水で洗浄し、有機溶媒を減圧下で除いた。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン:エーテルの混合物で溶出し、表題化合物を固体として得た (2.1g、58%)。
LRMS (m/z): 177 (M+1)+
中間体48.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル {4-[(1E)-4-(3-ホルミルフェノキシ)ブタ-1-エン-1-イル]ビフェニル-2-イル}カルバメート
3-(ブタ-3-エン-1-イルオキシ)ベンズアルデヒド (中間体47; 79mg、0.45mmol)、(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-ブロモビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体5; 225mg、0.56mmol)、トリ-o-トリルホスフィン (136mg、0.45mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (156μL、0.9mmol)および酢酸パラジウム (74mg、0.22mmol)から、中間体6に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体として得た (207mg、88%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム: メタノール: アンモニウム(40:4:0.2)の混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 497 (M+1)+
中間体49.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{(1E)-4-[3-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)フェノキシ]ブタ-1-エン-1-イル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル {4-[(1E)-4-(3-ホルミルフェノキシ)ブタ-1-エン-1-イル]ビフェニル-2-イル}カルバメート (中間体48; 207mg、0.42mmol)、5-((1R)-2-アミノ-1-{[tert-ブチル(ジメチル)-シリル]オキシ}エチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン アセテート (139mg、0.42mmol) (US20060035931の製造例8にしたがって製造)、DIEA (0.1mL、0.63mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (265mg、1.25mmol)から、中間体7に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体として得た (160mg、41%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム:メタノール:アンモニウム (40:4:0.2)の混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 816 (M+1)+
中間体50.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{4-[3-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)フェノキシ]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{(1E)-4-[3-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)フェノキシ]ブタ-1-エン-1-イル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体49; 160mg、0.2mmol)、ギ酸アンモニウム (217mg、3.45mmol)および水酸化パラジウム (19mg、0.14mmol)から、中間体8に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体として得た (53mg、33%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム: メタノール: アンモニウム(40:4:0.2)の混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 818 (M+1)+
実施例9.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{4-[3-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)フェノキシ]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート ジヒドロフルオリド
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{4-[3-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)フェノキシ]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体50; 54mg、0.07mmol)およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド (53μL、0.33mmol)から、実施例1に記載の手法にしたがって、表題化合物を黄色固体として得た (31mg、63%)。
LRMS (m/z): 703 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 8.66 (s, 1H), 8.11 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.38 (m, 5H), 7.20 (bs, 3H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.46 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.12 - 2.95 (m, 2H), 2.67 (bs, 5H), 2.08 (bs, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.57 (bs, 2H), 1.46 (s, 1H), 1.29 (s, 1H), 1.09 (s, 1H)
中間体51.
4-(ブタ-3-エン-1-イルオキシ)ベンズアルデヒド
4-ヒドロキシベンズアルデヒド (2g、0.016mol)のジメチルホルムアミド (14mL)溶液に、4-ブロモブタ-1-エン (2.4mL、0.024mol)および炭酸カリウム (3.7g、0.026mol)を添加した。該反応混合物を60℃で20時間撹拌した。水を該反応液に添加し、粗製物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で数回洗浄した。有機層を乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除き、表題化合物を固体として得(1.97g、68%)、これをさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 177 (M+1)+
中間体52.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル {4-[(1E)-4-(4-ホルミルフェノキシ)ブタ-1-エン-1-イル]ビフェニル-2-イル}カルバメート
4-(ブタ-3-エン-1-イルオキシ)ベンズアルデヒド (中間体51; 99mg、0.56mg)、(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-ブロモビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体5; 225mg、0.45mmol)、トリ-o-トリルホスフィン (170mg、0.56mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (195μL、1.12mmol)および酢酸パラジウム (63mg、0.28mmol)から、中間体6に記載の手法にしたがって、表題化合物を油状物として得た (207mg、65%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム: メタノール: アンモニウム(40:4:0.2)の混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 497 (M+1)+
中間体53.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{(1E)-4-[4-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)フェノキシ]ブタ-1-エン-1-イル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル {4-[(1E)-4-(4-ホルミルフェノキシ)ブタ-1-エン-1-イル]ビフェニル-2-イル}カルバメート (中間体52; 205mg、0.41mmol)、5-((1R)-2-アミノ-1-{[tert-ブチル(ジメチル)-シリル]オキシ}エチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン アセテート (207mg、0.37mmol) (US20060035931の製造例8にしたがって製造)、DIEA (0.1mL、0.62mmol) およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (263mg、1.24mmol)から、中間体7に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体として得た (96mg、24%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム:メタノール:アンモニウム (40:4:0.2)の混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 816 (M+1)+
中間体54.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{4-[4-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)フェノキシ]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{(1E)-4-[4-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)フェノキシ]ブタ-1-エン-1-イル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体53; 96mg、0.09mmol)、ギ酸アンモニウム (56mg、0.89mmol)および水酸化パラジウム (11mg、0.08mmol)から、中間体8に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体として得た (70mg、48%)。
LRMS (m/z): 818 (M+1)+
実施例10.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{4-[4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)フェノキシ]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{4-[4-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)フェノキシ]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体54; 70mg、0.04mmol)およびトリエチルアミン トリヒドロフルオリド (35μL、0.21mmol)から、実施例1に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体として得た (8mg、27%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム: メタノール: アンモニウム(40:4:0.2)の混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 703 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, cd3od) δ 8.23 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.31 (bs, 5H), 7.18-7.16 (m, 5H), 6.91-6.89 (m, 4H), 6.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.75-3.71 (m, 6H), 3.60 (s, 1H), 3.12 (s, 1H), 2.73 (s, 6H), 2.56 (s, 1H), 1.63 - 1.04 (m, 5H).
中間体55.
tert-ブチル [2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]カルバメート
4-(2-アミノエチル)フェノール (2g、0.014mol)の、水およびジオキサン (30mL/15mL)の混合物中の溶液に、炭酸カリウム (2g、0.014mol)を添加した。該混合物を0℃に冷却し、二炭酸ジ-tert-ブチル (3.18g、0.014mol)のジオキサン (15mL)溶液を滴加した。該混合物を室温で1.5時間撹拌した。粗製物を酢酸エチルと水で分配し、有機層を炭酸水素塩および水で洗浄した。有機層を乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除き、表題化合物を白色固体として得(3.3g、99%)、これをさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 238 (M+1)+
中間体56.
tert-ブチル {2-[4-(ブタ-3-エン-1-イルオキシ)フェニル]エチル}カルバメート
tert-ブチル [2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]カルバメート (中間体55; 1.73g、0.007mol)、4-ブロモブタ-1-エン (0.88mL、0.008mol)および炭酸カリウム (1.21g、0.008mol)から、中間体51に記載の手法にしたがって、表題化合物を油状物として得(680mg、16%)、得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン: エーテルの混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 292 (M+1)+
中間体57.
trans-4-tert-ブチルアミノシクロヘキシル {4-[(1E)-4-(4-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}フェノキシ)ブタ-1-エン-1-イル]ビフェニル-2-イル}カルバメート
tert-ブチル {2-[4-(ブタ-3-エン-1-イルオキシ)フェニル]エチル}カルバメート (194mg、0.67mmol)、trans-4-ベンジル-アミノシクロヘキシル (4-ブロモビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体43; 350mg、0.67mmol)、トリ-o-トリルホスフィン (203mg、0.67mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (233μL、1.34mmol)および酢酸パラジウム (110mg、0.33mmol)から、中間体6に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体として得た (246mg、50%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム: エタノールの混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 734 (M+1)+
中間体58.
trans-4-tert-ブチルアミノシクロヘキシル (4-{(1E)-4-[4-(2-アミノエチル)フェノキシ]ブタ-1-エン-1-イル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
trans-4-tert-ブチルアミノシクロヘキシル {4-[(1E)-4-(4-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}フェノキシ)ブタ-1-エン-1-イル]ビフェニル-2-イル}カルバメート (中間体57; 240mg、0.33mmol) の溶液に、塩化水素 4Nのジオキサン溶液 (2.04mL、8.18mmol)を添加した。該混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除き、得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム: メタノール: アンモニウム(40:4:0.2)の混合物で溶出した。表題化合物を固体として得た (135mg、65%)。
LRMS (m/z): 634 (M+1)+
中間体59.
trans-4-tert-ブチルアミノシクロヘキシル {4-[(1E)-4-(4-{2-[((2R)-2-[8-(ベンジルオキシ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル]-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)アミノ]エチル}フェノキシ)ブタ-1-エン-1-イル]ビフェニル-2-イル}カルバメート
trans-4-tert-ブチルアミノシクロヘキシル (4-{(1E)-4-[4-(2-アミノエチル)フェノキシ]ブタ-1-エン-1-イル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (100mg、0.16mmol)、8-(ベンジルオキシ)-5-((1R)-2-ブロモ-1-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)キノリン-2(1H)-オン (US20040059116) (77mg、0.16mmol)、炭酸水素ナトリウム (39mg、0.47mmol) およびヨウ化ナトリウム (35mg、0.24mmol)から、中間体13に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体として得(145m、75%)、得られた粗製物をさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 1042 (M+1)+
中間体60.
trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{4-[4-(2-{[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}エチル)フェノキシ]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
trans-4-tert-ブチルアミノシクロヘキシル {4-[(1E)-4-(4-{2-[((2R)-2-[8-(ベンジルオキシ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル]-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)アミノ]エチル}フェノキシ)ブタ-1-エン-1-イル]ビフェニル-2-イル}カルバメート (中間体59; 16mg) をMeOH (2mL)に溶解し、H-Cube（登録商標） Continuous-flow Hydrogenation Reactorに2回付した。使用条件: 圧力: フルH2、流速 1mL/分、Ta 35℃. 溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を固体として得(5mg、33%)、これをさらなる操作を行わずに最終工程に用いた。
LRMS (m/z): 820 (M+1)+
実施例11.
trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{4-[4-(2-{[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}エチル)フェノキシ]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート ジヒドロフルオリド
trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{4-[4-(2-{[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}エチル)フェノキシ]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体60; 5mg、33%) およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド (6μL、0.04mmol)から、実施例1に記載の手法にしたがって、表題化合物を白色固体として得た (4mg、84%)。
LRMS (m/z): 705 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 8.55 (bs, 1H), 7.34-7.33 (m, 7H), 7.04 -7.02 (m. 4H), 6.86 (bs, 3H), 6.42 (bs, 1H), 5.41 (bs, 1H), 4.44 - 4.22 (m, 1H), 3.95 (s, 1H), 2.82-2.70 (m, 6H), 2.10 - 1.65 (m, 4H), 1.22 (bs, 4H), 1.07 (bs, 4H), 0.98 - 0.65 (m, 3H).
中間体61.
メチル 3-アミノ-4-ヒドロキシベンゾエート
塩化水素 (メタノール中、1.25M、100mL)を反応器に0℃で加えた。その後、3-アミノ-4-ヒドロキシ安息香酸 (5g、0.032mol)を数回に分けて添加した。該反応混合物を、0℃で5分、室温で24時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物を酢酸エチルと飽和炭酸水素で分配した。有機層を合わせて乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除き、表題化合物を固体として得 (5.38g、98%)、これをさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 168 (M+1)+
中間体62.
メチル 2-ブタ-3-エン-1-イル-1,3-ベンゾオキサゾール-5-カルボキシレート
撹拌棒を備えた丸底フラスコに、キシレン (15mL)中のメチル 3-アミノ-4-ヒドロキシベンゾエート (498mg、2.98mmol)を加えた。トリエチルアミン (0.46mL、3.3mmol)およびピリジン 4-メチルベンゼンスルホネート (256mg、1.02mmol)を連続して添加し、出発物質が（ほとんど）完全に溶解するまで、該混合物を5分間撹拌した。ペンタ-4-エノイルクロリド (0.35mL、3.3mmol)を冷混合物 (氷/水浴)に滴加した後、室温で1時間撹拌した。最初の工程を行った後、該フラスコをディーン-スタークコンデンサーシステムに連結し、該混合物を一晩還流加熱する(T表示 = 170℃)。該混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウムで洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して濃縮し、褐色固体540 mg (70%)を得、これをさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 232 (M+1)+
中間体63.
(2-ブタ-3-エン-1-イル-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)メタノール
撹拌棒を備えた丸底フラスコに、無水テトラヒドロフラン(10 mL)中のメチル 2-ブタ-3-エン-1-イル-1,3-ベンゾオキサゾール-5-カルボキシレート (中間体62; 540mg、2.34mmol)を加え、アルゴン雰囲気下においた。該混合物を氷/水浴で冷却し、水素化アルミニウムリチウムを注意深く添加した。溶液を0℃で30分間撹拌した後、さらに室温で30分間撹拌した。該反応液に、n:n:3n (ここで、nはLiAlH4の質量である)、すなわち、H2O 100μL: 4N NaOH 100μL: H2O 300μLを連続して添加することにより、クエンチした後、室温で15分間撹拌する。形成した固体を濾過し、生じた溶液を減圧下で濃縮し、暗褐色油状物450 mg (90%)を得、これをさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 204 (M+1)+
中間体64.
2-ブタ-3-エン-1-イル-1,3-ベンゾオキサゾール-5-カルバルデヒド
撹拌棒を備えた丸底フラスコに湿DCM中の(2-ブタ-3-エン-1-イル-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)メタノール (中間体63; 430mg、2.12mmol)を加えた。デス・マーチン・ペルヨージナン (1.03g、2.44mmol) を数回に分けて添加し、該混合物を30分間室温で撹拌した。該反応液を飽和炭酸水素塩(弱起泡性)およびチオスルフェート溶液を添加してクエンチし、DCMで希釈した。有機層を炭酸水素塩溶液でさらに洗浄し (2回)、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させて濾過し、濃縮した。残渣を通常のカラムクロマトグラフィーにより精製し(ヘキサン勾配中酢酸エチル、0-10-25-40%)、表題化合物300mgを褐色油状物として得た(67%)。
LRMS (m/z): 202 (M+1)+
中間体65.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル {4-[(1E)-4-(5-ホルミル-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)ブタ-1-エン-1-イル]ビフェニル-2-イル}カルバメート
2-ブタ-3-エン-1-イル-1,3-ベンゾオキサゾール-5-カルバルデヒド (中間体64; 150mg、0.75mmol)、(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-ブロモビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体5; 300mg、0.75mmol)、トリ-o-トリルホスフィン (226mg、0.74mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (260μL、1.49mmol)および酢酸パラジウム (84mg、0.37mmol)から、中間体6に記載の手法にしたがって、表題化合物を橙色のゴム状物質として得た(287mg、81%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム: メタノール: アンモニウム(40:4:0.2)の混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 522 (M+1)+
中間体66.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{(1E)-4-[5-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ブタ-1-エン-1-イル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル {4-[(1E)-4-(5-ホルミル-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)ブタ-1-エン-1-イル]ビフェニル-2-イル}カルバメート (中間体65; 418mg、0.8mmol)、5-((1R)-2-アミノ-1-{[tert-ブチル(ジメチル)-シリル]オキシ}エチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン アセテート (316mg、0.80mmol) (US20060035931の製造例8にしたがって製造)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (510mg、2.41mmol)から、中間体7に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体として得た (240mg、28%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム:メタノール:アンモニウム (40:4:0.2)の混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 841 (M+1)+
中間体67.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{4-[5-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
撹拌棒を備えた丸底フラスコに、MeOH (5mL)中の(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{(1E)-4-[5-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ブタ-1-エン-1-イル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体66; 137mg、0.16mmol) を加えた。該フラスコをアルゴンで充填した後、溶媒が発火するのを避けるために、アルゴンコーン流(Argon cone stream)を用いて、Pd/C (145mg、0.14mmol)を添加した。該フラスコをクイックフィットT-アダプターに、一方の出口が水素バルーンに、もう一方が減圧ラインにつながるように連結させた。該フラスコを、減圧につなぐことによって空にした後、水素で充填した。この操作を2回繰り返した。該混合物を室温で、1.5時間激しく撹拌した。上述の手法を用いて、Pd/C 40mgをさらに添加した。該混合物を室温で1時間激しく撹拌した。Pd/Cを濾去し、溶液を減圧下で濃縮した。固体をMeOH 5mLに再び溶解し、Pd/C 71mgを添加した。該混合物を室温で5.5時間撹拌した。固体をセライトパッドで濾過し、減圧下で濃縮し、暗緑色/褐色油状物/ゴム状物質 50mgを得た。残渣を、CHCl3-MeOH-NH4OH 40:2:0.2を溶出液として用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を薄黄色のゴム状物質として得た(12mg、7%)。
LRMS (m/z): 843 (M+1)+
実施例12.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{4-[5-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート ジヒドロフルオリド
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{4-[5-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体67; 12mg、0.01mmo)およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド (25μL、0.15mmol)から、実施例1に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体として得た (8mg、80%)。
LRMS (m/z): 730 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, cd3od) δ 7.76 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.29 (m, 5H), 7.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.18 - 6.98 (m, 3H), 6.80 - 6.68 (m, 2H), 4.23 (s, 1H), 3.37 - 3.33 (m, 5H), 3.30-3.26 (m , 5H), 3.16 - 2.89 (m, 5H), 2.83 - 2.67 (m, 2H), 2.62 - 2.42 (m, 2H), 2.12 (s, 1H), 2.07 - 1.86 (m, 3H), 1.80 (bs, 2H), 1.44 - 1.22 (m, 2H), 1.23 - 1.05 (m, 1H).
中間体68.
tert-ブチル {2-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]エチル}カルバメート
2-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)エタンアミン (500mg、2.2mmol) のジオキサン (25mL)溶液に、水酸化ナトリウム (88mg、2.2mmol) の水溶液 (2mL)を0℃で添加した。その後、二炭酸ジ-tert-ブチル (488mg、2.24mmol)のジオキサン (5mL)溶液を滴下した。該反応混合物を0℃で1時間、室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製物を酢酸エチルと水で分配した。有機層を乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除いた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン:酢酸エチル (15:1) で溶出し、表題化合物を固体として得た(329mg、45%)。
LRMS (m/z): 328 (M+1)+
中間体69.
tert-ブチル [2-(3-ヒドロキシフェニル)エチル]カルバメート
撹拌棒を備えた丸底フラスコに、MeOH (50mL)中のtert-ブチル {2-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]エチル}カルバメート (中間体68; 1.43g、0.004mol)を加えた。該フラスコをアルゴンで充填した後、溶媒の発火を避けるために、アルゴンコーン流(Argon cone stream)を用いてPd/C (143mg、0.001mol) を添加した。該フラスコを、クイックフィットT-アダプターに、一つの出口が水素バルーンに、もう一方が減圧ラインにつながるように連結させた。該フラスコを、減圧につなぐことによって空にした後、水素で充填した。この操作を2回繰り返した。該反応混合物を室温で一晩撹拌した。該固体をセライトパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物を白色固体として得た(980mg、98%)。
LRMS (m/z): 238 (M+1)+
中間体70.
tert-ブチル {2-[3-(アリルオキシ)フェニル]エチル}カルバメート
tert-ブチル [2-(3-ヒドロキシフェニル)エチル]カルバメート (500mg、2.11mol)のアセトニトリル (5mL) 中の懸濁液に、炭酸カリウム (437mg、3.16mmol)および3-ブロモプロパ-1-エン (0.22mL、2.54mmol)を添加した。該反応混合物を一晩室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をエーテルと水で分配した。有機層をさらに水で洗浄し、乾燥させて濾過し、蒸発させ、粗製物を得てこれをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン:エーテルの混合物で溶出した。表題化合物をゴム状物質として得た (488mg、83%)。
LRMS (m/z): 278 (M+1)+
中間体71.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル {4-[(1E)-3-(3-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}フェノキシ)プロパ-1-エン-1-イル]ビフェニル-2-イル}カルバメート
tert-ブチル {2-[3-(アリルオキシ)フェニル]エチル}カルバメート (207mf、0.75mmol)、(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-ブロモビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体5; 300mg、0.75mmol)、トリ-o-トリルホスフィン (227mg、0.75mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (261μL、1.49mmol)および酢酸パラジウム (84mg、0.37mmol)から、中間体6に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体として得た (125mg、28%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム: メタノール: アンモニウム(40:4:0.2)の混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 598 (M+1)+
中間体72.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル {4-[3-(3-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}フェノキシ)プロピル]ビフェニル-2-イル}カルバメート
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル {4-[(1E)-3-(3-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}フェノキシ)プロパ-1-エン-1-イル]ビフェニル-2-イル}カルバメート (中間体71; 300mg、0.5mmol)から、中間体60に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体として得た (161mg、53%)。得られた粗製物をさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 600 (M+1)+
中間体73.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{3-[3-(2-アミノエチル)フェノキシ]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル {4-[3-(3-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}フェノキシ)プロピル]ビフェニル-2-イル}カルバメート (中間体72; 161mg、0.27mmol)および塩化水素 (ジオキサン中、4M、1.5mL)から、中間体58に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体として得た (82mg、61%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム: メタノール: アンモニウム(40:4:0.2)の混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 500 (M+1)+
中間体74.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル {4-[3-(3-{2-[((2R)-2-[8-(ベンジルオキシ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル]-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)アミノ]エチル}フェノキシ)プロピル]ビフェニル-2-イル}カルバメート
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{3-[3-(2-アミノエチル)フェノキシ]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体73; 84mg、0.17mmol)、8-(ベンジルオキシ)-5-((1R)-2-ブロモ-1-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)キノリン-2(1H)-オン (US20040059116) (82mg、0.17mmol)、炭酸水素ナトリウム (42mg、0.50mmol)およびヨウ化ナトリウム (38mg、0.24mmol)から、中間体13に記載の手法にしたがって表題化合物を固体として得 (52mg、34%)、得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム: メタノール: アンモニウム(40:4:0.2)の混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 908 (M+1)+
中間体75.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{3-[3-(2-{[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}エチル)フェノキシ]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル {4-[3-(3-{2-[((2R)-2-[8-(ベンジルオキシ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル]-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)アミノ]エチル}フェノキシ)プロピル]ビフェニル-2-イル}カルバメート (52mg、0.06mmol)のメタノール (3mL)溶液を、H-Cube(登録商標) Continuous-flow Hydrogenation Reactorに3回付した。使用条件: 圧力: フル H2、流速1mL/分、Ta 60℃。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を固体として得(23mg、49%)、これをさらなる操作はせずに最終工程で用いた。
LRMS (m/z): 818 (M+1)+
実施例13.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{3-[3-(2-{[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}エチル)フェノキシ]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート ジヒドロフルオリド
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{3-[3-(2-{[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}エチル)フェノキシ]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (23mg、0.03mmol) およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド (100μL、0.61mmol)から、実施例1に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体として得た (11mg、55%)。
LRMS (m/z): 703 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 8.72 (s, 1H), 8.15 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.56 (bs, 1H), 7.46−7.28 (m, 5H), 7.29−7.04 (m, 3H), 6.95 bs, 1H), 6.83 (s, 2H), 6.56 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.27−5.14 (m, 1H), 4.54 (s, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.21−3.03 (m, 2H), 3.02−2.89 (m, 2H), 2.75 (bs, 4H), 2.36 (s, 1H), 2.27 (s, 1H), 2.18 (s, 1H), 2.07 -2.05(m, 4H), 1.88 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.35 (s, 2H), 1.11 (s, 1H).
中間体76.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル {4-[(1E)-3-ヒドロキシプロパ-1-エン-1-イル]ビフェニル-2-イル}カルバメート
プロパ-2-エン-1-オール (168mg、2.89mmol)、(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-ブロモビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体5; 658mg、1.64 mmol)、トリ-o-トリルホスフィン (300mg、0.99mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (572μL、3.28mmol)および酢酸パラジウム (110mg、0.49mmol)から、中間体6に記載の手法にしたがって、表題化合物をゴム状物質として得た(282mg、32%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム: メタノール: アンモニウム(40:4:0.2)の混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 379 (M+1)+
中間体77.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル [4-(3-ヒドロキシプロピル)ビフェニル-2-イル]カルバメート
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル {4-[(1E)-3-ヒドロキシプロパ-1-エン-1-イル]ビフェニル-2-イル}カルバメート (中間体76; 282mg、0.75mmol)の酢酸 (10mL)溶液を、H-Cube（登録商標） Continuous-flow Hydrogenation Reactorに3回付した。使用条件: 圧力: フル H2、流速 1mL/分、Ta 30℃。溶媒を減圧下で除き、表題化合物を固体として得 (79mg、62%)、これをさらなる操作はせずに最終工程に用いた。
LRMS (m/z): 381 (M+1)+
中間体78.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{3-[({[4-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-2-クロロ-5-メトキシフェニル]アミノ}カルボニル)オキシ]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル [4-(3-ヒドロキシプロピル)ビフェニル-2-イル]カルバメート (中間体77; 20mg、0.05mmol) およびジイソプロピルエチレンジアミン (18μL、0.1mmol) のテトラヒドロフラン (5mL) 溶液に、tert-ブチル[(5-クロロ-4-イソシアネート-2-メトキシベンジル)オキシ]ジメチルシラン (中間体59 WO2011/141180A1; 30mg、0.09mmol) のテトラヒドロフラン (5mL)溶液を添加した。該反応混合物を80℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム: メタノール: アンモニウム(40:4:0.2)の混合物で溶出した。表題化合物を固体として得た (9.9mg、26%)。
LRMS (m/z): 709 (M+1)+
中間体79.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{3-[({[2-クロロ-4-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシフェニル]アミノ}カルボニル)オキシ]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{3-[({[4-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-2-クロロ-5-メトキシフェニル]アミノ}カルボニル)オキシ]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体78; 9.9mg、0.01mmol)のテトラヒドロフラン (5mL) 溶液に、トリエチルアミントリヒドロフルオリド (14μL、0.09mmol)を添加した。該反応混合物を室温で24時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた粗製物をアセトニトリルで処理し、表題化合物をゴム状物質として得 (4mg、48%)、さらなる操作を行わずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 595 (M+1)+
中間体80.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル {4-[3-({[(2-クロロ-4-ホルミル-5-メトキシフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)プロピル]ビフェニル-2-イル}カルバメート
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{3-[({[2-クロロ-4-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシフェニル]アミノ}カルボニル)オキシ]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体79; 50mg、0.08mmol)およびデス・マーチン・ペルヨージナン (39mg、0.09mmol)から、中間体64に記載の手法にしたがって、表題化合物をフォーム状物質として得た(37mg、63%)。得られた粗製物をさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 593 (M+1)+
中間体81.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{3-[({[4-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-クロロ-5-メトキシフェニル]アミノ}カルボニル)オキシ]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル {4-[3-({[(2-クロロ-4-ホルミル-5-メトキシフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)プロピル]ビフェニル-2-イル}カルバメート (中間体80; 37mg、0.06mmol)、5-((1R)-2-アミノ-1-{[tert-ブチル(ジメチル)-シリル]オキシ}エチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン アセテート (25mg、0.07mmol) (US20060035931の製造例8にしたがって製造)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (40mg、0.19mmol)から、中間体7に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体として得た (74mg、62%)。得られた粗製物をさらなる精製はせずに最終工程に用いた。
LRMS (m/z): 911 (M+1)+
実施例14.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{3-[({[2-クロロ-4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-5-メトキシフェニル]アミノ}カルボニル)オキシ]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート ジヒドロフルオリド
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{3-[({[4-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-クロロ-5-メトキシフェニル]アミノ}カルボニル)オキシ]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体81; 56mg、0.03mmol)およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド (83μL、0.5mmol)から、実施例1に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体として得た (6mg、24%)。得られた粗製物を、溶出液として水およびアセトニトリルを用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
LRMS (m/z): 797 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, cd3od) δ 8.17 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.43 - 7.23 (m, 5H), 7.22 - 7.12 (m, 4H), 7.09 (bs, 1H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.60 - 4.53 (m, 1H), 4.25 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.69 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.86 - 2.60 (m, 4H), 2.00 (bs, 2H), 1.89 (bs, 2H), 1.82 (bs, 2H), 1.67 b(s, 1H), 1.53 (bs, 1H), 1.37 (bs, 1H), 1.26 (d, J = 24.5 Hz, 2H).
中間体82.
1-ブタ-3-エン-1-イル-1H-インドール-5-カルバルデヒド
1H-インドール-5-カルバルデヒド (500mg、3.44mmol)のジメチルホルムアミド (5mL)溶液に、水素化ナトリウム (124mg、5.17mmol)を0℃で添加し、該溶液を数分間撹拌した。その後、4-ブロモブタ-1-エン (0.524mL、5.16mmol)を該溶液に添加し、該混合物を室温で一晩撹拌した。水を該混合物に注ぎ、粗製物をクロロホルムで抽出した。有機層を水で数回洗浄し、乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除き、表題化合物を油状物として得 (510mg、59%)、これをさらなる精製は行わずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 200 (M+1)+
中間体83.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル {4-[(1E)-4-(5-ホルミル-1H-インドール-1-イル)ブタ-1-エン-1-イル]ビフェニル-2-イル}カルバメート
1-ブタ-3-エン-1-イル-1H-インドール-5-カルバルデヒド (217mg、0.76mmol)、(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-ブロモビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体5; 250mg、0.62mmol)、トリ-o-トリルホスフィン (150mg、0.49mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (300μL、1.72mmol)および酢酸パラジウム (29mg、0.13mmol)から、中間体6に記載の手法にしたがって、表題化合物をフォーム状物質として得た (320mg、94%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム: メタノール: アンモニウム(40:4:0.2)の混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 520 (M+1)+
中間体84.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{(1E)-4-[5-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1H-インドール-1-イル]ブタ-1-エン-1-イル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル {4-[(1E)-4-(5-ホルミル-1H-インドール-1-イル)ブタ-1-エン-1-イル]ビフェニル-2-イル}カルバメート (中間体83; 320mg、0.62mmol)、5-((1R)-2-アミノ-1-{[tert-ブチル(ジメチル)-シリル]オキシ}エチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン アセテート (278mg、0.70mmol) (US20060035931の製造例8にしたがって製造)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (449mg、2.12mmol)から、中間体7に記載の手法にしたがって、表題化合物をフォーム状物質として得た (185mg、25%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム: メタノール: アンモニウム(40:4:0.2)の混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 839 (M+1)+
中間体85.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{4-[5-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1H-インドール-1-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{(1E)-4-[5-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1H-インドール-1-イル]ブタ-1-エン-1-イル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体84; 160mg、0.19mmol)から、中間体77に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体二酢酸塩として得(123mg、77%)、得られた粗製物をさらなる精製はせずに最終工程に用いた。
LRMS (m/z): 841 (M+1)+
実施例15.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{4-[5-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1H-インドール-1-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート ジヒドロフルオリド
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{4-[5-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1H-インドール-1-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体85; 225m、0.23mmol) およびトリエチルアミン トリヒドロフルオリド (162μL、0.99mmol)から、実施例1に記載の手法にしたがって、表題化合物を白色固体として得た (49mg、27%)。
LRMS (m/z): 726 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 8.83 (s, 1H), 8.23 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.66 - 7.40 (m, 5H), 7.41 - 7.15 (m, 4H), 7.08 (bs, 2H), 6.75 - 6.64 (m, 1H), 6.56 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.37 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.93 (s, 2H), 2.79 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.98 (s, 2H), 1.72 (s, 4H), 1.43 ( bs, 2H), 1.14 (bs, 1H), 1.00 (s, 1H).
中間体86.
3-ブタ-3-エン-1-イル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルバルデヒド
2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルバルデヒド (120mg、0.67mmol) の、アセトニトリル:テトラヒドロフラン (5:2) 混合物中溶液に、4-ブロモブタ-1-エン (361mg、2.68mmol)、ヨウ化カリウム (22m、0.13mmol)および炭酸カリウム (185mg、1.34mmol)を添加した。該反応混合物を70℃で4時間撹拌した。該混合物を濾過して溶媒を減圧下で除いた。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン: エーテルの混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 234 (M+1)+
中間体87.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル {4-[(1E)-4-(6-ホルミル-2-オキソ-1,3-ベンゾチアゾール-3(2H)-イル)ブタ-1-エン-1-イル]ビフェニル-2-イル}カルバメート
3-ブタ-3-エン-1-イル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾチアゾールe-6-カルバルデヒド (87mg、0.37mmol)、(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-ブロモビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体5; 150mg、0.37mmol)、トリ-o-トリルホスフィン (114mg、0.37mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (130μL、0.75mmol)および酢酸パラジウム (49mg、0.15mmol)から、中間体6に記載の手法にしたがって、表題化合物をフォーム状物質として得た (114mg、55%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム: メタノール: アンモニウムの混合物で溶出した (40:4:0.2)。
LRMS (m/z): 554 (M+1)+
中間体88.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{(1E)-4-[6-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾチアゾール-3(2H)-イル]ブタ-1-エン-1-イル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル {4-[(1E)-4-(6-ホルミル-2-オキソ-1,3-ベンゾチアゾール-3(2H)-イル)ブタ-1-エン-1-イル]ビフェニル-2-イル}カルバメート (中間体87; 114mg、0.21mmol)、5-((1R)-2-アミノ-1-{[tert-ブチル(ジメチル)-シリル]オキシ}エチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン アセテート (69mg、0.21mmol) (US20060035931の製造例8にしたがって製造)、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (131mg、0.62mmol)およびジイソプロピルエチレンアミン (0.054mL、0.31mmol)から、中間体7に記載の手法にしたがって、表題化合物をフォーム状物質として得た (168mg、79%)。得られた粗製物をさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 873 (M+1)+
中間体89.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{4-[6-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾチアゾール-3(2H)-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{(1E)-4-[6-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾチアゾール-3(2H)-イル]ブタ-1-エン-1-イル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体88; 200mg、0.23mmol)から、中間体77に記載の手法にしたがって、表題化合物をフォーム状物質として得た (83mg、23%)。得られた粗製物を、さらなる操作は行わずに、最終工程に用いた。
LRMS (m/z): 875 (M+1)+
実施例16.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{4-[6-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾチアゾール-3(2H)-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート ジヒドロフルオリド
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{4-[6-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾチアゾール-3(2H)-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体89; 83mg、0.09mol) およびトリエチルアミン トリヒドロフルオリド (42μL、0.26mmol)から、実施例1に記載の手法にしたがって、表題化合物を白色固体として得 (8.4mg、11%)、得られた粗製物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、メタノールと水の混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 760 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, cd3od) δ 8.26 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 5.1 Hz, 5H), 7.29 - 7.13 (m, 4H), 7.12 (s, 1H), 6.99 (bs 2H), 6.61 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.76 - 4.59 (m, 2H), 4.07 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.67 - 3.53 (m, 1H), 3.45 (s, 1H), 3.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.23 - 2.95 (m, 3H), 2.68 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.07-2.05 (m 4H), 1.77 (s, 3H), 1.26 (bs, 4H), 1.25 - 1.07 (m, 2H).
中間体90.
tert-ブチル {2-[4-(アリルオキシ)フェニル]エチル}カルバメート
tert-ブチル [2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]カルバメート (WO2009/068177 A1に記載の中間体20; 400mg、1.69mmol)、3-ブロモプロパ-1-エン (0.29mL、3.37mmol)および炭酸カリウム (466mg、3.37mmol)から、中間体6に記載の手法にしたがって表題化合物を固体として得た (291mg、62%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン: エーテルの混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 278 (M+1)+
中間体91.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル {4-[(1E)-3-(4-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}フェノキシ)プロパ-1-エン-1-イル]ビフェニル-2-イル}カルバメート
tert-ブチル {2-[4-(アリルオキシ)フェニル]エチル}カルバメート (中間体90; 173mg、0.62mmol)、(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-ブロモビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体5; 250mg、0.62mmol)、トリ-o-トリルホスフィン (190mg、0.62mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (220μL、1.26mmol)および酢酸パラジウム (70mg、0.31mmol)から、中間体6に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体として得た (105mg、28%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム: メタノール: アンモニウム(40:4:0.2)の混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 598 (M+1)+
中間体92.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル {4-[3-(4-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}フェノキシ)プロピル]ビフェニル-2-イル}カルバメート
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル {4-[(1E)-3-(4-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}フェノキシ)プロパ-1-エン-1-イル]ビフェニル-2-イル}カルバメート (中間体91; 220mg、0.37mmol)およびパラジウム炭素 (10%; 44mg、0.04mmol)から、中間体67に記載の手法にしたがって、表題化合物をフォーム状物質として得た (150mg、68%)。得られた粗製物をさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 600 (M+1)+
中間体93.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{3-[4-(2-アミノエチル)フェノキシ]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル {4-[3-(4-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}フェノキシ)プロピル]ビフェニル-2-イル}カルバメート (中間体92; 150mg、0.25mol)および塩化水素 (ジオキサン中、4M、1.5mL、6mmol)から、中間体58に記載の手法にしたがって、表題化合物をゴム状物質として得た(51mg、41%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム: メタノール: アンモニウム(40:4:0.2)の混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 500 (M+1)+
中間体94.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル {4-[3-(4-{2-[((2R)-2-[8-(ベンジルオキシ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル]-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)アミノ]エチル}フェノキシ)プロピル]ビフェニル-2-イル}カルバメート
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{3-[4-(2-アミノエチル)フェノキシ]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体93; 50mg、0.1mmol)、8-(ベンジルオキシ)-5-((1R)-2-ブロモ-1-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)キノリン-2(1H)-オン (US20040059116) (50mg、0.1mmol)、炭酸水素ナトリウム (26mg、0.31mmol)およびヨウ化ナトリウム (23mg、0.15mmol)から、中間体13に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体として得た (20mg、21%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム: メタノール: アンモニウムの混合物で溶出した (40:4:0.2)。
LRMS (m/z): 908 (M+1)+
中間体95.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{3-[4-(2-{[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}エチル)フェノキシ]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル {4-[3-(4-{2-[((2R)-2-[8-(ベンジルオキシ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル]-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)アミノ]エチル}フェノキシ)プロピル]ビフェニル-2-イル}カルバメート (中間体 94; 20mg、0.02mmol)の酢酸 (8mL)溶液を、H-Cube（登録商標）Continuous-flow Hydrogenation Reactorに1回付した。使用条件: 圧力: 20 bar、流速1mL/分、Ta 40℃。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を固体として得(16mg、88%)、これをさらなる操作は行わずに最終工程に用いた。
LRMS (m/z): 818 (M+1)+
実施例17.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{3-[4-(2-{[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}エチル)フェノキシ]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート ジヒドロフルオリド
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{3-[4-(2-{[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}エチル)フェノキシ]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体95; 16mg、0.05mmol)およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド (14μL、0.09mmol)から、実施例1に記載の手法にしたがって、表題化合物を白色固体として得た (5mg、40%)。
LRMS (m/z): 703 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, cd3od) δ 8.34 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.97 (bs, 2H), 7.38 (bs, 6H), 7.14-7.12 (m, 4H), 6.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.20 (bs, 1H), 3.98 (bs, 2H), 3.58 - 3.43 (m, 2H), 2.97 (bs, 3H), 2.84-2.70 (m, 4H), 2.62 - 2.46 (m, 2H), 2.06 (bs 3H), 1.94 (s, 1H), 1.89 (s, 1H), 1.77 - 1.66 (m, 1H), 1.64 - 1.50 (m, 2H), 1.39 (s, 2H), 1.28 (s, 1H).
中間体96.
メチル 2-ブタ-3-エン-1-イル-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボキシレート
メチル 4-アミノ-3-ヒドロキシベンゾエート (1g、5.98mmol)、トリエチルアミン (0.92mL、6.6mmol)、ピリジン 4-メチルベンゼンスルホネート (0.45g、1.79mmol)、ペンタ-4-エノイル クロリド (0.7mL、6.32mmol)から、中間体62に記載の手法にしたがって、表題化合物を褐色油状物として得 (1.32g、86%)、得られた粗製物をさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 232 (M+1)+
中間体97.
(2-ブタ-3-エン-1-イル-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)メタノール
メチル 2-ブタ-3-エン-1-イル-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルボキシレート (646mg、2.79mmol)から、中間体63に記載の手法にしたがって、表題化合物を暗褐色の油状物として得(311mg、47%)、得られた粗製物をさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 204 (M+1)+
中間体98.
