JP2009526018A - ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(2−クロロ−4−{[(r)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノメチル]}−5−メトキシフェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン−4−イルエステルのコハク酸塩および肺疾患治療におけるその使用 - Google Patents
ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−[2−(2−クロロ−4−{[(r)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノメチル]}−5−メトキシフェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン−4−イルエステルのコハク酸塩および肺疾患治療におけるその使用 Download PDFInfo
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Abstract
【選択図】なし
Description
(a) ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン-4-イルエステルのコハク酸塩、特にその結晶質固体、またはその溶媒和物、および
(b) ステロイド系抗炎症剤
を含む組合せ物を提供する。
(a) ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン-4-イルエステルのコハク酸塩もしくはその結晶質固体、またはその溶媒和物、および
(b) ステロイド系抗炎症剤、
の使用に関する。
本発明の化合物、組成物、方法および工程を説明するときに、以下の用語は特に断らない限り以下の意味を有する。
(a) 疾患または医学的症状の発生を防ぐこと、すなわち患者の予防的処置、
(b) 疾患または医学的症状を改善すること、すなわち患者における疾患または医学的症状を消去するまたは退縮させること、
(c) 疾患または医学的症状を抑制すること、すなわち患者における疾患または医学的症状の発症を遅らせるまたは阻止すること、あるいは
(d) 患者における疾患または医学的症状の徴候を緩和させること。
本発明のビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン-4-イルエステルのコハク酸塩は、ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン-4-イルエステルおよびコハク酸から調製することができる。
コハク酸塩を、18〜23℃の範囲の温度、例えば約20℃にて、THF水溶液(10〜18%、例えば10〜16%)中に溶解させること、
第1容量の低級アルコール、例えばエタノールまたはイソプロパノール、特にイソプロパノールを貧溶媒として添加し、32〜40℃、典型的には36±3℃に加温すること、
場合により多形体1を播種すること、
第2容量の低級アルコールを、例えば数時間、好ましくは約12時間かけて添加すること、
18〜23℃の範囲、例えば約20℃の温度へと冷却すること、ならびに
結晶質の生成物を回収すること。
さらなる実施形態において、本発明は、ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン-4-イルエステルのコハク酸塩の3種の異なる結晶質固体、即ち示差走査熱量測定(DSC)により同定された多形体1、多形体2、および多形体3を提供する。好ましい固体形態(多形体1と命名する)は、示差走査熱量測定(DSC)トレースから明らかなように、約174℃という高い融点を特徴とする。残りの固体形態である、多形体2および多形体3は、示差走査熱量測定(DSC)トレースから明らかなように、それぞれ約161℃および150℃という融点を特徴とする。
式Iの化合物のコハク酸塩は典型的には医薬組成物または製剤の形態で患者に投与することができる。かかる医薬組成物は許容可能な投与経路により患者に投与することができ、そうした投与には、限定するものではないが、吸入、経口、経鼻、局所(経皮を含む)および非経口様式の投与、特に吸入投与が含まれる。しかし、ひとたび本発明の結晶質塩が製剤化されたならば、それはもはや結晶形態でなくともよいし(すなわち前記の塩は適当な担体に溶解されてもよいし)、元の結晶形態でなくともよいことが当業者には理解されよう。
乾燥粉末吸入デバイスに使用するための乾燥粉末製剤を以下のように調製する:
代表的手順: 本発明の微粒子化塩と乳糖の処方体積比が1:200である医薬組成物を調製する。この組成物を、1回量当たり約10μg〜約100μgの本発明の化合物を送達することのできる乾燥粉末吸入デバイスに充填する。
定量噴霧式吸入器による吸入投与のための乾燥粉末を以下のように調製する:
代表的手順: 5重量%の本発明の塩および0.1重量%のレシチンを含有する懸濁液を調製するために、10 gの本発明の化合物を10μm未満の平均粒径の微粒子として、200 mLの脱イオン水に溶解した0.2 gのレシチンから形成された溶液中に分散させる。この懸濁液を噴霧乾燥させ、得られた材料を、平均粒径が1.5μm未満となるように微粒子化する。加圧された1,1,1,2-テトラフルオロエタンを含むカートリッジに粒子を充填する。
定量噴霧式吸入器に使用するための医薬組成物を以下のように調製する:
代表的手順: 5%の本発明の塩、0.5%のレシチン、および0.5%のトレハロースを含む懸濁液を調製するために、5 gの活性成分を10μm未満の平均粒径の微粒子として、100 mLの脱イオン水中に溶解した0.5 gのトレハロースおよび0.5 gのレシチンから形成されたコロイド状溶液中に分散させる。この懸濁液を噴霧乾燥し、得られた材料を、平均粒径が1.5μm未満となるように微粒子化する。1,1,1,2-テトラフルオロエタンで加圧したキャニスターに粒子を充填する。
ネブライザー吸入器に使用するための医薬組成物を以下のように調製する:
代表的手法: ネブライザーに使用するための水性エアロゾル処方物は、0.5 mgの本発明の塩を、クエン酸で酸性化した0.9%塩化ナトリウム水溶液1 mLに溶解することにより調製する。この混合物を、活性成分が溶解するまで撹拌し超音波処理する。この溶液のpH値を、NaOHをゆっくり加えることで約5に調整する。
乳糖一水和物(質量中位径が70〜90ミクロンのもの)中に0.8%、1.6%および4% w/wのコハク酸塩(多形体1、微粒子化して約2ミクロンの平均粒径としたもの)を含むバルク組成物を調製し、DISKUSTM 乾燥粉末吸入デバイスに使用するために、ブリスター当たり100、200および500μgの遊離塩基(ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)-エチル]ピペリジン-4-イルエステル)を用意した。
式Iの化合物は、β2アドレナリン受容体作動薬活性およびムスカリン性受容体拮抗薬活性の両方を有し、従って、本発明の式Iの化合物のコハク酸塩は、β2アドレナリン受容体またはムスカリン性受容体により仲介される医学的症状(すなわちβ2アドレナリン受容体作動薬またはムスカリン性受容体拮抗薬を用いた処置により改善される医学的症状)を治療するための治療剤として有用であると期待される。かかる医学的症状としては、例えば、可逆性気道閉塞と関連する疾患を含む肺疾患または障害、例えば慢性閉塞性肺疾患 (例えば慢性および喘鳴性の気管支炎および肺気腫)、喘息、肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻漏、などが挙げられる。治療することのできる他の症状としては、早期分娩、抑うつ症、うっ血性心不全、皮膚病(例えば炎症性、アレルギー性、乾癬性および増殖性の皮膚病、胃の酸性度を低下させることが望ましい症状 (例えば消化性潰瘍および胃潰瘍)および筋肉疲労性疾患が挙げられる。
1-(3-{[2-クロロ-4-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシフェニル]アミノ}-3-オキソプロピル)ピペリジン-4-イルビフェニル-2-イルカルバメート(69g)を約65℃でトルエン(480 mL)中に懸濁させた。二酸化マンガン(48g)を加え、得られた混合物を約65℃で約6時間撹拌した。次にこの混合物をトルエン(300mL)で希釈し、セライト(24 g)を加えた。得られた混合物を濾過し、トルエン(180 mL)で洗浄してマンガンの残留物を除去した。得られた溶液を元の容積の約半分(540 mL)にまで濃縮し、約20℃に冷却し、メタノール (240mL)で希釈した。5-((1R)-2-アミノ-1-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オンアセテート(48.4g)を加え、完全に溶解するまでこの混合物を約65℃で撹拌した。溶液を約−2℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(2.12g)を1時間かけて4部分として加えた。添加が完了したら、水(300mL)を加えることにより反応を停止させた。混合物を十分に撹拌し、次いで層を約20℃で分離させた。メタノール(540mL)を有機層に加え、次いでこれを元の容積の約1/3に濃縮した。追加のメタノール (600mL)を残留液に加え、次いでこれを元の容積の約半分へと濃縮した。この溶液を約17℃へと冷却し、フッ化セシウム(54.1g)と酢酸(9.2g)を添加した。得られた混合液を約17℃で約13時間撹拌した。反応が完了したら、2-メチルテトラヒドロフラン(605mL)および水(275mL)を加えた。混合物を十分に撹拌し、次いで層を分離させた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(275mL)で、次いで水(220mL)で洗浄した。