2-ブタ-3-エン-1-イル-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルバルデヒド
(2-ブタ-3-エン-1-イル-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)メタノール (311mg、1.53mmol) およびデス・マーチン・ペルヨージナン (746mg、1.76mmol)から、中間体64に記載の方法にしたがって、表題化合物を褐色油状物として得た (294mg、86%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル:ヘキサンの混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 202 (M+1)+
中間体99.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル {4-[(1E)-4-(6-ホルミル-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)ブタ-1-エン-1-イル]ビフェニル-2-イル}カルバメート
2-ブタ-3-エン-1-イル-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルバルデヒド (中間体98; 150mg、0.75mmol)、(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-ブロモビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体5; 300mg、0.75mmol)、トリ-o-トリルホスフィン (227mg、0.75mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.26mL、1.49mmol) および酢酸パラジウム (84mg、0.37mmol)から、中間体6に記載の手法にしたがって、表題化合物を橙色のゴム状物質として得た(280mg、68%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム: メタノール: アンモニウム(40:4:0.2)の混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 522 (M+1)+
中間体100.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{(1E)-4-[6-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ブタ-1-エン-1-イル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル {4-[(1E)-4-(6-ホルミル-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)ブタ-1-エン-1-イル]ビフェニル-2-イル}カルバメート (280mg、0.54mmol)、5-((1R)-2-アミノ-1-{[tert-ブチル(ジメチル)-シリル]オキシ}エチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン アセテート (212mg、0.54mmol) (US20060035931の製造例8にしたがって製造) およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (341mg、1.61mmol) から、中間体7に記載の手法にしたがって、黄色／橙色ゴム状物表題化合物を質として得た(262mg、29%)。得られた粗製物をさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 841 (M+1)+
中間体101.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{4-[6-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{(1E)-4-[6-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ブタ-1-エン-1-イル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体100; 132mg、0.08mmol)から、中間体77に記載の手法にしたがって、表題化合物をゴム状物質として得(50mg、96%)、得られた粗製物は、さらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 843 (M+1)+
実施例18.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{4-[6-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{4-[6-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体101; 160mg、0.09mmol) およびトリエチルアミン トリヒドロフルオリド (14μL、0.09mmol)から、実施例1に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体として得た(3mg、4%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム: メタノール: アンモニウムの混合物で溶出した (40:4:0.2)。
LRMS (m/z): 728 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, cd3od) δ 8.26 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.27 (m, 6H), 7.18-7.05 (m, 5H), 6.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.37 - 5.25 (m, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.64 - 3.50 (m, 1H), 3.25 - 2.95 (m, 4H), 2.77 (dd, J = 25.9, 18.3 Hz, 3H), 2.15 (s, 1H), 1.95-1.9 (m, 5H), 1.80 (bs, 4H), 1.31 (bs, 4H), 1.22 - 1.07 (m, 2H).
中間体102.
エチル 1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-5-カルボキシレート
1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-カルボン酸 (5g、0.03mol) のエタノール (60mL) 溶液に、硫酸 (7.35mL、0.13mol)を添加した。該反応混合物を、90℃で8時間撹拌した。溶媒を除き、粗製物をpH 7〜8になるまで塩基性化した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除いて表題化合物を白色固体として得(5g、85%)、これをさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 192 (M+1)+
中間体103.
エチル 2-ブタ-3-エン-1-イル-2H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-5-カルボキシレート
エチル 1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-5-カルボキシレート (中間体102; 5g、0.026mol)、4-ブロモブタ-1-エン (3.19mL、0.031mol)および炭酸カリウム (7.23g、0.052mol)から、中間体51に記載の手法にしたがって、表題化合物をフォーム状物質として得た (2.5g、39%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン:エーテルの混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 246 (M+1)+
中間体104.
(2-ブタ-3-エン-1-イル-2H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-5-イル)メタノール
エチル 2-ブタ-3-エン-1-イル-2H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-5-カルボキシレート (中間体103; 2g、0.008mol)および水素化アルミニウムリチウム (370mg、0.009mol)から、中間体63に記載の手法にしたがって表題化合物を油状物として得(1.5g、90%)、得られた粗製物をさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 204 (M+1)+
中間体105.
2-ブタ-3-エン-1-イル-2H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-5-カルバルデヒド
(2-ブタ-3-エン-1-イル-2H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-5-イル)メタノール (中間体104; 750mg、3.69mmol) およびデス・マーチン・ペルヨージナン (1.72g、4.06mmol)から、中間体64に記載の方法にしたがって表題化合物を油状物として得(300mg、32%)、得られた粗製物をさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 202 (M+1)+
中間体106.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル {4-[(1E)-4-(5-ホルミル-2H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-2-イル)ブタ-1-エン-1-イル]ビフェニル-2-イル}カルバメート
2-ブタ-3-エン-1-イル-2H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-5-カルバルデヒド (中間体105; 219mg、1.09mmol)、(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-ブロモビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体5; 350mg、0.87mmol)、トリ-o-トリルホスフィン (265mg、0.87mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.304mL、1.74mmol)および酢酸パラジウム (144mg、0.44mmol)から、中間体6に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体として得た (345mg、76%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム: メタノール: アンモニウム(40:4:0.2)の混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 522 (M+1)+
中間体107.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{(1E)-4-[5-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-2-イル]ブタ-1-エン-1-イル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル {4-[(1E)-4-(5-ホルミル-2H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-2-イル)ブタ-1-エン-1-イル]ビフェニル-2-イル}カルバメート (中間体106; 345mg、0.66mmol)、5-((1R)-2-アミノ-1-{[tert-ブチル(ジメチル)-シリル]オキシ}エチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン アセテート (221mg、0.66mmol) (US20060035931の製造例8にしたがって製造)、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (420mg、1.98mmol)およびイソプロピルエチレンジアミン(173μL、1.74mmol)から、中間体7に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体として得た (244mg、44%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム: メタノール: アンモニウムの混合物で溶出した (40:4:0.2)。
LRMS (m/z): 841 (M+1)+
中間体108.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{4-[5-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-2-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{(1E)-4-[5-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-2-イル]ブタ-1-エン-1-イル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体107; 240mg、0.29mmol) から、中間体77に記載の手法にしたがって、表題化合物を二酢酸塩として得た (239mg、84%) 。得られた粗製物を、さらなる精製はせずに最終工程に用いた。
LRMS (m/z): 843 (M+1)+
実施例19.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{4-[5-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-2-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{4-[5-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-2-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体108; 242mg、0.29mmol)およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド (230μL、1.44mmol)から、実施例1に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体として得た (60mg、26%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム: メタノール: アンモニウムの混合物で溶出した (40:4:0.2)。
LRMS (m/z): 728 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.56 (s, 1H), 8.09 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.41−7.23 (m, 6H), 7.16 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 7.8, 4.4 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.44 (s, 1H), 3.85 (s, 2H), 2.97 (d, J = 14.6 Hz, 3H), 2.65-2.63 (m. 8H), 2.30 (s, 1H), 2.08−1.97 (m, 2H), 1.73 (s, 1H), 1.61−1.51 (m, 2H), 1.39 (s, 1H), 1.28−1.13 (m, 1H).
中間体109.
trans-4-tert-ブチルアミノシクロヘキシル {4-[4-(6-ホルミル-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル)ブチル]ビフェニル-2-イル}カルバメート
3-ブタ-3-エン-1-イル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルバルデヒド (中間体38; 150mg、0.69mmol)、trans-4-ベンジル-アミノシクロヘキシル (4-ブロモビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体43; 300mg、0.57mmol)、)、トリ-o-トリルホスフィン (174mg、0.57mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.199mL、1.15mmol)および酢酸パラジウム (95mg、0.29mmol)から、中間体6に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体として得た (233mg、60%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン: エーテルの混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 662 (M+1)+
中間体110.
trans-4-tert-ブチルアミノシクロヘキシル (4-{(1E)-4-[6-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]ブタ-1-エン-1-イル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
trans-4-tert-ブチルアミノシクロヘキシル {4-[4-(6-ホルミル-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル)ブチル]ビフェニル-2-イル}カルバメート (中間体109; 358mg、0.54mol)、5-((1R)-2-アミノ-1-{[tert-ブチル(ジメチル)-シリル]オキシ}エチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン アセテート (163mg、0.49mmol) (US20060035931の製造例8にしたがって製造)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (575mg、2.71mmol)から、中間体7に記載の手法にしたがって、表題化合物を油状物として得た (50mg、69%)。得られた粗製物をさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 979 (M+1)+
中間体111.
trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{4-[6-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
trans-4-tert-ブチルアミノシクロヘキシル (4-{(1E)-4-[6-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]ブタ-1-エン-1-イル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体110; 140mg、0.14mmol)から、中間体77に記載の手法にしたがって、表題化合物をフォーム状物質として得(130mg、92%)、得られた粗製物をさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 847 (M+1)+
実施例20.
trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{4-[6-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート ジヒドロフルオリド
trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{4-[6-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体111; 70mg、0.08mmol)およびトリエチルアミン トリヒドロフルオリド (230μL、1.44mmol) から、実施例1に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体として得た (21mg、35%)。
LRMS (m/z): 732 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 8.55 (s, 1H), 8.12 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.46 - 7.26 (m, 6H), 7.13-7.09 (m, 5H), 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 2.82 (s, 1H), 2.63 (bs, 4H), 2.08 (bs, 3H), 1.85-1.7 (m, 4H), 1.60 (s, 2H), 1.26 (s, 3H).
中間体112.
(5-ブロモビフェニル-2-イル)アミン
ビフェニル-2-アミン (2.5g、0.015mol)のジメチルホルムアミド (5mL)溶液に、N-ブロモスクシンイミド (3.16g、0.018mol)のジメチルホルムアミド (4mL)溶液を0℃で添加した。該反応混合物を0℃で1時間撹拌した。水を該混合物に注ぎ、粗製物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除いた。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン: エーテルの混合物で溶出し、表題化合物を橙色の固体として得た(2.6g、71%)。
LRMS (m/z): 249 (M+1)+
中間体113.
5-ブロモ-2-イソシアネートビフェニル
(5-ブロモビフェニル-2-イル)アミン (中間体112; 500mg、2.02mmol)、トリホスゲン (239mg、0.81mmol)およびトリエチルアミン (0.56mL、4.04mmol)から、中間体4に記載の手法にしたがって、表題化合物をトルエン溶液として得た(550mg、98%)。
LRMS (m/z): 289 (M+16)+; (MeOH中一定分量および、メチルエステルの検出).
中間体114.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (5-ブロモビフェニル-2-イル)カルバメート
5-ブロモ-2-イソシアネートビフェニル (中間体113; 1.88g、6.8mmol)およびナトリウム (R)-キヌクリジン-3-オール (1g、6.7mmol)から、中間体5に記載の手法にしたがって表題化合物を固体として得(1.29g、37%)、得られた粗製物をさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 402;403 (M+1/M+2)+
中間体115.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル {5-[(1E)-4-(4-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}フェノキシ)ブタ-1-エン-1-イル]ビフェニル-2-イル}カルバメート
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (5-ブロモビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体114; 450mg、1.12mmol)、tert-ブチル {2-[4-(ブタ-3-エン-1-イルオキシ)フェニル]エチル}カルバメート (中間体9; 326mg、1.12mmol)、トリ-o-トリルホスフィン (341mg、1.12mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.39mL、2.23mmol)および酢酸パラジウム (125mg、0.56mmol)から、中間体6に記載の手法にしたがって、表題化合物をフォーム状物質として得た (1.29g、50%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム: メタノール: アンモニウム(40:4:0.2)の混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 612 (M+1)+
中間体116.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (5-{(1E)-4-[4-(2-アミノエチル)フェノキシ]ブタ-1-エン-1-イル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル {5-[(1E)-4-(4-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}フェノキシ)ブタ-1-エン-1-イル]ビフェニル-2-イル}カルバメート (中間体115; 130mg、0.21mmol)および塩化水素 (ジエチルエーテル中、2M、1.59mL)から、中間体58に記載の手法にしたがって表題化合物を固体として得(120mg、65%)、得られた粗製物をさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 512 (M+1)+
中間体117.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル {5-[(1E)-4-(4-{2-[((2R)-2-[8-(ベンジルオキシ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル]-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)アミノ]エチル}フェノキシ)ブタ-1-エン-1-イル]ビフェニル-2-イル}カルバメート
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (5-{(1E)-4-[4-(2-アミノエチル)フェノキシ]ブタ-1-エン-1-イル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体116; 120mg、0.23mmol)、8-(ベンジルオキシ)-5-((1R)-2-ブロモ-1-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル) キノリン-2(1H)-オン (US20040059116) (66mg、0.14mmol)、炭酸水素ナトリウム (69mg、0.82mmol) およびヨウ化ナトリウム (61mg、0.41mmol)から、中間体13に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体として得た(92mg、7%)。得られた粗製物を、さらなる精製はせず次の工程で用いた。
LRMS (m/z): 920 (M+1)+
中間体118.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (5-{4-[4-(2-{[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}エチル)フェノキシ]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル {5-[(1E)-4-(4-{2-[((2R)-2-[8-(ベンジルオキシ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル]-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)アミノ]エチル}フェノキシ)ブタ-1-エン-1-イル]ビフェニル-2-イル}カルバメート (中間体117; 71mg、0.08mmol)から、中間体77に記載の手法にしたがって表題化合物を固体として得(46mg、68%)、得られた粗製物をさらなる操作を行わずに最終工程に用いた。
LRMS (m/z): 832 (M+1)+
実施例21.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (5-{4-[4-(2-{[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}エチル)フェノキシ]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート ジヒドロフルオリド
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (5-{4-[4-(2-{[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}エチル)フェノキシ]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体118; 46mg、68%)およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド (39μL、0.24mmol)から、実施例1に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体として得た(25mg、68%)。
LRMS (m/z): 717 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 8.67 (s, 1H), 8.18 (bs, 1H), 7.38 (s, 5H), 7.29 - 7.12 (m, 3H), 7.07 (bs, 2H), 6.93 (bs, 1H), 6.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.50 (bs, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.49 (s, 1H), 3.94 (bs, 2H), 3.03 (bs, 2H), 2.84 (bs, 4H), 2.67 (s, 4H), 2.08 (bs, 2H), 1.76 -1.6 (m, 4H), 1.57 (s, 1H), 1.46 (bs, 2H), 1.29 (bs, 2H), 1.02 (bs, 2H).
中間体119.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル {5-[(1E)-4-(6-ホルミル-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル)ブタ-1-エン-1-イル]ビフェニル-2-イル}カルバメート
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (5-ブロモビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体114; 554mg、1.38mmol)、3-ブタ-3-エン-1-イル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルバルデヒド (中間体38; 300mg、1.38mmol)、トリ-o-トリルホスフィン (336mg、1.1mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.48mL、2.76mmol)および酢酸パラジウム (124mg、0.37mmol)から、中間体6に記載の手法にしたがって、表題化合物をフォーム状物質として得た(480mg、53%)。得られた粗製物を、シリカゲル得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム: メタノール: アンモニウムの混合物で溶出した (40:4:0.2)。
LRMS (m/z): 538 (M+1)+
中間体120.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (5-{(1E)-4-[6-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]ブタ-1-エン-1-イル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル {5-[(1E)-4-(6-ホルミル-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル)ブタ-1-エン-1-イル]ビフェニル-2-イル}カルバメート (中間体119; 170mg、0.43mmol)、5-((1R)-2-アミノ-1-{[tert-ブチル(ジメチル)-シリル]オキシ}エチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン アセテート (321mg、0.54mmol) (US20060035931の製造例8にしたがって製造)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (274mg、1.29mmol)から、中間体7に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体として得た (316mg、51%)。得られた粗製物をさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 979 (M+1)+
中間体121.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (5-{4-[6-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (5-{(1E)-4-[6-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]ブタ-1-エン-1-イル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体120; 316mg、0.37mmol)から、中間体67に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体として得た (138mg、39%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム: メタノール: アンモニウム(40:4:0.2)の混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 859 (M+1)+
実施例22.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (5-{4-[6-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (5-{4-[6-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体121; 77mg、0.09mmol)およびトリエチルアミン トリヒドロフルオリド (73μL、0.45mmol)から、実施例1に記載の手法にしたがって、表題化合物を黄色固体として得た(28mg、42%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム: メタノール: アンモニウム(40:4:0.2)の混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 744 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, cd3od) δ 8.28 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.41-7.30 (m, 5H), 7.24 (bs, 2H), 7.15-7.05 (m, 5H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.66 - 4.56 (m, 1H), 3.88 (bs, 2H), 3.82 (bs, 2H), 3.22 (bs, 2H), 3.06 (bs, 2H), 2.99 (s, 1H), 2.92 - 2.64 (m, 3H), 1.96 - 1.63 (m, 3H), 1.57 (s, 1H), 1.40 (s, 1H), 1.37 - 1.22 (m, 3H), 1.15 (bs, 2H), 0.89 (s, 1H).
中間体122.
エチル 4-(2-アミノビフェニル-4-イル)ブタノエート
(4-ブロモビフェニル-2-イル)アミン (中間体3; 941mg、3.79mmol)のテトラヒドロフラン (10mL)溶液に、酢酸パラジウム (9mg、0.04mmol)および2-ジシクロヘキシルアミノ-2’,6’-ジメトキシ-1,1’-ビフェニル (31mg、0.08mmol)を添加した。その後、(4-エトキシ-4-オキソブチル)亜鉛(II)ブロミド (9.1mL、4.55mmol)をアルゴン雰囲気下で滴加した。該反応混合物を室温で一晩撹拌した。エチルエーテルを該混合物に添加し、有機層をヘキサンで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除き、表題化合物を橙色の油状物として得(1.04g、97%)、これをさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 284(M+1)+
中間体123.
エチル 4-(2-(((((trans)-4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)シクロヘキシル)オキシ)カルボニル) アミノ)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)ブタノエート
トリホスゲン (0.4g、1.35mmol)のジクロロメタン (20mL)溶液に、エチル 4-(2-アミノビフェニル-4-イル)ブタノエート (中間体122; 1.04g、3.67mmol)溶液を0℃で滴加し、添加が完了すると、トリエチルアミン (1.02mL、7.32mmol)を添加した。該混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で、加熱せずに一部除き、ヘキサンを添加して塩を沈殿させ、該混合物を濾過して濾液を蒸発させた。相当するイソシアネートをテトラヒドロフラン (10mL)に溶解し、ベンジル (trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバメート (中間体42; 0.96g、3.85mmol)のテトラヒドロフラン (5mL)溶液に添加した。該混合物を70℃で24時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン:エーテルの混合物で溶出し、表題化合物を固体として得た (1.39g、68%)。
LRMS (m/z): 559 (M+1)+
中間体124.
4-(2-(((((trans)-4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)シクロヘキシル)オキシ)カルボニル)アミノ)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)ブタン酸
エチル 4-(2-(((((trans)-4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)シクロヘキシル)オキシ)カルボニル)アミノ)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)ブタノエート (中間体123; 394mg、0.71mmol)のテトラヒドロフラン (10mL)溶液に、水酸化ナトリウム (2M、2mL)を添加した。該反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製物を水で希釈し、塩化水素 2NでpHが2〜3になるまで酸性化した。その後、粗製物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除き、表題化合物を白色固体として得た (370mg、90%)。
LRMS (m/z): 531 (M+1)+
中間体125.
trans-4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)シクロヘキシル (4-(4-((4-ホルミルフェニル)アミノ)-4-オキソブチル)-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)カルバメート
4-(2-(((((trans)-4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)シクロヘキシル)オキシ)カルボニル)アミノ)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)ブタン酸 (中間体124; 378mg、0.32mmol)溶液に、4-アミノベンズアルデヒド (80mg、0.66mmol)およびジイソプロピルエチレンジアミン (0.32mL、1.86mmol)を窒素雰囲気下で添加した。その後、HATU (306mg、0.80mmol)を添加した。該反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して粗製物をクロロホルムと水で分配し、有機層を水で数回洗浄し、乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除いた。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン:エーテルの混合物で溶出し、表題化合物を固体として得た (198mg、50%)。
LRMS (m/z): 634 (M+1)+
中間体126.
trans-4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)シクロヘキシル (4-(4-((4-((((R)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル)アミノ)メチル)フェニル)アミノ)-4-オキソブチル)-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)カルバメート
trans-4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)シクロヘキシル (4-(4-((4-ホルミルフェニル)アミノ)-4-オキソブチル)-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)カルバメート (中間体125; 198mg、0.31mmol)、5-((1R)-2-アミノ-1-{[tert-ブチル(ジメチル)-シリル]オキシ}エチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン アセテート (105mg、0.27mmol) (US20060035931の製造例8にしたがって製造)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (199mg、0.92mmol)から、中間体7に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体として得た (250mg、98%)。得られた粗製物をさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 953 (M+1)+
中間体127.
trans-4-アミノシクロヘキシル [4-(4-{[4-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート
trans-4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)シクロヘキシル (4-(4-((4-((((R)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル)アミノ)メチル)フェニル)アミノ)-4-オキソブチル)-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)カルバメート (中間体126; 418mg、0.44mmol)から、中間体77に記載の手法にしたがって表題化合物を固体として得 (338mg、88%)、得られた粗製物をさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 819 (M+1)+
実施例23.
trans-4-アミノシクロヘキシル [4-(4-{[4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート ジヒドロフルオリド
trans-4-アミノシクロヘキシル [4-(4-{[4-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート (中間体127; 338mg、0.34mmol)およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド (276μL、1.69mmol)から、実施例1に記載の手法にしたがって、表題化合物を白色固体として得た (140mg、56%)。
LRMS (m/z): 704 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 8.55 (s, 1H), 8.06 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45 - 7.26 (m, 5H), 7.27 - 7.10 (m, 5H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.44 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.02 (bs, 1H), 4.68 - 4.53 (m, 2H), 4.4-4.3 (m, 4H), 3.68 (s, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.59 (bs, 4H), 2.34 (s, 6H), 1.87 (bs, 4H), 1.80 (bs, 4H), 1.20-1.1 (m, 4H).
中間体128.
2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-カルボニトリル
5-ブロモベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン (1g、4.67mmol)およびシアン化銅 (I) (0.71g、7.93mmol)のDMF (3 ml)中の混合物を窒素雰囲気下、150℃で、22時間加熱した。室温に冷却した後、シアン化ナトリウム(1.55 g、31.6 mmol)の水溶液(32 ml)を添加した後、1時間撹拌した。該系を酢酸エチルで完全に抽出し、ブラインで洗浄して減圧濃縮し、粗製混合物1.04を得、さらなる精製はせずに先の操作を行った。
LRMS (m/z): 161 (M+1)+
中間体129.
2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-カルバルデヒド
2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-カルボニトリル (中間体128; 1.09g、6.81mmol)およびニッケル-アルミニウム (121.9mg、1.42mmol)から、中間体2に記載の手法にしたがって、表題化合物を黄色固体として得た (1.05g、82%)。得られた粗製物をさらなる操作は行わずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 164 (M+1)+
中間体130.
3-アリル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-カルバルデヒド
2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-カルバルデヒド (中間体129; 1.19g、0.007mol)、炭酸カリウム (2.02g、0.014mmol)、ヨウ化カリウム (240mg、1.46mmol)および3-ブロモプロパ-1-エン (1.98mL、0.022mol) から、中間体129に記載の手法にしたがって、表題化合物を油状物として得た(580mg、39%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン:エーテルの混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 204 (M+1)+
中間体131.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル {4-[(1E)-3-(5-ホルミル-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル)プロパ-1-エン-1-イル]ビフェニル-2-イル}カルバメート
3-アリル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-カルバルデヒド (中間体130; 200mg、0.98mmol)、(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-ブロモビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体5; 400mg、1mmol)、トリ-o-トリルホスフィン (303mg、1mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.347mL、1.99mmol)および酢酸パラジウム (165mg、0.5mmol)から、中間体6に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体として得た (542mg、90%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム: メタノール: アンモニウム(40:4:0.2)の混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 553 (M+1)+
中間体132.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{(1E)-3-[5-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]プロパ-1-エン-1-イル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル {4-[(1E)-3-(5-ホルミル-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル)プロパ-1-エン-1-イル]ビフェニル-2-イル}カルバメート (中間体131; 552mg、1.05mmol)、5-((1R)-2-アミノ-1-{[tert-ブチル(ジメチル)-シリル]オキシ}エチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン アセテート (374mg、0.95mmol) (US20060035931の製造例8にしたがって製造)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (670mg、3.16mmol) から、中間体7に記載の手法にしたがって、表題化合物をフォーム状物質として得た (750mg、94%)。得られた粗製物をさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 843 (M+1)+
中間体133.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{3-[5-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{(1E)-3-[5-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]プロパ-1-エン-1-イル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体132; 200mg、0.24mmol)およびパラジウム炭素 (10%、20mg)から、中間体67に記載の手法にしたがって、表題化合物をフォーム状物質として得た (28mg、14%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム: メタノール: アンモニウムの混合物で溶出した (40:4:0.2)。
LRMS (m/z): 845 (M+1)+
実施例24.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{3-[5-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート ジヒドロフルオリド
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{3-[5-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体133; 28mg、0.03mmol)およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド (30μL、0.18mmol)から、実施例1に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体として得た (20mg、92%)。
LRMS (m/z): 730 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, cd3od) δ 8.27 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.47 - 7.26 (m, 6H), 7.23 - 7.03 (m, 6H), 6.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 2.99 (s, 1H), 2.97 - 2.77 (m, 3H), 2.75 (s, 2H), 2.16 (s, 2H), 2.00 (s, 1H), 1.84 (bs3H), 1.58 (bs 3H), 1.28 (s, 1H), 1.15 (bs, 2H).
中間体134.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{(1E)-4-[6-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(5-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンズオキサジン-8-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]ブタ-1-エン-1-イル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
8-[(R)-2-アミノ-1-(tert-ブチル-ジメチル-シランオキシ)-エチル-5-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン (WO2008149110の中間体65に記載のとおりに製造; 123mg、0.36mmol)、(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル {4-[(1E)-4-(6-ホルミル-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル)ブタ-1-エン-1-イル]ビフェニル-2-イル}カルバメート (中間体39; 210mg、0.33mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (231mg、1.09mmol)から、中間体7に記載の手法にしたがって、表題化合物を黄色のフォーム状物質として得た (256mg、67%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム: メタノール: アンモニウム(40:4:0.2)の混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 861 (M+1)+
中間体135.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{4-[6-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(5-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンズオキサジン-8-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{(1E)-4-[6-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(5-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンズオキサジン-8-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]ブタ-1-エン-1-イル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体134; 256mg、0.3mmol)から、中間体77に記載の手法にしたがって表題化合物を黄色固体として得(218mg、60%)、得られた粗製物をさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 863 (M+1)+
実施例25.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{4-[6-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(5-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンズオキサジン-8-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート ジヒドロフルオリド
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{4-[6-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(5-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンズオキサジン-8-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体135; 218mg、0.18mmol)およびトリエチルアミン トリヒドロフルオリド (30μL、0.18mmol)から、実施例1に記載の手法にしたがって表題化合物を白色固体として得た(64mg、48%)。得られた粗製物を、溶出液としてアセトニトリルおよびメタノールを用いた逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。
LRMS (m/z): 745 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 9.96 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.48 - 7.16 (m,10H), 7.12 (bs, 1H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.98 - 4.91 (m, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.86 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.18 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.88 - 2.69 (m, 4H), 2.63 (bs, 2H), 1.90 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 1.74 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 6.1 Hz, 4H), 1.40 (s, 2H).
中間体136.
trans-4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)シクロヘキシル (4-((E)-3-(5-ホルミル-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)プロパ-1-エニル)-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)カルバメート
3-アリル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-カルバルデヒド (中間体130; 100mg, 0.49mmol)、trans-4-ベンジルアミノシクロヘキシル (4-ブロモビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体43; 250mg、0.48mmol)、トリ-o-トリルホスフィン (150mg、0.49mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.166mL、0.95mmol)および酢酸パラジウム (82mg、0.25mmol)から、中間体6に記載の手法にしたがって、表題化合物をフォーム状物質として得た (250mg、81%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン: エーテル: エタノールの混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 646 (M+1)+
中間体137.
trans-4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)シクロヘキシル (4-((E)-3-(5-((((R)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)プロパ-1-エニル)-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)カルバメート
trans-4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)シクロヘキシル (4-((E)-3-(5-ホルミル-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)プロパ-1-エニル)-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)カルバメート (中間体136; 250mg、0.39mmol)、5-((1R)-2-アミノ-1-{[tert-ブチル(ジメチル)-シリル]オキシ}エチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン アセテート (160mg、0.41mmol) (US20060035931の製造例8にしたがって製造)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(250mg、1.118mmol) から、中間体7に記載の手法にしたがって、表題化合物を黄色固体として得た (331mg、89%)。得られた粗製物をさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 965 (M+1)+
中間体138.
trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{3-[5-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
trans-4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)シクロヘキシル (4-((E)-3-(5-((((R)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)プロパ-1-エニル)-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)カルバメート (中間体137;331mg、0.34mmol)から、中間体77に記載の手法にしたがって、表題化合物をフォーム状物質として得た(128mg、45%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン: エーテル: エタノールの混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 833 (M+1)+
実施例26.
trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{3-[5-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート ジヒドロフルオリド
trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{3-[5-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体138; 128mg、0.15mmol)およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド (125μL、0.77mmol) から、実施例1に記載の手法にしたがって、表題化合物を白色固体として得た (100mg、90%)。
LRMS (m/z): 718 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 8.57 (s, 1H), 8.12 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.28 (m, 2H), 7.28 - 6.99 (m, 6H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.77 (bs, 2H), 2.7-2.65 (m, 4H), 2.44 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.27 (bs, 2H), 2.01 (bs, 1H), 1.80 (bs, 3H), 1.23 (bs, 2H).
中間体139.
1-ブタ-3-エン-1-イル-1H-インドール-5-カルバルデヒド
1H-インドール-5-カルバルデヒド (500mg、3.44mmol)、4-ブロモブタ-1-エン (0.524mL、5.16mmol)および水素化ナトリウム (60%、124mg、5.17mmol)から、中間体33に記載の手法にしたがって、表題化合物を油状物として得た (510mg、59%)。得られた粗製物をさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 200 (M+1)+
中間体140.
trans-4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)シクロヘキシル (4-((E)-4-(5-ホルミル-1H-インドール-1-イル)ブタ-1-エニル)-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)カルバメート
1-ブタ-3-エン-1-イル-1H-インドール-5-カルバルデヒド (中間体139; 159mg、0.8mmol)、trans-4-ベンジルアミノシクロヘキシル (4-ブロモビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体43; 350mg、0.67mmol)、トリ-o-トリルホスフィン (203mg、0.67mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.233mL、1.34mmol)および酢酸パラジウム (110mg、0.33mmol)から、中間体6に記載の手法にしたがって、表題化合物をフォーム状物質として得た (232mg、51%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン: エーテル: エタノールの混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 646 (M+1)+
中間体141.
trans-4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)シクロヘキシル (4-((E)-4-(5-((((R)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル)アミノ)メチル)-1H-インドール-1-イル)ブタ-1-エニル)-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)カルバメート
trans-4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)シクロヘキシル (4-((E)-4-(5-ホルミル-1H-インドール-1-イル)ブタ-1-エニル)-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)カルバメート (中間体140; 232mg、0.36mmol)、5-((1R)-2-アミノ-1-{[tert-ブチル(ジメチル)-シリル]オキシ}エチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン アセテート (121mg、0.36mmol) (US20060035931の製造例8にしたがって製造) およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (383mg、1.81mmol)から、中間体7に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体として得た (173mg、50%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン: エーテル: エタノールの混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 961 (M+1)+
中間体142.
trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{4-[5-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1H-インドール-1-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
trans-4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)シクロヘキシル (4-((E)-4-(5-((((R)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル)アミノ)メチル)-1H-インドール-1-イル)ブタ-1-エニル)-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)カルバメート (中間体141; 170mg、0.18mmol)から中間体77に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体として得 (120mg、77%)、得られた粗製物をさらなる精製はせずに最終工程に用いた。
LRMS (m/z): 829 (M+1)+
実施例27.
trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{4-[5-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1H-インドール-1-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{4-[5-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1H-インドール-1-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体142; 120mg、0.14mmol)およびトリエチルアミン トリヒドロフルオリド (116μL、0.72mmol)から、実施例1に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体として得た(42mg、41%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム: メタノール: アンモニウムの混合物で溶出した (40:4:0.2)。
LRMS (m/z): 714 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 8.06 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.45-7.3 (m, 7H), 7.17 (bs, 3H), 7.06 (bs, 3H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.21-4.1 (m, 4H), 3.78 b(s, H), 3.17 (bs, 2H), 2.76 - 2.54 (m, 3H), 1.88 - 1.66 (m, 4H), 1.53 (s, 2H), 1.39 - 1.10 (m, 3H).
中間体143.
3-ブタ-3-エン-1-イル-6-[(E)-2-メトキシビニル]-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン
(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド (5g、0.014mol)の無水テトラヒドロフラン (25mL)溶液に、リチウム ビス(トリメチルシリル)アミド溶液 (トルエン中、1M、15mL)を、0℃で滴加した。該混合物を30分間撹拌した後、3-ブタ-3-エン-1-イル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルバルデヒド (中間体38; 1.26gm 0.005mol)の無水テトラヒドロフラン(25mL)溶液を該混合物に添加し、0℃で30分間、室温で20時間撹拌した。塩化アンモニウム飽和溶液を該混合物に注ぎ、有機層を酢酸エチルで抽出し、乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除いた。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン: エーテルの混合物で溶出し、表題化合物を固体として得た (0.68g、48%)。
LRMS (m/z): 246 (M+1)+
中間体144.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{(1E)-4-[6-[(E)-2-メトキシビニル]-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]ブタ-1-エン-1-イル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
3-ブタ-3-エン-1-イル-6-[(E)-2-メトキシビニル]-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン (中間体143; 367mg、1.5mmol)、)、(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-ブロモビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体5; 600mg、1.5mmol)、トリ-o-トリルホスフィン (364mg、1.2mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.521mL、2.99mmol)および酢酸パラジウム (134mg、0.4mmol)から、中間体6に記載の手法にしたがって、表題化合物を黄色のフォーム状物質として得た (557mg、66%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム: メタノール: アンモニウム(40:4:0.2)の混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 566 (M+1)+
中間体145.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{(1E)-4-[2-オキソ-6-(2-オキソエチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]ブタ-1-エン-1-イル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{(1E)-4-[6-[(E)-2-メトキシビニル]-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]ブタ-1-エン-1-イル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体144; 100mg、0.18mmol)のジオキサン (1mL)溶液に、塩化水素 (ジオキサン中、4M、0.11mL、0.44mmol)を添加した。該混合物を30分間撹拌した後、冷炭酸水素塩飽和溶液を該混合物に注ぎ、有機層を酢酸エチルで抽出した。有機層を4%炭酸水素で洗浄し、乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除いた。表題化合物を得 (85mg、81%)、これをさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 568/584 (M+16/M+32)+
中間体146.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{(1E)-4-[6-(2-{[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}エチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]ブタ-1-エン-1-イル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{(1E)-4-[2-オキソ-6-(2-オキソエチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]ブタ-1-エン-1-イル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体145; 85mg、0.14mmol)のジクロロメタン (4 mL)溶液に、5-((1R)-2-アミノ-1-{[tert-ブチル(ジメチル)-シリル]オキシ}エチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン アセテート (55mg、0.14mmol) (US20060035931の製造例8にしたがって製造)を添加し、該混合物が完全に溶解するまで メタノールを添加した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム (0.4mmol)を添加した。該反応液を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製物をクロロホルムで処理し、表題化合物をフォーム状物質として得(102mg、45%)、これをさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 871 (M+1)+
中間体147.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{4-[6-(2-{[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}エチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{(1E)-4-[6-(2-{[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}エチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]ブタ-1-エン-1-イル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (56mg、0.04mmol)から、中間体77に記載の手法にしたがって、表題化合物を粗製混合物として得(76mg)、これを精製はせずに最終工程に用いた。
LRMS (m/z): 873 (M+1)+
実施例28.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{4-[6-(2-{[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}エチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート ジヒドロフルオリド
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{4-[6-(2-{[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}エチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体147; 400mg、0.2mmol)およびトリエチルアミン トリヒドロフルオリド (116μL、0.72mmol)から、実施例1に記載の手法にしたがって、表題化合物を白色固体として得た(33mg、21%)。得られた粗製物を溶出液としてアセトニトリルおよびメタノールを用いて、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。
LRMS (m/z): 758 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 8.64 (s, 1H), 8.16 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.27 (m, 4H), 7.20 (bs, 3H), 7.18-7.0 (m, 3H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.49 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.01 (bs, 1H), 4.45 (bs, 1H), 3.84 (bs, 2H), 3.04 - 2.91 (m, 2H), 2.73 b(s, 2H), 2.63 (bs, 2H), 2.57 (bs, 1H), 2.44 (bs, 2H), 1.76 (bs, 3H), 1.61 (bs, 3H), 1.4-1.3 (m, 4H), 1.31 - 1.24 (m, 4H).
中間体148.
2-オキソ-3-ペンタ-4-エン-1-イル-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルバルデヒド
2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-カルバルデヒド (500mg, 3.07mmol)、5-ブロモペンタ-1-エン (2.28g、0.015mol)および炭酸カリウム (423mg、3.07mmol)から、中間体9に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体として得た (460mg、65%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン: エーテルの混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 232 (M+1)+
中間体149.
trans-4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)シクロヘキシル (4-((E)-5-(6-ホルミル-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)ペンタ-1-エニル)-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)カルバメート
2-オキソ-3-ペンタ-4-エン-1-イル-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルバルデヒド (中間体148; 170mg、0.74mmol)、trans-4-ベンジルアミノシクロヘキシル (4-ブロモビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体43; 350mg、0.67mmol)、トリ-o-トリルホスフィン (203mg、0.67mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.233mL、1.34mmol)および酢酸パラジウム (75mg、0.33mmol)から、中間体6に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体として得た (221mg、49%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン: エーテル: エタノールの混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 674 (M+1)+
中間体150.
trans-4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)シクロヘキシル (4-((E)-5-(6-((((R)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)ペンタ-1-エニル)-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)カルバメート
trans-4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)シクロヘキシル (4-((E)-5-(6-ホルミル-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)ペンタ-1-エニル)-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)カルバメート (中間体146; 221mg、0.33mmol)、5-((1R)-2-アミノ-1-{[tert-ブチル(ジメチル)-シリル]オキシ}エチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン アセテート (110mg、0.33mmol) (US20060035931の製造例8にしたがって製造)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (347mg、1.64mmol)から、中間体7に記載の手法にしたがって、表題化合物をフォーム状物質として得た (147mg、45%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン: エーテル: エタノールの混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 993 (M+1)+
中間体151.
trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{5-[6-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]ペンチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
メタノール中のtrans-4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)シクロヘキシル (4-((E)-5-(6-((((R)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル)アミノ)メチル)-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)ペンタ-1-エニル)-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)カルバメート (中間体150; 140mg、0.14mmol)から、中間体77に記載の手法にしたがって、表題化合物をフォーム状物質として得(51mg、42%)、得られた粗製物をさらなる精製はせずに最終工程に用いた。
LRMS (m/z): 861 (M+1)+
実施例29.
trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{5-[6-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]ペンチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート ジヒドロフルオリド
trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{5-[6-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]ペンチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体151; 51mg、0.06mmol)およびトリエチルアミン トリヒドロフルオリド (48μL、0.3mmol)から、実施例1に記載の手法にしたがって、表題化合物を白色固体として得た (30mg、38%)。
LRMS (m/z): 746 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 8.55 (s, 1H), 8.11 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.4-7.2 (m, 4H), 7.18-7.0 (m, 6H), 6.89 (s, 2H), 6.44 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.75 (bs, 3H), 2.08 (bs, 6H), 1.71 (d, J = 69.8 Hz, 8H), 1.26 (bs, 6H).
中間体152.
3-アリル-6-[(E)-2-メトキシビニル]-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン
3-アリル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルバルデヒド (中間体2; 485mg、2.39mmol)、(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(4.1g、0.012mmol) およびリチウム ビス(トリメチルシリル)アミド (トルエン中、1M、12mL)から、中間体143に記載の手法にしたがって、表題化合物をフォーム状物質として得た (148mg、27%)。
LRMS (m/z): 232 (M+1)+
中間体153.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{(1E)-3-[6-[(E)-2-メトキシビニル]-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]プロパ-1-エン-1-イル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
3-アリル-6-[(E)-2-メトキシビニル]-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン (中間体152; 148mg、0.64mmol)、(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-ブロモビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体5; 257mg、0.64mmol)、トリ-o-トリルホスフィン (156mg、0.51mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.223mL、1.28mmol)および酢酸パラジウム (85mg、0.26mmol)から、中間体6に記載の手法にしたがって、表題化合物をフォーム状物質として得た (308mg、80%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム: メタノール: アンモニウム(40:4:0.2)の混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 552 (M+1)+
中間体154.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{(1E)-3-[2-オキソ-6-(2-オキソエチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]プロパ-1-エン-1-イル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
前の製造例で得られた粗製混合物 (209mg)をさらなる操作を行わずに次の工程に用い、(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{(1E)-3-[6-[(E)-2-メトキシビニル]-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]プロパ-1-エン-1-イル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体153; 200mg、0.36mmol)および塩化水素 (ジオキサン中、4M、0.185mL)から、中間体145に記載の手法にしたがって得た。
LRMS (m/z): 538 (M+1)+
中間体155.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{(1E)-3-[6-(2-{[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}エチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]プロパ-1-エン-1-イル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{(1E)-3-[2-オキソ-6-(2-オキソエチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]プロパ-1-エン-1-イル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体154; 92mg、0.16mmol)、5-((1R)-2-アミノ-1-{[tert-ブチル(ジメチル)-シリル]オキシ}エチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン アセテート (63mg、0.16mmol) (US20060035931の製造例8にしたがって製造)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム (25mg、0.4mmol) から、中間体146に記載の手法にしたがって表題化合物をフォーム状物質として得(40mg、14%)、得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム: メタノール: アンモニウムの混合物で溶出した (40:4:0.2)。
LRMS (m/z): 857 (M+1)+
中間体156.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{3-[6-(2-{[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}エチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
メタノール:酢酸 (2:1)混合物中の(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{(1E)-3-[6-(2-{[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}エチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]プロパ-1-エン-1-イル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体155; 370mg、0.22mmol)およびパラジウム炭素 (10%; 30mg)から、中間体67に記載の手法にしたがって、表題化合物を二酢酸塩として得た (83mg、40%)。得られた粗製物を、溶出液としてアセトニトリルおよびメタノールを用いた逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。
LRMS (m/z): 859 (M+1)+
実施例30.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{3-[6-(2-{[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}エチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート ジヒドロフルオリド
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{3-[6-(2-{[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}エチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体156; 83mg、0.08mmol)およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド (45μL、0.28mmol)から、実施例1に記載の手法にしたがって、表題化合物を白色固体として得た (66mg、93%)。
LRMS (m/z): 744 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 8.69 (s, 1H), 8.17 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.42-7.3 (m, 5H), 7.19 (dd, J = 20.1, 8.1 Hz, 5H), 7.11 - 7.04 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.49 (s, 1H), 3.05 (bs, 2H), 2.89 (bs, 2H), 2.81 (bs, 4H), 2.66 (m, 6H), 2.37 (bs, 2H), 2.03 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 1.56 (bs, 2H), 1.46 (bs, 2H), 1.27 (bs, 2H).
中間体157.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル {4-[(1E)-5-(6-ホルミル-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル)ペンタ-1-エン-1-イル]ビフェニル-2-イル}カルバメート
2-オキソ-3-ペンタ-4-エン-1-イル-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルバルデヒド (中間体148;120mg、0.52mmol)、(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-ブロモビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体5; 220mg、0.5mmol)、トリ-o-トリルホスフィン (150mg、0.49mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.175mL、1mmol)および酢酸パラジウム (55mg、0.24mmol)から、中間体6に記載の手法にしたがって、表題化合物をフォーム状物質として得た (244mg、81%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム: メタノール: アンモニウム(40:4:0.2)の混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 552 (M+1)+
中間体158.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{(1E)-5-[6-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]-オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]ペンタ-1-エン-1-イル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル {4-[(1E)-5-(6-ホルミル-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル)ペンタ-1-エン-1-イル]ビフェニル-2-イル}カルバメート (中間体157; 244mg、0.44mmol)、5-((1R)-2-アミノ-1-{[tert-ブチル(ジメチル)-シリル]オキシ}エチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン アセテート (190mg、0.48mmol) (US20060035931の製造例8にしたがって製造)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (285mg、1.34mmol)から、中間体7に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体として得た (262mg、50%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム: メタノール: アンモニウム(40:4:0.2)の混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 871 (M+1)+
中間体159.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{5-[6-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]ペンチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{(1E)-5-[6-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]ペンタ-1-エン-1-イル}-ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体158; 262mg、0.3mmol)およびパラジウム炭素 (10%、35mg) から、中間体67に記載の手法にしたがって、二酢酸塩として得た (158mg、53%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム: メタノール: アンモニウム(40:4:0.2)の混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 873 (M+1)+
実施例31.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{5-[6-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]ペンチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート ジヒドロフルオリド
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{5-[6-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]ペンチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体159; 155mg、0.16mmol)およびトリエチルアミン トリヒドロフルオリド (80μL、0.49mmol)から、実施例1に記載の手法にしたがって、表題化合物を白色固体として得た (124mg、99%)。
LRMS (m/z): 758 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 8.69 (s, 1H), 8.11 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.27 (m, 6H), 7.27 - 7.13 (m, 4H), 7.12 - 7.02 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.12 - 5.05 (m, 1H), 4.50 (s, 1H), 3.81 (bs, 4H), 3.08 (dd, J = 13.9, 8.3 Hz, 2H), 2.67 (dd, J = 10.1, 7.7 Hz, 6H), 2.57 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.42 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 1.66 - 1.53 (m, 4H), 1.48 (s, 2H), 1.35 (s, 3H).
中間体160.
trans-4-(ベンジルオキシ)カルボニルアミノシクロヘキシル [4-(4-{[4-({[tert-ブチル (ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-2-クロロ-5-メトキシフェニル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート
4-(2-(((((trans)-4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)シクロヘキシル)オキシ)カルボニル)アミノ)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)ブタン酸 (中間体124; 78 mg、0.15mmol)、4-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-2-クロロ-5-メトキシアニリン (中間体39 WO2011/141180A1; 50mg、0.17mmol)、ジイソプロピルエチレンジアミン (77μL、0.44mmol)およびHATU (73mg、0.19mmol)から、中間体125に記載の手法にしたがって、表題化合物を白色固体として得(99mg、83%)、得られた粗製物をさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 683 (トロピリウムカチオン)+
中間体161.
trans-4-(ベンジルオキシ)カルボニルアミノシクロヘキシル [4-(4-{[2-クロロ-4-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシフェニル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート
trans-4-(ベンジルオキシ)カルボニルアミノシクロヘキシル [4-(4-{[4-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-2-クロロ-5-メトキシフェニル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート (中間体160; 99mg、0.12mmol)の無水テトラヒドロフラン (1mL)溶液に、トリエチルアミン トリヒドロフルオリド (100μL、0.61mmol)を添加した。該反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製物を塩化メチレンと炭酸水素塩4%で分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除き、表題化合物をフォーム状物質として得(78mg、91%)、これをさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 701 (M+1)+
中間体162.
trans-4-(ベンジルオキシ)カルボニルアミノシクロヘキシル (4-{4-[(2-クロロ-4-ホルミル-5-メトキシフェニル)アミノ]-4-オキソブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
trans-4-(ベンジルオキシ)カルボニルアミノシクロヘキシル [4-(4-{[2-クロロ-4-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシフェニル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート (中間体161; 78mg、0.11mmol) およびデス・マーチン・ペルヨージナン (57mg、0.13mmol)から中間体64に記載の方法にしたがって、表題化合物をフォーム状物質として得(81mg、80%)、得られた粗製物をさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 699 (M+1)+
中間体163.
trans-4-(ベンジルオキシ)カルボニルアミノシクロヘキシル [4-(4-{[4-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-クロロ-5-メトキシフェニル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート
trans-4-(ベンジルオキシ)カルボニル-アミノシクロヘキシル(4-{4-[(2-クロロ-4-ホルミル-5-メトキシフェニル)-アミノ]-4-オキソブチル}-ビフェニル-2-イル)-カルバメート (中間体162; 81mg、0.12mmol)、5-((1R)-2-アミノ-1-{[tert-ブチル(ジメチル)-シリル]オキシ}エチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン アセテート (46mg、0.12mmol) (US20060035931の製造例8にしたがって製造)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (74mg、0.35mmol)から、中間体7に記載の手法にしたがって、表題化合物を白色固体として得た (30mg、25%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン:エチルエーテル:エタノールの混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 508 (M/2)+
中間体164.
trans-4-アミノシクロヘキシル [4-(4-{[4-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-クロロ-5-メトキシフェニル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート
trans-4-(ベンジルオキシ)カルボニルアミノシクロヘキシル [4-(4-{[4-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-クロロ-5-メトキシフェニル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート (中間体163; 30mg、0.03mmol)およびパラジウム炭素 (10%; 3mg) から、中間体67に記載の手法にしたがって、表題化合物を黄色固体として得 (22mg、84%)、得られた粗製物を、さらなる操作は行わずに、最終工程に用いた。
LRMS (m/z): 883 (M+1)+
実施例32.
trans-4-アミノシクロヘキシル [4-(4-{[2-クロロ-4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-5-メトキシフェニル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート ジヒドロフルオリド
trans-4-アミノシクロヘキシル [4-(4-{[4-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-クロロ-5-メトキシフェニル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート (中間体164; 20mg、0.02mmol)およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド (80μL、0.49mmol)から、実施例1に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体として得た (17mg、80%)。
LRMS (m/z): 769 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 9.52 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.22 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.50 - 7.06 (m, 10H), 7.02 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.17 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.99 (d, J = 10.3 Hz, 4H), 2.74 - 2.57 (m, 2H), 2.04 - 1.71 (m, 4H), 1.49 - 1.15 (m, 4H).
中間体165.
2-ニトロビフェニル-4-オール
4-ヨード-3-ニトロフェノール (1g、0.0037mol)のジオキサン (10mL)溶液に、炭酸カリウム (2g、0.014mol)およびフェニルボロン酸 (0.6g、0.0049mol)を添加し、該混合物を窒素雰囲気下においた後、ノルボルニルホスフィノPd II (0.11g、0.002mol) を該反応混合物に添加し、90℃で2時間撹拌した。該混合物をセライトに通して濾過し、溶媒を減圧下で除いた。粗製物を酢酸エチルと水で分配し、有機層をブラインで洗浄して乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除き、表題化合物を固体として得(890mg、95%)、これをさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 216 (M+1)+
中間体166.
tert-ブチル(ジメチル)({6-[(2-ニトロビフェニル-4-イル)オキシ]ヘキシル}オキシ)シラン
2-ニトロビフェニル-4-オール (中間体165; 890mg、3.64mmol) の溶液に、(6-ブロモヘキシルオキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン (1.6mg、5.7mmol) および炭酸カリウム (760mg、5.5mmol)を添加した。該混合物を70℃で2時間撹拌した。酢酸エチルを該混合物に添加し、有機層を水で数回洗浄し、乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除いた。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン:エチルエーテルの混合物で溶出し、表題化合物を固体として得た (1.5g、93%)。
LRMS (m/z): 430 (M+1)+
中間体167.
{4-[(6-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ヘキシル)オキシ]ビフェニル-2-イル}アミン
tert-ブチル(ジメチル)({6-[(2-ニトロビフェニル-4-イル)オキシ]ヘキシル}オキシ)シラン (中間体166; 3.53g、0.008mol)のメタノール (20mL) 溶液に、パラジウム炭素 (10%、0.1g)を添加した。該反応混合物を室温で一晩水素バルーンを用いて水素化した。触媒をセライトに通した濾過により除き、溶媒を減圧下で除き、表題化合物を油状物として得 (1.52g、46%)、これをさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 400 (M+1)+
中間体168.
tert-ブチル({6-[(2-イソシアネートビフェニル-4-イル)オキシ]ヘキシル}オキシ)ジメチルシラン
{4-[(6-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ヘキシル)オキシ]ビフェニル-2-イル}アミン (中間体167; 400mg、1mmol)、トリホスゲン (120mg、0.4mmol)およびトリエチルアミン (279μL、2mmol)から、中間体4に記載の手法にしたがって、表題化合物をトルエン溶液として得(4.2mL、400mg; 93%)、得られた粗製物を表題化合物のトルエン溶液として用いた。
LRMS (m/z): 426 (M+1)+
中間体169.
trans-4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)シクロヘキシル (4-((6-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ヘキシル)オキシ)-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)カルバメート
ベンジル (trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバメート (117mg、0.47mmol) およびtert-ブチル({6-[(2-イソシアネートビフェニル-4-イル)オキシ]ヘキシル}オキシ)-ジメチルシラン (200mg、0.47mmol)から、中間体43に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体として得(117mg、37%)、得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン:エチルエーテル: エタノールの混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 675 (M+1)+
中間体170.
trans-4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)シクロヘキシル (4-((6-ヒドロキシヘキシル)オキシ)-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)カルバメート
trans-4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-シクロヘキシル (4-((6-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ヘキシル)オキシ)-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)カルバメート (中間体169; 120mg、0.18mmol)およびトリエチルアミン トリヒドロフルオリド (80μL、0.49mmol)から、実施例1に記載の手法にしたがって、表題化合物をフォーム状物質として得(103mg、98%)、得られた粗製物をさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 561 (M+1)+
中間体171.
trans-4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)シクロヘキシル (4-((6-オキソヘキシル)オキシ)-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)カルバメート
trans-4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)シクロヘキシル (4-((6-ヒドロキシヘキシル)オキシ)-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)カルバメート (中間体170; 120mg、0.18mmol)およびデス・マーチン・ペルヨージナン (63mg、0.15mmol)から、中間体64に記載の方法にしたがって、表題化合物をフォーム状物質として得た(83mg、98%)。得られた粗製物をさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 559 (M+1)+
中間体172.
trans-4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)シクロヘキシル (4-((6-(((R)-2-((tert-ブチルジメチル-シリル)オキシ)-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル)アミノ)ヘキシル)オキシ)-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)カルバメート
trans-4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)シクロヘキシル (4-((6-オキソヘキシル)オキシ)-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)カルバメート (中間体171; 20mg、0.04mmol)、5-((1R)-2-アミノ-1-{[tert-ブチル(ジメチル)-シリル]オキシ}エチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン アセテート (14mg、0.04mmol) (US20060035931の製造例8にしたがって製造) およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (40mg、0.19mmol)から、中間体7に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体として得た (30mg、58%)。粗製混合物を、さらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 879 (M+1)
中間体173.
trans-4-アミノシクロヘキシル {4-[(6-{[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ビフェニル-2-イル}カルバメート
trans-4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)シクロヘキシル (4-((6-(((R)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル)アミノ)ヘキシル)オキシ)-[1,1’-ビフェニル]-2-イル)カルバメート (中間体172; 81mg、0.09mmol)から、中間体77に記載の手法にしたがって、表題化合物をフォーム状物質として得 (30mg、41%)、溶媒として酢酸ではなくメタノールを用いた。得られた粗製物をさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 744 (M+1)
実施例33.
trans-4-アミノシクロヘキシル {4-[(6-{[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ビフェニル-2-イル}カルバメート ジヒドロフルオリド
trans-4-アミノシクロヘキシル {4-[(6-{[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}ヘキシル)-オキシ]ビフェニル-2-イル}カルバメート (中間体173; 30mg、0.04mmol)およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド (80μL、0.49mmol)から、実施例1に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体として得た (18mg、71%)。
LRMS (m/z): 629 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, cd3od) δ 8.36 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.41 (bs, 2H), 7.45-7.25 (m, 4H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.91 (bs, 1H), 4.54 (bs, 1H), 4.04 (bs, 2H), 3.18 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.06 (bs, 2H), 2.04 (bs, 4H), 1.83 (bs, 4H), 1.46 (bs, 6H), 1.36 - 1.26 (m, 2H).
中間体174.
tert-ブチル (trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバメート
trans-4-アミノシクロヘキサノール (15g、0.13mol)のアセトニトリル (250mL) 溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル(31g、0.14mol)を数回に分けて添加した。該混合物を室温で一晩撹拌した。該固体を濾過し、ヘキサン/酢酸エチルで洗浄し、表題化合物を白色固体として得(23.7g、84%)、これをさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
1H NMR (300 MHz, cdcl3) δ 4.35 (bs, 1H), 3.60 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.42 (bs, 1H), 2.05-1.78 (m, 4H), 1.60 (s, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.38 - 1.26 (m, 2H), 1.26 - 1.06 (m, 2H).
中間体175.
trans-4-tert-ブチルアミノシクロヘキシル (5-ブロモビフェニル-2-イル)カルバメート
5-ブロモ-2-イソシアネートビフェニル (中間体113; 552mg、2.01mmol)およびtert-ブチル (trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-カルバメート (中間体174; 433mg、2.01mmol)から、中間体43に記載の手法にしたがって、表題化合物を白色固体として得 (890mg、85%)、得られた粗製物をさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 490 (M+1)+
中間体176.
trans-4-tert-ブチルアミノシクロヘキシル {5-[(1E)-4-(6-ホルミル-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル)ブタ-1-エン-1-イル]ビフェニル-2-イル}カルバメート
trans-4-tert-ブチルアミノシクロヘキシル (5-ブロモビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体175; 530mg、1.08mmol)、3-ブタ-3-エン-1-イル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルバルデヒド (中間体38; 235mg、1.08mmol)、トリ-o-トリルホスフィン (263mg、0.86mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.377mL、2.16mmol)および酢酸パラジウム (69mg、0.31mmol)から、中間体6に記載の手法にしたがって、表題化合物を黄色のフォーム状物質として得た (235mg、33%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン: エーテル: エタノールの混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 626 (M+1)+
中間体177.
trans-4-tert-ブチルアミノシクロヘキシル (5-{4-[6-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]-オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
trans-4-tert-ブチルアミノシクロヘキシル {5-[(1E)-4-(6-ホルミル-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル)ブタ-1-エン-1-イル]ビフェニル-2-イル}カルバメート (中間体176; 230mg、0.37mmol)、5-((1R)-2-アミノ-1-{[tert-ブチル(ジメチル)-シリル]オキシ}エチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン アセテート (145mg、0.37mmol) (US20060035931の製造例8にしたがって製造)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (234mg、1.1mmol)から、中間体7に記載の手法にしたがって、表題化合物を淡黄色固体として得た (179mg、50%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン: エーテル: エタノールの混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 945 (M+1)+
中間体178.
trans-4-tert-ブチルアミノシクロヘキシル (5-{4-[6-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]-オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
trans-4-tert-ブチルアミノシクロヘキシル (5-{4-[6-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体177; 174mg、0.18mmol)およびパラジウム炭素 (10%、20mg)から、中間体67に記載の手法にしたがって、表題化合物をフォーム状物質として得(129mg、69%)、得られた粗製混合物をさらなる精製はせずに最終工程で用いた。
LRMS (m/z): 947 (M+1)+
実施例34.
trans-4-アミノシクロヘキシル (5-{4-[6-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート ジヒドロクロリド
trans-4-tert-ブチルアミノシクロヘキシル (5-{4-[6-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体178; 74mg、0.08mmol)および塩化水素 (ジオキサン中、4N; 3mL)から、中間体21に記載の手法にしたがって、表題化合物を白色固体として得た (19mg、33%)。得られた粗製物を溶出液としてアセトニトリルおよびメタノールを用いた逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。
LRMS (m/z): 732 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 8.52 (s, 1H), 8.12 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.26 (m, 5H), 7.27 - 7.08 (m, 5H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.04 (bs, 1H), 4.32 (bs, 2H), 4.12 (bs, 2H), 3.83 (bs, 2H), 3.73 (bs, 2H), 3.17 (bs, 4H), 2.63 (bs, 2H), 2.44 (bs, 2H), 1.77 (bs, 4H), 1.23 (bs, 4H).
中間体179.
4-(ブタ-3-エン-1-イルアミノ)-3-ニトロベンゾニトリル
4-アミノ-3-ニトロベンゾニトリル (2.5g、0.015mol)、4-ブロモブタ-1-エン (1.33mL、0.014mol) および炭酸カリウム (10.5g、0.076mol)から、中間体9に記載の手法にしたがって、表題化合物を黄色固体として得 (2g、67%)、得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン:エーテルの混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 218 (M+1)+
中間体180.
3-アミノ-4-(ブタ-3-エン-1-イルアミノ)ベンゾニトリル
4-(ブタ-3-エン-1-イルアミノ)-3-ニトロベンゾニトリル (中間体179; 2g、0.009mol)のエタノール (20mL)溶液に、塩化スズ(II) (11.1g、0.049mol)を添加した。該反応混合物を90℃で4時間撹拌した。該溶媒を一部除き、水酸化ナトリウムを添加して塩を沈殿させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を得(1.6g、92%)、これをさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 188 (M+1)+
中間体181.
1-ブタ-3-エン-1-イル-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-5-カルボニトリル
3-アミノ-4-(ブタ-3-エン-1-イルアミノ)ベンゾニトリル (中間体180; 1g、5.34mmol) を塩化水素 (5N、9.6mL)に溶解した。該反応混合物を0℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム (0.55g、8.01mmol) 水溶液(20mL)を添加した。該反応混合物を室温で2時間撹拌した。水を混合物に添加し、粗製物をクロロホルムで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製物をペンタンを用いて結晶化し、表題化合物を固体として得た (0.84g、79%)。
LRMS (m/z): 199 (M+1)+
中間体182.
1-ブタ-3-エン-1-イル-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-5-カルバルデヒド
80% ギ酸中の1-ブタ-3-エン-1-イル-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-5-カルボニトリル (中間体181; 350mg、1.77mmol)およびニッケルアルミ合金(391mg、4.4mmol)から、中間体2に記載の手法にしたがって、表題化合物を油状物として得(167mg、33%)、粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン:エーテルの混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 202 (M+1)+
中間体183.
trans-4-tert-ブチルアミノシクロヘキシル (4-ブロモビフェニル-2-イル)カルバメート
4-ブロモ-2-イソシアネートビフェニル (中間体4; 1.05g、3.83mmol)およびtert-ブチル (trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバメート (中間体174; 0.82g、3.83mmol) から中間体43に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体として得(1.2g、64%)、得られた粗製物をさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 490 (M+1)+
中間体184.
trans-4-tert-ブチルアミノシクロヘキシル {4-[(1E)-4-(5-ホルミル-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル)ブタ-1-エン-1-イル]ビフェニル-2-イル}カルバメート
trans-4-tert-ブチルアミノシクロヘキシル (4-ブロモビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体183; 250mg、0.51mmol)、1-ブタ-3-エン-1-イル-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-5-カルバルデヒド (中間体182; 161mg、0.8mmol)、トリ-o-トリルホスフィン (155mg、0.51mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.177mL、1.02mmol)および酢酸パラジウム (57mg、0.25mmol)から、中間体6に記載の手法にしたがって、表題化合物を黄色のフォーム状物質として得た (130mg、42%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン: エーテル: エタノールの混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 610 (M+1)+
中間体185.
trans-4-tert-ブチルアミノシクロヘキシル (4-{(1E)-4-[5-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)-シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル]ブタ-1-エン-1-イル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
trans-4-tert-ブチルアミノシクロヘキシル {4-[(1E)-4-(5-ホルミル-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル)ブタ-1-エン-1-イル]ビフェニル-2-イル}カルバメート (中間体184; 130mg、0.21mmol)、5-((1R)-2-アミノ-1-{[tert-ブチル(ジメチル)-シリル]オキシ}エチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン アセテート (145mg、0.37mmol) (
US20060035931の製造例8にしたがって製造)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (234mg、1.1mmol)から、中間体7に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体として得た (81mg、41%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン: エーテル: エタノールの混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 929 (M+1)+
中間体186.
trans-4-tert-ブチルアミノシクロヘキシル (4-{4-[5-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]-オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
trans-4-tert-ブチルアミノシクロヘキシル (4-{(1E)-4-[5-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル]ブタ-1-エン-1-イル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体185; 85mg、0.09mmol)およびパラジウム炭素 (10%、10mg) から、中間体67に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体として得(74mg、73%)、得られた粗製物をさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 931 (M+1)+
実施例35.
trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{4-[5-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
trans-4-tert-ブチルアミノシクロヘキシル (4-{4-[5-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体186; 85mg、0.09mmol)および塩化水素 (ジオキサン中、4N; 5mL)から、中間体21に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体として得た (8mg、12%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム: メタノール: アンモニウム(40:4:0.2)の混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 716 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, cd3od) δ 8.25 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.27 (m, 5H), 7.14 (bs, 2H), 6.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.94 - 6.86 (m, 1H), 6.55 - 6.48 (m, 1H), 5.23 - 5.16 (m, 1H), 4.75 (dd, J = 14.0, 7.2 Hz, 2H), 4.45 (s, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.84 (dd, J = 10.5, 7.8 Hz, 1H), 3.65 - 3.54 (m, 1H), 2.95 - 2.72 (m, 2H), 2.66 (s, 1H), 2.12 - 1.99 (m, 2H), 1.91 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.67 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.43 - 1.22 (m,5H).
中間体187.
エチル 4-(6-アミノビフェニル-3-イル)ブタノエート
(5-ブロモビフェニル-2-イル)アミン (中間体112; 1g、4.03mmol)、酢酸パラジウム (9.05mg、0.04mmol)、2-ジシクロヘキシルアミノ-2’,6’-ジメトキシ-1,1’-ビフェニル (33mg、0.08mmol) および (4-エトキシ-4-オキソブチル)亜鉛(II)ブロミド (9.67mL、4.84mmol)から、中間体122に記載の手法にしたがって、表題化合物を橙色の油状物として得(1g、87%)、得られた粗製物をさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 284 (M+1)+
中間体188.
エチル 4-(6-{[({trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}オキシ)カルボニル]アミノ}ビフェニル-3-イル)ブタノエート
エチル 4-(6-アミノビフェニル-3-イル)ブタノエート (中間体187; 1g、3.53mmol)、tert-ブチル (trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバメート (中間体174; 0.8g、3.71mmol)、トリホスゲン (0.42g、1.41mmol)およびトリエチルアミン (0.983mL、7.05mmol)から中間体123に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体として得 (0.94g、51%)、得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン: エーテル: エタノールの混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 525 (M+1)+
中間体189.
4-(6-{[({trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}オキシ)カルボニル]アミノ}-ビフェニル-3-イル)ブタン酸
エチル 4-(6-{[({trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)-アミノ]シクロヘキシル}オキシ)カルボニル]アミノ}ビフェニル-3-イル)ブタノエート (中間体188; 940mg、1.79mmol)および水酸化ナトリウム (2N、4.48mL)から、中間体124に記載の手法にしたがって表題化合物を固体として得(880mg、98%)、得られた粗製物をさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 497 (M+1)+
中間体190.
tert-ブチル-trans-4-アミノシクロヘキシル (5-{4-[(4-ホルミルフェニル)アミノ]-4-オキソブチル}-ビフェニル-2-イル)カルバメート
4-(6-{[({trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-シクロヘキシル}オキシ)カルボニル]アミノ}ビフェニル-3-イル)ブタン酸 (中間体189; 880mg、1.77mmol)、4-アミノベンズアルデヒド (236mg、1.95mmol)、ジイソプロピルエチレンジアミン (0.925mL、5.32mmol)およびHATU (1g、2.66mmol)から、中間体125に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体として得(740mg、69%)、得られた粗製物をさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 600 (M+1)+
中間体191.
tert-ブチル-trans-4-アミノシクロヘキシル [5-(4-{[4-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]-オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]-アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート
tert-ブチル-trans-4-アミノシクロヘキシル (5-{4-[(4-ホルミルフェニル)アミノ]-4-オキソブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体190; 740mg、1.23mmol)、5-((1R)-2-アミノ-1-{[tert-ブチル(ジメチル)-シリル]オキシ}エチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン アセテート (413mg、1.23mmol) (US20060035931の製造例8にしたがって製造)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (784mg、3.7mmol)から、中間体7に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体として得た (770mg、68%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン: エーテル: エタノールの混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 919 (M+1)+
実施例36.
trans-4-アミノシクロヘキシル [5-(4-{[4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート
tert-ブチル-trans-4-アミノシクロヘキシル [5-(4-{[4-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート (中間体191; 770mg、0.84mmol)および塩化水素 (ジオキサン中、8N、8mL)から、中間体21に記載の手法にしたがって、表題化合物を白色固体として得(110mg、18%)、得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム: メタノール: アンモニウム(40:4:0.2)の混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 704 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.56 (s, 1H), 8.09 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 28.1 Hz, 5H), 7.20 (dd, J = 25.0, 16.9 Hz, 4H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 2.69 (d, J = 20.4 Hz, 3H), 2.64 (s, 5H), 2.33 (s, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.79 (s, 4H), 1.21 (s, 4H).
中間体192.
メチル (4E)-5-(2-{[({trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}オキシ)-カルボニル]アミノ}ビフェニル-4-イル)ペンタ-4-エノエート
trans-4-tert-ブチルアミノシクロヘキシル (4-ブロモビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体183; 1.2g、2.45mmol)、メチル ペンタ-4-エノエート (0.36mL、2.94mmol)、トリ-o-トリルホスフィン (0.8g、2.63mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.85mL、4.88mmol)および酢酸パラジウム (280mg、1.25mmol)から、中間体6に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体として得た (0.57g、44%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン:エーテルの混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 523 (M+1)+
中間体193.
(4E)-5-(2-{[({trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}オキシ)カルボニル]アミノ}ビフェニル-4-イル)ペンタ-4-エン酸
メチル (4E)-5-(2-{[({trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}オキシ)カルボニル]アミノ}ビフェニル-4-イル)ペンタ-4-エノエート (中間体192; 570mg、1.09mmol)および水酸化ナトリウム (2N、4.5mL)から、中間体124に記載の手法にしたがって表題化合物を固体として得(599mg、97%)、得られた粗製物をさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 509 (M+1)+
中間体194.
trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{(1E)-5-[(4-ホルミルフェニル)アミノ]-5-オキソペンタ-1-エン-1-イル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
(4E)-5-(2-{[({trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)-アミノ]シクロヘキシル}オキシ)カルボニル]アミノ}ビフェニル-4-イル)ペンタ-4-エン酸 (中間体193; 300mg、0.59mmol)、4-アミノベンズアルデヒド (80mg、0.66mmol)、ジイソプロピルエチレンジアミン (0.31mL、1.78mmol)およびHATU (340mg、0.89mmol) から、中間体125に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体として得(400mg、88%)、得られた粗製物をさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 612 (M+1)+
中間体195.
trans-4-アミノシクロヘキシル [4-((1E)-5-{[4-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]アミノ}-5-オキソペンタ-1-エン-1-イル)ビフェニル-2-イル]カルバメート
trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{(1E)-5-[(4-ホルミルフェニル)アミノ]-5-オキソペンタ-1-エン-1-イル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体194; 400mg、0.52mmol)、5-((1R)-2-アミノ-1-{[tert-ブチル(ジメチル)-シリル]オキシ}エチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン アセテート (175mg、0.52mmol) (US20060035931の製造例8にしたがって製造) およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (333mg、1.57mmol)から、中間体7に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体として得た (60mg、12%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより2回精製し、１回目は、ヘキサン: エーテル: エタノールの混合物で溶出し、２回目は、溶出液としてアセトニトリルおよびメタノールを用いて、逆相で精製した。
LRMS (m/z): 931 (M+1)+
中間体196.
trans-4-アミノシクロヘキシル [4-(5-{[4-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]アミノ}-5-オキソペンチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート
trans-4-アミノシクロヘキシル [4-((1E)-5-{[4-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]アミノ}-5-オキソペンタ-1-エン-1-イル)ビフェニル-2-イル]カルバメート (中間体195; 60mg、0.06mmol)およびパラジウム炭素 (10%、10mg)から、中間体67に記載の手法にしたがって表題化合物を粗製混合物として得(60mg)、得られた粗製混合物の精製はせずに以後の操作を行った。
LRMS (m/z): 933 (M+1)+
実施例37.
trans-4-アミノシクロヘキシル [4-(5-{[4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]アミノ}-5-オキソペンチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート ジヒドロクロリド
trans-4-アミノシクロヘキシル [4-(5-{[4-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]アミノ}-5-オキソペンチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート (中間体196; 65mg、0.07mmol)および塩化水素 (4M in ジオキサン、2mL)から、中間体21に記載の手法にしたがって、表題化合物を白色塩として得た(55mg、97%)。
LRMS (m/z): 718 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.12 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.92 (bs, 3H), 7.60 (bs, 2H), 7.48 - 7.25 (m, 5H), 7.14 (bs, 3H), 6.96 (bs, 1H), 6.53 (d, J = 9.8, Hz1H), 5.43 - 5.32 (m, 1H), 4.29 b(s, 1H), 4.11 (bs, 2H), 3.24 (bs, 4H), 2.96 (bs, 2H), 2.60 (bs, 2H), 2.34 (bs, 2H), 1.87 (bs, 3H), 1.61 (bs, 3H), 1.21 (bs, 3H).
中間体197.
N-ベンジル-trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{4-[(4-{2-[((2R)-2-[8-(ベンジルオキシ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル]-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-tert-ブチルアミノ]エチル}フェニル)カルバメートアミノ]-4-オキソブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
4-(2-(((((trans)-4-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-シクロヘキシル)オキシ)カルボニル)アミノ)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)ブタン酸 (中間体124; 85mg、0.16mmol)、tert-ブチル [2-(4-アミノフェニル)エチル]((2R)-2-[8-(ベンジルオキシ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル]-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)カルバメート (WO2009106351A1に記載の中間体121; 101mg、0.16mmol)、ジイソプロピルエチレンジアミン (55μL、0.32mmol)およびHATU (132mg、0.35mmol)から、中間体125に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体として得た (124mg、50%) 。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム: メタノール: アンモニウム(40:4:0.2)の混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 579 (M/2)
実施例38.
trans-4-アミノシクロヘキシル [4-(4-{[4-(2-{[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}エチル)フェニル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート ジヒドロクロリド
N-ベンジル-trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{4-[(4-{2-[((2R)-2-[8-(ベンジルオキシ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル]-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-tert-ブチルアミノ]-エチル}フェニル)カルバメートアミノ]-4-オキソブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体197; 125mg、0.08mmol)の溶液に、塩化水素 (5N、165μL)を添加し、該反応混合物を5時間撹拌した後、塩化水素 (ジオキサン中、4M、420μL) を添加した。該混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製物を酢酸とメタノール (2:1)混合物に溶解し、パラジウム炭素 (10%)を添加した。該反応混合物を、バルーンを用いて水素に付し、室温で24時間撹拌した。セライトを用いて触媒を濾去し、溶媒を減圧下で除いて粗製物を得、これを塩化水素 (ジオキサン中、4M; 2mL)で処理し、室温で24時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製物を、溶出液としてアセトニトリルおよびメタノールを用いた逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を黄色のフォーム状物質として得た (61mg、30%)。
LRMS (m/z): 718 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 8.59 (s, 1H), 8.24 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.4-7.3 (m, 5H), 7.26 - 7.08 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.34 (bs, 2H), 3.17 (bs, 2H), 3.04 - 2.71 (m, 5H), 2.48 - 2.26 (m, 6H), 2.06 - 1.74 (m, 3H), 1.33 (bs, 4H).
中間体198.
2-アミノ-4-メトキシフェノール
4-メトキシ-2-ニトロフェノール (5g、0.029mol)のメタノール (250mL)溶液に、パラジウム炭素 (10%、0.5g)を添加した。該混合物を、週末の間、室温でH2バルーン下においた。セライトに通して触媒を濾去し、溶媒を減圧下で除き、表題化合物を黄色固体として得た (4.85g、93%)。
LRMS (m/z): 140 (M+1)+
中間体199.
5-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン
2-アミノ-4-メトキシフェノール (中間体198; 4.8g、0.027mol)と尿素 (2.65g、0.044mol)の混合物を、180℃で2時間加熱した。1N 塩化水素(70mL) を該混合物に注ぎ、粗製物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除き、表題化合物を固体として得た (4.5g、99%)。
LRMS (m/z): 166 (M+1)+
中間体200.
6-ブロモ-5-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン
5-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン (中間体199; 4.5g、0.027mol)の酢酸(16mL)溶液に、15℃で酸臭化物 (酢酸中、33%; 12.5mL、0.069mol) および過酸化水素(3.6mL、0.035mol)を滴加した。該混合物を室温で2時間撹拌した。水を該混合物に注ぎ、粗製物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を固体として得た (5.5g、82%)。
LRMS (m/z): 245 (M+1)+
中間体201.
5-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルバルデヒド
6-ブロモ-5-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン (中間体200; 1g、4.1mmol)の無水テトラヒドロフラン (10mL) 中溶液に、-78℃でジエチルエーテル中のメチル臭化マグネシウム (3M、1.5mL、4.5mmol)を滴加した後、無水テトラヒドロフラン35mLをゆっくりと添加した。温度が再び-78℃になると、tert-ブチルリチウム (ペンタン中、1.7M、8.7mL、14.7mmol)を該混合物に添加した。数分後、ジメチルホルムアミド (1.9mL、24.4mmol)を添加し、該反応混合物を3時間室温で撹拌した。水を該混合物にゆっくりと添加し、テトラヒドロフランを一部蒸発させた。酢酸エチルを添加し、有機層を水で洗浄し、乾燥させて濾過し、蒸発乾固させた。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン: エーテルの混合物で溶出し、表題化合物を固体として得た (310mg、39%).
LRMS (m/z): 194 (M+1)+
中間体202.
3-ブタ-3-エン-1-イル-5-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルバルデヒド
5-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルバルデヒド (中間体201; 307mg、1.59mmol)、4-ブロモブタ-1-エン (200μL、1.97mmol) および炭酸カリウム (220mg、1.59mmol)から、中間体9に記載の手法にしたがって、表題化合物をフォーム状物質として得た (267mg、68%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン:エーテルの混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 248 (M+1)+
中間体203.
N-ベンジルカルバメート-trans-4-アミノシクロヘキシル {4-[(1E)-4-(6-ホルミル-5-メトキシ-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル)ブタ-1-エン-1-イル]ビフェニル-2-イル}カルバメート
trans-4-ベンジルアミノシクロヘキシル (4-ブロモビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体43; 540mg、1.03mmol)、3-ブタ-3-エン-1-イル-5-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-カルバルデヒド (中間体202; 267mg、1.08mmol)、トリ-o-トリルホスフィン (314mg、1.03mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.360mL、2.07mmol)および酢酸パラジウム (115mg、0.51mmol)から、中間体6に記載の手法にしたがって、表題化合物をフォーム状物質として得た (194mg、69%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン:エーテルの混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 690 (M+1)+
中間体204.
N-ベンジルカルバメート-trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{(1E)-4-[6-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]-アミノ}メチル)-5-メトキシ-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]ブタ-1-エン-1-イル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
N-ベンジルカルバメート-trans-4-アミノシクロヘキシル {4-[(1E)-4-(6-ホルミル-5-メトキシ-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル)ブタ-1-エン-1-イル]ビフェニル-2-イル}カルバメート (中間体203; 369mg、0.53mmol)、5-((1R)-2-アミノ-1-{[tert-ブチル(ジメチル)-シリル]オキシ}エチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン アセテート (211mg、0.54mmol) (US20060035931の製造例8にしたがって製造)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (345mg、1.63mmol)から、中間体7に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体として得た (328mg、61%)。得られた粗製物を、溶出液としてアセトニトリルおよびメタノールを用いて、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
LRMS (m/z): 504 (M/2)
中間体205.
trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{4-[6-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-5-メトキシ-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
N-ベンジルカルバメート-trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{(1E)-4-[6-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-5-メトキシ-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]ブタ-1-エン-1-イル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体204; 328mg、0.33mmol) およびパラジウム炭素 (10%、80mg)から、中間体67に記載の手法にしたがって、表題化合物をフォーム状物質として得(214mg、75%)、得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム: メタノール: アンモニウム(40:4:0.2)の混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 877 (M+1)+
実施例39.
trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{4-[6-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-5-メトキシ-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート ジヒドロフルオリド
trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{4-[6-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-5-メトキシ-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体205; 214mg、0.24mmol)およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド (140μL、0.86mmol)から、実施例1に記載の手法にしたがって、表題化合物を白色固体として得た (180mg、92%)。
LRMS (m/z): 762 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, cd3od) δ 8.25 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.28 (m, 6H), 7.27 - 7.11 (m, 2H), 7.11 - 6.91 (m, 4H), 6.62 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.39 (bs, 1H), 4.48 (bs, 1H), 4.29 (bs, 2H), 3.92 (bs, 3H), 3.19 (bs, 2H), 3.06 (bs, 2H), 2.72 (bs, 2H), 2.01 (bs, 3H), 1.86 (bs, 2H), 1.73 (bs, 4H), 1.5-1.4 (m, 4H).