有機層を真空蒸留により元の容積の約半分へと濃縮し、その後THF (500mL)で希釈した*。この溶液を約37℃まで加温し、イソプロパノール (250ml)中のコハク酸 (11.0g)の溶液を加えた。次いでこの溶液に(多形体1を)播種し、約37℃に約4時間保ち、約4時間かけて約15℃に冷却し、その後約15℃に84時間保った。得られた固形物を濾過により分離し、THF:イソプロパノール:水の混合溶媒(50:50:3、300mL)およびTBME (300mL)で洗浄し、その後約45℃にて真空下で乾燥させ、白色粉末として表題の化合物を得たが、これはもっぱら(約98%)多形体3(55.0g)のみであった。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6: δ(ppm): 10.27 (s, 1H), 8.67 (s,1H), 8.11 (d, 1H, J = 9.5), 7.79 (s, 1H), 7.33 (m, 10H), 7.07 (d, 1H, J = 8.0), 6.93 (d, 1H, J = 8.5), 6.49 (d, 1H, J = 10.0), 5.10 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.74 (m, 4H), 2.62 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.38 (s, 4H), 2.24 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.51 (m, 2H);
m/z: C40H42ClN5O7について計算した[M+H+], 740.29; 測定値740.24
1-(3-{[2-クロロ-4-(ヒドロキシメチル)-5-メトキシフェニル]アミノ}-3-オキソプロピル)ピペリジン-4-イルビフェニル-2-イルカルバメート (12.5g)と二酸化マンガン(8g)を、トルエン(94 mL)中で約60℃にて5時間にわたり一緒に加熱した。次いで二酸化マンガン(8g)を、セライト(2 g)に通す濾過とトルエンでの洗浄(2×3mL)により除去した。得られた溶液を(約100 mLへと)濃縮し、次いで約60℃へと加温した。5-((1R)-2-アミノ-1-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オンアセテート(8g)およびメタノール(19 mL)を加え、混合物を完全に溶解するまで撹拌した。この溶液を約−5℃へと冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(0.28g)を添加し、次いで混合物を2時間撹拌した。次いで水(50 mL)を加えて反応を停止させ、混合物を20℃で30分間激しく撹拌した。層を分離させ水層を廃棄した。次いで有機層の溶媒をメタノール (75 mL)に交換した。フッ化セシウム(11.4g)および酢酸(1.7g)を添加し、得られた混合物を20℃で約22時間撹拌した。混合物の容積を(約60mLへと)減少させ、メチルテトラヒドロフラン(100mL)および水(50mL)を加え、相を分離させた。水層を廃棄し、有機層を蒸発乾固させて、表題化合物を固形物(12.0g. 70%)として得た。
エタノール(14 mL)をビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)-エチル]ピペリジン-4-イルエステル(1.5g)に加え、約70℃で1時間加熱した。次いで温度を50℃へと下げ、エタノール(2 mL)中のコハク酸 (251.25mg、1.05当量)を約4時間かけて少しずつ加えた。全部の酸を添加した後に、水 (2.25 mL)を添加し、50℃にてさらに30分間加熱した。次いで反応を、3日間にわたり0℃と40℃の間で温度循環させた。得られた白色固体を濾過により分離し、エタノールで洗浄し、周囲温度にて真空オーブンで乾燥させて、表題の化合物を結晶質固体(727mg)として得た。
ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)-エチル]ピペリジン-4-イルエステル (調製例1に従い調製) (200mg)を約70℃でメタノール(1.5mL)中に懸濁させた。メタノール(0.5 mL)中の全量(67mg, 2.1当量)のコハク酸から、メタノール中のコハク酸の第1部分(100μL)を加え、温度を50℃へと下げた。残りのメタノール中のコハク酸を、4つのさらなる部分量(100μL)として約5時間にわたり加えたが、このとき失われた溶媒を補充するために3時間後にさらにメタノール(1 mL)を加えた。さらに30分後に、得られたスラリーを5日間にわたり0℃から40℃までの間で温度循環させた。得られた固体を濾過により分離し、THFで洗浄し、濾紙上で次いで真空オーブン内で乾燥させて、表題の化合物を結晶質固体(148mg)として得た。
ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)-エチル]ピペリジン-4-イルエステル(2g)を1時間かけて約70℃でメタノール(16mL)中に溶解させた。さらに1時間後にメタノール(4 mL)中のコハク酸(335mg)を加え、これを2日間にわたり0℃と40℃の間で温度循環させた。得られた固体を濾過により分離し、メタノールで洗浄し、濾紙上で乾燥させ、次いで真空オーブン内で40℃にて一晩にわたり乾燥させて、表題の化合物を結晶質固体(979mg)として得た。これをDSCで確認したところ、多形体2であった。
ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)-エチル]ピペリジン-4-イルエステル(200mg)をテトラヒドロフラン(1.5mL)中に約70℃で懸濁した。THF(0.5ml)中の全量(33.5mg、1.05当量)のコハク酸から、メタノール中のコハク酸の第1部分(100μL)を加え、温度を50℃へと低下させた。残りのメタノール中のコハク酸を、4つのさらなる部分量として約5時間にわたり加えたが、このとき失われた溶媒を補充するために1時間後にさらなるTHF (1mL)を加えた。さらに30分後に、得られたスラリーを5日間にわたり、0℃と40℃の間で温度循環させた。得られた固体を濾過により分離し、メタノールで洗浄し、濾紙上で一晩、次いで真空オーブン内で乾燥させて、表題の化合物を結晶質固体(140mg)として得た。
実施例1に記載のように調製したビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)-エチル]ピペリジン-4-イルエステルコハク酸塩(363.6g)を、約20℃にてテトラヒドロフラン中の14%水(2906mL)中に溶解させ、溶液が形成されるまで1.5時間撹拌した。この透明な溶液にイソプロパノール(635mL)を加え、次いでこれを36±3℃へと加温した。種(0.91g)を加えてから、この溶液を約36±3℃で約1時間撹拌した。次いでこの混合物にイソプロパノール(6080mL)を約12時間かけて加えた。この懸濁液を約1時間にわたり36±3℃で維持し、その後約20℃に冷却し、この温度で少なくともさらに1時間保った。得られた析出物を濾過により分離し、THF:イソプロパノール:水 (70:25:5、3636mL)で、続いてTBME(3636mL)で洗浄し、約60℃にて真空乾燥させて、表題の化合物を結晶質固体として得た。
多形体1、多形体2、および多形体3のDSCサーモグラムは、TA Instruments社製Q1000(熱量計番号:970001.901、およびシリアル番号:1000-0126)を用いて得た。サンプルをアルミニウム製のパンに計量し、上にパンの蓋をかぶせ、パンを密封することなく軽く押し付けた。実験は1分当たり10℃の加熱速度で行った。
多形体1、多形体2および多形体3の粉末X線回折(XRPD)データは、PANalytical社製X.Pert Pro粉末回折計、モデルPW3040/60で、XCelerator検出器を用いて得た。取得条件は次のとおりであった: 放射線: Cu Kα、ジェネレータ電圧: 40 kV、ジェネレータ電流:45 mA、開始角度:2.0°2θ、終了角度:40.0°2θ、刻み幅(step size):0.0167°2θ、刻み当たりの時間(time per step):31.75秒。サンプルの調製は、数ミリグラムのサンプルをシリコンウェーハー(ゼロバックグラウンド)プレート上に固定して、粉末の薄層を得ることにより行った。実施例2、3、および5に記載の方法により調製した、多形体1、多形体2および多形体3の各々のサンプルについて特徴的なXRPD角およびd間隔を表1に記載した。
多形体1、多形体2、および多形体3のFT-IRスペクトルは、Diamond/ZnSe ATR Accessoryを装備したNicolet製Avatar 360 FT-IR分光計を用いて4 cm-1解像度にて、4000〜700 cm-1という周波数範囲にわたり記録した。
多形体1の動的水蒸気吸着(DVS)プロフィールは、SMS製DVS-1を使用し、25℃で水を試薬として用いて得た。20〜30mgのサンプルをガラスバルブに配置して30%RHにて平衡化した。RH%を10%ずつ段階的に90%まで上昇させた。次いでRH%を10%ずつ段階的に0%へと低下させ、最後にやはり10%ずつ段階的に30%RHへと上昇させた。2つの吸着/脱着サイクルの結果を図10に示す。
Claims (29)
- ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン-4-イルエステルのコハク酸塩またはその溶媒和物。
- 結晶質固体である、請求項1に記載の化合物。
- 多形体1の結晶質固体である、請求項2に記載の化合物。
- 約170℃〜約180℃の範囲の融点を示す示差走査熱量測定トレースを特徴とする、請求項3に記載の化合物。
- 5.0±0.3および10.0±0.3の2θ値に回折ピークを有する粉末X線回折パターンを特徴とする、請求項3に記載の化合物。