中間体206.
trans-4-[メチル(3-フェニルプロピル)アミノ]シクロヘキサノール
trans-4-(メチルアミノ)シクロヘキサノール (0.7g、5.42mmol)、3-フェニルプロパナール (0.78mL、5.92mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (344mg、1.63mmol)から、中間体7に記載の手法にしたがって、表題化合物を油状物として得(1.3g、97%)、得られた粗製物をさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 248 (M+1)+
中間体207.
エチル 4-(2-{[({trans-4-[メチル(3-フェニルプロピル)アミノ]シクロヘキシル}オキシ)カルボニル]アミノ}ビフェニル-4-イル)ブタノエート
エチル 4-(2-アミノビフェニル-4-イル)ブタノエート (中間体122; 1g、3.53mmol)、trans-4-[メチル(3-フェニルプロピル)アミノ]シクロヘキサノール (中間体206; 0.87g、3.53mmol)、トリホスゲン (0.42g、1.41mmol)およびトリエチルアミン (0.98mL、7.05mmol)から、中間体123に記載の手法にしたがって、表題化合物をフォーム状物質として得(350mg、16%)、得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン: エーテル: エタノールの混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 557 (M+1)+
中間体208.
4-(2-{[({trans-4-[メチル(3-フェニルプロピル)アミノ]シクロヘキシル}オキシ)カルボニル]アミノ}ビフェニル-4-イル)ブタン酸
エチル 4-(2-{[({trans-4-[メチル(3-フェニルプロピル)アミノ]シクロヘキシル}オキシ)カルボニル]アミノ}ビフェニル-4-イル)ブタノエート (中間体207; 350mg、0.63mg)および水酸化リチウム一水和物 (79mg、1.89mmol)から、中間体124に記載の手法にしたがって表題化合物を固体として得(330mg、98%)、得られた粗製物をさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 529 (M+1)+
中間体209.
trans-4-[メチル(3-フェニルプロピル)アミノ]シクロヘキシル (4-{4-[(4-ホルミルフェニル)アミノ]-4-オキソブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
4-(2-{[({trans-4-[メチル(3-フェニルプロピル)アミノ]シクロヘキシル}オキシ)カルボニル]アミノ}ビフェニル-4-イル)ブタン酸 (中間体208; 330mg、0.62mmol)、4-アミノベンズアルデヒド (83mg、0.69mmol)、ジイソプロピルエチレンジアミン (0.326mL、1.87mmol)およびHATU (356mg、0.94mmol)から、中間体125に記載の手法にしたがって表題化合物を油状物として得 (143mg、36%)、得られた粗製物をさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 632 (M+1)+
中間体210.
trans-4-[メチル(3-フェニルプロピル)アミノ]シクロヘキシル [4-(4-{[4-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]-アミノ}メチル)フェニル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート
trans-4-[メチル(3-フェニルプロピル)アミノ]シクロヘキシル (4-{4-[(4-ホルミルフェニル)アミノ]-4-オキソブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体209; 141mg、0.22mmol)、5-((1R)-2-アミノ-1-{[tert-ブチル(ジメチル)-シリル]オキシ}エチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン アセテート (211mg、0.54mmol) (US20060035931の製造例8にしたがって製造)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (345mg、1.63mmol)から、中間体7に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体として得た (70mg、33%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム: メタノール: アンモニウム(40:4:0.2)の混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 951 (M+1)+
実施例40
trans-4-[メチル(3-フェニルプロピル)アミノ]シクロヘキシル [4-(4-{[4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート ジヒドロフルオリド
trans-4-[メチル(3-フェニルプロピル)アミノ]シクロヘキシル [4-(4-{[4-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート (中間体210; 70mg、0.07mmol)およびトリエチルアミン トリヒドロフルオリド (60μL、0.37mmol)から、実施例1に記載の手法にしたがって、表題化合物を白色固体として得(13mg、21%)、得られた粗製物を、溶出液としてアセトニトリルおよびメタノールを用いて逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。
LRMS (m/z): 877 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, cd3od) δ 8.24 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.48 - 7.08 (m, 14H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.20 (bs, 1H), 4.42 (bs, 2H), 3.80 (bs, 2H), 2.93 - 2.68 (m, 4H), 2.52 (ddd, J = 29.8, 18.3, 7.5 Hz, 6H), 2.26 (s, 3H), 2.04 (bs, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.80 (bs, 4H), 1.31 (d, J = 9.5 Hz, 4H).
中間体211.
メチル (2E)-3-(4-クロロ-3-ニトロフェニル)アクリレート
(E)-3-(4-クロロ-3-ニトロフェニル)アクリル酸 (1g、4.39mmol)のメタノール/無水ジクロロメタン (8mL-4mL)混合物中の溶液に、-78℃で塩化チオニル (200μL、2.75mmol)を添加し、該混合物を45℃で4.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を黄色固体として得(1.05g、99%)、これをさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 242 (M+1)+
中間体212.
メチル (2E)-3-(2-ニトロビフェニル-4-イル)アクリレート
メチル (2E)-3-(4-クロロ-3-ニトロフェニル)アクリレート (中間体211; 1.05g、4.35mmol)のジオキサン (40mL)溶液に、窒素雰囲気下で、フェニルボロン酸 (1.06g、8.69mmol)、炭酸セシウム (2M、6.6mL、13.2mmol) および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (ジクロロメタン錯体; 192mg, 0.22mmol)を添加した。該反応混合物を80℃で4時間撹拌した。セライトを用いて触媒を濾去し、溶媒を減圧下で除いた。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル: ヘキサンの混合物で溶出し、表題化合物を固体として得た(1.3g, 98%)。
LRMS (m/z): 284 (M+1)+
中間体213.
メチル 3-(2-アミノビフェニル-4-イル)プロパノエート
メチル (2E)-3-(2-ニトロビフェニル-4-イル)アクリレート (中間体212; 1.3g、4.73mmol)のメタノール (15mL)溶液に、パラジウム炭素 (10%、500mg)を添加した。粗製混合物を、2.5時間、室温で、H2バルーン下においた。触媒をセライトに通して濾去し、溶媒を減圧下で除いた。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン: エーテルの混合物で溶出し、表題化合物を固体として得た (714mg、59%)。
LRMS (m/z): 256 (M+1)+
中間体214.
メチル 3-(2-イソシアネートビフェニル-4-イル)プロパノエート
メチル 3-(2-アミノビフェニル-4-イル)プロパノエート (中間体213; 710mg、2.78mmol)、トリホスゲン (330mg、1.11mmol)およびトリエチルアミン (0.77mL、5.56mmol)から、中間体4に記載の手法にしたがって表題化合物を固体として得(764mg、97%)、得られた粗製物をさらなる操作は行わずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 281 (M+16; MeOHを用いたHPLC分量).
中間体215.
メチル 3-(2-{[({trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}オキシ)カルボニル]-アミノ}ビフェニル-4-イル)プロパノエート
tert-ブチル (trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバメート (640mg、2.97mmol) およびメチル 3-(2-イソシアネートビフェニル-4-イル)プロパノエート (中間体214; 710mg、2.7mmol)から、中間体123に記載の手法にしたがって表題化合物を固体として得た (1.1g、85%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン: エーテルの混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 497 (M+1)+
中間体216.
3-(2-{[({trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}オキシ)カルボニル]アミノ}-ビフェニル-4-イル)プロパン酸
メチル 3-(2-{[({trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}オキシ)カルボニル]アミノ}ビフェニル-4-イル)プロパノエート (中間体215; 1.1g、2.3mmol)および水酸化リチウム (290mg、6.91mmol)から、中間体124に記載の手法にしたがって表題化合物を固体として得(1.07g、96%)、得られた粗製物をさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 483 (M+1)+
中間体217.
tert-ブチル-trans-4-アミノシクロヘキシル [4-(3-{[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}-3-オキソプロピル)ビフェニル-2-イル]カルバメート
3-(2-{[({trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-シクロヘキシル}オキシ)カルボニル]アミノ}ビフェニル-4-イル)プロパン酸 (中間体216; 300mg、0.62mmol)、(4-アミノフェニル)メタノール (92mg、0.75mmol)、ジイソプロピルエチレンジアミン (0.33mL、1.89mmol)およびHATU (307mg、0.81mmol)から、中間体125に記載の手法にしたがって表題化合物をフォーム状物質として得(470mg)、得られた粗製物をさらなる精製はせずに次の操作を行った。
LRMS (m/z): 588 (M+1)+
中間体218.
tert-ブチル-trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{3-[(4-ホルミルフェニル)アミノ]-3-オキソプロピル}-ビフェニル-2-イル)カルバメート
tert-ブチル-trans-4-アミノシクロヘキシル [4-(3-{[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]-アミノ}-3-オキソプロピル)ビフェニル-2-イル]カルバメート (中間体217; 365mg、0.62mmol)のクロロホルム (6mL)溶液に、活性化酸化マンガン (430mg、4.95mmol)を添加した。該反応混合物を45℃で一晩撹拌した。該混合物を濾過して溶媒を減圧下で除き、表題化合物を橙色のフォーム状物質として得(390mg、96%)、これをさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 586 (M+1)+
中間体219.
trans-4-アミノシクロヘキシル [4-(3-{[4-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]アミノ}-3-オキソプロピル)ビフェニル-2-イル]カルバメート
tert-ブチル-trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{3-[(4-ホルミルフェニル)アミノ]-3-オキソプロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体218; 390mg、0.6mmol)、5-((1R)-2-アミノ-1-{[tert-ブチル(ジメチル)-シリル]オキシ}エチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン アセテート (250mg、0.63mmol) (US20060035931の製造例8にしたがって製造) およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (385mg、1.82mmol)から、中間体7に記載の手法にしたがって、表題化合物を灰色の固体として得た(518mg、95%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム: メタノール: アンモニウムの混合物で溶出した (40:4:0.2)。
LRMS (m/z): 905 (M+1)+
実施例41.
trans-4-アミノシクロヘキシル [4-(3-{[4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]アミノ}-3-オキソプロピル)ビフェニル-2-イル]カルバメート ジヒドロクロリド
trans-4-アミノシクロヘキシル [4-(3-{[4-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]アミノ}-3-オキソプロピル)ビフェニル-2-イル]カルバメート (中間体219; 515mg、0.57mmol)および塩化水素 (ジオキサン中、4M、5mL)から、中間体21に記載の手法にしたがって、表題化合物を黄色固体として得た (380mg、84%)。
LRMS (m/z): 690 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 10.52 (bs, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.77 (bs, 1H), 9.10 (bs, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.23 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 8.12 (bs, 2H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.16 (m, 6H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.32 (bs, 2H), 4.14 (bs, 2H), 3.07 - 2.80 (m, 4H), 2.69 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.86 (d, J = 31.8 Hz, 4H), 1.50 - 1.12 (m, 4H).
中間体220.
エチル 4-[2-({[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルオキシ]カルボニル}アミノ)ビフェニル-4-イル]ブタノエート
エチル 4-(2-アミノビフェニル-4-イル)ブタノエート (中間体122; 300mg、1.06mmol)、(R)-キヌクリジン-3-オール (135mg、1.06mmol)、トリホスゲン (126mg、0.42mmol)およびトリエチルアミン (0.3mL、2.16mmol)から、中間体123に記載の手法にしたがって表題化合物を油状物として得(503mg)、得られた粗製物をさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 437 (M+1)+
中間体221.
4-[2-({[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルオキシ]カルボニル}アミノ)ビフェニル-4-イル]ブタン酸
エチル 4-[2-({[(3R)-1-アザビシクロ-[2.2.2]オクタ-3-イルオキシ]カルボニル}アミノ)ビフェニル-4-イル]ブタノエート (中間体220; 503mg、1.04mmol)および水酸化リチウム一水和物 (130mg、3.1mmol)から、中間体124に記載の手法にしたがって表題化合物を橙黄色固体として得(608mg)、得られた粗製物をさらなる操作は行わずに次の操作を行った。
LRMS (m/z): 409 (M+1)+
中間体222.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{4-[(4-ホルミルフェニル)アミノ]-4-オキソブチル}-ビフェニル-2-イル)カルバメート
4-[2-({[(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イルオキシ]カルボニル}アミノ)ビフェニル-4-イル]ブタン酸 (中間体221; 360mg、0.75mmol)のジクロロメタン (5mL)溶液に、窒素雰囲気下で塩化オキサリル(100μL、1.15mmol)を添加し、ジメチルホルムアミドを一滴添加した。該反応混合物を一晩室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除き、該粗製物 (319mg、0.66mmol)はさらなる操作は行わずに次の工程に用いた。ジクロロメタン (5mL)に溶解し、4-アミノベンズアルデヒド (115mg、0.95mmol)およびトリエチルアミン (0.24mL、1.72mmol)を該混合物に添加した。該反応液を室温で一晩、45℃で6時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム: メタノール: アンモニウムの混合物で溶出し (40:4:0.2)、表題化合物を固体として得た (22mg、4%)。
LRMS (m/z): 512 (M+1)+
中間体223.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル [4-(4-{[4-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{4-[(4-ホルミルフェニル)アミノ]-4-オキソブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体222; 22mg、0.03mmol)、5-((1R)-2-アミノ-1-{[tert-ブチル(ジメチル)-シリル]オキシ}エチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン アセテート (16mg、0.04mmol) (US20060035931の製造例8にしたがって製造)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (30mg、0.14mmol)から、中間体7に記載の手法にしたがって、表題化合物を黄色固体として得た (17mg、40%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム: メタノール: アンモニウム(40:4:0.2)の混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 831 (M+1)+
実施例42.
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル [4-(4-{[4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート ジヒドロフルオリド
(3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル [4-(4-{[4-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート (中間体223; 17mg、0.01mmol)およびトリエチルアミン トリヒドロフルオリド (25μL、0.15mmol)から、実施例1に記載の手法にしたがって表題化合物を白色固体として得 (4mg、40%)、得られた粗製物を、溶出液としてアセトニトリルおよびメタノールを用いた逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。
LRMS (m/z): 716 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, cd3od) δ 8.25 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.69 - 7.54 (m, 2H), 7.42-7.25 (m, 7H), 7.22 (bs, 2H), 7.01 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.33 (bs, 1H), 4.68 (bs, 1H), 4.12 (bs, 1H), 3.51 - 3.32 (m, 2H), 3.12 (bs, 4H), 2.86 (bs, 1H), 2.74 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.20 - 1.84 (m, 3H), 1.72 (d, J = 38.8 Hz, 2H), 1.31 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 0.88 (d, J = 9.2 Hz, 2H).
中間体224.
4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]安息香酸
4-アミノ安息香酸 (1g、7.29mmol)のジオキサン:水 (20mL:10mL)混合物中溶液に、水酸化ナトリウム (2M、35mL)を添加した。該混合物を、完全に溶解するまで撹拌した後、二炭酸ジ-tert-ブチル (3.18g、14.57mmol)を0℃で添加した。該反応混合物を24時間室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物を塩化水素 (5N)で酸性化した。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、表題化合物を白色固体として得た(1.23g、71%)。
LRMS (m/z): 238 (M+1)+
中間体225.
[4-(メチルアミノ)フェニル]メタノール
4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]安息香酸 (中間体224; 500mg、2.11mmol) のテトラヒドロフラン溶液 (20mL)に、水素化アルミニウムリチウム (450mg、11.86mmol)をゆっくりと添加した。該反応混合物を1.5時間還流した。水素化物を破砕し、溶媒を減圧下で除いて粗製物を得、これを溶出液としてアセトニトリルおよびメタノールを用いて逆相により精製した。表題化合物を油状物として得た (159mg、55%)。
LRMS (m/z): 139 (M+1)+
中間体226.
tert-ブチル-trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{4-[[4-(ヒドロキシメチル)フェニル](メチル)-アミノ]-4-オキソブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
[4-(メチルアミノ)フェニル]メタノール (130mg、0.95mmol)、4-(2-{[({trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}オキシ)カルボニル]-アミノ}ビフェニル-4-イル)ブタン酸 (中間体189として合成; 400mg、0.81mmol)、ジイソプロピルエチレンジアミン (0.421mL、2.42mmol) およびHATU (613mg、1.61mmol)から、中間体125に記載の手法にしたがって表題化合物をフォーム状物質として得(78mg、15%)、得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン: エーテルの混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 616 (M+1)+
中間体227.
trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{4-[(4-ホルミルフェニル)(メチル)アミノ]-4-オキソブチル}-ビフェニル-2-イル)カルバメート
tert-ブチル-trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{4-[[4-(ヒドロキシメチル)フェニル](メチル)アミノ]-4-オキソブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体226; 78mg、0.13mmol)および酸化マンガン (110mg、1.27mmol) から、中間体218に記載の手法にしたがって、表題化合物をフォーム状物質として得(66mg、85%)、得られた粗製物をさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 614 (M+1)+
中間体228.
tert-ブチル-trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{4-[[4-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]-オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]-(メチル)アミノ]-4-オキソブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{4-[(4-ホルミルフェニル)(メチル)アミノ]-4-オキソブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体227; 66mg、0.11mmol)、5-((1R)-2-アミノ-1-{[tert-ブチル(ジメチル)-シリル]オキシ}エチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン アセテート (36mg、0.11mmol) (US20060035931の製造例8にしたがって製造)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム (17mg、0.27mmol)およびジエチルエチレンアミン (19μL、0.11mmol)から、中間体7に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体として得た (16mg、16%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム: メタノール (9:1)の混合物を用いて溶出した。
LRMS (m/z): 933 (M+1)+
実施例43.
trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{4-[[4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)フェニル](メチル)アミノ]-4-オキソブチル}-ビフェニル-2-イル)カルバメート ジヒドロクロリド
tert-ブチル-trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{4-[[4-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)フェニル](メチル)アミノ]-4-オキソブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体 228; 16mg、0.02mmol)および塩化水素 (ジオキサン中、4M、1mL)から、中間体21に記載の手法にしたがって、表題化合物を白色固体として得た (10mg、81%)。
LRMS (m/z): 718 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 10.52 (bs, 1H), 9.70 (bs, 1H), 9.18 (bs,1H), 8.62 (s, 1H), 8.21 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.98 (s,1H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.22 (m, 6H), 7.22 - 7.07 (m, 3H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.54 (d, J = 14.8 Hz, 4H), 3.18 (s, 2H), 2.92 (d, J = 20.2 Hz, 4H), 2.04 (d, J = 31.0 Hz, 2H), 2.01-1.59(m., 4H), 1.5-1.02 (m,4H).
中間体229.
エチル trans-4-アミノシクロヘキサンカルボキシレート
塩化水素 (7 mL) を(1r,4r)-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸 ヒドロクロリド (6.32g、0.035mol)のエタノール (100 mL)中の懸濁液に添加し、該混合物を撹拌して60℃に加熱し、一晩静置した。該混合物を減圧下で蒸発させ、水をさらなるエタノールおよび最終的にはトルエンと共沸させ、表題化合物を白色固体として得た(7.2g、98%)。
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 4.05 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.95 (bs, 1H), 2.30 - 2.15 (m, 1H), 2.02 - 1.88 (m, 4H), 1.43 - 1.28 (m, 4H), 1.22 - 1.13 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
中間体230.
(trans-4-アミノシクロヘキシル)メタノール
エチル trans-4-アミノシクロヘキサンカルボキシレート (中間体229; 7.2g、0.034mol)のテトラヒドロフラン (200 mL)中の懸濁液を0℃で、水素化アルミニウムリチウム (テトラヒドロフラン中、1M)に大きく数回に分けて添加し、0℃で1時間撹拌し、氷浴を除いて該混合物を室温で撹拌した。撹拌した混合物を氷浴で冷却し、水(6.9 mL)、15% NaOH (21 mL)および水 (21 mL)を注意深く、ゆっくりと添加した。30分間室温で撹拌した後、該混合物を薄層(1 cm)のセライトで濾過し、濾過ケーキをテトラヒドロフランで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を蒸発させて、白色固体を表題化合物として得た(4.4g、99%)。
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 3.18 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.42 (m ,, 1H), 1.79 - 1.60 (m, 4H), 1.30 - 1.13 (m, 1H), 1.05 - 0.72 (m, 4H).
中間体231.
trans-4-アミノシクロヘキシル [4-(4-{[trans-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート
(trans-4-アミノシクロヘキシル)メタノール (中間体230; 114mg、0.89mmol)、4-(2-{[({trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-シクロヘキシル}オキシ)カルボニル]アミノ}ビフェニル-4-イル)ブタン酸 (中間体189として合成; 400mg、0.81mmol)、ジイソプロピルエチレンジアミン (0.421mL、2.42mmol)およびHATU (613mg、1.61mmol)から、中間体125に記載の手法にしたがって表題化合物を油状物として得(455mg、92%)、得られた粗製物を、さらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 608 (M+1)+
中間体232.
trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{4-[(trans-4-ホルミルシクロヘキシル)アミノ]-4-オキソブチル}-ビフェニル-2-イル)カルバメート
trans-4-アミノシクロヘキシル [4-(4-{[trans-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート (中間体231; 550mg、0.9mmol)およびデス・マーチン・ペルヨージナン (422mg、0.99mmol)から、中間体64に記載の方法にしたがって、表題化合物を油状物として得た (525mg、85%)。
LRMS (m/z): 606 (M+1)+
中間体233.
trans-4-アミノシクロヘキシル [4-(4-{[trans-4-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)シクロヘキシル]-アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート
trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{4-[(trans-4-ホルミルシクロヘキシル)アミノ]-4-オキソブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体232; 525mg、0.87mmol)、5-((1R)-2-アミノ-1-{[tert-ブチル(ジメチル)-シリル]オキシ}エチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン アセテート (260mg、0.78mmol) (US20060035931の製造例8にしたがって製造)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (826mg、3.9mmol)から、中間体7に記載の手法にしたがって、表題化合物を黄色固体として得た (246mg、34%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム: メタノール (9:1)の混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 925 (M+1)+
実施例44.
trans-4-アミノシクロヘキシル [4-(4-{[trans-4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)シクロヘキシル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート ジヒドロクロリド
trans-4-アミノシクロヘキシル [4-(4-{[trans-4-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)シクロヘキシル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート (中間体233; 245mg、0.27mmol)および塩化水素 (ジオキサン中、4M; 3.31mL)から、中間体21に記載の手法にしたがって、表題化合物を白色固体として得た (125mg、66%)。
LRMS (m/z): 710 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 8.68 (s, 1H), 8.32 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 2H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (m, 4H), 7.30 - 7.13 (m, 3H), 7.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.38 (bs, 2H), 3.58 - 3.52 (m, 2H), 3.04 (bs, 3H), 2.89 (bs, 2H), 2.61 (bs, 2H), 2.12 (bs, 4H), 1.90 (m, 6H), 1.50 - 1.26 (m, 4H), 1.13 (m, 4H).
中間体234.
1-(4-ニトロフェニル)プロパン-2-オール
1-(4-ニトロフェニル)プロパン-2-オン (500mg、2.79mmol)のメタノール (9mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム (106mg、2.8mmol)を0℃で数回に分けて添加した。該反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を、室温、減圧下で除去し、得られた粗製物をエーテルと水で分配した。有機層を塩化アンモニウムで洗浄し、乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除き、表題化合物を固体として得た (500mg、98%)。
LRMS (m/z): 182 (M+1)+
中間体235.
1-(4-アミノフェニル)プロパン-2-オール
1-(4-ニトロフェニル)プロパン-2-オール (中間体234; 500mg、2.76mmol)のエタノール溶液にパラジウム炭素 (10%、30mg)を添加した。該混合物をH2バルーン圧に2時間おいた。触媒をセライトに通して濾去し、濾液を蒸発させて粗製物を得、これが所望の化合物であった(412mg、98%)。
LRMS (m/z): 152 (M+1)+
中間体236.
tert-ブチル-trans-4-アミノシクロヘキシル [4-(4-{[4-(2-ヒドロキシプロピル)フェニル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート
1-(4-アミノフェニル)プロパン-2-オール (中間体235; 74mg、0.79mmol)、4-(2-{[({trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}オキシ)カルボニル]アミノ}ビフェニル-4-イル)ブタン酸 (中間体189として合成; 200mg、0.4mmol)、ジイソプロピルエチレンジアミン (0.21mL、1.21mmol)およびHATU (199mg、0.52mmol)から、中間体125に記載の手法にしたがって表題化合物をフォーム状物質として得(305mg、98%)、得られた粗製物をさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 630 (M+1)+
中間体237.
tert-ブチル-trans-4-アミノシクロヘキシル [4-(4-オキソ-4-{[4-(2-オキソプロピル)フェニル]アミノ}-ブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート
tert-ブチル-trans-4-アミノシクロヘキシル [4-(4-{[4-(2-ヒドロキシプロピル)フェニル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート (中間体236; 254mg、0.4mmol)およびデス・マーチン・ペルヨージナン (190mg、0.45mmol)から、中間体64に記載の手法にしたがって表題化合物を油状物として得(275mg、97%)、得られた粗製物をさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 628 (M+1)+
中間体238.
tert-ブチル-trans-4-アミノシクロヘキシル [4-(4-{[4-(2-{[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)-シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}プロピル)-フェニル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート
tert-ブチル-trans-4-アミノシクロヘキシル [4-(4-オキソ-4-{[4-(2-オキソプロピル)フェニル]アミノ}ブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート (中間体237; 253mg、0.4mmol)、5-((1R)-2-アミノ-1-{[tert-ブチル(ジメチル)-シリル]オキシ}エチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン アセテート (170mg、0.43mmol) (US20060035931の製造例8にしたがって製造)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (275mg、1.3mmol)から、中間体7に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体として得た (127mg、33%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム: メタノール: アンモニウム (40:4:0.2)の混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 947 (M+1)+
実施例45.
trans-4-アミノシクロヘキシル [4-(4-{[4-(2-{[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}プロピル)フェニル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート ジヒドロクロリド
tert-ブチル-trans-4-アミノシクロヘキシル [4-(4-{[4-(2-{[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}プロピル)フェニル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート (中間体238; 127mg、0.13mmol) および塩化水素 (ジオキサン中、4M、3.35mL)から、中間体21に記載の手法にしたがって、表題化合物を白色固体として得(22mg、20%)、得られた粗製物を、溶出液として水およびエタノールを用いて逆相により精製した。
LRMS (m/z): 732 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, cd3od) δ 8.40 - 8.30 (m, 1H), 7.54 - 7.29 (m, 8H), 7.26 - 7.06 (m, 5H), 6.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.27 (bs, 1H), 4.49 (bs, 1H), 3.18 (bs, 2H), 3.12 - 2.81 (m, 4H), 2.74 (bs, 4H), 2.42 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.03 (d, J = 14.1 Hz, 4H), 1.4-1.25 (m, 4H), 1.16 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
中間体239.
5-(メチルアミノ)ペンタン酸
1-メチルピペリジン-2-オン (3.8g、0.034mol)に、塩化水素 (5N、19mL)を添加した。該混合物を週末の間150℃で撹拌した。溶媒を減圧下、50〜60℃で除去して固体を得、これをエーテルで処理した。表題化合物を白色固体として得 (5.08g、88%)、さらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 132 (M+1)+
中間体240.
5-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]ペンタン酸
5-(メチルアミノ)ペンタン酸 (中間体239; 3.7g、0.022mol)のジオキサン/水 (60mL、2/1)溶液に、水酸化ナトリウム (1N、45mL)を添加し、0℃で二炭酸ジ-tert-ブチル (5.4g、0.024mol)を添加した。該反応混合物を、0℃で10分間、室温で一晩撹拌した。有機溶媒を除き、水層を酸性化して酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除いて油状物を得、これを低温下でペンタン処理し、表題化合物として白色固体を得た(4.4g、80%)。
LRMS (m/z): 230 (M+1)-
中間体241.
tert-ブチル (5-{[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}-5-オキソペンチル)メチルカルバメート
5-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]ペンタン酸 (中間体240; 1.4g、6.05mmol)のジメチルホルムアミド (10mL)溶液に、DIEA (3.14mL、18.1mmol)およびHATU (2.99g、7.87mmol)を添加した。該反応混合物を室温で1時間撹拌した。その後、(4-アミノフェニル)メタノール (820mg、6.6mmol)を該混合物に添加し、室温で一晩撹拌した。該混合物を水150mLに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除いて粗製物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム: ヘキサンの混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 337 (M+1)+
中間体242.
N-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5-(メチルアミノ) ペンタンアミド
tert-ブチル (5-{[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}-5-オキソペンチル)メチルカルバメート (中間体241; 812mg、2.41mmol)のテトラヒドロフラン (16mL) 溶液に、塩化水素 (2.5N水溶液、5.8mL)を添加した。該反応混合物を室温で一晩撹拌した。その後、塩化水素 3当量をさらに添加し、該反応液を室温で24時間撹拌した。水層を炭酸水素ナトリウムで飽和させ、クロロホルムで抽出した。有機溶媒を減圧下で除き、表題化合物を固体として得た (377mg、66%)。
LRMS (m/z): 237 (M+1)+
中間体243.
tert-ブチル-trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{4-[(5-{[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}-5-オキソペンチル)(メチル)アミノ]-4-オキソブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
N-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]-5-(メチルアミノ)ペンタンアミド (中間体242; 104mg、0.44mmol)、4-(2-{[({trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}オキシ)カルボニル]アミノ}ビフェニル-4-イル)ブタン酸 (中間体189として合成; 200mg、0.4mmol)、DIEA (0.21mL、1.21mmol) およびHATU (229mg、0.60mmol)から、中間体125に記載の手法にしたがって、表題化合物を油状物として得 (126mg、44%)、得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム: エタノール (9:1)の混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 715 (M+1)+
中間体244.
tert-ブチル-trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{4-[{5-[(4-ホルミルフェニル)アミノ]-5-オキソペンチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
tert-ブチル-trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{4-[(5-{[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}-5-オキソペンチル)(メチル)アミノ]-4-オキソブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体243; 126mg、0.18mmol)およびデス・マーチン・ペルヨージナン (82mg、0.19mmol)から、中間体64に記載の方法にしたがって、表題化合物を油状物として得(125mg、98%)、得られた粗製物をさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 713 (M+1)+
中間体245.
tert-ブチル-trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{4-[(5-{[4-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル-)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-フェニル]アミノ}-5-オキソペンチル)(メチル)アミノ]-4-オキソブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
tert-ブチル-trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{4-[{5-[(4-ホルミルフェニル)アミノ]-5-オキソペンチル}(メチル)アミノ]-4-オキソブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体244; 125mg、0.18mmol)、5-((1R)-2-アミノ-1-{[tert-ブチル(ジメチル)-シリル]オキシ}エチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン アセテート (58mg、0.18mmol) (US20060035931の製造例8にしたがって製造)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (185mg、0.88mmol)から、中間体7に記載の手法にしたがって表題化合物を固体として得(160mg、88%)、得られた粗製物をさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 515 (M/2)+
実施例46.
trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{4-[(5-{[4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]アミノ}-5-オキソペンチル)(メチル) アミノ]-4-オキソブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート ジヒドロクロリド
tert-ブチル-trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{4-[(5-{[4-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]アミノ}-5-オキソペンチル)(メチル)アミノ]-4-オキソブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体245; 100mg、0.1mmol)および塩化水素 (ジオキサン中、4M、4.85mL)から、中間体21に記載の手法にしたがって表題化合物を白色固体として得(18mg、23%)、得られた粗製物を、溶出液として水およびメタノールを用いて、逆相により精製した。
LRMS (m/z): 732 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 10.49 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 10.10 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 9.51 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.15 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.99 (bs, 3H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.54 - 7.27 (m, 6H), 7.27 - 7.04 (m, 4H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.15 (bs, 1H), 5.43 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.29 (s,3H), 3.00 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 2.92 (s, 2H), 2.80 (bs, 2H), 2.66 - 2.55 (m, 4H), 2.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.31 (bs, 4H), 2.00 - 1.70 (m, 5H), 1.53 (bs, 4H), 1.42 - 1.17 (m, 4H).
中間体246.
メチル 5-クロロ-4-ヒドロキシ-2-メトキシベンゾエート
4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ安息香酸 (10g、0.048mol)水溶液(50mL) に、HBF4 (水中、48%、16.2mL、0.12mol)および塩化アセチル (2.24mL、0.031mol)を添加し、該混合物を1時間室温で撹拌した。該混合物を0℃に冷却し、水(30mL)中亜硝酸ナトリウム (3.76g、0.054mol)を滴加した。該反応液を0℃で30分間撹拌した。次いで、固体を濾過し、これを酢酸 (500mL)で処理した。該混合物を100℃で1時間加熱した。該混合物を冷却し、さらなる操作は行わずに一晩静置した。溶媒を減圧下で除去し、得られた阻止得物粗製物を酢酸エチルおよびブラインで分配した。有機層を乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除いた。粗製物を水酸化ナトリウム (150mL)で、室温で90分間、45℃で一晩処理した。粗製物をジクロロメタンで抽出し、シリカゲルで精製し、ジクロロメタン/エタノール (100/0〜0/100) で溶出し、表題化合物をフォーム状物質として得た(1.1g、10%)。
LRMS (m/z): 217 (M+1)+
中間体247.
2-クロロ-4-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシフェノール
メチル 5-クロロ-4-ヒドロキシ-2-メトキシベンゾエート (中間体246; 1.1g、5.08mmol)のTHF (30mL)溶液に、水素化アルミニウムリチウム (THF中、1M、9.65mL)を0℃で滴加した。該反応混合物を0℃で10分間、室温で1時間、ならびに65℃で30分間撹拌した。該混合物を0℃で冷却し、L-酒石酸塩飽和溶液(100mL)を注意深く添加した。その後、酢酸エチルを添加し、該混合物を室温で1時間撹拌した。有機層を分離し、乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除いて粗製物を得、これをシリカゲルで精製してクロロホルム/エタノール (100/0〜0/100)で溶出し、表題化合物をフォーム状物質として得た (460mg、450%)。
LRMS (m/z): 189 (M+1)+
中間体248.
エチル [2-クロロ-4-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシフェノキシ]アセテート
2-クロロ-4-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシフェノール (中間体247; 459mg、2.43mmol)のアセトニトリル (5 mL)溶液に、ブロモ酢酸エチル(0.26mL、2.43mmol)および炭酸カリウム (420mg、3.04mmol)を密封管中で添加した。該混合物を2時間、90℃で撹拌した。固体を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、濾液の溶媒を減圧下で濃縮し、表題化合物を褐色油状物として得 (640mg、85%)、これをさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 275 (M+1)+
中間体249.
[2-クロロ-4-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシフェノキシ]酢酸
エチル [2-クロロ-4-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシフェノキシ]アセテート (中間体248; 640mg、2.33mmol)のTHF (20mL)溶液に、水(20mL)および水酸化リチウム (391mg、9.32mmol)を添加した。該反応混合物を1時間室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、水層をpHが酸性になるまで酸性化した後、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄して乾燥させ、濾過して溶媒を減圧下で除き、表題化合物を赤色固体として得(550mg、95%)、これをさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 247 (M+1)+
中間体250.
tert-ブチル-trans-4-アミノシクロヘキシル [4-(3-ヒドロキシプロピル)ビフェニル-2-イル]カルバメート
メチル 3-(2-{[({trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}オキシ) カルボニル]アミノ}ビフェニル-4-イル)プロパノエート (中間体215; 260mg、0.52mmol)のテトラヒドロフラン (7mL)溶液に、−10℃で水素化ホウ素リチウム (2.6mL、5.2mmol)を添加した。該反応混合物を室温で6時間撹拌した。飽和塩化アンモニウムを該混合物に注意深く添加し、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除き、表題化合物をフォーム状物質として得 (210mg、85%)、これをさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 469 (M+1)+
中間体251.
tert-ブチル-trans-4-アミノシクロヘキシル [4-(3-オキソプロピル)ビフェニル-2-イル]カルバメート
tert-ブチル-trans-4-アミノシクロヘキシル [4-(3-ヒドロキシプロピル)ビフェニル-2-イル]カルバメート (中間体250; 210mg、0.45mmol) およびデス・マーチン・ペルヨージナン (230mg、0.54mmol)から、中間体64に記載の方法にしたがって表題化合物を油状物として得(184mg、88%)、得られた粗製物をさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 466 (M+1)+
中間体252.
tert-ブチル-trans-4-アミノシクロヘキシル {4-[3-(メチルアミノ)プロピル]ビフェニル-2-イル}カルバメート
tert-ブチル-trans-4-アミノシクロヘキシル [4-(3-オキソプロピル)ビフェニル-2-イル]カルバメート (中間体251; 210mg、0.45mmol)のメタノール (5mL)溶液に、メタンアミン (225μL、0.45mmol) およびDIEA (80μL、0.46mmol)を添加した。該溶液を室温で30分間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(71mg、1.13mmol)を添加した。該反応混合物を室温で週末の間撹拌した。溶媒を除き、得られた粗製物をクロロホルムで処理し、固体を濾過して濾液を蒸発させて粗製物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム: メタノール: アンモニウム (40:4:0.2)の混合物で溶出した。表題化合物をフォーム状物質として得た (82mg、37%)。
LRMS (m/z): 482 (M+1)+
中間体253.
tert-ブチル-trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{3-[{[2-クロロ-4-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシフェノキシ]アセチル}(メチル)アミノ]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
tert-ブチル-trans-4-アミノシクロヘキシル {4-[3-(メチルアミノ)プロピル]ビフェニル-2-イル}カルバメート (中間体252; 82mg、0.17mmol)、[2-クロロ-4-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシフェノキシ]酢酸 (中間体249; 42mg、0.17mmol)、HBTU (65mg、0.17mmol)およびDIEA (120μL、0.69mmol)から、中間体125に記載の手法にしたがって表題化合物を得 (22mg、18%)、得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン:酢酸エチル混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 711 (M+1)+
中間体254.
tert-ブチル-trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{3-[[(2-クロロ-4-ホルミル-5-メトキシフェノキシ)-アセチル](メチル)アミノ]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
tert-ブチル-trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{3-[{[2-クロロ-4-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシフェノキシ]アセチル}(メチル)アミノ]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体253; 22mg、0.03mmol)および酸化マンガン (30mg、0.35mmol)から、中間体218に記載の手法にしたがって、表題化合物を黄色のフォーム状物質として得(22mg、90%)、得られた粗製物をさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 695 (M+1)+
中間体255.
tert-ブチル-trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{3-[{[4-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-クロロ-5-メトキシフェノキシ]アセチル}(メチル)アミノ]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
tert-ブチル-trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{3-[[(2-クロロ-4-ホルミル-5-メトキシフェノキシ)アセチル](メチル)アミノ]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体254; 22mg、0.03mmol)、5-((1R)-2-アミノ-1-{[tert-ブチル(ジメチル)-シリル]オキシ}エチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン アセテート (11mg、0.03mmol) (US20060035931の製造例8にしたがって製造)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム (5mg、0.08mmol)およびDIEA (6μL、0.03mmol)から、中間体7に記載の手法にしたがって表題化合物を固体として得(12mg、37%)、得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム: エタノール混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 513 (M/2)+
実施例47.
trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{3-[{[2-クロロ-4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-5-メトキシフェノキシ]アセチル}(メチル)-アミノ]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート ジヒドロクロリド
tert-ブチル-trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{3-[{[4-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-エチルアミノ}メチル)-2-クロロ-5-メトキシフェノキシ]アセチル}(メチル)アミノ]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体255; 12mg、0.01mmol)および塩化水素 (ジオキサン中、4M、0.1mL) から、中間体21に記載の手法にしたがって、表題化合物を白色固体として得た (7mg、73%)。
LRMS (m/z): 813 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, cd3od) δ 8.23 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.23 (m, 5H), 7.23 - 6.99 (m, 6H), 6.77 (s, 1H), 6.69 (d, J = 10Hz, 1H), 5.47 - 5.34 (bs, 1H), 5.01 (bs, 1H), 4.48 (bs, 1H), 4.20 (bs, 2H), 3.96-3.82 (m, 2H), 3.70 (bs, 2H), 3.51 (bs, 2H), 3.13 (d, J = 20.5 Hz, 3H), 3.00 (bs, 2H), 2.72 (bs, 3H), 2.57 (bs, 2H), 1.97 (bs, 4H), 1.42 (bs, 4H).
中間体256.
エチル (4-ブロモ-3-ニトロフェニル)アセテート
撹拌棒を備えた丸底フラスコに、発煙硝酸 (10.5mL、0.25mol)を加え、-10℃で冷却し、エチル (4-ブロモフェニル)アセテート (4.00g、16.45mmol) を滴加した。1時間-10℃で撹拌した後、該反応液を氷上に注ぎ、30分間撹拌した後、クロロホルムを添加した。有機層を乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除き、黄色油状物3.05g (64%) を得、これをさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 286,288 (M-1,M+1)-
中間体257.
エチル (2-ニトロビフェニル-4-イル)アセテート
エチル (4-ブロモ-3-ニトロフェニル)アセテート (中間体256; 3.05g、10.59mmol) のジオキサン (8mL)および (12mL) 溶液に、窒素雰囲気下で フェニルボロン酸 (1.55g、12.70mmol)、炭酸セシウム (10.35g、31.76mmol)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (ジクロロメタン錯体; 0.26g、0.03mmol)を添加した。該反応混合物を80℃で3時間撹拌した。触媒をセライトに通して濾過し、溶媒を減圧下で除いた。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン: ジエチルエーテル混合物で溶出し、表題化合物を黄色油状物として得た (2.39g、79%)。
LRMS (m/z): 284 (M-1)-
中間体258.
エチル (2-アミノビフェニル-4-イル)アセテート
EtOH中のエチル (2-ニトロビフェニル-4-イル)アセテート (中間体257; 2.39g、8.38mmol)およびパラジウム炭素 (10%、250mg)から、中間体67に記載の手法にしたがって得た(2.12g、99%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル: ヘキサンの混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 256 (M+1)+
中間体259.
エチル (2-イソシアネートビフェニル-4-イル)アセテート
トリホスゲン (0.60g、2.04mmol)のジクロロメタン (30mL) 溶液に、エチル (2-アミノビフェニル-4-イル)アセテート (中間体258; 1.30g、5.09mmol)のジクロロメタン (30mL)溶液を0℃で滴加し、添加が完了すると、トリエチルアミン (1.42mL、10.18mmol)を添加した。該混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を加熱せずに減圧下で一部除き、ペンタンを添加して塩を沈殿させ、該混合物を濾過し、濾液を蒸発させて表題化合物を得、これをさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
中間体260.
エチル (2-{[({trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}オキシ)カルボニル]アミノ}ビフェニル-4-イル)アセテート
エチル (2-イソシアネートビフェニル-4-イル)アセテート (中間体259)のトルエン(20mL)溶液に、tert-ブチル (trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバメート (中間体174; 1.10g、5.9mmol)を添加した。該混合物を18時間90℃で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン:エーテルの混合物で溶出し、表題化合物を固体として得た (1.12g、44%)。
LRMS (m/z): 495 (M-1)-
中間体261.
trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル [4-(2-ヒドロキシエチル)ビフェニル-2-イル]-カルバメート
エチル (2-{[({trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}オキシ) カルボニル]アミノ}ビフェニル-4-イル)アセテート (中間体260; 1.0g、2.02mmol)のTHF (30mL) 溶液に、水素化ホウ素リチウム溶液 (THF中、2M、10.07mL)およびEtOH (4mL)を-5℃で滴加した。該反応混合物を室温で2時間撹拌した。飽和塩化アンモニウムを該混合物に注意深く添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除き、表題化合物を得 (0.9g、98%)、これをさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 453 (M-1)-
中間体262.
2-(2-{[({trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}オキシ)カルボニル]アミノ}ビフェニル-4-イル)エチル メタンスルホネート
メタンスルホニルクロリド (56μL、0.72 mmol)を、trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル [4-(2-ヒドロキシエチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート (中間体261; 0.3g、0.66mmol)およびトリエチルアミン (183μL、1.32 mmol)のジクロロメタン溶液に、0℃で滴加した。該混合物を室温で2時間撹拌した。粗製物をジクロロメタンと4%炭酸水素ナトリウムで分配し、有機層をブラインで洗浄して乾燥させ、溶媒を減圧下で除き、表題化合物を、灰白色固体として得(340mg、96%)、これをさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 533 (M+1)+, 531 (M-1)-
中間体263.
trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル {4-[2-(メチルアミノ)エチル]ビフェニル-2-イル}カルバメート
メチルアミン (1.70mL、3.40mmol) を2-(2-{[({trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}オキシ)カルボニル]アミノ}ビフェニル-4-イル)エチル メタンスルホネート (中間体262; 351mg、0.64mmol)のトルエン溶液に添加し、該混合物を110℃で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム: エタノール:アンモニウム (40:8:1) の混合物で溶出し、表題化合物を得た(0.30mg、97%)。
LRMS (m/z): 469 (M+1)+, 467 (M-1)-
中間体264.
trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル (4-{2-[{[2-クロロ-4-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシフェノキシ]アセチル}(メチル)アミノ]エチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル (4-{2-[{[2-クロロ-4-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-フェノキシ]アセチル}(メチル)アミノ]エチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体263; 305mg、0.65mmol)、[2-クロロ-4-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシフェノキシ]酢酸 (中間体249; 161mg、0.65mmol)、HBTU (247mg、0.65mmol)およびDIEA (454μL、2.61mmol)から、中間体125に記載の手法にしたがって表題化合物を得 (401mg、62%)、粗製物をさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 695 (M-1)-
中間体265.
trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル (4-{2-[[(2-クロロ-4-ホルミル-5-メトキシフェノキシ)アセチル](メチル)アミノ]エチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル (4-{2-[{[2-クロロ-4-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシフェノキシ]-アセチル}(メチル)アミノ]エチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体264; 401mg、0.58mmol)および酸化マンガン (500mg、5.75mmol)から、中間体218に記載の手法にしたがって表題化合物を黄色のフォーム状物質として得 (427mg、85%)、得られた粗製物をさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 694 (M+1)+, 692 (M-1)-
中間体266.
trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル (4-{2-[{[4-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-クロロ-5-メトキシフェノキシ]アセチル}(メチル)アミノ]エチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル (4-{2-[[(2-クロロ-4-ホルミル-5-メトキシフェノキシ)アセチル](メチル)アミノ]エチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体265; 427mg、0.62mmol)、5-((1R)-2-アミノ-1-{[tert-ブチル(ジメチル)-シリル]オキシ}エチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン アセテート (206mg、0.62mmol) (US20060035931の製造例8にしたがって製造)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (97mg、1.54mmol)およびDIEA (118μL、0.68mmol)から、中間体146に記載の手法にしたがって得た(236mg、38%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム: メタノール (9:1)混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 508 (M/2)+
実施例48.
trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{2-[{[2-クロロ-4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-5-メトキシフェノキシ]アセチル}(メチル)-アミノ]エチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート ジヒドロクロリド
trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ] シクロヘキシル (4-{2-[{[4-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-クロロ-5-メトキシフェノキシ]アセチル}(メチル)-アミノ]エチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体266; 158mg、0.16mmol)および塩化水素 (ジオキサン中、4N; 0.5mL)から、中間体21に記載の手法にしたがって、表題化合物を白色固体として得た (99mg、80%)。
LRMS (m/z): 799 (M+1)+, 797 (M-1)-
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 10.80 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 9.34 (bs, 1H), 9.06 (bs, 1H), 8.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 8.21 (bs, 3H), 7.82 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 11.8, 5.4 Hz, 2H), 7.60 - 7.54 (m, 3H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 3.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.65 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.32 (bs, 1H), 5.26 (bs, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.03 (s, 2H), 3.92 - 3.73 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.25 (d, J = 31.6 Hz, 2H), 2.15 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.07 (bs, 2H), 1.73 - 1.48 (m, 4H).
中間体267
Tert-ブチル[(5-クロロ-4-イソシアネート-2-メトキシベンジル)オキシ]ジメチルシラン
4-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-2-クロロ-5-メトキシアニリン (WO2011/141180A1の中間体39; 300mg、0.9mmol)の無水ジクロロメタン溶液(4 mL)に、トリホスゲン (108mg; 0.36mmol)の無水ジクロロメタン(5mL)溶液を0℃で滴加した。添加が完了すると、トリエチルアミン (280μL、2.01mmol)を滴加した。該反応混合物を室温で2時間撹拌した。該反応混合物を、体積が最初の半分になるまで減圧下で濃縮し、該反応混合物にペンタン25 mLを添加した。該固体を濾過し、ペンタンでさらに洗浄し、乾燥させて表題化合物を得た(307mg、79%)。
中間体268
Trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル(4-{2-[({[4-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-2-クロロ-5-メトキシフェニル]アミノ}カルボニル)オキシ]エチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
tert-ブチル[(5-クロロ-4-イソシアネート-2-メトキシベンジル)オキシ]ジメチルシラン (中間体267; 150mg、0.46mmol)のトルエン (5mL)溶液に、trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル[4-(2-ヒドロキシエチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート (中間体261、294mmol、0.55 mmol)およびトリエチルアミン (75μL、0.54mmol) を0℃で添加し、該混合物を室温で4時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、粗製物を、水およびアセトニトリルを溶出液として用いた、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た(170mg、47%)。
中間体269
trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル(4-{2-[{[2-クロロ-4-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシフェノキシ]アセチル}(メチル)アミノ]エチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル (4-{2-[({[4-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-2-クロロ-5-メトキシフェニル]アミノ}カルボニル)オキシ]エチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体268; 238mg、0.30mmol)のテトラヒドロフラン (8mL) 溶液に、THF中のTBAF 1M (304μL、0.3 mmol)を滴加した。該反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をジクロロメタンと水で分配し、有機層を水で数回洗浄し、乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除いた。得られた粗製物をさらなる精製はせずに次の工程に用いた(200mg、98%)。
中間体270
trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル(4-{2-[[(2-クロロ-4-ホルミル-5-メトキシフェノキシ)アセチル](メチル)アミノ]エチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
撹拌棒を備えた丸底フラスコに、DCM中のtrans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル(4-{2-[{[2-クロロ-4-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシフェノキシ]アセチル}(メチル)アミノ]エチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体269; 200mg、0.3mmol)を加えた。デス・マーチン・ペルヨージナン (139mg、0.33mmol)を数回に分けて添加し、該混合物を室温で1時間撹拌した。該反応液を、飽和炭酸水素塩(弱起泡性)を添加してクエンチし、DCMで希釈した。有機層を炭酸水素塩溶液でさらに洗浄し (2回)、ブラインで洗浄してMgSO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をさらなる精製はせずに次の工程に用いた(199mg、99%)。
LRMS (m/z): 667 (M+1)+
中間体271
trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル(4-{2-[({[4-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-クロロ-5-メトキシフェニル]アミノ}カルボニル)オキシ]エチル}ビフェニル-2-イル) カルバメート
trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル (4-{2-[[(2-クロロ-4-ホルミル-5-メトキシフェノキシ)アセチル](メチル)アミノ]エチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体270; 199mg、0.3mmol)および5-((1R)-2-アミノ-1-{[tert-ブチル(ジメチル)-シリル]オキシ}エチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン アセテート (99mg、0.3mmol) (US20060035931の製造例8にしたがって製造)のDCE/メタノール (4:1) （5mL）中の混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (474mg、2.22mmol)を添加した。該混合物を室温で週末の間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物を酢酸エチルと水で分配し、有機層を炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄して、乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除いた。得られた粗製物をさらなる精製はせずに次の工程に用いた(160mg、54%)。
実施例49
trans-4-アミノシクロヘキシル(4-{2-[({[2-クロロ-4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-5-メトキシフェニル]アミノ}カルボニル)オキシ]エチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート ジヒドロクロリド
trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル (4-{2-[({[4-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-クロロ-5-メトキシフェニル]アミノ}カルボニル)オキシ]エチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体271; 110mg、0.11mmol)の塩化水素 (ジオキサン中、4N、2.8mL)溶液を、室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製物をアセトニトリルで処理し、表題化合物として白色固体を得た(60mg、54%)。
LRMS (m/z): 771 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 10.50 (bs, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.15 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.48 - 7.16 (m, 10H), 7.11 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.32 (s, 3H), 4.15 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.96 (s, 6H), 1.84 (d, J = 29.6 Hz, 4H), 1.45 - 1.16 (m, 4H).
中間体272.
4-(ブタ-3-エン-1-イルオキシ)ベンズアルデヒド
4-ヒドロキシベンズアルデヒド (0.30g、2.46mmol)の無水DMF (3mL)溶液に、炭酸カリウム (1.65g、12mmol)および4-ブロモブタ-1-エン (1.08mL、11.1mmol)を添加し、該反応混合物を60℃で28時間加熱した。室温に冷却した後、固体が完全に溶解するまで水(30mL)を添加した。水層をエーテルで抽出し(3 x 20mL)、有機抽出物を合わせて水(30mL) およびブライン (30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮乾固し、表題化合物を無色の油状物として得た(426mg、98%)。
LRMS (m/z): 177 (M+1)+
中間体273.
trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル {5-[(1E)-4-(4-ホルミルフェノキシ)ブタ-1-エン-1-イル]ビフェニル-2-イル}カルバメート
trans-4-tert-ブチルアミノシクロヘキシル (5-ブロモビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体175、250mg、0.51mmol)、4-(ブタ-3-エン-1-イルオキシ)ベンズアルデヒド (中間体272、99mg、0.56mmol)、トリ-o-トリルホスフィン (68mg、0.22mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (180μL、1.03mmol)および酢酸パラジウム (30mg、0.13mmol)から、溶媒としてジオキサン(3mL)を用いて、中間体6に記載の手法にしたがって、表題化合物を無色の油状物として得た(純度80%、82mg、22%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン:エーテルの混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 585 (M+1)+
中間体274.
trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル (5-{(1E)-4-[4-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)フェノキシ]ブタ-1-エン-1-イル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル {5-[(1E)-4-(4-ホルミルフェノキシ)ブタ-1-エン-1-イル]ビフェニル-2-イル}カルバメート (中間体273、81mg、0.11mmol)、5-((1R)-2-アミノ-1-{[tert-ブチル(ジメチル)-シリル]オキシ}エチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン アセテート (44mg、0.11mmol) (US20060035931の製造例8にしたがって製造)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (140mg、0.66mmol)から、中間体7に記載の手法にしたがって、溶媒として、DIEAを用いずに、メタノール:テトラヒドロフラン （1:1）の混合物(2mL)を用いて、表題化合物をベージュ色の固体として得た(66mg、66%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルムとクロロホルム:メタノール:水酸化アンモニウム(40:4:0.2)との混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 904 (M+1)+
中間体275.
trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル (5-{4-[4-({[(2R)-2-{[tert-ブチル-(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}-メチル)フェノキシ]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル (5-{(1E)-4-[4-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}-メチル)フェノキシ]ブタ-1-エン-1-イル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体274、66mg、0.07mmol)のメタノール (1.5mL)溶液に、パラジウム炭素 (10% パラジウム炭素、8.0mg、0.01mmol)を添加し、生じた懸濁液をアルゴンでパージした後、水素で充填した。該混合物を室温で3時間撹拌した。その後、該反応混合物を濾過し、固体をクロロホルム:エタノール 1:1 の混合物で洗浄し、濾液を濃縮乾固し、表題化合物を無色のフォーム状物質として得た(70mg、100%)。
LRMS (m/z): 906 (M+1)+
実施例50.
trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{5-[4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)フェノキシ]ペンチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
テトラヒドロフラン (1mL)中のtrans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル (5-{4-[4-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)フェノキシ]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体275、66mg、0.01mmol)および塩化水素 (ジオキサン中、4M溶液、0.2mL、0.8mmol)から、中間体21に記載の手法にしたがって、表題化合物を白色固体として得た (純度95%、40mg、68%)。
LRMS (m/z): 692 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 10.48 (bs, 2H), 9.59 (bs, 1H), 9.01 (bs, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.19 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 7.53 - 7.29 (m, 5H), 7.18 (m, 3H), 7.02 - 6.88 (m, 2H), 6.53 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.12 (bs, 2H), 4.02 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.99 (m, 3H), 2.67 (bs, 2H), 2.01 - 1.64 (m, 6H), 1.48 - 1.15 (m, 4H).
中間体276
trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル[4-(4-{[trans-3-(ヒドロキシメチル)シクロブチル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート
4-(2-{[({trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}オキシ)カルボニル ]アミノ}ビフェニル-4-イル)ブタン酸 (中間体189として合成; 550mg、1.11mmol)のDMF (5mL)溶液に、((1r,3r)-3-アミノシクロブチル)メタノール (123mg、1.22mmol)およびジイソプロピルエチレンジアミン (0.578mL、3.32mmol)を窒素雰囲気下で添加した。その後、HATU (631mg、1.66mmol)を添加した。該反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物を酢酸エチルと水で分配し、有機層を水で数回洗浄し、乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除いた。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を固体として得た (120mg、18%)。
LRMS (m/z): 581 (M+1)+
中間体277
trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル(4-{4-[(trans-3-ホルミルシクロブチル)アミノ]-4-オキソブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
撹拌棒を備えた丸底フラスコに、DCM (10mL)中のtrans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル[4-(4-{[trans-3-(ヒドロキシメチル)シクロブチル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート (中間体276; 120mg、0.21mmol) を加えた。デス・マーチン・ペルヨージナン (115mg、0.27mmol)を数回に分けて添加し、該混合物を室温で2時間撹拌した。飽和炭酸水素塩(弱起泡性)を添加して該反応液をクエンチし、DCMで希釈した。有機層を炭酸水素塩溶液でさらに洗浄し (2回)、ブラインで洗浄して、MgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をさらなる精製はせずに次の工程に用いた(119mg、99%)。
LRMS (m/z): 578 (M+1)+
中間体278
trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル[4-(4-{[trans-3-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)シクロブチル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート
trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル(4-{4-[(trans-3-ホルミルシクロブチル)アミノ]-4-オキソブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体277; 119mg、0.21mmol)および5-((1R)-2-アミノ-1-{[tert-ブチル(ジメチル)-シリル]オキシ}エチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン アセテート (62mg、0.19mmol) (US20060035931の製造例8にしたがって製造)のDCE/メタノール (4:1) (20mL)中の混合物を、1時間撹拌する。その後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (474mg、2.22mmol)を添加した。該混合物を室温で一晩撹拌した。該反応混合物をDCMで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し、乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除いた。得られた粗製物を塩基性媒体を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を固体として得た (49mg、29%)。
LRMS (m/z): 897 (M+1)+
実施例51
trans-4-アミノシクロヘキシル [4-(4-{[trans-3-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)シクロブチル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート ジヒドロクロリド
trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル [4-(4-{[trans-3-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)シクロブチル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート (中間体278; 49mg、0.05mmol)の塩化水素 (ジオキサン中、4N、2mL) 溶液を、室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製物をアセトニトリルおよびジエチルエーテルで処理し、白色固体を表題化合物として得た(15mg、40%)。
LRMS (m/z): 683 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 10.74 (bs, 1H), 8.62 (s, 2H), 7.90 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 16.3, 6.0 Hz, 3H), 7.27 - 7.05 (m, 3H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.53 - 5.27 (m, 3H), 4.32 (d, J = 3.4 Hz, 3H), 4.18 - 3.95 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.99 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 2.09 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.97 - 1.72 (m, 5H), 1.67 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.50 - 1.15 (m, 5H).
中間体279.
5-クロロ-4-シアノ-2-メトキシ安息香酸
4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ安息香酸 (4.0g、19.8mmol)の水 (66mL)中の懸濁液に、濃塩酸 (35%水溶液、6.6mL、79.2mmol)を添加し、生じた混合物を激しく撹拌しながら0℃に冷却した。その後、亜硝酸ナトリウム (1.95g、28.3mmol)の水 (6mL)溶液を、内部温度を4℃より低く維持しながら滴加した。5分後、ジアゾニウム塩を含む混合物をゆっくりと添加し、さらに濾過して、温度を5℃より低く維持しながら、機械で撹拌されている、シアン化銅 (2.4g、26.8mmol)およびシアン化ナトリウム (3.7g、75.5mmol)の水溶液 (20mL、この溶液は、シアン化銅の水中懸濁液から、シアン化ナトリウムを温度を40℃より低く保ちながらゆっくりと添加し、室温に冷却することにより新しく製造した)に、ジアゾニウム塩を含む混合物をゆっくりと添加した。添加が完了すると該反応混合物を室温に加温し、激しい撹拌を4時間続けた。その後、水および塩化水素 (5N) を該混合物に添加し、水層を酢酸エチルで抽出した。全混合物を濾過して固体を除き、層を分離した。水層をさらに酢酸エチルで2回抽出し、有機抽出物を合わせてブラインで洗浄し、乾燥させ、活性炭素で脱色し、濾過して濃縮乾固し、表題化合物を淡黄色固体として得た(3.0g、70%)。
LRMS (m/z): 210 (M-1)-
中間体280.
2-クロロ-4-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシベンゾニトリル
5-クロロ-4-シアノ-2-メトキシ安息香酸 (中間体279、3.0g、14.2mmol)のテトラヒドロフラン (50mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、0℃でボランジメチルスルフィド錯体 (2.7mL、28.4mmol)をゆっくりと添加した。添加が完了すると、該反応混合物を0℃で5分間撹拌した後、室温に加温して3時間撹拌した。その後、水(6mL)をゆっくりと添加し、該混合物を濃縮乾固した。残渣を酢酸エチルに懸濁して濾過した。固体をさらに酢酸エチルで洗浄し、有機層を合わせて活性炭素で脱色し、濾過して減圧下で濃縮し、表題化合物を黄色がかった固体として得た(2.3g、80%)。
LRMS (m/z): 215 (M+18[NH4+])+
中間体281.
2-クロロ-4-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ安息香酸
2-クロロ-4-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシベンゾニトリル (中間体280、1.8g、9.1mmol)のエタノール (20mL)中の懸濁液に、密封チューブ中で、NaOH (32%水溶液、8mL、64mmol)を添加し、該反応混合物を110℃で一晩加熱した。その後、水を添加し、水層を酢酸エチルで2回抽出し、塩酸(5N)でpH=2まで酸性化し、酢酸エチルで2回抽出した。有機抽出物を合わせて乾燥させ、濃縮乾固させて表題化合物を白色固体として得た(1.3g、66%)。
LRMS (m/z): 215 (M-1)-
中間体282.
trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル [4-(3-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]-アミノ}プロピル)ビフェニル-2-イル]カルバメート
4-(2-{[({trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}オキシ)カルボニル]アミノ}ビフェニル-4-イル)ブタン酸 (中間体189として合成; 5g、10.1mmol)をトルエン (70mL)に懸濁し、窒素雰囲気下で-10℃に冷却した。この懸濁液に、ジフェニルホスホリルアジド (2.16mL、10.1mmol) およびトリエチルアミン (1.95mL、14.1mmol)を添加し、該混合物を70℃に3時間加熱した。該反応混合物を50℃に冷却し、フェニルメタノール (2.9mL、28.2mmol)を添加した後、再び110℃に一晩加熱した。溶媒を除き、水およびジクロロメタンを添加した。層を分離して有機相を水およびブラインで洗浄して乾燥させて濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより2回精製し、ヘキサン:エーテルの混合物で溶出した。表題化合物をベージュ色の固体として得た (純度87%、4.7g、66%)。
LRMS (m/z): 603 (M+1)+
中間体283.
trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル [4-(3-アミノプロピル)ビフェニル-2-イル]カルバメート
trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル[4-(3-{[(ベンジルオキシ)-カルボニル]アミノ}プロピル)ビフェニル-2-イル]カルバメート (中間体282、3.7g、6.1mmol)のエタノール (20mL)およびメタノール (5mL) の混合物中溶液に、パラジウム炭素 (10%懸濁液、0.65g、0.61mmol)を添加し、該反応混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌した。懸濁液をCelite（登録商標）パッドに通して濾過し、溶媒を減圧下で除いた。得られた残渣をヘキサンで洗浄して乾燥させ、表題化合物を黄色がかった固体として得た(2.5g、82%)。
LRMS (m/z): 468 (M+1)+
中間体284.
trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル [4-(3-{[2-クロロ-4-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシベンゾイル]アミノ}プロピル)ビフェニル-2-イル]カルバメート
2-クロロ-4-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ安息香酸 (中間体281、240mg、1.11mmol)およびtrans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル [4-(3-アミノプロピル)ビフェニル-2-イル]カルバメート (中間体284、622mg、1.33mmol)のDMF (10mL)溶液に、ジイソプロピルエチレンジアミン (0.77mL、4.43mmol)およびHATU (843mg、2.22mmol)を窒素雰囲気下で連続して添加した。3時間後、溶媒を除き、残渣を水に懸濁し、水層を酢酸エチルで抽出した(3回)。有機抽出物を合わせて水およびブラインで洗浄し、乾燥させて濾過し、濃縮乾固させた。残渣を、ヘキサン:エーテル:メタノール混合物を溶出液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、得られた粗製物を水:メタノール混合物を溶出液として用いた、C18修飾シリカゲルでさらに精製し、表題化合物を白色固体として得た (70mg、10%)。
LRMS (m/z): 667 (M+1)+
中間体285.
trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル (4-{3-[(2-クロロ-4-ホルミル-5-メトキシベンゾイル)アミノ]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
クロロホルム (6mL)中のtrans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル [4-(3-{[2-クロロ-4-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ-ベンゾイル]アミノ}プロピル)ビフェニル-2-イル]カルバメート (中間体284、70mg、0.11mmol) および二酸化マンガン (91mg、1.1mmol) から、中間体218に記載の手法にしたがって表題化合物を黒色油状物として得(70mg、100%)、得られた粗製物をさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 665 (M+1)+
中間体286.
trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル [4-(3-{[4-({[(2R)-2-{[tert-ブチル-(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}-メチル)-2-クロロ-5-メトキシベンゾイル]アミノ}プロピル)ビフェニル-2-イル]カルバメート
MeOH (3mL)中のtrans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル (4-{3-[(2-クロロ-4-ホルミル-5-メトキシベンゾイル)アミノ]-プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (70mg、0.11mmol)、5-((1R)-2-アミノ-1-{[tert-ブチル(ジメチル)-シリル]オキシ}エチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン アセテート (35mg、0.10mmol) (US20060035931の製造例8にしたがって製造)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム (13mg、0.21mmol)およびDIEA (38μL、0.22mmol)から、中間体7に記載の手法にしたがって、表題化合物をベージュ色の固体として得た(25mg、24%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルムとクロロホルム:メタノール:水酸化アンモニウム (40:4:0.2)との混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 464 (M/2+1-56 (tert-ブチル))+, 927 (M+1-56(tert-ブチル))+
実施例52.
trans-4-アミノシクロヘキシル [4-(3-{[2-クロロ-4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-5-メトキシベンゾイル]アミノ}プロピル)ビフェニル-2-イル]カルバメート
ジオキサン (2mL)中のtrans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル [4-(3-{[4-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-クロロ-5-メトキシ-ベンゾイル]アミノ}プロピル) ビフェニル-2-イル]カルバメート (25mg, 0.03mmol)および塩化水素 (4M ジオキサン中溶液、0.1mL、0.4mmol)から、中間体21に記載の手法にしたがって、表題化合物を白色固体として得た (純度90%、15mg、69%)。
LRMS (m/z): 768 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 10.55 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 9.40 (bs, 1H), 9.03 (bs, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.61 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.07 - 7.89 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.51 - 7.35 (m, 4H), 7.31 - 7.25 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.50 (ddd, J = 10.3, 7.7, 3.7 Hz, 1H), 4.45 - 4.32 (m, 1H), 4.32 - 4.21 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.38 - 3.25 (m, 2H), 3.23 - 3.12 (m, 1H), 3.12 - 2.94 (m, 2H), 2.85 - 2.64 (m, 2H), 2.10 - 1.71 (m, 6H), 1.55 - 1.21 (m, 4H).
中間体287.
4-アリルフェノール
1-アリル-4-メトキシベンゼン (2.0g、13.5mmol)のジクロロメタン (100mL)溶液に、窒素雰囲気下、0℃で三臭化ホウ素 (1M ジクロロメタン中溶液、15 mL、15.0mmol) を添加し、該反応液を0℃で3時間、室温で一晩撹拌した。該反応混合物を氷−水混合物に注ぎ、生じた層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出し (4回)、合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。得られた油状物を、溶出液としてヘキサン：酢酸エチル混合物を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を淡黄色油状物として得た (0.73g、41%)。
1H NMR (300 MHz, cdcl3) d 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.07 - 5.76 (m, 1H), 5.09 - 5.04 (m, 1H), 5.02 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 3.32 (d, J = 6.7 Hz, 2H).
中間体288.
4-(4-アリルフェノキシ)ベンズアルデヒド
4-フルオロベンズアルデヒド (0.16mL、1.5mmol)および4-アリルフェノール (200mg、1.5mmol) をDMF (5mL)に溶解した。この溶液に、炭酸カリウム(412mg、2.98mmol) を添加し、該混合物を110℃に2日間加熱した。該反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで希釈した。有機層をNaOH水溶液(2N)、水およびブラインで洗浄し、乾燥させて濾過し、濃縮乾固した。残渣をヘキサン:エーテル混合物を溶出液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を無色の油状物として得た (224mg、63%)。
LRMS (m/z): 239 (M+1)+
中間体289.
trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル (4-{(1E)-3-[4-(4-ホルミルフェノキシ)フェニル]プロパ-1-エン-1-イル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
アセトニトリル (2mL)中のtrans-4-tert-ブチルアミノシクロヘキシル (4-ブロモビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体183、200mg、0.41mmol)、4-(4-アリルフェノキシ)ベンズアルデヒド (中間体288、97mg、0.41mmol)、トリ-o-トリルホスフィン (125mg、0.41mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (142μL、0.82mmol) および酢酸パラジウム (46mg、0.20mmol)から、中間体6に記載の手法にしたがって、表題化合物を褐色がかったフォーム状物質として得た(263mg、100%)。得られた粗製物をさらなる精製をせずに用いた。
LRMS (m/z): 645 (M-1)-
中間体290.
trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル [4-((1E)-3-{4-[4-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]-アミノ}メチル)フェノキシ]フェニル}プロパ-1-エン-1-イル)ビフェニル-2-イル]カルバメート
MeOH (2mL)中のtrans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル (4-{(1E)-3-[4-(4-ホルミルフェノキシ)フェニル]プロパ-1-エン-1-イル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (263mg、0.41mmol)、5-((1R)-2-アミノ-1-{[tert-ブチル(ジメチル)-シリル]オキシ}エチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン アセテート (136mg、0.41mmol) (US20060035931の製造例8にしたがって製造)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム (64mg、1.02mmol)およびDIEA (85μL、0.49mmol)から、中間体7に記載の手法にしたがって、表題化合物をベージュ色の固体として得た(純度80%、171mg、35%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルムとクロロホルム:メタノール:水酸化アンモニウム (40:4:0.2) との混合物で溶出し、残渣をヘキサン:エーテル:エタノール混合物を溶出物として用いてさらに精製した。
中間体291.
trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル [4-(3-{4-[4-({[(2R)-2-{[tert-ブチル-(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}-メチル)フェノキシ]フェニル}プロピル)ビフェニル-2-イル]カルバメート
メタノール (20mL)中のtrans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル [4-((1E)-3-{4-[4-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]-オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)フェノキシ]フェニル}-プロパ-1-エン-1-イル)ビフェニル-2-イル]カルバメート (171mg、0.18 mmol)およびパラジウム炭素 (10% パラジウム炭素、20mg、0.02mmol) から、水素雰囲気下で、表題化合物をベージュ色のフォーム状物質として得た(純度80%、184 mg、86%)。粗製生成物をさらなる精製はせずに用いた。
実施例53.
trans-4-アミノシクロヘキシル [4-(3-{4-[4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)フェノキシ]フェニル}プロピル)ビフェニル-2-イル]カルバメート
ジオキサン (2mL)中のtrans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル [4-(3-{4-[4-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)フェノキシ]フェニル}プロピル)-ビフェニル-2-イル]カルバメート (184mg、0.19mmol)および塩化水素 (4M ジオキサン中溶液、0.7mL、2.8mmol) から、中間体21に記載の手法にしたがって、表題化合物を白色固体として得た (111mg、71%)。
LRMS (m/z): 753 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 10.55 (bs, 2H), 9.67 (bs, 1H), 9.12 (bs, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 9.9, 3.3 Hz, 1H), 8.07 (bs, 2H), 7.60 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 2H), 7.49 - 7.35 (m, 4H), 7.31 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.25 (bs, 1H), 7.19 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 - 6.91 (m, 5H), 6.58 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 6.2, 1.8 Hz, 1H), 4.45 - 4.29 (m, 1H), 4.21 (bs, 2H), 3.15 - 2.90 (m, 3H), 2.68 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.05 - 1.79 (m, 6H), 1.50 - 1.18 (m, 4H).
中間体292.
メチル 4-({[4-(2-{[({trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}-オキシ)カルボニル]-アミノ}ビフェニル-4-イル)ブタノイル]アミノ}メチル)ベンゾエート
4-(2-{[({trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}オキシ)カルボニル ]アミノ}ビフェニル-4-イル)ブタン酸 (中間体189として合成; 200mg、0.40mmol)のDMF (4mL)溶液に、ジイソプロピルエチレンジアミン (0.28mL、1.61mmol)およびHATU (382mg、1.00mmol)を窒素雰囲気下で添加した。その後、メチル 4-(アミノメチル)ベンゾエート ヒドロクロリド (90mg、0.45mmol)を添加した。該反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をジクロロメタンと水で分配し、有機層を水で数回洗浄してブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除いた。得られた粗製物をC18修飾シリカゲルを用いた逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、水:アセトニトリルの混合物で溶出して、表題化合物を無色のフォーム状物質として得た (189mg、71%)。
LRMS (m/z): 645 (M+1)+
中間体293.
trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル [4-(4-{[4-(ヒドロキシメチル)-ベンジル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート
水素化アルミニウムリチウム (16mg, 0.42mmol)のテトラヒドロフラン (0.5mL)中懸濁液に、アルゴン雰囲気下、0℃で、メチル 4-({[4-(2-{[({trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}オキシ)カルボニル]アミノ}ビフェニル-4-イル)ブタノイル]アミノ}メチル) ベンゾエート (中間体292、189mg、0.29mmol)のテトラヒドロフラン (1.5mL)溶液を添加した。該反応混合物を室温に加温し、撹拌を一晩続けた。その後、該反応液に、H2O (20μL)、NaOH (4N、20μL)およびH2O (60μL)を連続して添加することによりクエンチし、これを室温で30分間撹拌した。形成した固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、生じた溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をC18修飾シリカゲルを用いた逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、水:アセトニトリル混合物で精製し、表題化合物を無色のフォーム状物質として得た(95mg、50%)。
LRMS (m/z): 617 (M+1)+
中間体294.
trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル (4-{4-[(4-ホルミルベンジル)アミノ]-4-オキソブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
DCM (2mL)中のtrans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル [4-(4-{[4-(ヒドロキシメチル)ベンジル]アミノ}-4-オキソブチル)-ビフェニル-2-イル]カルバメート (中間体293、95mg、0.15mmol) およびデス・マーチン・ペルヨージナン (80mg、0.19mmol)から中間体64に記載の方法にしたがって表題化合物を褐色がかったフォーム状物質として得(純度90%、99mg、94%)、得られた粗製物をさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 615 (M+1)+
中間体295.
trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル [4-(4-{[4-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]-アミノ}メチル)ベンジル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート
trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-シクロヘキシル (4-{4-[(4-ホルミルベンジル)アミノ]-4-オキソブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体294、98mg、0.16mmol)、5-((1R)-2-アミノ-1-{[tert-ブチル(ジメチル)-シリル]オキシ}エチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン アセテート (63mg、0.16mmol) (US20060035931の製造例8にしたがって製造)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム (26mg、0.41mmol)およびDIEA (28μL、0.16mmol)から、中間体7に記載の手法にしたがって、表題化合物をベージュ色の固体として得た(83mg、56%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム:メタノールの混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 933 (M+1)+
実施例54.
trans-4-アミノシクロヘキシル [4-(4-{[4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)ベンジル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート ジヒドロクロリド
テトラヒドロフラン (1mL)中の、trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル [4-(4-{[4-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)ベンジル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート (中間体295; 83mg、0.09mmol)および塩化水素 (4M ジオキサン中溶液、0.45mL、1.8mmol)から、中間体21に記載の手法にしたがって表題化合物を白色固体として得た (純度92%、55mg、72%)。
LRMS (m/z): 719 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 10.54 (bs, 1H), 9.78 (bs, 1H), 9.16 (bs, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.47 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.10 (bs, 3H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.49 - 7.28 (m, 7H), 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.23 (bs, 1H) 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.43 - 4.28 (m, J = 9.5 Hz, 3H), 4.21 (bs, 2H), 3.10 - 2.87 (m, 3H), 2.61 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.25 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.02 - 1.79 (m, 6H), 1.52 - 1.21 (m, 4H).
中間体296.
(5-アミノピリジン-2-イル)メタノール
水素化アルミニウムリチウム (302mg、7.96mmol)のテトラヒドロフラン (0.5mL)中懸濁液に、エチル 6-アミノニコチネート (602mg、3.62mmol)のテトラヒドロフラン (1.5mL)溶液を、0℃、アルゴン雰囲気下で添加した。該反応混合物を室温に加温した。5時間後、該反応液にH2O (0.3mL)、NaOH (4N、0.3mL)およびH2O (0.6mL)を連続して添加することによってクエンチし、撹拌を室温で30分間続けた。形成した固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をエーテルで洗浄して乾燥させ、表題化合物を無色のフォーム状物質として得た(純度90%、500mg、100%)。該化合物をさらなる精製をせずに用いた。
LRMS (m/z): 125 (M+1)+
中間体297.
trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル[4-(4-{[6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート
DMF (5mL)中の4-(2-{[({trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}オキシ)カルボニル]アミノ}ビフェニル-4-イル)ブタン酸 (中間体189として合成; 200mg、0.40mmol)、(5-アミノピリジン-2-イル)メタノール (中間体296、73mg、0.53mmol) ジイソプロピルエチレンジアミン (85μL、0.49mmol)およびHATU (170mg、0.45mmol)から、中間体292に記載の手法にしたがって、表題化合物を無色のフォーム状物質として得た(純度58%、244 mg、58%)。粗製残渣を、クロロホルム:メタノール混合物を溶出液として用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。
LRMS (m/z): 603 (M+1)+
中間体298.
trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル(4-{4-[(6-ホルミルピリジン-3-イル)アミノ]-4-オキソブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル[4-(4-{[6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート (中間体297、243mg、0.24mmol)およびデス・マーチン・ペルヨージナン (175mg、0.41mmol)から、中間体64に記載の方法にしたがって表題化合物を褐色がかったフォーム状物質として得(純度63%、145mg、27%)、得られた粗製物をさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 601 (M+1)+
中間体299.
trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル[4-(4-{[6-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]-アミノ}メチル)ピリジン-3-イル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート
trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル(4-{4-[(6-ホルミルピリジン-3-イル)アミノ]-4-オキソブチル}-ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体298、純度65%、61mg、0.07mmol)、5-((1R)-2-アミノ-1-{[tert-ブチル(ジメチル)-シリル]オキシ}エチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン アセテート (22mg、0.07mmol) (US20060035931の製造例8にしたがって製造)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム (11mg、0.18mmol)およびDIEA (12μL、0.07mmol)から、中間体7に記載の手法にしたがって表題化合物を黄色のフォーム状物質として得た (18mg、28%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム:メタノール混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 920 (M+1)+
実施例55.
trans-4-アミノシクロヘキシル[4-(4-{[5-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)ピリジン-2-イル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート ジヒドロクロリド
テトラヒドロフラン (0.5mL)中のtrans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-シクロヘキシル[4-(4-{[6-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)ピリジン-3-イル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート (中間体299; 18mg、0.02mmol)および塩化水素 (ジオキサン中4M溶液、0.15mL、0.6mmol)から、中間体21に記載の手法にしたがって、表題化合物を白色固体として得た (8mg、53%)。
LRMS (m/z): 705 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 10.73 (s, 1H), 10.55 (bs, 2H), 9.84 (bs, 1H), 9.19 (bs, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.29 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.11 - 7.97 (m, 3H), 7.50 - 7.31 (m, 5H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.37 (m, 2H), 4.23 (bs, 2H), 3.18 - 2.90 (m, 4H), 2.67 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.10 - 1.69 (m, 6H), 1.57 - 1.09 (m, 4H).