- ピーク位置が図4に示すパターンのピーク位置と実質的に一致する粉末X線回折パターンを特徴とする、請求項3に記載の化合物。
- 約3265、2832、1735、1718、1679、1669、1591、1540、1518、1493、1439、1405、1339、1302、1283、1239、1202、1163、1144、1107、1095、1039、1009、973、921、885、868、838、773、751、および707 cm-1に顕著な吸収バンドのある赤外吸収スペクトルを有する、請求項3に記載の化合物。
- 図7に示す赤外吸収スペクトルと実質的に一致する赤外吸収スペクトルを特徴とする、請求項3に記載の化合物。
- 多形体2または多形体3の結晶質固体である、請求項2に記載の化合物。
- 微粒子化された形態である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- 製薬上許容される担体および請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
- さらにステロイド系抗炎症剤を含む、請求項11に記載の医薬組成物。
- ステロイド系抗炎症剤が6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステルまたはその溶媒和物である、請求項12に記載の医薬組成物。
- 吸入投与用に製剤化されている、請求項11に記載の医薬組成物。
- 微粒子化された形態である、請求項11に記載の医薬組成物。
- 担体が乳糖、デンプン、マンニトール、デキストロース、ポリ乳酸、ポリラクチド-コ-グリコリド、またはこれらの組合せである、請求項14に記載の医薬組成物。
- (a) 請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物、および
(b) ステロイド系抗炎症剤
からなる組合せ物。 - ステロイド系抗炎症剤が6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステルまたはその溶媒和物である、請求項17に記載の組合せ物。
- 治療に有効な量の請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、肺疾患の治療方法。
- 気管支を拡張させる量の請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物を患者に吸入により投与することを含む、前記患者の気管支を拡張させる方法。
- 治療に有効な量の請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、慢性閉塞性肺疾患または喘息の治療方法。
- 治療に使用するためのまたは医薬としての、ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン-4-イルエステルのコハク酸塩またはその溶媒和物。
- 医薬の製造のための、ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン-4-イルエステルのコハク酸塩またはその溶媒和物の使用。
- 医薬が肺疾患の治療用である、請求項23に記載の使用。
- 肺疾患が慢性閉塞性肺疾患または喘息である、請求項23に記載の使用。
- 肺疾患治療用の医薬の製造における、
(a) ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)エチル]ピペリジン-4-イルエステルのコハク酸塩またはその溶媒和物、および
(b) ステロイド系抗炎症剤、
の使用。 - ステロイド系抗炎症剤が6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステルまたはその溶媒和物である、請求項26に記載の使用。
- ビフェニル-2-イルカルバミン酸1-[2-(2-クロロ-4-{[(R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ]メチル}-5-メトキシフェニルカルバモイル)エチル]-ピペリジン-4-イルエステルをコハク酸と接触させる工程を含む、請求項1に記載の化合物の調製方法。
- 多形体1のコハク酸塩の調製方法であって、以下の工程:
コハク酸塩を、18〜23℃の範囲の温度、例えば約20℃にて、THF水溶液(10〜18%、例えば10〜16%)中に溶解させること、
第1容量の低級アルコール、例えばエタノールまたはイソプロパノール、特にイソプロパノールを添加し、32〜40℃に加温すること、
場合により多形体1を播種すること、
第2容量の低級アルコールを、例えば数時間、好ましくは約12時間かけて、添加すること、
18〜23℃の範囲の温度、例えば約20℃へと冷却すること、ならびに
結晶質の生成物を回収すること、
を含む前記方法。
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