中間体300.
trans-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-N-メチルシクロヘキサンアミン
trans-4-(メチルアミノ)シクロヘキサノール (3.4g、26.32mmol)のジクロロメタン (130mL)溶液に、イミダゾール (2.70g、39.66mmol)を添加した。該混合物を0℃に冷却し、tert-ブチルジメチルシリルクロリド(4.40g、29.19mmol)を滴加した。該混合物を室温で一晩撹拌した。粗製物を水とさらなるジクロロメタンで分配し、有機層を飽和炭酸カリウム溶液で洗浄し、乾燥させて濾過し、蒸発乾固させた。得られた粗製物にペンタンを添加し、該混合物を濾過して濾液を蒸発させ、表題化合物を得た(6.7g、99%)。
1H NMR (300 MHz, cdcl3) δ 3.60 - 3.43 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.31 - 2.18 (m, 1H), 1.83 (ddd, J = 16.2, 8.9, 3.6 Hz, 4H), 1.41 - 1.17 (m, 2H), 1.13 - 0.92 (m, 2H), 0.83 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
中間体301.
trans-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-N-ヘキシル-N-メチルシクロヘキサンアミン
ジクロロエタン (25mL)中のtrans-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-N-メチルシクロヘキサンアミン (中間体300; 1.00g、4.11mmol)、ヘキサナール (0.55mL、4.58mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (2.60g、12.27mmol)から、中間体146に記載の手法にしたがって得た(1.53g、978%)。
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 3.53 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.84 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 1.94 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.85 - 1.72 (m, 3H), 1.60 - 1.34 (m, 4H), 1.23 (s, 9H), 0.02 - -0.02 (m, 6H).
中間体302.
エチル 4-(2-{[({trans-4-[ヘキシル(メチル)アミノ]シクロヘキシル}オキシ)カルボニル]アミノ}ビフェニル-4-イル)ブタノエート
トリホスゲン (0.29g、0.96mmol)のトルエン (8mL) 溶液に、エチル 4-(2-アミノビフェニル-4-イル)ブタノエート (中間体122; 0.69g、2.42mmol)溶液を0℃で滴加し、添加が完了すると、トリエチルアミン (0.67mL、4.84mmol)を添加した。該混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で、加熱せずに一部除き、ヘキサンを添加して塩を沈殿させ、該混合物を濾過して濾液を蒸発させた。相当するイソシアネートをtrans-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-N-ヘキシル-N-メチル-シクロヘキサンアミン (570mg、2.67mmol) とともに一晩110℃で撹拌した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム: メタノール: アンモニウム(40:4:0.2)の混合物で溶出し、表題化合物を得た(174mg、14%)。
LRMS (m/z): 523 (M+1)+
中間体303.
リチウム 4-(2-{[({4-[ヘキシル(メチル)アミノ]シクロヘキシル}オキシ)カルボニル]アミノ}ビフェニル-4-イル)ブタノエート
エチル 4-(2-{[({trans-4-[ヘキシル(メチル)アミノ]-シクロヘキシル}オキシ)カルボニル]アミノ}ビフェニル-4-イル)ブタノエート (中間体302; 174mg、0.34mg)および水酸化リチウム一水和物 (50mg、1.19mmol)から、中間体124に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体として得た (160mg、95%)。一晩撹拌した後、クロロホルムを添加して、塩を沈殿させ、該混合物を濾過して濾液を蒸発させ、得られた粗製物をさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 493 (M-1)-
中間体304.
4-[ヘキシル(メチル)アミノ]シクロヘキシル [4-(4-{[4-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-メチル)-2-クロロ-5-メトキシフェニル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート
リチウム 4-(2-{[({4-[ヘキシル(メチル)アミノ]シクロヘキシル}オキシ)カルボニル]-アミノ}ビフェニル-4-イル)ブタノエート (中間体303; 160mg、0.32mmol) のDMF (3mL)溶液に、窒素雰囲気下でHATU (145mg、0.38mmol)を添加した。1時間室温で撹拌した後、4-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-2-クロロ-5-メトキシアニリン (WO2011/141180A1、中間体39; 104mg、0.34mmol)を添加した。該反応混合物を50℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をクロロホルムと水で分配し、有機層を水で数回洗浄し、乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除いた。得られた粗製物 (純度50%、242 mg、45%)をさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 779 (M+1)+
中間体305.
trans-4-[ヘキシル(メチル)アミノ]シクロヘキシル [4-(4-{[2-クロロ-4-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシフェニル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート
テトラブチルアンモニウムフルオリド溶液 (THF中、1M、311μM) を、trans-4-[ヘキシル(メチル)アミノ]シクロヘキシル [4-(4-{[2-クロロ-4-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシフェニル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート (中間体304; 純度50%、242mg、0.16mmol)のテトラヒドロフラン溶液に滴加した。該混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をMeOHに懸濁し、塩化水素 (1N)で酸性化した。溶液を酸性スルホン酸SCXカラムに通した。該化合物を該カラムから、33%メタノール中アンモニウムを用いて遊離させ、溶媒を減圧下で除いた。得られた粗製物(純度50%、182mg、88%) をさらなる精製はせずに次の工程で用いた。
LRMS (m/z): 664 (M+1)+
中間体306.
trans-4-[ヘキシル(メチル)アミノ]シクロヘキシル (4-{4-[(2-クロロ-4-ホルミル-5-メトキシ-フェニル)アミノ]-4-オキソブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
trans-4-[ヘキシル(メチル)アミノ]シクロヘキシル [4-(4-{[2-クロロ-4-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシフェニル]-アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート (中間体305;純度50%、182 mg、0.13mmol)および酸化マンガン (238mg、2.74mmol)から、中間体218に記載の手法にしたがって表題化合物を黄色のフォーム状物質として得(純度50%、158mg、87%)、得られた粗製物をさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 662 (M+1)+
中間体307.
trans-4-[ヘキシル(メチル)アミノ]シクロヘキシル [4-(4-{[4-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)-シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-クロロ-5-メトキシフェニル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート
trans-4-[ヘキシル(メチル)アミノ]シクロヘキシル (4-{4-[(2-クロロ-4-ホルミル-5-メトキシフェニル)アミノ]-4-オキソブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体306;純度50%、158mg、0.12mmol)、5-((1R)-2-アミノ-1-{[tert-ブチル(ジメチル)-シリル]オキシ}エチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン アセテート (45mg、0.13mmol) (US20060035931の製造例8にしたがって製造)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム (19mg、0.30mmol) およびジエチルエチレンアミン (25μL、0.14mmol)から、中間体7に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体として得た (10mg、9%)。得られた粗製物を、水およびメタノールを溶出液として用いた逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。
LRMS (m/z): 491 (M/2+1)+
実施例56
trans-4-[ヘキシル(メチル)アミノ]シクロヘキシル [4-(4-{[2-クロロ-4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-5-メトキシフェニル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート ジヒドロフルオリド
trans-4-[ヘキシル(メチル)アミノ]シクロヘキシル [4-(4-{[4-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-クロロ-5-メトキシフェニル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート (中間体307; 10mg、0.01mmol)およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド (10μL、0.06mmol)から、実施例1に記載の手法にしたがって、表題化合物を白色固体として得た (8mg、87%)。
LRMS (m/z): 867 (M+1)+, 434 (M/2+1)+, 865 (M-1)-
中間体308.
(5-アミノピリジン-2-イル)メタノール
テトラヒドロフラン (21 mL)中のエチル 5-アミノピコリネート (5,0g、30.1mmol) および水素化アルミニウムリチウム (2.28g、60.1mmol)から、中間体296に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体として得た (純度85%、1.3g、30%)。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム:メタノールの混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 125 (M+1)+
中間体309.
trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル[4-(4-{[6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート
DMF (5mL)中の4-(2-{[({trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}オキシ)カルボニル]アミノ}ビフェニル-4-イル)ブタン酸 (中間体189として合成; 200mg、0.40mmol)、(5-アミノピリジン-2-イル)メタノール (中間体308、55mg、0.44mmol)、ジイソプロピルエチレンジアミン (85μL、0.49mmol)およびHATU (190mg、0.50mmol)から、中間体292に記載の手法にしたがって、表題化合物を油状物として得た (純度82%、326mg、100%超)。粗製生成物を、さらなる精製をせずに用いた。
LRMS (m/z): 604 (M+1)+
中間体310.
trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル(4-{4-[(6-ホルミルピリジン-3-イル)アミノ]-4-オキソブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
ジクロロメタン (3mL)中の、trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル[4-(4-{[6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート (中間体309、138mg、0.19mmol)およびデス・マーチン・ペルヨージナン (93mg、0.22mmol)から、中間体64に記載の方法にしたがって、表題化合物を淡褐色のフォーム状物質(純度83%、134 mg、97%)として得、得られた粗製物をさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 601 (M+1)+
中間体311.
trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル[4-(4-{[6-({[(2R)-2-{[tertブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]-アミノ}メチル)ピリジン-3-イル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート
trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)-アミノ]シクロヘキシル(4-{4-[(6-ホルミルピリジン-3-イル)アミノ]-4-オキソブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体310、純度83%、134mg、0.18mmol)、5-((1R)-2-アミノ-1-{[tert-ブチル(ジメチル)-シリル]オキシ}エチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン アセテート (80mg、0.20mmol) (US20060035931の製造例8にしたがって製造)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム (28mg、0.45mmol)およびDIEA (35μL、0.20mmol)から、中間体7に記載の手法にしたがって、表題化合物を黄色のフォーム状物質として得た (139mg、81%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム:エタノールの混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 920 (M+1)+
実施例57.
trans-4-アミノシクロヘキシル[4-(4-{[6-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)ピリジン-3-イル]アミノ}-4-オキソブチル)-ビフェニル-2-イル] カルバメート ジヒドロクロリド
テトラヒドロフラン (2.0mL)中のtrans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル[4-(4-{[6-({[(2R)-2-{[tertブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)ピリジン-3-イル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート (中間体311; 139mg、0.14mmol) および塩化水素 (4Mジオキサン中溶液、1.0mL、4.0mmol)から、中間体21に記載の手法にしたがって、表題化合物をベージュ色の固体として得た(純度94%、108mg、86%)。
LRMS (m/z): 705 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 10.57 (bs, 2H), 10.46 (s, 1H), 9.38 (bs, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.25 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 8.21 - 8.00 (m, 3H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.33 (m, 4H), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.37 (bs, 3H), 3.31 - 2.83 (m, 4H), 2.70 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.47 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.08 - 1.64 (m, 6H), 1.55 - 1.12 (m, 4H).
中間体312.
trans-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサンカルボン酸
trans-メチル 4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサンカルボキシレート (165mg、0.96mmol)のテトラヒドロフラン (4mL)および水 (2mL)中の溶液に、LiOH一水和物 (120mg、2.86mmol)を添加し、最終溶液を2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除き、表題化合物を白色固体として得た(150mg、99%)。粗製生成物をさらなる精製はせずに用いた。
中間体313.
trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル{4-[3-({[trans-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]カルボニル}アミノ)プロピル]ビフェニル-2-イル}カルバメート
trans-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサンカルボン酸 (中間体312、100mg、0.63mmol)およびtrans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル [4-(3-アミノプロピル)ビフェニル-2-イル]カルバメート (中間体283、295mg、0.63mmol)のDMF (4mL)溶液に、HATU (264mg、0.70 mmol)およびDIEA (143μL、0.82mmol)を連続して添加し、該反応混合物を一晩撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除き、酢酸エチルおよび水を該残渣に添加した。層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮乾固した。表題化合物を黄色油状物として得(純度90%、380mg、89%)、さらなる精製はせずに用いた。
LRMS (m/z): 609 (M+1)+
中間体314.
trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル[4-(3-{[(trans-4-ホルミルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}プロピル)ビフェニル-2-イル]カルバメート
クロロホルム (5mL) 中のtrans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル{4-[3-({[trans-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]カルボニル}-アミノ)プロピル]ビフェニル-2-イル}カルバメート (中間体313、243mg、0.24mmol)およびデス・マーチン・ペルヨージナン (175mg、0.41mmol) から、中間体64に記載の方法にしたがって表題化合物を褐色がかったフォーム状物質として得(純度80%、374mg、80%)、得られた粗製物をさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 607 (M+1)+
中間体315.
trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル{4-[3-({[trans-4-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]-アミノ}メチル)シクロヘキシル]カルボニル}アミノ)プロピル]ビフェニル-2-イル}カルバメート
trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル[4-(3-{[(trans-4-ホルミルシクロヘキシル)カルボニル]アミノ}-プロピル)ビフェニル-2-イル]カルバメート (中間体314、純度80%、374mg、0.62mmol)、5-((1R)-2-アミノ-1-{[tert-ブチル(ジメチル)-シリル]オキシ}エチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン アセテート (150mg、0.45mmol) (US20060035931の製造例8にしたがって製造)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム (125mg、1.98mmol)から、中間体7に記載の手法にしたがって表題化合物を黄色のフォーム状物質として得た (純度90%、110mg、24%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルムとクロロホルム:メタノール:水酸化アンモニウム (40:4:0.2)との混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 924 (M+1)+
実施例58.
trans-4-アミノシクロヘキシル [4-(4-{[trans-4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)シクロヘキシル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート
ジオキサン (3.0mL)中のtrans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)-アミノ]シクロヘキシル{4-[3-({[trans-4-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)シクロヘキシル]カルボニル}アミノ)プロピル]-ビフェニル-2-イル}カルバメート (中間体315、110mg、0.12mmol)および塩化水素 (4Mジオキサン中溶液、2.0mL、8.0mmol)から、中間体21に記載の手法にしたがって表題化合物をベージュ色の固体として得た(35mg、41%)。水 (0.1%水酸化アンモニウムを含む):メタノールの混合物を用いて、C18修飾シリカゲルを用いた逆相カラムクロマトグラフィーにより粗製残渣を精製した。
LRMS (m/z): 711 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 8.56 (s, 1H), 8.21 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.80 (bt, J = 6.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.30 (m, 4H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 7.6, 4.4 Hz, 1H), 4.37 (m, 2H), 3.09 (dd, J = 11.9, 6.5 Hz, 2H), 2.77 (m, 1H), 2.73 - 2.50 (m, 6H), 2.47 - 2.34 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 2.07 (bt, J = 12:0 Hz, 2H), 1.89 - 1.65 (m, 5H), 1.52 - 1.05 (m, 7H), 0.99 - 0.80 (m, 3H).
中間体316.
trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル(4-{3-[({[4-({[tert-ブチル(ジメチル)-シリル]オキシ}メチル)-2-クロロ-5-メトキシフェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]プロピル}-ビフェニル-2-イル)カルバメート
tert-ブチル[(5-クロロ-4-イソシアネート-2-メトキシベンジル)オキシ]ジメチルシラン (中間体267、145mg、0.44mmol)のトルエン (10mL)溶液に、trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル [4-(3-アミノプロピル)ビフェニル-2-イル]カルバメート (中間体283、228mg、0.49mmol)およびトリエチルアミン (74μL、0.53mmol) のトルエン (5mL)溶液を、アルゴン雰囲気下、0℃で添加した。2時間後、該懸濁液を濾過して濾液を減圧濃縮し、表題化合物を無色の油状物として得た(350mg、89%)。
LRMS (m/z): 664 (M-131, トロピリウムカチオン (100%))+, 796 (M+1)+
中間体317.
trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル(4-{3-[({[2-クロロ-4-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシフェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル(4-{3-[({[4-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-2-クロロ-5-メトキシフェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]-プロピル}ビフェニル-2-イル) カルバメート (中間体316、350mg、0.44 mmol)のテトラヒドロフラン (10mL)溶液に、TBAF (1Mテトラヒドロフラン中溶液、0.44mL、0.44mmol) を添加し、最終溶液を1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除き、ジクロロメタンおよび水を添加した。二層を分離し、有機層を乾燥させて濾過し、濃縮乾固して表題化合物を無色のフォーム状物質として得た(純度95%、210mg、67%)。
LRMS (m/z): 664 (M-131, トロピリウムカチオン(100%))+, 682 (M+1)+
中間体318.
trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル{4-[3-({[(2-クロロ-4-ホルミル-5-メトキシフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)プロピル]ビフェニル-2-イル}カルバメート
trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル(4-{3-[({[2-クロロ-4-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシフェニル]アミノ}カルボニル)-アミノ]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体317、210mg、0.31mmol)および二酸化マンガン (268mg、3.10mmol)から、中間体218に記載の手法にしたがって、表題化合物を褐色がかったフォーム状物質として得(209mg、100%)、得られた粗製物をさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 679 (M+1)+
中間体319.
trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル(4-{3-[({[4-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]-アミノ}メチル)-2-クロロ-5-メトキシフェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]プロピル}-ビフェニル-2-イル)カルバメート
trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル{4-[3-({[(2-クロロ-4-ホルミル-5-メトキシフェニル)アミノ]-カルボニル}アミノ)プロピル]ビフェニル-2-イル}カルバメート (中間体318、210mg、0.31mmol)、5-((1R)-2-アミノ-1-{[tert-ブチル(ジメチル)-シリル]オキシ}エチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン アセテート (104mg、0.31mmol) (US20060035931の製造例8にしたがって製造) およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム (97mg、1.55mmol)から、中間体7に記載の手法にしたがって、表題化合物を黄色のフォーム状物質として得た (純度90%、90mg、26%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルムおよびクロロホルム:メタノール:水酸化アンモニウム (40:4:0.2)との混合物で溶出した。
実施例59.
trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{3-[({[2-クロロ-4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-5-メトキシフェニル]アミノ}-カルボニル)アミノ]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
ジオキサン (2.0mL)中のtrans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)-アミノ]シクロヘキシル(4-{3-[({[4-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-クロロ-5-メトキシフェニル]アミノ}-カルボニル)アミノ]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体319; 90mg、0.12mmol)および塩化水素 (4Mジオキサン中溶液、1.1mL、4.4mmol)から、中間体21に記載の手法にしたがって、表題化合物をベージュ色の固体として得た(20mg、26%)。粗製残渣を、水 (0.1% 水酸化アンモニウムを含む):メタノール混合物を溶出液として用いて、C18逆相シリカゲルを用いた逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。
LRMS (m/z): 783 (M+1)+
中間体320.
trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル[4-(4-ヒドロキシブチル)ビフェニル-2-イル]-カルバメート
trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル [4-(4-エトキシペンタ-4-エン-1-イル)ビフェニル-2-イル]カルバメート (中間体188として合成; 3.0g、5.72mmol)のTHF (30mL)溶液に、水素化ホウ素リチウム (1.25g、57.39mmol) およびEtOH (9.5mL)を-5℃で注意深く添加した。該反応混合物を室温で一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウムを該混合物に注意深く添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除き、表題化合物を得(2.76g、95%)、これをさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 483 (M+1)+, 481 (M-1)-
中間体321.
4-(2-{[({trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}オキシ)カルボニル]アミノ}-ビフェニル-4-イル)ブチル メタンスルホネート
ジクロロメタン (10ml)中のtrans-4-[(tert-ブトキシ-カルボニル)アミノ]シクロヘキシル[4-(4-ヒドロキシブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート (中間体320; 1g、2.07mmol)、トリエチルアミン (0.32mL、2.31mmol) およびメタンスルホニルクロリド (0.16mL、2.07mmol)から、中間体262に記載の手法にしたがって表題化合物を固体として得(純度80%、1.41g、97%)、粗製物をさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 561 (M+1)+, 559 (M-1)-
中間体322.
trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル [4-(4-アジドブチル)ビフェニル-2-イル]-カルバメート
アジ化ナトリウム (0.35g、5.38mmol) を注意深く、4-(2-{[({trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}オキシ)カルボニル]アミノ}ビフェニル-4-イル)ブチル メタンスルホネート (中間体321;純度80%、1.41g、2.51mmol)のDMF (15mL)溶液に添加した。該反応混合物80℃で4時間撹拌した。該反応液を氷に注ぎ、30分間撹拌した後、ジクロロメタンを添加した。有機層を乾燥させて溶媒を減圧下で除き、純度80%の灰白色固体(1.26g、79%)を得、これをさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 508 (M+1)+
中間体323.
trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル [4-(4-アミノブチル)ビフェニル-2-イル]-カルバメート
トリフェニルホスフィン (1.43g、5.45mmol)をtrans-4-[(tert-ブトキシ-カルボニル)アミノ]シクロヘキシル [4-(4-アジドブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート (中間体322; 純度80%、1.26g、2.48mmol)のTHF (25mL)および水(1.25mL)中の溶液に添加した。該反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をMeOHに懸濁した。溶液を酸性スルホン酸SCXカラムに通した。該化合物を、メタノール中アンモニウム（33%）を用いてカラムから遊離させ、溶媒を減圧下で除いた。得られた粗製物 (0.89g、93%)を、さらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 482 (M+1)+
中間体324.
trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル [4-(4-{[2-クロロ-4-(ヒドロキシル-メチル)-5-メトキシベンゾイル]アミノ}ブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート
DMF (5mL)中の2-クロロ-4-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ安息香酸 (中間体281; 0.15g、0.69mmol)、trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)-アミノ]-シクロヘキシル [4-(4-アミノブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート (中間体323; 0.33g、0.69mmol)、ジイソプロピルエチレンジアミン (0.48mL、2.77mmol)およびHATU (0.53g、1.39mmol)から、中間体125に記載の手法にしたがって表題化合物を固体として得た (0.48g、71%)。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム: メタノール: アンモニウム(40:4:0.2)の混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 681 (M+1)+
中間体325.
trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル (4-{4-[(2-クロロ-4-ホルミル-5-メトキシベンゾイル)アミノ]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
trans-4-[(tert-ブトキシ-カルボニル)アミノ]シクロヘキシル [4-(4-{[2-クロロ-4-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシベンゾイル]-アミノ}ブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート (中間体324; 480mg、0.71mmol)および酸化マンガン (615mg、7.07mmol)から、中間体218に記載の手法にしたがって表題化合物を黄色のフォーム状物質として得(255mg、53%)、得られた粗製物をさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 678 (M+1)+
中間体326.
trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル [4-(4-{[4-({[(2R)-2-{[tert-ブチル-(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}-メチル)-2-クロロ-5-メトキシベンゾイル]アミノ}ブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート
trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル (4-{4-[(2-クロロ-4-ホルミル-5-メトキシベンゾイル)アミノ]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体325; 255mg、0.38mmol)、5-((1R)-2-アミノ-1-{[tert-ブチル(ジメチル)-シリル]オキシ}エチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン アセテート (126mg、0.38mmol) (US20060035931の製造例8にしたがって製造)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム (60mg、0.95mmol) およびジエチルエチレンアミン (80μL、0.46mmol)から、中間体7に記載の手法にしたがって表題化合物を固体として得た(92mg、25%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム: メタノール: アンモニウム(40:4:0.2)の混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 942 [M-56(tert-ブチル)+1]+
実施例60
trans-4-アミノシクロヘキシル [4-(4-{[2-クロロ-4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-5-メトキシベンゾイル]アミノ}ブチル)-ビフェニル-2-イル]カルバメート ジヒドロクロリド
ジオキサン (2mL)中のtrans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)-アミノ]シクロヘキシル [4-(4-{[4-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-クロロ-5-メトキシベンゾイル]アミノ}ブチル)-ビフェニル-2-イル]カルバメート (中間体326; 92mg、0.09mmol)および塩化水素 (ジオキサン中、4M、0.25mL) から、中間体21に記載の手法にしたがって、表題化合物を白色固体として得た (33mg、46%)。
LRMS (m/z): 783 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 10.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 9.35 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.49 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.68 - 7.55 (m, 1H), 7.46 - 7.27 (m, 4H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 13.3, 6.4 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.44 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.35 - 3.24 (m, J = 5.5 Hz, 2H), 3.17 - 2.91 (m, 2H), 2.73 - 2.53 (m, 2H), 1.87 (d, J = 13.1 Hz, 3H), 1.74 - 1.52 (m, 3H), 1.45 - 1.28 (m, 4H).
中間体327
エチル 4-(2-{[(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イルオキシ)カルボニル]アミノ}ビフェニル-4-イル)-ブタノエート
トリホスゲン (0.42g、1.42mmol)のトルエン (5mL)溶液に、エチル 4-(2-アミノビフェニル-4-イル)ブタノエート (中間体122; 1.00g、3.53mmol)溶液を0℃で滴加し、添加が完了すると、トリエチルアミン (1.00mL、7.21mmol) を添加した。該混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒を加熱せずに一部減圧下で除き、ヘキサンを添加して塩を沈殿させ、該混合物を濾過して濾液を蒸発させた。相当するイソシアネートをキヌクリジン-4-オールとともに24時間80℃で撹拌した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム: メタノール: アンモニウム(40:4:0.2)の混合物で溶出し、表題化合物を固体として得た (0.65mg、42%)。
LRMS (m/z): 437 (M+1)+
中間体328
4-(2-{[(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イルオキシ)カルボニル]アミノ}ビフェニル-4-イル)ブタン酸 ヒドロクロリド
エチル 4-(2-{[(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イルオキシ)カルボニル]アミノ}ビフェニル-4-イル)ブタノエート (中間体327; 500mg、1.1mmol)のテトラヒドロフラン (20mL)溶液に、水 (10mL)中の水酸化リチウム一水和物 (150mg、3.6mmol)を添加した。該反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製物を水で希釈し、酸クロリド 2NでpH 2〜3になるまで酸性化した。その後、該粗製物を、持続抽出装置を用いて、一晩40℃でジエチルエーテルを用いて抽出した。有機層を乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除き、表題化合物を白色固体として得た (340mg、67%)。
LRMS (m/z): 409 (M+1)+
中間体329
1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イル [4-(4-{[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート
4-(2-{[(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イルオキシ)カルボニル]アミノ}ビフェニル-4-イル)-ブタン酸 ヒドロクロリド (中間体328; 50mg、0.12mmol) のDMF (2mL)溶液に、窒素雰囲気下でHATU (92mg、0.24mmol)を添加した。1時間室温で撹拌した後、(4-アミノフェニル)メタノール (16mg、0.13mmol)を添加した。該反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をクロロホルムと水で分配し、有機層を水で数回洗浄し、乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除いた。得られた粗製物をさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 514 (M+1)+
中間体330
1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イル (4-{4-[(4-ホルミルフェニル)アミノ]-4-オキソブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イル [4-(4-{[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート (中間体329; 62mg、0.12mmol)のクロロホルム (5mL)溶液に、活性化酸化マンガン (105mg、1.21mmol)を添加した。該反応混合物を45℃で一晩撹拌した。該混合物を濾過して溶媒を減圧下で除き、表題化合物を黄色のフォーム状物質として得(60mg、97%)、これをさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 512 (M+1)+
中間体331
1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イル [4-(4-{[4-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート
1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イル (4-{4-[(4-ホルミルフェニル)アミノ]-4-オキソブチル}-ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体330; 60mg、0.12mmol)および5-((1R)-2-アミノ-1-{[tert-ブチル(ジメチル)-シリル]オキシ}エチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン アセテート (40mg、0.12mmol) (US20060035931の製造例8にしたがって製造)のメタノール (3mL)中の混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (75mg、0.35mmol)を添加した。該混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製物をクロロホルムに懸濁し、固体を濾過して溶媒を蒸発させた。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム: メタノール: アンモニウム(40:4:0.2)の混合物で溶出し、表題化合物を固体として得た (37mg、38%)。
LRMS (m/z): 831 (M+1)+
実施例61.
1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イル [4-(4-{[4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート ジヒドロフルオリド
1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イル [4-(4-{[4-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-エチル]アミノ}メチル)フェニル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート (中間体331; 37mg、0.04mmol)およびトリエチルアミン トリヒドロフルオリド (50μL、0.31mmol)から、実施例1に記載の手法にしたがって、表題化合物を白色固体として得た (31mg、92%)。
LRMS (m/z): 716 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 10.30 (bs, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.09 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.46 - 7.28 (m, 5H), 7.26 - 7.17 (m, 3H), 7.12 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 7.7, 4.5 Hz, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.89 - 2.73 (m, 6H), 2.65 (dd, J = 12.2, 7.9 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.96 - 1.86 (m, 2H), 1.80 - 1.66 (m, 6H).
中間体332.
trans-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサノール
trans-4-シクロヘキサンカルボン酸 (1.0g、6.9mmol)のTHF (70mL) 溶液に、0℃、アルゴン雰囲気下で、ボランジメチルスルフィド錯体 (2.8mL、29.5mmol)を滴加した。生じた懸濁液を室温に加温し、一晩撹拌を続けた。該反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた固体をMeOH (20mL)に溶解した。生じた溶液を濃縮乾固して、表題化合物を白色の結晶性固体として得た(0.95g、100%)。
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 4.50 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.37 - 3.26 (m, 1H), 3.21 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 1.84 (dd, J = 12.6, 2.9 Hz, 1H), 1.72 (bd, J = 13.5 Hz, 1H), 1.35 - 1.20 (m, 1H), 1.12 (ddd, J = 19.2, 13.4, 3.1 Hz, 2H), 0.89 (ddd, J = 19.0, 13.2, 2.9 Hz, 2H).
中間体333.
trans-4-({[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)シクロヘキサノール
trans-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサノール (中間体332、420mg、3.23mmol)のDMF (15mL)溶液に、イミダゾール (250mg、3.67mmol)およびtert-ブチルジフェニルシリルクロリド (0.85mL、3.28mmol)を連続して添加した。4時間後、溶媒を減圧下で除き、残渣を水と酢酸エチルで分配した。層を分離し、水層をさらに酢酸エチルで抽出した。生じた有機層を水で2回洗浄してブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン:エーテルの混合物を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を無色の油状物として得た (814mg、69%)。
LRMS (m/z): 391 (M+23[Na])+
中間体334.
{[trans-4-({[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)シクロヘキシル]オキシ}酢酸
NaHの懸濁液 (60% 油中分散、280mg、7.0mmol)に、アルゴン雰囲気下、0℃でtrans-4-({[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル) シクロヘキサノール (中間体333、790mg、2.14mmol)溶液を添加し、該反応混合物を45分間撹拌した。その後、2-ブロモ酢酸 (300mg、2.16mmol) を添加し、生じた混合物を90℃で4時間加熱した。該反応混合物の冷却時に水を添加し、有機溶媒を減圧下で除いた。水およびエーテルを残渣に添加し、水層をさらにエーテルで抽出した。有機抽出物を合わせて乾燥させて濾過し、濃縮乾固した。ヘキサン:エーテル混合物を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製し、表題化合物を無色の油状物として得た(470mg、51%)。
LRMS (m/z): 444 (M+18[NH4 +])+
中間体335.
trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル(4-{3-[({[trans-4-({[tert-ブチル-(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)シクロヘキシル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
tert-ブチル-trans-4-アミノ-シクロヘキシル{4-[3-(メチルアミノ)プロピル]ビフェニル-2-イル}カルバメート (中間体252; 150mg、0.31mmol)、{[trans-4-({[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)シクロヘキシル]オキシ}-酢酸 (中間体334; 150mg、0.35mmol)、HATU (181mg、0.48mmol)およびDIEA (70μL、0.40mmol)から、中間体125に記載の手法にしたがって表題化合物を油状物として得(純度70%、113mg、29%)、得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン: エーテル: エタノールの混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 891 (M+1)+
中間体336.
trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル(4-{3-[({[trans-4-(ヒドロキシメチル) シクロヘキシル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル(4-{3-[({[trans-4-({[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}メチル)シクロヘキシル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体335、113mg、0.09mmol)のテトラヒドロフラン (2.5mL)溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド (1M テトラヒドロフラン中溶液、0.34 mL、0.34mmol)を滴加した。1.5時間室温で撹拌した後、飽和塩化アンモニウムおよび酢酸エチルを添加した。水層をさらに酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を合わせて水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン: エーテル: エタノールの混合物で溶出した。表題化合物を黄色固体として得た (44mg、61%)。
LRMS (m/z): 653 (M+1)+
中間体337.
trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル(4-{3-[{[(trans-4-ホルミル-シクロヘキシル)オキシ]アセチル}(メチル)アミノ]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
ジクロロメタン (1mL)中のtrans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル(4-{3-[({[trans-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]オキシ}アセチル) (メチル)アミノ]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体336、44mg、0.05mmol)、デス・マーチン・ペルヨージナン (50mg、0.12mmol)および炭酸水素ナトリウム (18mg、0.21mmol)から、中間体64に記載の方法にしたがって無色のフォーム状物質表題化合物をとして得(純度81%、41mg、95%)、得られた粗製物をさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 651 (M+1)+
中間体338.
trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル(4-{3-[({[trans-4-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]-アミノ}メチル)シクロヘキシル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}ビフェニル-2-イル)-カルバメート
trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-シクロヘキシル(4-{3-[{[(trans-4-ホルミルシクロヘキシル)オキシ]アセチル}(メチル)アミノ]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体337、41mg、0.06mmol)、5-((1R)-2-アミノ-1-{[tert-ブチル(ジメチル)-シリル]オキシ}エチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン アセテート (32mg、0.08mmol) (US20060035931の製造例8にしたがって製造)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム (12mg、0.19mmol)およびDIEA (13μL、0.07mmol)から、中間体7に記載の手法にしたがって表題化合物を黄色のフォーム状物質として得た (49mg、100%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム:メタノール混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 969 (M+1)+
実施例62.
trans-4-アミノシクロヘキシル(4-{3-[({[trans-4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)シクロヘキシル]オキシ}アセチル)(メチル)-アミノ]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート ジヒドロクロリド
テトラヒドロフラン (1.0mL)中のtrans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル(4-{3-[({[trans-4-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]-オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)シクロヘキシル]オキシ}-アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体338; 49mg、0.05 mmol) および塩化水素 (4Mジオキサン中溶液、0.255mL、1.02mmol)から、中間体21に記載の手法にしたがって表題化合物を白色固体として得た (純度93%、38mg、85%)。
LRMS (m/z): 755 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 10.53 (bs, 2H), 9.25 (bs, 1H), 8.72 (bs, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.37 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 8.15 (bs, 3H), 7.49 - 7.31 (m, 5H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 4.14 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.99 (m, 5H), 2.85 (bs, 2H), 2.67 - 2.57 (m, 2H), 2.15 - 1.66 (m, 10H), 1.52 - 0.90 (m, 9H).
中間体339
エチル 4-{[4-(2-{[(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イルオキシ)カルボニル]アミノ}ビフェニル-4-イル)ブタノイル]アミノ}-5-クロロ-2-メトキシベンゾエート
4-(2-{[(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イルオキシ)カルボニル]アミノ}ビフェニル-4-イル)ブタン酸 ヒドロクロリド (中間体328; 2.0g、4.9mmol)の塩化チオニル (20mL) 溶液を、窒素雰囲気下、室温で撹拌した。1時間後、溶媒を減圧下で除き、粗製物をクロロホルム (20mL)に溶解し、エチル 4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシベンゾエート (WO2011/141180A1、中間体37; 1.24g、5.4mmol)およびトリエチルアミン (1.0mL、7.2mmol)を添加した。該反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をクロロホルムと4%炭酸水素ナトリウムで分配し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除いた。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム: メタノール: アンモニウムの混合物で溶出し(40:8:1)、表題化合物を薄黄色のフォーム状物質として得た(540mg、18%)。
LRMS (m/z): 621 (M+1)+
中間体340
1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イル[4-(4-{[2-クロロ-4-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシフェニル]-アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート
撹拌棒を備えた丸底フラスコに無水テトラヒドロフラン (20 mL)中のエチル 4-{[4-(2-{[(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イルオキシ)カルボニル]アミノ}ビフェニル-4-イル)ブタノイル]アミノ}-5-クロロ-2-メトキシベンゾエート (中間体339; 540mg、0.9mmol) を加え、アルゴン雰囲気下においた。該混合物を氷/水浴で冷却し、テトラヒドロフラン中水素化アルミニウムリチウム (1M、1.37mL、0.14mmol)を注意深く添加した。0℃で2時間撹拌した後、n:n:3n (ここで、nはLiAlH4の体積である)、すなわちH2O 50μL: 4N NaOH 50μL: H2O 150μLを連続的に添加して該反応液をクエンチした後、30分間室温で撹拌した。形成した固体を濾過し、生じた溶液を減圧下で濃縮し、灰白色のフォーム状物質470 mg (90%)を得、これをさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 579 (M+1)+
中間体341
1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イル (4-{4-[(2-クロロ-4-ホルミル-5-メトキシフェニル)アミノ]-4-オキソブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イル [4-(4-{[2-クロロ-4-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシフェニル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート (中間体340; 421mg、0.73mmol)および酸化マンガン (633mg、7.28mmol)から、中間体330に記載の手法にしたがって表題化合物を黄色のフォーム状物質として得(334mg、80%)、得られた粗製物をさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 576 (M+1)+
中間体342
1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イル [4-(4-{[4-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-クロロ-5-メトキシフェニル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート
MeOH (6mL)およびテトラヒドロフラン (1mL)中の1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イル (4-{4-[(2-クロロ-4-ホルミル-5-メトキシフェニル)アミノ]-4-オキソブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体341; 334mg、0.58mmol)、5-((1R)-2-アミノ-1-{[tert-ブチル(ジメチル)-シリル]オキシ}エチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン アセテート (194mg、0.58mmol) (US20060035931の製造例8にしたがって製造)、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (431mg、2.03mmol)から、中間体331に記載の手法にしたがって表題化合物を固体として得た(285mg、55%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム: メタノール: アンモニウム(40:4:0.2)の混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 895 (M+1)+
実施例63.
1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イル [4-(4-{[2-クロロ-4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-5-メトキシフェニル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート.
1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イル [4-(4-{[4-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)-エチル]アミノ}メチル)-2-クロロ-5-メトキシフェニル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]-カルバメート (中間体342; 285mg、0.32mmol)およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド (364μL、2.23mmol)から、実施例1に記載の手法にしたがって、表題化合物を白色固体として得た (160mg、64%)。粗製残渣を水 (0.1% 水酸化アンモニウムを含む):メタノールの混合物を用いて、C18修飾シリカゲルを用いた逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。
LRMS (m/z): 781 (M+1)+
1H NMR (600 MHz, dmso) δ 9.41 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.10 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.30 (ddd, J = 11.2, 9.9, 4.2 Hz, 5H), 7.18 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 7.9, 4.5 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 2.80 - 2.70 (m, 6H), 2.65 - 2.59 (m, 2H), 2.40 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.94 - 1.82 (m, 2H), 1.69 (d, J = 12.8 Hz, 6H).
中間体343
メチル 4-(ブタ-3-エン-1-イルアミノ)-3-ニトロベンゾエート
メチル 4-フルオロ-3-ニトロベンゾエート (1g; 5.02mmol)のTHF (10mL) 溶液に、ブタ-3-エン-1-アミン (1.01g, 14.2mmol) を添加し、該反応混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、粗製物を酢酸エチルと水で分配し、有機層を水で数回洗浄し、乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除いた。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を固体として得た (1.1g、87%)。
LRMS (m/z): 251 (M+1)+
中間体344
メチル 3-アミノ-4-(ブタ-3-エン-1-イルアミノ)ベンゾエート
メチル 4-(ブタ-3-エン-1-イルアミノ)-3-ニトロベンゾエート (中間体343; 830mg、3.32mol)のエタノール (5mL)溶液に、塩酸(37%)4 mLを添加した。塩化スズ(II) (2.62g、11.6mol) を添加し、該反応混合物を50℃で一晩撹拌した。溶媒を一部除き、水酸化ナトリウムを添加して塩を沈殿させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除いた。得られた粗製物をさらなる精製はせずに次の工程に用いた(684mg、87%)。
LRMS (m/z): 221 (M+1)+
中間体345
メチル 1-ブタ-3-エン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボキシレート
メチル 3-アミノ-4-(ブタ-3-エン-1-イルアミノ)ベンゾエート (中間体344; 145mg、0.66mmol)をオルトギ酸トリエチル(1.64mL、9.85mmol) に溶解し、ギ酸2滴を添加する。該反応混合物を80℃で1時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製物をさらなる精製はせずに次の工程に用いた(142mg、89%)。
LRMS (m/z): 231 (M+1)+
中間体346
(1-ブタ-3-エン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)メタノール
メチル 1-ブタ-3-エン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボキシレート (中間体345; 140mg、0.61mmol)のTHF (3.6mL) 溶液に、水素化アルミニウムリチウム (THF中、1M 、0.9mL)を0℃で滴加した。該反応混合物を0℃で30分間、室温で1時間撹拌した。撹拌した混合物を氷浴で冷却し、水 (0.34 mL)、NaOH 4N (0.34mL)および水 (0.1mL)を非常に注意深く、ゆっくりと添加した。15分間室温で撹拌した後、該混合物を薄層(1 cm)セライトで濾過し、濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を蒸発させて、薄いピンク色の固体を表題化合物として得た(118mg、91%)。
LRMS (m/z): 204 (M+1)+
中間体347
1-ブタ-3-エン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-5-カルバルデヒド
(1-ブタ-3-エン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)メタノール (中間体346; 581mg、2.24mmol)のクロロホルム (19mL) 溶液に、活性化酸化マンガン (1.98g、22.7mmol)を添加した。該反応混合物を45℃で一晩撹拌した。該混合物を濾過して溶媒を減圧下で除いた。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジエチルエーテル/メタノール混合物で溶出して、表題化合物を油状物として得た(390mg、96%)。
LRMS (m/z): 201 (M+1)+
中間体348
trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル{4-[(1Z)-4-(5-ホルミル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)ブタ-1-エン-1-イル]ビフェニル-2-イル}カルバメート
trans-4-tert-ブチルアミノシクロヘキシル (4-ブロモビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体183; 150mg、0.31mmol)および1-ブタ-3-エン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-5-カルバルデヒド (中間体347; 67mg、0.34mmol)のアセトニトリル (2 mL)中の混合物に、密封チューブ中で、トリ-o-トリルホスフィン (93mg、0.31mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.106mL、0.61mmol)を添加した。該混合物をアルゴン下で5分間脱気した。その後、酢酸パラジウム(34mg、0.15mmol) を添加し、該反応混合物を70℃で4時間撹拌した。粗製物を濾過し、濾液を蒸発乾固させた。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム: メタノール: アンモニウム(40:4:0.2)の混合物で溶出し、表題化合物を油状物として得た (174mg、83%)。
LRMS (m/z): 610 (M+1)+
中間体349
trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル{4-[4-(5-ホルミル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)ブチル]ビフェニル-2-イル}カルバメート
撹拌棒を備えた丸底フラスコに、酢酸 (3mL)中のtrans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル {4-[(1Z)-4-(5-ホルミル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)ブタ-1-エン-1-イル]ビフェニル-2-イル}カルバメート (中間体348; 168mg、0.28mmol)を加えた。該フラスコをアルゴンで充填した後、Pd/C (29mg、0.28mmol)をアルゴン雰囲気下で添加した。該フラスコを、クイックフィットT-アダプターに、一方の出口が水素バルーンに、もう一方が減圧ラインにつながるように連結した。該フラスコを減圧につなぐことにより空にした後、水素で充填した。この操作を2回繰り返した。該混合物を室温で4時間激しく撹拌した。Pd/Cを濾去し、溶液を減圧下で濃縮した。該残渣をさらなる精製はせずに用いた(165mg、48%)。
LRMS (m/z): 612 (M+1)+
中間体350
trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル(4-{4-[5-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル {4-[4-(5-ホルミル-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)ブチル]ビフェニル-2-イル}カルバメート (中間体349; 115mg、0.19mmol)および5-((1R)-2-アミノ-1-{[tert-ブチル(ジメチル)-シリル]オキシ}エチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン アセテート (63mg、0.19mmol) (US20060035931の製造例8にしたがって製造) のメタノール（4mL）中の混合物を、室温で2時間撹拌した。その後、粗製物を0℃に冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (118mg、1.88mmol)を添加した。該混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物を酢酸エチルと水で分配した。有機層を炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除いた。得られた粗製物を、ヘキサン:酢酸エチル:メタノール混合物を溶出液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を油状物として得た (98mg、53%)。
LRMS (m/z): 930 (M+1)+
実施例64
trans-4-アミノシクロヘキシル(4-{4-[5-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル) カルバメート ジヒドロクロリド
trans-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル(4-{4-[5-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体350; 98mg、0.11mmol)の塩化水素 (ジオキサン中、4N、2.64mL) 溶液を一晩室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製物をアセトニトリルで処理し、表題化合物として白色固体を得た(55mg、73%)。
LRMS (m/z): 716 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, dmso) δ10.49 (d, J = 16.5 Hz, 2H), 9.85 (bs, 1H), 9.45 (bs, 1H), 9.21 (bs, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.20 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 15.2, 5.9 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 7.09 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.57 - 6.44 (m, 1H), 4.47 (dd, J = 7.3, 4.1 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.31 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.94 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.71 (s, 1H), 2.67 - 2.56 (m, 2H), 2.25 (s, 1H), 1.99 - 1.85 (m, 4H), 1.81 (dd, J = 11.0, 4.9 Hz, 2H), 1.68 - 1.52 (m, 2H), 1.42 - 1.10 (m, 4H).
中間体351
エチル 4-(2-イソシアネートビフェニル-4-イル)ブタノエート
トリホスゲン (840mg; 2.82mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液に、エチル 4-(2-アミノビフェニル-4-イル)ブタノエート (中間体122; 2g、7.06mmol)のジクロロメタン (5mL)溶液を0℃で添加した。添加が完了すると、トリエチルアミン (2.45mL、17.65mmol)を滴加した。該反応混合物を室温で3時間撹拌した。冷ペンタンを該反応混合物に添加した。該混合物を濾過し、濾液中のペンタンを減圧下で減少させた。粗製物をトルエンに溶解し、これをさらなる操作は行わずに次の工程に用いた。
中間体352
trans-4-(ジベンジルアミノ)-1-メチルシクロヘキサノール
4-(ジベンジルアミノ)-シクロヘキサノン (5g、17mmol)のテトラヒドロフラン（100 mL）溶液に、-78℃で、ジエチルエーテル中のメチルリチウム (1.6M、16mL、25.5mmol)を1時間かけて添加した。添加が完了すると、該反応混合物をさらに1.5時間撹拌した。飽和塩化アンモニウムならびに酢酸エチルを該反応混合物に添加した。有機層を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層を乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除いた。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を油状物として得た (570mg、11%)。
LRMS (m/z): 310 (M+1)+
中間体353
エチル4-{2-[({[trans-4-(ジベンジルアミノ)-1-メチルシクロヘキシル]オキシ}カルボニル)アミノ]ビフェニル-4-イル}ブタノエート
エチル 4-(2-イソシアネートビフェニル-4-イル)ブタノエート (中間体351; 1g、3.23mmol)およびtrans-4-(ジベンジルアミノ)-1-メチルシクロヘキサノール (中間体352; 1g、3.23mmol) のトルエン (1mL) 中の混合物を70℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をジクロロメタンと水で分配した。有機層を水、炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除いた。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を油状物として得た(1g、50%)。
LRMS (m/z): 619 (M+1)+
中間体354
エチル 4-[2-({[(trans-4-アミノ-1-メチルシクロヘキシル)オキシ]カルボニル}アミノ)ビフェニル-4-イル] ブタノエート
エチル 4-{2-[({[trans-4-(ジベンジルアミノ)-1-メチルシクロヘキシル]オキシ}カルボニル)アミノ]ビフェニル-4-イル}ブタノエート (中間体353; 345mg、0.56mmol)のエタノール (10mL)溶液に、パラジウム炭素 (10%、154mg)を添加した。粗製混合物を室温で4時間、H2バルーン下においた。セライトを用いて触媒を濾去し、溶媒を減圧下で除いた。得られた粗製物をさらなる精製を行わずに用いた (242mg、99%)。
LRMS (m/z): 439 (M+1)+
中間体355
エチル 4-{2-[({[trans-1-メチル-4-({[(4-ニトロベンジル)オキシ]カルボニル}アミノ)シクロヘキシル]オキシ}カルボニル)アミノ]ビフェニル-4-イル}ブタノエート
エチル 4-[2-({[(trans-4-アミノ-1-メチルシクロヘキシル)オキシ]カルボニル}アミノ)ビフェニル-4-イル]ブタノエート (中間体354; 250mg、0.57mmol)のテトラヒドロフラン (5mL)溶液にトリエチルアミン (119μL、0.86mmol)を添加した。該反応混合物を0℃に冷却し、4-ニトロベンジル カルボノクロリデート (122mg、0.57mmol) のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を滴加する。該反応混合物を一晩室温で撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、粗製物を酢酸エチルと水で分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除いた。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た (274mg、70%)。
LRMS (m/z): 618 (M+1)+
中間体356
4-{2-[({[trans-1-メチル-4-({[(4-ニトロベンジル)オキシ]カルボニル}アミノ)シクロヘキシル]オキシ}カルボニル)アミノ]ビフェニル-4-イル}ブタン酸
エチル 4-{2-[({[trans-1-メチル-4-({[(4-ニトロベンジル)オキシ]カルボニル}アミノ)シクロヘキシル]オキシ}カルボニル)アミノ]ビフェニル-4-イル}ブタノエート (中間体355; 275mg、0.45mmol)のTHF (6mL)溶液に、水 (3mL)および水酸化リチウム (300mg、6.69mmol)を添加した。該反応混合物を一晩室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、水層をpHが酸性になるまで酸性化した後、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除き、表題化合物を得 (208mg、79%)、これをさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 588 (M-1)-
中間体357
trans-4-({[(4-ニトロベンジル)オキシ]カルボニル}アミノ)-1-メチルシクロヘキシル [4-(4-{[4-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-2-クロロ-5-メトキシフェニル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート
4-{2-[({[trans-1-メチル-4-({[(4-ニトロベンジル)オキシ]カルボニル}アミノ)シクロヘキシル]オキシ}カルボニル)アミノ]ビフェニル-4-イル}ブタン酸 (中間体356; 208mg、0.35mmol)、4-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-2-クロロ-5-メトキシアニリン (WO2011/141180A1、中間体39; 106mg、0.35mmol)、DIEA (0.092mL、0.53mmol)およびHATU (147mg、0.39mmol)から、中間体125に記載の手法にしたがって表題化合物を油状物として得(308mg、100%)、得られた粗製物をさらなる精製はせずに用いた。
LRMS (m/z): 874 (M+1)+
中間体358
trans-4-({[(4-ニトロベンジル)オキシ]カルボニル}アミノ)-1-メチルシクロヘキシル[4-(4-{[2-クロロ-4-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシフェニル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート
trans-4-({[(4-ニトロベンジル)オキシ]カルボニル}アミノ)-1-メチルシクロヘキシル [4-(4-{[4-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-2-クロロ-5-メトキシフェニル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート (中間体357; 308mg、0.42mmol)のテトラヒドロフラン (30mL) 溶液に、THF中のTBAF(1M、423μL、0.42 mmol)を滴加した。該反応混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製物をさらなる精製はせずに次の工程に用いた (267mg、89%)。
中間体359
trans-4-({[(4-ニトロベンジル)オキシ]カルボニル}アミノ)-1-メチルシクロヘキシル(4-{4-[(2-クロロ-4-ホルミル-5-メトキシフェニル)アミノ]-4-オキソブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
trans-4-({[(4-ニトロベンジル)オキシ]カルボニル}アミノ)-1-メチルシクロヘキシル [4-(4-{[2-クロロ-4-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシフェニル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル] カルバメート (中間体358; 265mg、0.35mmol)のクロロホルム (10mL)溶液に、活性化酸化マンガン (424mg、4.88mmol)を添加した。該反応混合物を45℃で一晩撹拌した。該混合物を濾過して溶媒を減圧下で除いた。得られた粗製物をさらなる精製はせずに用いた(264mg、99%)。
LRMS (m/z): 758 (M+1)+
中間体360
trans-4-({[(4-ニトロベンジル)オキシ]カルボニル}アミノ)-1-メチルシクロヘキシル[4-(4-{[4-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル) エチル]アミノ}メチル)-2-クロロ-5-メトキシフェニル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート
trans-4-({[(4-ニトロベンジル)オキシ]カルボニル}アミノ)-1-メチルシクロヘキシル (4-{4-[(2-クロロ-4-ホルミル-5-メトキシフェニル)アミノ]-4-オキソブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体359; 265mg、0.35mmol)および5-((1R)-2-アミノ-1-{[tert-ブチル(ジメチル)-シリル]オキシ}エチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン アセテート (117mg、0.35mmol) (US20060035931の製造例8にしたがって製造)のメタノール (4mL)中の混合物を、室温で3時間撹拌した。その後、該粗製物を0℃に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム (219mg、3.5mmol)を添加した。該混合物を室温で週末の間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物を酢酸エチルと水で分配した。有機層を水、炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除いた。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た(115mg、29%)。
中間体361
trans-4-アミノ-1-メチルシクロヘキシル[4-(4-{[4-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-クロロ-5-メトキシフェニル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート
trans-4-({[(4-ニトロベンジル)オキシ]カルボニル}アミノ)-1-メチルシクロヘキシル [4-(4-{[4-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-クロロ-5-メトキシフェニル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル] カルバメート (中間体360; 115mg、0.11mmol)のテトラヒドロフラン溶液に、パラジウム炭素 (10%、11mg)を添加した。該混合物をH2バルーン圧下に3時間おいた。触媒をセライトに通して濾過し、濾液を蒸発させた。粗製物を酢酸エチルと水で分配し、有機層を炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除いた。得られた粗製物をさらなる精製を行わずに用いた(95mg、99%)。
LRMS (m/z): 897 (M+1)+
実施例65
trans-4-アミノ-1-メチルシクロヘキシル[4-(3-{[2-クロロ-4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-5-メトキシフェニル]アミノ}-3-オキソプロピル)ビフェニル-2-イル]カルバメート ジヒドロフルオリド
trans-4-アミノ-1-メチルシクロヘキシル[4-(4-{[4-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-クロロ-5-メトキシフェニル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート (中間体361; 95mg、0.11mmol)およびトリエチルアミン トリヒドロフルオリド (69μL、0.42mmol)から、実施例1に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体として得た (20mg、19%)。
LRMS (m/z): 783 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 9.42 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.09 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 7.48 - 7.24 (m, 5H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.92 - 6.79 (m, 1H), 6.54 - 6.37 (m, 2H), 5.08 - 4.92 (m, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 2.63 (d, J = 7.7 Hz, 3H), 2.55 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.12 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.91 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 1.61 (d, J = 19.1 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 8.8 Hz, 6H).
中間体362
1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イル (4-ブロモビフェニル-2-イル)カルバメート
4-ブロモ-2-イソシアネートビフェニル (中間体4; 1.65g、6.05mmol)および(R)-キヌクリジン-4-オール (0.77g、6.05 mmol)のトルエン (1mL)中の混合物を、一晩80℃で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム: メタノール: アンモニウム(40:4:0.2)の混合物で溶出し、表題化合物を油状物として得た(1.99g、80%)。
LRMS (m/z): 401;403 (M+1/M+3)+
中間体363
tert-ブチル アリル(メチル)カルバメート
N-メチルプロパ-2-エン-1-アミン (1g、14.06mmol)のジクロロメタン (10mL)溶液に、トリエチルアミン (2.35mL、16.87mmol)を添加し、二炭酸ジ-tert-ブチル (3.06g、14.06mmol)を0℃で数回に分けて添加した。該反応混合物を0℃で10分間、室温で一晩撹拌した。粗製物を酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和塩化アンモニウム溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除き、表題化合物を油状物として得た (1.92g、79%)。
中間体364
1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イル (4-{(1E)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロパ-1-エン-1-イル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イル (4-ブロモビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体362; 320mg、0.80mmol)およびtert-ブチル アリル(メチル)カルバメート (中間体363; 216mg、1.26mmol)のアセトニトリル (4 mL)中の混合物に、密封チューブ中で、トリ-o-トリルホスフィン (243mg、0.80mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.25mL、1.43mmol)を添加した。該混合物をアルゴン下で5分間脱気した。その後、酢酸パラジウム(106mg、0.47mmol) を添加し、該反応混合物を90℃で2時間撹拌した。粗製物を濾過して濾液を蒸発乾固させた。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム: メタノール: アンモニウム(40:4:0.2)の混合物で溶出し、表題化合物を油状物として得た(511mg、99%)。
LRMS (m/z): 492 (M+1)+
中間体365
1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イル(4-{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
撹拌棒を備えた丸底フラスコに、酢酸(7mL)中の1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イル (4-{(1E)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロパ-1-エン-1-イル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体364; 511mg、1.04mmol)を添加した。該フラスコをアルゴンで充填した後、Pd/C (132mg、1.24mmol) をアルゴン雰囲気下で添加した。該フラスコをクイックフィットT-アダプターに、一方の出口が水素バルーンに、もう一方が減圧ラインにつながるように連結した。該フラスコを減圧につなぐことによって空にした後、水素で充填した。この操作を2回繰り返した。該混合物を室温で3時間激しく撹拌した。Pd/Cを濾去し、該溶液を減圧下で濃縮した。残渣をクロロホルムと炭酸水素ナトリウム(4%溶液)で分配し、有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除いた。残渣を、溶出液としてCHCl3-MeOH-NH4OH 40:2:0.2を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を油状物として得た(357mg、64%)。
LRMS (m/z): 495 (M+1)+
中間体366
1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イル{4-[3-(メチルアミノ)プロピル]ビフェニル-2-イル}カルバメート
1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イル (4-{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体365; 357mg、0.72mmol) および酸クロリド (ジオキサン中、4M、1.1mL) から、中間体58に記載の手法にしたがって、油状物として得た (323mg、99%)。粗製物をさらにクロロホルムで希釈し、炭酸水素ナトリウム(4%溶液)で洗浄した。有機層を乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除いた。
LRMS (m/z): 394 (M+1)+
中間体367
tert-ブチル [2-クロロ-4-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシフェノキシ]アセテート
2-クロロ-4-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシフェノール (中間体247; 1.5g、7.95mmol)のアセトニトリル (5 mL)溶液に、tert-ブチル 2-ブロモアセテート (1.18mL、7.95mmol) および炭酸カリウム (1.37g、9.94mmol)を、密封管中で添加した。該混合物を90℃で3時間撹拌した。該固体を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、濾液の溶媒を減圧下で除いて、表題化合物を褐色油状物として得(1.6g、59%)、これをさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
中間体368
tert-ブチル (2-クロロ-4-ホルミル-5-メトキシフェノキシ)アセテート
tert-ブチル [2-クロロ-4-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシフェノキシ]アセテート (中間体367; 1.60g、4.23mmol)および酸化マンガン (2.57g、29.6mmol)から、中間体218に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体として得(700mg、55%)、得られた粗製物をさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 301 (M+1)+
中間体369
(2-クロロ-4-ホルミル-5-メトキシフェノキシ)酢酸
tert-ブチル (2-クロロ-4-ホルミル-5-メトキシフェノキシ)アセテート (中間体368; 1.15g、3.82mmol)のクロロホルム (8mL) 溶液に、トリフルオロ酢酸 (2.95mL、38.24mmol)を添加した。該反応混合物を45℃で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し 、残渣をジエチルエーテルで処理し、濾過して乾燥させ、表題化合物を固体として得(870mg、93%)、これをさらなる精製はせずに次の工程で用いた。
LRMS (m/z): 245 (M+1)+
中間体370
1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イル(4-{3-[[(2-クロロ-4-ホルミル-5-(エトキシフェノキシ)アセチル] (メチル)アミノ]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イル {4-[3-(メチルアミノ)プロピル]ビフェニル-2-イル}カルバメート (中間体366; 322mg、0.82mmol)のクロロホルム(8.4mL)溶液に、水素雰囲気下で、(2-クロロ-4-ホルミル-5-メトキシフェノキシ)酢酸 (中間体369; 183mg、0.75mmol)およびジイソプロピルエチレンジアミン (0.58mL、3.36mmol) を添加した。次いで、HATU (367mg、0.97mmol) を添加した。該反応混合物を室温で5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をクロロホルムと水で分配し、有機層を水で数回洗浄し、乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除いた。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、クロロホルム:メタノールの混合物で溶出し、表題化合物を油状物として得た (370mg、69%)。
LRMS (m/z): 620 (M+1)+
中間体371
1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イル(4-{3-[{[4-({[2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-クロロ-5-メトキシフェノキシ]アセチル}(メチル)アミノ]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イル (4-{3-[[(2-クロロ-4-ホルミル-5-メトキシフェノキシ) アセチル](メチル)アミノ]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体370; 370mg、0.60mmol)および5-((1R)-2-アミノ-1-{[tert-ブチル(ジメチル)-シリル]オキシ}エチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン アセテート (200mg、0.60mmol) (US20060035931の製造例8にしたがって製造)のメタノール (4mL)およびTHF (2mL)中の混合物を室温で4時間撹拌した。次いで、粗製物を0℃に冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (476mg、2.25mmol)を添加した。該混合物を室温で一晩撹拌した。炭酸水素ナトリウム (4%溶液)を上で冷却した反応混合物に滴加し、クロロホルムを添加した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除いた。得られた粗製物を、溶出液としてCHCl3-MeOH-NH4OH 40:2:0.2を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を油状物として得た (64mg、11%)。
LRMS (m/z): 939 (M+1)+
実施例66
1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イル(4-{3-[{[2-クロロ-4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-5-メトキシフェノキシ]アセチル}(メチル)アミノ]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート ジヒドロフルオリド
1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イル(4-{3-[{[4-({[2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-クロロ-5-メトキシフェノキシ]アセチル}(メチル)アミノ]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体371; 64mg、0.07mmol)およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド (56μL、0.34mmol)から、実施例1に記載の手法にしたがって、表題化合物を薄黄色固体として得た (49mg、80%)。
LRMS (m/z): 825 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 10.34 (bs, 1H), 8.44 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.23 (m, 5H), 7.11 (ddd, J = 30.2, 16.3, 7.3 Hz, 4H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.08 - 4.99 (m, 2H), 4.94 (d, J = 9.4 Hz, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.84 (s, 6H), 2.69 - 2.62 (m, 2H), 2.54 (s, 2H), 2.41 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 1.73 (s, 6H).
中間体372
ベンジル ブタ-3-エン-1-イルカルバメート
ベンジル クロリドカルボネート (0.31mL、2.19mmol)を、ブタ-3-エン-1-アミン (0.20mL、2.19mmol)およびトリエチルアミン (0.50mL、3.61mmol)のテトラヒドロフラン (8mL)溶液に0℃で滴加した。添加が終わると、該混合物を室温で撹拌した。一晩経った後、水および酢酸エチルを該混合物に添加し、有機層を4%炭酸水素ナトリウムで洗浄し、(Na2SO4で)乾燥させ、溶媒を減圧下で除き、表題化合物を得 (315mg、71%)、これをさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 206 (M+1)+
中間体373
1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イル [4-((1E)-4-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタ-1-エン-1-イル)ビフェニル-2-イル]カルバメート
1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イル (4-ブロモビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体362; 250mg、0.62mmol)、ベンジル ブタ-3-エン-1-イルカルバメート (中間体372; 128mg、0.62mmol)、トリ-o-トリルホスフィン (76mg、0.25mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (196μL、1.12mmol)および酢酸パラジウム (28mg、0.12mmol) から、中間体6に記載の手法にしたがって得た(158mg、48%)。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム: メタノール: アンモニウム(40:4:0.2)の混合物で溶出した。
LRMS (m/z): 526 (M+1)+
中間体374
1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イル [4-(4-アミノブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート
EtOH (5mL)中の1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イル [4-((1E)-4-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタ-1-エン-1-イル)ビフェニル-2-イル]カルバメート (中間体373; 158mg、0.30mmol)およびEtOH (5mL)中の塩化水素(1.25 M) に、パラジウム炭素 (10%、0.16g)を添加した。該反応混合物を室温で6時間、水素バルーンを用いて水素化を行った。触媒をセライトに通した濾過により除き、溶媒を減圧下で除き、表題化合物を油状物として得(140mg、99%)、これをさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 394 (M+1)+
中間体375
1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イル [4-(4-{[2-クロロ-4-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシベンゾイル]アミノ}ブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート
クロロホルム (5mL)中の2-クロロ-4-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシ安息香酸 (中間体281; 70mg、0.32mmol)、1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イル [4-(4-アミノブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート (Int 67C、140mg、0.30mmol)、ジイソプロピルエチレンジアミン (250μL、1.44 mmol) およびHATU (275mg、0.72mmol) から、中間体329に記載の手法にしたがって、表題化合物を無色のフォーム状物質として得た(59mg、33%)。粗製残渣をクロロホルム:メタノール:アンモニウム (40:4:0.2)の混合物を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。
LRMS (m/z): 592 (M+1)+
中間体376
1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イル (4-{4-[(2-クロロ-4-ホルミル-5-メトキシベンゾイル)アミノ]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イル [4-(4-{[2-クロロ-4-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシベンゾイル]アミノ}ブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート (中間体375; 59mg、0.10mmol)および酸化マンガン (90mg、10.4mmol)から、中間体330に記載の手法にしたがって、表題化合物を黄色のフォーム状物質として得 (58mg、99%)、得られた粗製物をさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 590 (M+1)+
中間体377
1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イル [4-(4-{[4-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-クロロ-5-メトキシベンゾイル]アミノ}ブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート
MeOH (2mL)中の1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イル (4-{4-[(2-クロロ-4-ホルミル-5-メトキシベンゾイル)アミノ]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体376; 59mg、0.10mmol)、5-((1R)-2-アミノ-1-{[tert-ブチル(ジメチル)-シリル]オキシ}エチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン アセテート (34mg、0.10mmol) (US20060035931の製造例8にしたがって製造)、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (74mg、0.35mmol)から、中間体331に記載の手法にしたがって、表題化合物を固体として得(78mg、86%)、得られた粗製物をさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 907 (M+1)+
実施例67.
1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イル [4-(4-{[2-クロロ-4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-5-メトキシベンゾイル]アミノ}ブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート ジヒドロフルオリド
1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イル [4-(4-{[4-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-クロロ-5-メトキシベンゾイル]アミノ}ブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート (中間体377; 78mg、0.09mmol)およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド (70μL、0.43mmol)から、実施例1に記載の手法にしたがって、表題化合物を白色固体として得た (48mg、63%)。
LRMS (m/z): 795 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 10.31 (bs, 1H), 8.36 (bs, 1H), 8.13 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.47 - 7.25 (m, 5H), 7.22 - 7.13 (m, J = 7.9 Hz, 2H), 7.06 (dd, J = 17.4, 8.0 Hz, 2H), 6.95 - 6.84 (m, 3H), 6.46 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.03 (bs, 1H), 3.75 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 3.66 (s, 2H), 2.78 (bs, 6H), 2.72 - 2.58 (m, 4H), 2.55 (dd, J = 3.6, 1.8 Hz, 2H), 2.41 (dd, J = 3.6, 1.8 Hz, 2H), 1.70 (bs, 6H).
中間体378
エチル 5-{[4-(2-{[(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イルオキシ)カルボニル]アミノ}ビフェニル-4-イル)ブタノイル]アミノ}ピリジン-2-カルボキシレート
4-(2-{[(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イルオキシ)カルボニル]アミノ}ビフェニル-4-イル)ブタン酸 (中間体328; 293mg、0.72mmol)のクロロホルム(7.5mL)溶液に、エチル 5-アミノピコリネート (119mg、0.72mmol)およびジイソプロピルエチレンジアミン (0.51mL、2.94mmol)を窒素雰囲気下で添加した。次いで、HATU (644mg、1.7mmol)を添加した。該反応混合物を室温で48時間撹拌した。該反応混合物をクロロホルムでさらに希釈し、有機層を炭酸水素ナトリウム(4%溶液)、水およびブラインで洗浄し、乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除いた。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出液としてCHCl3-MeOH-NH4OH 40:4:0.2を用いて溶出し、表題化合物を油状物として得た(264mg、64%)。
LRMS (m/z): 557 (M+1)+
中間体379
1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イル[4-(4-{[6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート
撹拌棒を備えた丸底フラスコに、無水テトラヒドロフラン（2.7 mL）中メチル エチル 5-{[4-(2-{[(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イルオキシ)カルボニル]アミノ}ビフェニル-4-イル)ブタノイル]アミノ}ピリジン-2-カルボキシレート (中間体378; 260mg、0.47mmol)を加え、アルゴン雰囲気下においた。該混合物をアセトン/CO2浴を用いて-10℃で冷却し、THF中水素化アルミニウムリチウム (1M、700μL、0.7mmol)を注意深く添加した。該溶液を-10℃で2時間撹拌する。該反応液を、温度を0℃より下に維持しながら、水酸化ナトリウム (1N、1.3mL)を添加してクエンチする。酢酸エチルを該反応混合物に添加し、有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で除いた。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出液としてCHCl3-MeOH-NH4OH 40:8:1を用いて溶出し、表題化合物を油状物として得た(71mg、25%)。
LRMS (m/z): 516 (M+1)+
中間体380
1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イル(4-{4-[(6-ホルミルピリジン-3-イル)アミノ]-4-オキソブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
撹拌棒を備えた丸底フラスコにクロロホルム (1.5mL)中の1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イル [4-(4-{[6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート (中間体379; 71mg、0.12mmol)を加えた。デス・マーチン・ペルヨージナン (64mg、0.15mmol) を数回に分けて添加し、該混合物を室温で1時間撹拌した。該反応液を飽和炭酸水素およびチオ硫酸ナトリウム溶液を添加することによりクエンチした。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮し、表題化合物を固体として得(80mg、100%)、これをさらなる精製はせずに次の工程に用いた。
LRMS (m/z): 514 (M+1)+
中間体381
1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イル[4-(4-{[6-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)ピリジン-3-イル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート
メタノール (2mL)中の1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イル (4-{4-[(6-ホルミルピリジン-3-イル)アミノ]-4-オキソブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート (中間体380; 80mg、0.12mmol)および5-((1R)-2-アミノ-1-{[tert-ブチル(ジメチル)-シリル]オキシ}エチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン アセテート (48mg、0.12mmol) (US20060035931の製造例8にしたがって製造) の混合物を室温で4時間撹拌した。次いで、該粗製物を0℃に冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (20mg、0.31mmol) を添加した。該混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出液としてCHCl3-MeOH-NH4OH 40:4:0.2を用いて溶出し、表題化合物を油状物として得た(36mg、32%)。
LRMS (m/z): 832 (M+1)+
実施例68
1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イル[4-(4-{[6-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)ピリジン-3-イル]アミノ}-4-オキソブチル) ビフェニル-2-イル]カルバメート ジヒドロフルオリド
1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イル [4-(4-{[6-({[(2R)-2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)ピリジン-3-イル]アミノ}-4-オキソブチル) ビフェニル-2-イル]カルバメート (中間体381; 36mg、0.04mmol)およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド (35μL、0.21mmol)から、実施例1に記載の手法にしたがって、表題化合物を薄黄色固体として得た (29mg、92%)。
LRMS (m/z): 718 (M+1)+
1H NMR (300 MHz, dmso) δ 10.38 (bs, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.15 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.48 - 7.26 (m, 5H), 7.24 - 7.01 (m, 4H), 6.98 - 6.84 (m, 1H), 6.49 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.21 (bs, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.13 - 2.89 (m, 6H), 2.84 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 2.71 - 2.57 (m, 2H), 2.43 - 2.27 (m, 2H), 1.88 (d, J = 5.7 Hz, 6H).
生物学的試験
試験1: ヒトアドレナリンβ1およびβ2受容体結合アッセイ
ヒトアドレナリンβ1およびβ2受容体への結合試験は、それらを過剰発現するSf9細胞から製造された市販のメンブレン(Perkin Elmer)を用いて行った。アッセイバッファー(12.5mM MgCl2および2mM EDTA pH=7.4を含む75mM Tris/HCl)中の該メンブレン懸濁液(β1については16μg/ウェル、β2については5μg/ウェル)をβ1およびβ2受容体のそれぞれについて、最終体積250μlで、事前に0.3 % PEI (Sigma)を含むアッセイバッファーで処理したGFC Multiscreen 96 well plate (Millipore)中で、0.14または0.6 nMの3H-CGP12177 (Amersham)とともにインキュベーションした。非特異的な結合を、1μM プロパノロールの存在下で測定した。優しく振盪しながら室温で60分間インキュベーションを続けた。結合反応を、濾過して、2.5倍量のTris/HCl (50mM、pH=7.4)で洗浄することにより終了した。各試験化合物の受容体に対する親和性を、重複して、10種類の異なる濃度を用いて決定した。IC50はActivity Base software（IDBS）および4 パラメータロジスティック方程式を用いて算出した。
本発明の化合物は、β2受容体については10 nM未満、β1受容体については、60 nMを超えるIC50値を有し、β1/β2比は3〜25であることが明らかになった。
試験2: ヒトムスカリンM1、M2、M3、M4およびM5受容体結合アッセイ
ヒトムスカリンM1、M2、M3、M4およびM5受容体に対する結合試験を、CHO-K1細胞から製造された市販のメンブレン(Perkin Elmer)を用いて行った。放射性リガンド結合を、総体積200μlで、ポリプロピレン96ウェルプレートを用いて確認した。DMSO 100%に溶解した化合物以外の全ての反応剤をアッセイ結合バッファー (カルシウムおよびマグネシウムを含むPBS、SIGMA)に溶解した。非特異的結合 (NSB: Non-specific binding) を1μM アトロピンの存在下で測定した。[3H]-NMSを、M2、M3およびM5については1 nM、M1およびM4については0.3 nMの濃度で、放射性リガンドとして用いた。[3H]-NMSおよびアンタゴニストを、ヒトムスカリン受容体M1、M2、M3、M4およびM5を、それぞれ8.1、10、4.9、4.5および4.9μg/ウェルの濃度で発現するメンブレンとともにインキュベーションした。
優しく振盪しながら2時間インキュベーションした後、反応混合物150μlを、事前に0.05 % PEI (Sigma)含有洗浄バッファー(Tris 50 mM ; NaCl 100 mM; pH:7.4)で1時間処理した96 GF/C filter plate (Millipore)に移した。結合および遊離の[3H]-NMSを、マニフォールド(Millipore)で急速に減圧濾過を行うことにより分離し、氷冷洗浄バッファーで4回洗浄した。30分間乾燥させた後、OPTIPHASE Supermix 30μlを各ウェルに添加し、Microbeta microplate scintillation counterを用いて放射活性を定量した。
各試験化合物の受容体に対する親和性を、重複して、10種類の濃度を用いることにより決定した。IC50をActivity Base software （IDBS）および4 パラメータロジスティック方程式を用いて算出した。
β2およびM3結合についてのIC50値を表1に示す。
Figure 2016505582
表1からわかるように、本発明の化合物は、β2アドレナリン受容体およびM3ムスカリン受容体のいずれかに強力な活性を示す。例えばヒトM3ムスカリン受容体について、本発明の化合物は、50 nM未満、好ましくは10 nM未満、より好ましくは5 nM未満、さらには1 nM未満のIC50値を有することが明らかになった。
β2アドレナリン受容体の場合は、本発明の化合物は、100 nM未満、好ましくは50 nM未満、より好ましくは10 nM、さらには5 nM未満のIC50値を有することが明らかになった。このM3活性寄りでバランスのとれた特定の比率により、該化合物は、純粋なLABA化合物と比較して、頻脈のような、心血管アドレナリン性副作用という点からより安全である。両方の活性を組み合わせることにより、気管支拡張作用という点における相加効果に加えて、β２成分の作用発現が早くなり、M3成分の作用期間が長くなる。ムスカリン活性の作用期間の延長は、本発明の化合物の多くが示す、ヒトM3受容体への滞留時間が長くなることに関連する。
医薬組成物
医薬組成物は、有利に単位剤形であってよく、さらに、薬学分野でよく知られた任意の方法によって製造されてよい。全ての方法は、有効成分を担体と混合する工程を含む。一般的に、製剤は、一般的に、有効成分を均一かつ緻密に、液体担体もしくは細かく分割された固体担体またはその両方と混合した後、必要であれば、該生成物を所望の製剤に成形することによって製造される。
経口投与に適当な、本発明の製剤は、分離した単位、例えば、それぞれ規定量の有効成分を含むカプセル剤、カシェ剤または錠剤; 散剤または顆粒剤; 水性の液体または非水性の液体中の液剤または懸濁剤; または水中油型の液体懸濁剤または油中水型の液体懸濁剤であってよい。有効成分はまた、ボーラス、舐剤またはペースト剤の形態であってもよい。
シロップ製剤は、一般的に、液体担体、例えばエタノール、ピーナッツ油、オリーブ油、グリセリンまたは水中の、該化合物または塩の懸濁液または溶液と、香味料または着色剤からなる。
組成物が錠剤の形態である場合、固体製剤の製造に慣用される任意の担体を用いてよい。該担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、アカシアゴム、ステアリン酸、デンプン、ラクトースおよびスクロースが挙げられる。
錠剤は、圧縮または成形により製造してよく、1個以上の副成分を含んでいてもよい。圧縮剤は、有効成分を、流動性の形態、例えば粉末または顆粒とし、所望によって結合剤、滑剤、不活性希釈剤、潤滑性の界面活性剤または分散剤と混合し、適当な機械により圧縮することによって製造してよい。
成形錠剤は、適当な機械で、不活性液体希釈剤で湿った粉末化合物の混合物を成形することにより製造してよい。該錠剤は、被覆もしくは割線を付されていてもよく、含まれる有効成分の持続放出または徐放を提供するように製剤してもよい。
該組成物がカプセル剤の形態である場合、例えば硬質ゼラチンカプセルに上述の担体を用いることのような、慣用的なカプセル化方法はいずれも適当である。組成物が軟質ゼラチンカプセル剤の形態である場合、分散剤または懸濁剤の製造に通常用いられているいずれの薬学的担体を考慮にいれてもよく、これらの例としては、例えば、水性ゴム、セルロース、ケイ酸または油が挙げられ、これらは軟質ゼラチンカプセルに取り込まれる。
吸入による肺への局所送達用乾燥粉末組成物は、例えば、吸入器またはガス注入器で用いるための、例えばゼラチンのカプセル剤およびカートリッジであっても、または、例えばラミネート化アルミホイルのブリスターの形態であってよい。製剤は、一般的に、本発明の化合物と適当な粉末ベース(担体物質)、例えばラクトースまたはデンプンの、吸入用粉末混合物を含む。ラクトースの使用が好ましい。
各カプセルまたはカートリッジは、一般的に、2μg〜150μgの各有効成分を含んでいてよい。あるいは、該有効成分は、賦形剤を用いずに提供されてもよい。
該製剤の包装は、単回用量または複数用量の送達に適していてよい。複数用量送達の場合、該製剤は、予め測量していても、または使用時に測量していてもよい。したがって、乾燥粉末吸入器は、３つの群に分類される：(a) 単回用量デバイス (b) 複数単位用量デバイスおよび(c) 多回用量デバイス。
第一の種類の吸入器について、単回用量は、製造者によって計量され、ほとんどが硬質ゼラチンカプセルである小さい容器に入れられている。カプセルは、別々の箱または容器から取られ、吸入器の受容域に挿入されなければならない。次に、吸気の流れの一部がカプセルを通って、粉末を浮遊させるかまたは吸入時の遠心力を用いて穿孔を通って粉末がカプセルから放出されるように、該カプセルをピンまたは切刃で開けるかまたは穿孔処理しなければならない。吸入後、空のカプセルを再び吸入器から除かなければならない。殆どの場合、カプセルの挿入および除去のためには、吸入器を分解することが必要であり、これは患者によっては困難で厄介な操作となり得る。
吸入粉末のための硬質ゼラチンカプセルの使用に関連する他の欠点は、(a) 外気からの湿気の取りこみに対する保護が弱いこと、(b) 該カプセルが先に、分解するか、またはひび割れを起こす、極度の相対湿度に暴露された後の、カプセルの開放または穿孔処理に問題があること、および(c) カプセルの断片を肺に吸入する可能性があること、である。さらに、多数のカプセル吸入器について、排出が不完全であることが報告されている (例えばNielsen et al, 1997)。
カプセル吸入器には、WO 92/03175に記載されているように、個々のカプセルがそこから受容チャンバーに移動しうるマガジンを有しており、該チャンバー中で穿孔処理および空にする処理が行われるものがある。また、カプセル吸入器には、用量を排出するために、空気路に沿って運ばれるカプセルチャンバーを有する回転式マガジンを有するものもある(例えばWO 91/02558およびGB 2242134)。それらには、ディスクまたはストリップ上で供給される、限られた数の単位用量のブリスター吸入器とともに、複数単位用量の型の吸入器が含まれる。
ブリスター吸入器は、カプセル吸入器よりも、医薬の湿気防止において優れている。カバーならびにブリスターホイルに対して穿孔処理をするか、カバーホイルを剥がすことにより、粉末に接近できる。ディスクの代わりにブリスターストリップを用いる場合、用量数を増加させ得るが、空のストリップを置きかえるのは、患者にとって不便なことである。したがって、該デバイスは、ストリップを移動させ、ブリスターポケットを開けるのに用いる技術を含む、投与システムを備え、該システムとともに使い捨てであることがしばしばである。
多回用量吸入器は、予め計量した量の、粉末製剤を含まない。それは、比較的大きい容器と、患者が操作すべき、用量計量用の構造からなる。該容器は、容積測定置換により、大量の粉末から個々に分割された複数の用量を有する。種々の用量計量用の構造が知られており、それらは回転可能な膜(例えばEP 0069715) またはディスク(例えばGB 2041763; EP 0424790; DE 4239402およびEP 0674533)、回転可能なシリンダー (例えばEP 0166294; GB 2165159およびWO 92/09322) および回転可能な円錐台形構造 (例えばWO 92/00771)を含み、これらは全て、容器からの粉末で充填しなければならない空洞を有する。他の複数用量デバイスとしては、容器から特定の体積の粉末を、送達チャンバーまたは空気路に移すための、局所的なまたは周囲に凹部を持つ測定スライド（例えば、US 52010308およびWO 92/00771）または測定プランジャーを持つ (例えばEP 0505321、WO 92/04068およびWO 92/04928)か、または測定スライドを持つもの、例えば、Genuair(登録商標) （以前はNovolizer SD2FLとして知られている、WO 97/000703、WO 03/000325およびWO 2006/008027に記載）がある。
再現性のよい用量測定は、多回用量吸入デバイスに関する主要な関心事のひとつである。
計量カップまたは空洞の充填は、重力の影響下にあることがほとんどであるため、粉末製剤は、優れて安定した流動性を示さなければならない。
再充填単回用量および複数単位用量吸入器に関しては、計量の正確さおよび再現性は、製造者が保証し得る。一方、複数用量吸入器は、それらよりもはるかに多数の用量を含むことができ、一般的に、用量を充填するのに必要な操作の数は少ない。
複数用量デバイスにおける呼気の流れは、計量用の空洞に沿って直線的であることがしばしばであり、複数用量吸入器の大容量の厳密な用量測定系は、この呼気の気流によって撹拌され得ないため、該粉末塊は、単純に空洞から浮遊しており、放出の間に粉砕されることもほとんどない。
その結果として、別途粉砕する方法が必要となる。しかし、実際には、それらは、必ずしも吸入器の設計の問題であるわけではない。複数用量デバイスは用量数が多いため、空気路の内壁への粉末の付着および粉砕手段は最小化されなければならず、および／またはこれらの部分を、デバイスの残存用量に影響を与えずに定期的に清掃することが可能でなければならない。複数用量吸入器には、一定数の用量の使用後は置きかえることのできる使い捨ての薬物容器を持つものもある(例えば、WO 97/000703)。このような、使い捨て薬物容器を持つ半永久的な複数用量吸入器については、薬物の堆積を防ぐための必要な条件はさらに厳しくなる。
乾燥粉末吸入器を用いた適用とは異なり、本発明の組成物は、噴霧ガスを介して操作するエアロゾル、または、所謂アトマイザーを用いて投与でき、薬理学的に有効な物質は、該アトマイザーを介して、高圧下で、吸入可能な粒子のミストが生じるように噴霧され得る。これらのアトマイザーの利点は、噴霧ガスの使用が完全に必要ないことである。
該アトマイザーは、例えば、PCT特許出願であるW0 91/14468およびWO 97/12687に記載されており、参照によりその内容も包含される。
吸入による肺への局所送達用のスプレー組成物は、例えば、加圧パック、例えば定量吸入器から、適当な液化噴射剤を用いて送達される水性液剤または懸濁剤またはエアロゾルとして製剤されてよい。吸入に適当なエアロゾル組成物は懸濁剤であっても液剤であってもよく、一般的に、有効成分および適当な噴射剤、例えばフルオロ炭素または水素含有クロロフルオロ炭素またはその混合物、特にヒドロフルオロアルカン、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラ-フルオロエタン、特に1,1,1,2-テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパンまたはその混合物を含む。噴射剤として、二酸化炭素または他の適当な気体を用いてよい。
エアロゾル組成物は、賦形剤を含んでいなくても、または当該分野でよく知られている、付加的な製剤用の賦形剤、例えば界面活性剤(例えばオレイン酸またはレシチン)および共溶媒 (例えばエタノール)を含んでいてよい。圧縮製剤は、一般的に、バルブ(例えば計量バルブ)で閉められたキャニスター(例えばアルミニウムキャニスター)中で維持され、マウスピースを備えたアクチュエーターに適用される。
吸入投与用の医薬は、粒子サイズが制御されていることが望ましい。気管支系への吸入に最適な粒子サイズは、通常1〜10μm、好ましくは2〜5μmである。20μmを超えるサイズの粒子は、一般的に大きすぎて、吸入時に小気道に到達することができない。これらの粒子サイズを達成するために、製造する有効成分の粒子サイズを、慣用的な方法、例えば微粒子化によって小さくしてもよい。所望の画分を、空気分級またはふるいわけによって分離してよい。粒子は結晶性であることが好ましい。
微粒子化粉末は、流動性が低く、極度に凝集する傾向を示すため、再現性の高い投与を達成することは困難である。乾燥粉末組成物についての効率を改善するためには、粒子は、吸入器の中にある間は大きく、気管に放出されると小さくならなければならない。したがって、通常、ラクトースまたはグルコースのような賦形剤が用いられる。賦形剤の粒子サイズは、通常、本発明の、吸入用医薬よりもはるかに大きい。賦形剤がラクトースである場合、典型的に粉砕ラクトース、好ましくは結晶性αラクトース一水和物として存在する。
加圧エアロゾル組成物は、一般的に、バルブ、特に計量バルブを備えたキャニスターに充填する。キャニスターは、例えばW096/32150に記載するように、フルオロカルボンポリマーのようなプラスチック物質でコートしていてよい。キャニスターは、頬側送達に適用するアクチュエーターに備えられる。
経鼻送達用の典型的な組成物は、上述の吸入用組成物を含み、さらに、経鼻ポンプによって投与し得る、緩衝剤、抗微生物薬、浸透圧調節剤、粘性調節剤のような慣用的な賦形剤と組み合わせてよい、水のような不活性媒体中の液剤または懸濁剤の形態の、非加圧組成物を含む。
典型的な皮膚製剤および経皮製剤は、慣用的な水性または非水性媒体を含み、例えば、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤またはペースト剤であるか、または、医薬プラスター、パッチまたはメンブレンの形態である。
好ましくは、該組成物は、患者が単回用量を投与し得るように、単位剤形、例えば錠剤、カプセル剤、または定量エアロゾルである。
各投与単位は、本発明の化合物を、0.5μg〜500μg含むのが適切であり、5μg〜100μg含むのがより適切である。
治療効果を達成するのに必要な各有効成分の量は、当然のことながら、具体的な有効成分、投与経路、処置を受ける対象および処置する具体的な障害または疾患によって変化する。
有効成分は、所望の活性が表れるのに十分な程度に、１日当たり１〜６回投与してよい。好ましくは、該有効成分は、1日に1回または2回投与される。
本発明の化合物と組み合わせてよいPDE4阻害剤の適当な例は、二マレイン酸ベナフェントリン、エタゾレート、デンブフィリン、ロリプラム、シパムフィリン、ザルダベリン、アロフィリン、フィラミナスト、ティペルカスト、トフィミラスト、ピクラミラスト、トラフェントリン、メソプラム、塩酸ドロタベリン、リリミラスト、ロフルミラスト、シロミラスト、オグレミラスト、アプレミラスト、テトミラスト、フィラミナスト、(R)-(+)-4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-フェニルエチル]ピリジン (CDP-840)、N-(3,5-ジクロロ-4-ピリジニル)-2-[1-(4-フルオロベンジル)-5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル]-2-オキソアセトアミド (GSK-842470)、9-(2-フルオロベンジル)-N6-メチル-2-(トリフルオロメチル)アデニン (NCS-613)、N-(3,5-ジクロロ-4-ピリジニル)-8-メトキシキノリン-5-カルボキサミド (D-4418)、3-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシベンジル]-6-(エチルアミノ)-8-イソプロピル-3H-プリン ヒドロクロリド (V-11294A)、6-[3-(N,N-ジメチルカルバモイル)フェニルスルホニル]-4-(3-メトキシフェニルアミノ)-8-メチルキノリン-3-カルボキサミド ヒドロクロリド (GSK-256066)、4-[6,7-ジエトキシ-2,3-ビス(ヒドロキシメチル)ナフタレン-1-イル]-1-(2-メトキシエチル)ピリジン-2(1H)-オン (T-440)、(-)-trans-2-[3’-[3-(N-シクロプロピルカルバモイル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1-イル]-3-フルオロビフェニル-4-イル]シクロプロパンカルボン酸 (MK-0873)、CDC-801、UK-500001、BLX-914、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン1-オン、cis [4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール、5(S)-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-3(S)-(3-メチルベンジル)ピペリジン-2-オン (IPL-455903)、ONO-6126 (Eur Respir J 2003、22(Suppl. 45): Abst 2557)ならびに、PCT特許出願であるWO03/097613、WO2004/058729、WO 2005/049581、WO 2005/123693およびWO 2005/123692の特許請求の範囲に記載されている塩である。
本発明の化合物と組み合わせてよい適当なコルチコステロイドおよびグルココルチコイドの例は、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、シペシル酸デキサメタゾン、ナフロコート(naflocort)、デフラザコート、酢酸ハロプレドン、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、ピバル酸クロコルトロン、アセポン酸メチルプレドニゾロン、パルミチン酸デキサメタゾン、チプレダン(tipredane)、アセポン酸ヒドロコルチゾン、プレドニカルベート(prednicarbate)、ジプロピオン酸アルクロメタゾン(alclometasone)、ハロメタゾン、スレプタン酸メチルプレドニゾロン、モメタゾン、フロ酸モメタゾン、リメキソロン、ファルネシル酸プレドニゾロン、シクレソニド、プロピオン酸ブチキソコート、RPR-106541、プロピオン酸デプロドン、フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、プロピオン酸ハロベタゾール、エタボン酸ロテプレドノール、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フルニソリド、プレドニゾン、デキサメタゾンリン酸エステルナトリウム、トリアムシノロン、17-吉草酸ベタメタゾン、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、21-クロロ-11β-ヒドロキシ-17α-[2-(メチルスルファニル)アセトキシ]-4-プレグネン-3,20-ジオン、デイソブチリルシクレソニド、酢酸ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、NS-126、リン酸プレドニゾロンナトリウムおよび酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン (hydrocortisone probutate)、プレドニゾロンメタスルホ安息香酸ナトリウムおよびプロピオン酸クロベタゾールである。
本発明の特に好ましい医薬組成物は、式(I)の化合物と治療上有効量の、モメタゾン、フロ酸モメタゾン、シクレソニド、ブデソニド、フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、ロリプラム、ロフルミラスト、シロミラストおよび PCT特許出願WO03/097613、WO2004/058729、WO 2005/049581、WO 2005/123693およびWO 2005/123692の特許請求の範囲に記載されている化合物からなる群から選択される1個以上のさらなる治療剤とを含む。
本発明のさらに特に好ましい医薬組成物は、式(I)の化合物と、治療上有効量の、フロ酸モメタゾン、シクレソニド、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、ロリプラム、ロフルミラストおよびシロミラストからなる群から選択される1以上のさらなる治療剤とを含む。
本発明の組み合わせ剤は、呼吸器疾患の処置に用いてよく、ここで、気管支拡張薬の使用は、例えば、喘息、急性または慢性気管支炎、肺気腫または慢性閉塞性肺疾患(COPD)の処置に有益であることが期待される。
該組み合わせ剤中の有効化合物およびPDE4阻害剤、コルチコステロイドまたはグルココルチコイドは、同じ医薬組成物中で投与しても、または同じもしくは異なる経路を介した別、同時、併用または連続的な投与を意図した別の組成物で投与してもよい。
全ての有効薬を、同時に、または非常に近いタイミングで投与することが期待される。あるいは、１種または２種の有効物質を午前中に、残りをその日の午後に投与してもよい。あるいは、他の状況では、１種または２種の有効物質を、１日に２回投与し、それ以外を１日に１回投与してもよく、この１回の投与は、１日に２回投与するうちの１回と同じタイミングであっても、別のタイミングであってもよい。少なくとも２種以上の、好ましくは全ての有効物質を同時にともに投与するのが好ましい。少なくとも２種以上、好ましくは全ての有効物質を混合物として投与するのが好ましい。
本発明の有効物質の組成物は、吸入器、特に乾燥粉末吸入器を用いて吸入送達用の組成物の形態で投与されることが好ましいが、他の任意の形態または非経口または経口投与が可能である。本明細書中において、吸入組成物の適用が、特に、閉塞性肺疾患の治療または喘息の処置のための、適用形態の好ましい態様である。
本発明の有効化合物の製剤のためのさらなる適当な担体は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., 2000に記載されている。以下の非限定系な製剤例は、本発明の代表的な医薬組成物を例示するものである。
製剤例
製剤例 1 (経口用懸濁剤)
Figure 2016505582
製剤例2 (経口投与用硬質ゼラチンカプセル剤)
Figure 2016505582
製剤例3 (吸入用ゼラチンカートリッジ)
Figure 2016505582
製剤例4 (DPIを用いた吸入用製剤)
Figure 2016505582
製剤例5 (MDI用製剤)
Figure 2016505582

Claims (32)

  1. 式(A)
    Figure 2016505582
     [式中、
    Rは、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、直鎖または分枝鎖のC1-4アルキル基、直鎖または分枝鎖のC1-4ヒドロキシアルキル基および直鎖または分枝鎖のC1-4アルコキシ基からなる群から選択され、
    nは数値1または2であり、
    R1は次の式:
    Figure 2016505582
     [式中： R2およびR3は独立して水素原子、直鎖または分枝鎖のC1-4アルキル基、(C5-6アリール)-(C1-4)アルキル基または直鎖または分枝鎖のC1-4アルコキシ基であり、
    R’は水素原子または直鎖または分枝鎖のC1-4アルキル基であり、
    ＊はR1が式(A)の分子の残りの部分に結合する部位である。］
    の基であり、
    Lxは適当な共有結合リンカーであり、
    Bはβ2アドレナリン結合活性を有する基である。]
    の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは重水素化誘導体。
  2. Lxが次の式:
    Figure 2016505582
     [式中：
    k1、k2、s1、s2、l2、t1およびt2は独立して数値0または1であり;
    A1、A2、A3、A4およびA5はそれぞれ独立して、直接結合、C1-10アルキレン基、C2-10アルケニレン基およびC2-10アルキニレン基からなる群から選択され、ここで、
    該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、直鎖または分枝鎖のC1-4アルキル基、直鎖または分枝鎖のC1-4アルコキシ基、C5-6アリール基およびC3-7シクロアルキル基から選択される1個以上の置換基により置換されていてよく、
    L、L1およびL2は独立して、直接結合、-O-、-NRc-、-S-、-S(O)-、−SO2-、-NRc(CO)-、-(CO)NRc-、-NRc(CO)(CH2)qO-、-O(CH2)q(CO)NRc-、−NRc(CO)(CH2)qNRc(CO)-、-O(CH2)qNRc-、-NRc(CH2)qO-、-NRc(CO)NRd-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、−S(O)2NRc-、−NRcS(O)2-、−NRcS(O)2NRd-、-C(O)NRcS(O)2- および-S(O)2NRcC(O)-から選択され、ここで、
    RcおよびRdは独立して、水素原子および直鎖または分枝鎖のC1-4 アルキル基から選択され、
    qは数値0、1、2、3または4であり、
    GおよびG2は独立して、直接結合、C3-10単環式または二環式のシクロアルキル基、C5-C14単環式または二環式のアリール基、N、SおよびOから選択される1個以上のヘテロ原子を有する3〜14員の飽和または不飽和の単環式または二環式のヘテロシクリル基、N、SおよびOから選択される1個以上のヘテロ原子を有する5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基および共有結合または-O-もしくは-NH-基により互いに結合した2個の単環式環系を含む二環式環系からなる群から選択され、ここで、
    該単環式環系は、独立して、C3-8シクロアルキル基、C5-6アリール基、N、SおよびOから選択される1個以上のヘテロ原子を有する、3〜8員の飽和もしくは不飽和のヘテロシクリル基および、N、SおよびOから選択される1個以上のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール基から選択され、ここで、
    該環式基は、独立して、ハロゲン原子、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、オキソ基、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメトキシ基から選択される1個以上の置換基により置換されていてもよい。]
    を有する、請求項１記載の化合物。
  3. k1、k2、s1、s2、l2、t1およびt2がすべて、数値0である、請求項２記載の化合物。
  4. Lが次の式 (Lb1):
    Figure 2016505582
     [式中、A1、A2、L1およびGは請求項２で定義するとおりである。]
    を有する、請求項３記載の化合物。
  5. 次の式(B):
    Figure 2016505582
     [式中、A1、A2、B、L、G、n、RおよびR1は請求項１〜４のいずれかで定義するとおりである。]
    を有する、請求項１〜４のいずれか記載の化合物。
  6. Bが式(IB):
    Figure 2016505582
     [式中:
    R4は、水素原子、直鎖または分枝鎖のC1-4アルキル基および直鎖または分枝鎖のC1-4アルコキシ基からなる群から選択され、
    Arは飽和または不飽和の単環式または二環式のC3-10シクロアルキル基、単環式または二環式のC5-C14アリール基、N、SおよびOから選択される1個以上のヘテロ原子を有する3〜14員の飽和または不飽和の単環式または二環式のヘテロシクリル基、N、SおよびOから選択される1個以上のヘテロ原子を有する5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基からなる群から選択され、ここで、
    該環式基は、独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、カルボキシ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、-CF3、-OCF3、-NReRf、-(CH2)p-OH、-NRe(CO)Rf、-NRe-SO2-Rg、-SO2NReRf、-OC(O)Rhおよび-NRe(CH2)(0-2)-Riから選択される1個以上の置換基により置換されていてよく、ここで、
    pは数値0、1または2であり、
    ReおよびRfは独立して、水素原子または、直鎖または分枝鎖のC1-4アルキル基であり、
    Rgは、直鎖または分枝鎖のC1-4アルキル基、C5-6アリール基、飽和または不飽和のC3-8シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、
    該環式基は独立して、ハロゲン原子、C1-4アルキル基およびC1-4アルコキシ基から選択される1個以上の置換基により置換されていてよく、
    Rhは、水素原子、-NReRfならびに、C1-4アルキル基およびC1-4アルコキシ基から選択される1個以上の置換基により置換されていてよいC5-6アリール基から選択され、
    Riは、C5-6アリール基、C3-8シクロアルキル基および3〜8員の飽和もしくは不飽和のヘテロシクリル基から選択され、ここで、
    該基は、独立して、ハロゲン原子、C1-4アルキル基およびC1-4アルコキシ基から選択される1個以上の置換基により置換されていてよい。]
    の基である、請求項１〜５のいずれか記載の化合物。
  7. Arが次の式:
    Figure 2016505582
     [式中：
    GaおよびGbは独立して、窒素原子および炭素原子から選択され、
    rは数値0、1、2または3であり、
    Raは、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、カルボキシ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、-CF3、-OCF3、-(CH2)p-OH、-NH(CO)H、-NH-SO2-Rg、-SO2NH2、-OC(O)H、-O(CO)-(4-メチル)フェニル、-O(CO)-N(CH3)2、-OC(O)NH2および-NH(CH2)(1-2)-Ri基からなる群から選択され、ここで、
    pは上で定義するとおりであり、
    RgおよびRiは独立して、メチル基またはメトキシ基から選択される1個の置換基で置換されていてもよいフェニル基であり、
    Rjはハロゲン原子であり、
    Tは-CH2-および-NH-からなる群から選択され、
    XおよびYはともに、水素原子であるか、または、XはYと一体となって、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-CH2-O-または-S-の基を形成し、ここで、
    -CH2-O-の場合、該メチレン基は、Xを含有するカルボニル基に結合しており、酸素原子は、Yを含有するフェニル環中の炭素原子に結合している。]
    の基である、請求項６記載の化合物。
  8. Arが式 (a)または(b):
    Figure 2016505582
     [式中:
    GaおよびGbはともに炭素原子であり、
    Raはハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、-(CH2)p-OH、-NH(CO)H、-NH-SO2-CH3、-SO2NH2、-OC(O)H、-O(CO)-(4-メチル)フェニル、-O(CO)-N(CH3)2、-OC(O)NH2および-CF3基からなる群から選択され、ここで、
    pは数値0、1または2であり、
    Tは-NH-基であり、
    XおよびYはともに、水素原子であるか、またはXはYと一体となって、-CH=CH-、-CH2-CH2-、-CH2-O-または-S-の基を形成し、ここで、
    -CH2-O-の場合には、メチレン基は、Xを含有するアミド置換基中の炭素原子に結合しており、酸素原子は、Yを含有するフェニル環の炭素原子に結合している。]
    の基である、請求項７記載の化合物。
  9. Arが、3-ブロモイソキサゾール-5-イル、3,4-ジヒドロキシフェニル、4-ヒドロキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル、3,4-ビス(4-メチルベンゾイルオキシ)フェニル、3,5-ビス(ジメチルカルバモイルオキシ)フェニル、(5-ヒドロキシ-6-ヒドロキシメチル)ピリド-2-イル、(4-アミノ-3,5-ジクロロ)フェニル、4-ヒドロキシフェニル、4-ヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシエチル)フェニル、4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル、[4-アミノ-3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)]フェニル、(3-ホルムアミド-4-ヒドロキシ)フェニル、8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル、8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル、5-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-8-イル、4-ヒドロキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]チアゾール-7-イルからなる群から選択され、好ましくは4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル、(3-ホルムアミド-4-ヒドロキシ)フェニル、8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル、8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イルおよび5-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-8-イルからなる群から選択される、請求項８記載の化合物。
  10. Arが式(b)の化合物であり、式中、XおよびYは請求項８で定義するとおりであり、Tは-NH-基である、請求項８記載の化合物。
  11. 次の式(I):
    Figure 2016505582
     [式中:
    Rは水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、直鎖または分枝鎖のC1-4アルキル基、直鎖または分枝鎖のC1-4ヒドロキシアルキル基および直鎖または分枝鎖のC1-4アルコキシ基からなる群から選択され、
    nは数値1または2であり、
    XおよびYはともに水素原子であるか、またはXはYと一体となって-CH=CH-、-CH2-O-または-S-の基を形成し、ここで、
    -CH2-O-の場合、メチレン基はXを含有するアミド置換基中の炭素原子に結合し、酸素原子は、Yを含有するフェニル環中の炭素原子に結合しており、
    A1およびA2は独立して、直接結合、C1-10アルキレン基、C2-10アルケニレン基およびC2-10アルキニレン基からなる群から選択され、ここで、
    該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、直鎖または分枝鎖のC1-4アルキル基、直鎖または分枝鎖のC1-4アルコキシ基、C5-6アリール基およびC3-7シクロアルキル基から選択される1個以上の置換基により置換されていてよく、
    Gは直接結合、C3-10単環式または二環式のシクロアルキル基、C5-14単環式または二環式のアリール基、N、SおよびOから選択される1個以上のヘテロ原子を有する、3〜14員の飽和または不飽和の、単環式または二環式のヘテロシクリル基、N、SおよびOから選択される1個以上のヘテロ原子を有する5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基および共有結合または-O-基によって互いに連結している、2の単環式環系からなる二環式環系から選択され、ここで、
    該単環式環系は独立して、C3-8シクロアルキル基、C5-6アリール基、N、SおよびOから選択される1個以上のヘテロ原子を有する3〜8員飽和もしくは不飽和のヘテロシクリル基およびN、SおよびOから選択される1個以上のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール基から選択され、ここで、
    該環式基は、独立して、ハロゲン原子、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、オキソ基、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメトキシ基から選択される1個以上の置換基によって置換されていてもよく、
    Lは直接結合、-O-、-NRc-、-S-、-S(O)-、−SO2-、-NRc(CO)-、-(CO)NRc-、-NRc(CO)(CH2)qO-、-O(CH2)q(CO)NRc-、−NRc(CO)(CH2)qNRc(CO)-、-O(CH2)qNRc-、-NRc(CH2)qO-、-NRc(CO)NRd-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、−S(O)2NRc-、−NRcS(O)2-、−NRcS(O)2NRd-、-C(O)NRcS(O)2-および-S(O)2NRcC(O)-から選択され、ここで、
    RcおよびRdは独立して、水素原子および直鎖または分枝鎖のC1-4アルキル基から選択され、
    qは数値0、1、2、3または4であり、
    R1は次の式:
    Figure 2016505582
     [式中：R2およびR3は独立して、水素原子、直鎖または分枝鎖のC1-4アルキル基または(C5-6アリール)-(C1-4)アルキル基であり、R’は水素原子または直鎖または分枝鎖のC1-4アルキル基である。]
    の基である。]
    を有する、請求項１〜１０のいずれか記載の化合物。
  12. A1およびA2が独立して、C1-6アルキレン基、C1-6アルケニレン基およびC1-6アルキニレン基からなる群から選択され、ここで、該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1-2アルキル基、C1-2アルコキシ基、C5-6アリール基およびC3-6シクロアルキル基から選択される1個以上の置換基により置換されていてよく、好ましくはA1およびA2が独立してC1-2アルキル基、C1-2アルコキシ基およびフェニル基から選択される1個以上の置換基で置換されていてよいC1-6アルキレン基であり、好ましくはA1およびA2が独立して、メチル基およびメトキシ基から選択される1個または2個の置換基により置換されていてよい、より好ましくは1個または2個のメチル基で置換されているC1-4アルキレン基である、請求項１〜１１のいずれか記載の化合物。
  13. XがYと一体となって、−CH=CH−または-CH2-O-の基を形成する、好ましくはXがYと一体となって、-CH=CH-の基を形成する、請求項１〜１２のいずれか記載の化合物。
  14. Lが、直接結合、-O-、-NRc-、-S-、-S(O)-、−SO2-、-NRc(CO)-、-(CO)NRc-、-NRc(CO)(CH2)qO-、-O(CH2)q(CO)NRc-、−NRc(CO)(CH2)qNRc(CO)-、-O(CH2)qNRc-、-NRc(CH2)qO-、-NRc(CO)NRd-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、−S(O)2NRc-、−NRcS(O)2-、−NRcS(O)2NRd-、-C(O)NRcS(O)2-および-S(O)2NRcC(O)-からなる群から選択され、ここで、RcおよびRdは独立して、水素原子および直鎖または分枝鎖のC1-4アルキル基から選択され、qは数値0、1、2、3または4である、好ましくは、Lが直接結合、-O-、-NRc-、-NRc(CO)-、-(CO)NRc-、-NRc(CO)(CH2)qO-、-O(CH2)q(CO)NRc-、−NRc(CO)(CH2)qNRc(CO)-、-O(CH2)qNRc-、-NRc(CH2)qO-、-NRc(CO)NRd-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-からなる群から選択され、ここで、RcおよびRdは独立して水素原子およびメチル基から選択される、より好ましくは、Lが直接結合、-O-、-NRc(CO)-、-(CO)NRc-、-NRc(CO)(CH2)qO-、-O(CH2)q(CO)NRc-および-C(O)-から選択され、ここで、RcおよびRdは独立して水素原子およびメチル基から選択される、請求項１〜１３のいずれか記載の化合物。
  15. Lが直接結合、-NRc(CO)-、-(CO)NRc-、-O(CH2)q(CO)NRc-および-C(O)-から、好ましくは直接結合、-NRc(CO)-および-(CO)NRc-から選択され、ここで、Rcが水素原子またはメチル基である、請求項１４記載の化合物。
  16. Gが直接結合、C3-7シクロアルキル基、C5-14単環式または二環式のアリール基、N、SおよびOから選択される1個以上のヘテロ原子を有する、3〜14員の飽和または不飽和の、単環式または二環式のヘテロシクリル基、N、SおよびOから選択される1個以上のヘテロ原子を有する5〜14員の単環式または二環式のヘテロアリール基および共有結合または-O-の基によって互いに連結している2個の単環式環系を含む二環式環系からなる群から選択され、ここで、該単環式環系は、独立して、C3-8シクロアルキル基およびC5-6アリール基からなる群から選択され、ここで、該環式基は、独立して、ハロゲン原子、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、オキソ基、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメトキシ基から選択される1個以上の置換基により置換されていてよい、好ましくは、Gが直接結合、C3-7シクロアルキル基、C5-C6アリール基、N、SおよびOから選択される1個以上のヘテロ原子を有する8〜10員の飽和または不飽和の二環式ヘテロシクリル基、N、SおよびOから選択される１個以上のヘテロ原子を有する8〜10員二環式ヘテロアリール基からなる群から選択され、該環式基は、独立して、ハロゲン原子、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基およびオキソ基から選択される1個以上の置換基により置換されていてよい、請求項１〜１５のいずれか記載の化合物。
  17. GがC3-7シクロアルキル基、C5-C6アリール基または次の式(Iwa):
    Figure 2016505582
     [式中：
    - V、WおよびZは独立して、-N-、-NH-、-C-、-CH-、-S-、-O-および-C(O)-から選択される。]
    の基から選択され、ここで、該環式基は、独立して、ハロゲン原子、C1-4アルキル基およびC1-4アルコキシ基から選択される1個以上の置換基で置換されていてよい、請求項１６記載の化合物。
  18. Wが-N-、-NH-または-C(O)-の基、好ましくは-C(O)-の基である、請求項１７記載の化合物。
  19. Vが-N-、-NH-、-S-または-O-の基、好ましくは-N-、-NH-または-O-の基である、より好ましくはWが-C(O)-の基であり、Zが-N-または-NH-の基である、請求項１７記載の化合物。
  20. Gがフェニレン基またはシクロヘキシル基または次の式(Iwb)
    Figure 2016505582
     [式中：Vは-N-、-NH-または-O-基であり、Wは-C(O)-の基である。]
    の基であり、該環式基は、独立して、塩素原子、メチル基およびメトキシ基から選択される1個または2個の置換基により置換されていてよい、請求項１７〜１９のいずれか記載の化合物。
  21. R1が次の式:
    Figure 2016505582
     [式中：R’、R2およびR3は独立して、水素原子またはC1-2アルキル基を表す。]
    の基である、請求項１〜２０のいずれか記載の化合物。
  22. R1が次の式:
    Figure 2016505582
     [式中：R’、R2およびR3は請求項２１に定義するとおりであり、好ましくは、R’、R2およびR3は独立して水素原子またはメチル基であり、より好ましくは、R2およびR3はともに水素原子であり、R’は水素原子またはメチル基である。]
    の基である、請求項２１記載の化合物。
  23. Rが、水素原子、ハロゲン原子およびヒドロキシ基からなる群から選択される、好ましくはRが水素原子またはヒドロキシ基である、より好ましくはRが水素である、請求項１〜２２のいずれか記載の化合物。
  24. nが数値1または2、好ましくは1である、請求項１〜２３のいずれか記載の化合物。
  25. A1およびA2が、独立して、1個または2個のメチル基で置換されていてよいC1-4アルキレン基であり、XがYと一体となって、-CH=CH-の基を形成し、Lが直接結合、-NRc(CO)-および-(CO)NRc-からなる群から選択され、ここで、Rcが水素原子またはメチル基であり、Gがフェニレン基またはシクロヘキシル基、または式(Iwb)
    Figure 2016505582
     [式中：Vは、-N-、-NH-または-O-の基であり、Wは-C(O)の基である。]
    の基であり、該環式基は、独立して、塩素原子、メチル基およびメトキシ基から選択される1個または2個の置換基により置換されていてよく、R1が次の式:
    Figure 2016505582
     [式中：R2およびR3はともに水素原子であり、R’は水素原子またはメチル基であり、Rは水素原子であり、nは数値1を有する。]
    の基である、請求項１〜２４のいずれか記載の化合物。
  26. 次の式(I):
    Figure 2016505582
     [式中：
    Rは水素原子であり、
    nは数値1であり、
    A1およびA2は独立して、直接結合または、メチル基で置換されていてよいC1-6アルキレン基であり、
    XはYと一体となって、-CH=CH-、-CH2-CH2-または-CH2-O-の基を形成し、
    Lは、直接結合、-O-、-NRc(CO)O-、-O(CH2)(CO)NRc-、-NRc(CO)-(CH2)4NRc(CO)-、-(CH2)(0-1)NRc(CO)-、-(CO)NRc-および-NH(CO)NH-からなる群から選択され、ここでRcは水素原子またはメチル基であり、
    Gは直接結合、フェニレン基、ピリジル基、シクロブチル基、シクロヘキシル基または、次の式(Iwa):
    Figure 2016505582
     [式中：VおよびZは独立して、-N-、-NH-、-C-、-O-および-S-からなる群から選択され、Wは-N-、-NH-、-C-または-C(O)-の基である。]
    の基であり、ここで、
    該フェニレン基、ピリジル基、シクロブチル基、シクロヘキシル基および式(Iwa)の基は、独立して、塩素原子、メチル基およびメトキシ基から選択される1個または2個の置換基により置換されていてよく、
    R1は次の式:
    Figure 2016505582
     [式中：R2およびR3はともに独立して、水素原子、メチル基、ヘキシル基および、フェニル基で置換されたプロピル基から選択され、R’は水素原子またはメチル基である。]
    の基である。]
    を有する、請求項１記載の化合物。
  27. 次に掲げる化合物から選択される請求項１〜２６のいずれか記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは重水素化誘導体:
    (3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{3-[6-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
    (3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{4-[4-(2-{[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}エチル)フェノキシ]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート
    trans-4-(メチルアミノ)シクロヘキシル (4-{3-[5-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
    (3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{3-[5-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
    (3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{3-[5-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
    (3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{3-[5-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1H-インドール-1-イル]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
    (3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{4-[6-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
    trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{3-[5-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
    (3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{4-[3-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)フェノキシ]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
    (3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{4-[4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)フェノキシ]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
    trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{4-[4-(2-{[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}エチル)フェノキシ]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
    (3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{4-[5-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
    (3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{3-[3-(2-{[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}エチル)フェノキシ]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
    (3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{3-[({[2-クロロ-4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-5-メトキシフェニル]アミノ}カルボニル)オキシ]-プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
    (3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{4-[5-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1H-インドール-1-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
    (3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{4-[6-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾチアゾール-3(2H)-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
    (3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{3-[4-(2-{[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}エチル)フェノキシ]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
    (3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{4-[6-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
    (3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{4-[5-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-2-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
    trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{4-[6-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
    (3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (5-{4-[4-(2-{[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}エチル)フェノキシ]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
    (3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (5-{4-[6-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
    trans-4-アミノシクロヘキシル [4-(4-{[4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート、
    (3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{3-[5-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
    (3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{4-[6-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(5-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンズオキサジン-8-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
    trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{3-[5-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
    trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{4-[5-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1H-インドール-1-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
    (3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{4-[6-(2-{[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}エチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
    trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{5-[6-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]ペンチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
    (3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{3-[6-(2-{[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}エチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
    (3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル (4-{5-[6-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]ペンチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
    trans-4-アミノシクロヘキシル [4-(4-{[2-クロロ-4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-5-メトキシフェニル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート、
    trans-4-アミノシクロヘキシル {4-[(6-{[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ビフェニル-2-イル}カルバメート、
    trans-4-アミノシクロヘキシル (5-{4-[6-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
    trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{4-[5-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
    trans-4-アミノシクロヘキシル [5-(4-{[4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート、
    trans-4-アミノシクロヘキシル [4-(5-{[4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]アミノ}-5-オキソペンチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート、
    trans-4-アミノシクロヘキシル [4-(4-{[4-(2-{[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}エチル)フェニル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート、
    trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{4-[6-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-5-メトキシ-2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
    trans-4-[メチル(3-フェニルプロピル)アミノ]シクロヘキシル [4-(4-{[4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート、
    trans-4-アミノシクロヘキシル [4-(3-{[4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]アミノ}-3-オキソプロピル)ビフェニル-2-イル]カルバメート、
    (3R)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル [4-(4-{[4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート、
    trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{4-[[4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)フェニル](メチル)アミノ]-4-オキソブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
    trans-4-アミノシクロヘキシル [4-(4-{[trans-4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)シクロヘキシル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート、
    trans-4-アミノシクロヘキシル [4-(4-{[4-(2-{[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}プロピル)フェニル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート、
    trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{4-[(5-{[4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]アミノ}-5-オキソペンチル)(メチル)アミノ]-4-オキソブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
    trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{3-[{[2-クロロ-4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-5-メトキシフェノキシ]アセチル}(メチル)アミノ]-プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
    trans-4-アミノ-1-メチルシクロヘキシル [4-(3-{[2-クロロ-4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-5-メトキシフェニル]アミノ}-3-オキソプロピル)ビフェニル-2-イル]カルバメート、
    trans-4-アミノ-1-メチルシクロヘキシル [4-(3-{[trans-4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)シクロヘキシル]アミノ}-3-オキソプロピル)ビフェニル-2-イル]カルバメート、
    1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イル [4-(3-{[2-クロロ-4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-5-メトキシフェニル]アミノ}-3-オキソプロピル)ビフェニル-2-イル]カルバメート、
    trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{2-[{[2-クロロ-4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-5メトキシフェノキシ]アセチル}(メチル)アミノ]エチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
    trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{2-[({[2-クロロ-4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-5-メトキシフェニル]アミノ}カルボニル)オキシ]エチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
    trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{4-[4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)フェノキシ]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
    trans-4-アミノシクロヘキシル [4-(4-{[trans-3-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)シクロブチル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート、
    trans-4-アミノシクロヘキシル [4-(3-{[2-クロロ-4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-5-メトキシベンゾイル]アミノ}プロピル)ビフェニル-2-イル]カルバメート、
    trans-4-アミノシクロヘキシル [4-(3-{4-[4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)フェノキシ]フェニル}プロピル)ビフェニル-2-イル]カルバメート、
    trans-4-アミノシクロヘキシル [4-(4-{[4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)ベンジル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート、
    trans-4-アミノシクロヘキシル [4-(4-{[5-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)ピリジン-2-イル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート、
    trans-4-[ヘキシル(メチル)アミノ]シクロヘキシル [4-(4-{[2-クロロ-4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-5-メトキシフェニル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート、
    trans-4-アミノシクロヘキシル [4-(4-{[6-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)ピリジン-3-イル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート、
    Trans-4-アミノシクロヘキシル (4-(3-(Trans-4-((((2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル)アミノ)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド)プロピル)-ビフェニル-2-イル)カルバメート、
    trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{3-[({[2-クロロ-4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-5-メトキシフェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
    trans-4-アミノシクロヘキシル [4-(4-{[2-クロロ-4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-5-メトキシベンゾイル]アミノ}ブチル)ビフェニル-2-イル] カルバメート、
    1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イル [4-(4-{[4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート、
    trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{3-[({[trans-4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)シクロヘキシル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
    1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イル [4-(4-{[2-クロロ-4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-5-メトキシフェニル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート
    trans-4-アミノシクロヘキシル (4-{4-[5-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]ブチル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
    trans-4-アミノ-1-メチルシクロヘキシル [4-(4-{[2-クロロ-4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-5-メトキシフェニル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート、
    1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イル (4-{3-[{[2-クロロ-4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-5-メトキシフェノキシ]アセチル}(メチル)アミノ プロピル}ビフェニル-2-イル)カルバメート、
    1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イル [4-(4-{[2-クロロ-4-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-5-メトキシベンゾイル]アミノ}ブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメートおよび
    1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-4-イル [4-(4-{[6-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)ピリジン-3-イル]アミノ}-4-オキソブチル)ビフェニル-2-イル]カルバメート。
  28. ヒトまたは動物の体を治療により処置するのに用いるための、請求項１〜２７のいずれか記載の化合物。
  29. β2アドレナリン受容体アゴニスト活性およびM3ムスカリン受容体アンタゴニスト活性に関連する病理学的症状または疾患、より適切には肺疾患、早期分娩、緑内障、神経障害、心臓障害、炎症および消化器障害から選択される病理学的症状または疾患、さらに適切には喘息および/または慢性閉塞性肺疾患である病理学的症状または疾患の処置に用いるための、請求項１〜２７のいずれか記載の化合物。
  30. 薬学的に許容される希釈剤または担体と混合された、請求項１〜２７のいずれか記載の化合物を含む、医薬組成物。
  31. 請求項３０に記載の病理学的症状または疾患に罹患している対象の処置方法であって、該対象に、請求項１〜２７のいずれか記載の化合物を有効量投与することを含む、処置方法。
  32. 同時、別または連続してヒトまたは動物の体の処置に用いるための、(i) 請求項１〜２７のいずれか記載の化合物; および(ii)コルチコステロイドおよびPDE4阻害剤から選択される他の化合物を含む、組合せ製品。
JP2015548459A 2012-12-18 2013-12-17 β２アドレナリンアゴニスト活性およびＭ３ムスカリンアンタゴニスト活性を有する新規のシクロヘキシルおよびキヌクリジニルカルバメート誘導体 Expired - Fee Related JP6307091B2 (ja)

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