PT1981872T - Sal de ácido succínico de éster 1-[2-(2-cloro-4-{[(r)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-5-il)etilamino]metil]}-5-metoxifenilcarbamoil)etil]piperidin-4-ílico de ácido bifenil-2-ilcarbâmico e a sua utilização para o tratamento de distúrbios pulmonares - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

"SAL DE ÁCIDO SUCCÍNICO DE ÉSTER 1-[2-(2-CLORO-4-{ [ (R) -2-HIDROXI-2-(8-HIDROXI-2-OXO-1,2-DI-HIDROQUINOLIN-5-IL)ETILAMINO]METIL]}-5-METOXIFENILCARBAMOIL)ETIL]PIPERIDIN-4-ÍLICO DE ÁCIDO BIFENIL-2-ILCARBÂMICO E A SUA UTILIZAÇÃO PARA O TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS PULMONARES"

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Campo da Invenção A presente invenção refere-se a uma forma de estado sólido cristalina do sal de ácido succínico de um composto de bifenilo. Espera-se que o composto de bifenilo seja útil como um agente terapêutico para tratar distúrbios pulmonares. Esta divulgação também se refere a composições farmacêuticas compreendendo o sal ou preparadas a partir deste sal, processos e intermediários para preparar o sal e utilização do sal para tratar um distúrbio pulmonar.

Estado da técnica 0 pedido de Patente Internacional PCT/US2004/004449, publicação N° WO 2004/074246 A2 (Theravance Inc, South San Francisco, Califórnia, EUA) divulga novos compostos de bifenilo que são úteis como agentes terapêuticos para tratar distúrbios pulmonares, tal como doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD) e astma. Em particular, o composto éster 1-[2-(2-cloro-4-{[(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-5-il)etilamino]metil}-5-metoxifenilcarbamoil)etil]piperidin-4-ílico de ácido bifenil-2-ilcarbâmico é especificamente divulgado neste pedidos como possuindo atividade de antagonista muscarinico e de agonista de recetor p2-adrenérgico. A estrutura química do éster 1-[2-(2-cloro-4-{[(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-5-il)etilamino]metil}-5- metoxifenilcarbamoil)etil]piperidin-4-ίlico de ácido bifenil-2-ilcarbâmico é representada pela fórmula I:

Os agentes terapêuticos úteis para tratar distúrbios pulmonares são, de um modo vantajoso, administrados diretamente no trato respiratório por inalação. A este respeito, foram desenvolvidos diversos tipos de dispositivos farmacêuticos de inalação para administrar agentes terapêuticos por inalação, incluindo inaladores de pó seco (DPI), inaladores de dose calibrada (MDI) e inaladores nebulizadores. Quando se preparam composições e formulações farmacêuticas para utilização em tais dispositivos, é altamente desejável ter uma forma cristalina do agente terapêutico que não seja higroscópica nem deliquescente e que tenha um ponto de fusão relativamente elevado (i. e., maior do que cerca de 150 °C) , permitindo desse modo que o material seja micronizado sem decomposição significativa ou perda da cristalinidade. 0 pedido de Patente Internacional N° PCT/US2004/004449, publicação N° WO 2004/074246 A2 (Theravance Inc, South San Francisco, Califórnia, EUA), na página 135, como o Exemplo 35, descreve a preparação dos compostos de fórmula I, como o sal di-trifluoroacetato, numa forma liofilizada. O pedido de Patente Internacional N° PCT/US2005/029013, publicação N° WO 2006/023454, apresentado em 15 de ago. de 2005, (Theravance Inc, South San Francisco, Califórnia, EUA) descreve sais do ácido 1,2-etanosdisulfónico cristalinos do composto de fórmula I.

Permanece a necessidade de identificar outras formas de sais cristalinas não deliquescente, estáveis, do composto de fórmula I que tenham um nivel aceitável de higroscopicidade e um ponto de fusão relativamente elevado.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente divulgação proporciona um sal de ácido succinico de éster l-[2-(2-cloro-4-{[(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l, 2-di-hidroquinolin-5-il)etilamino]metil}-5- metoxifenilcarbamoil)etil]piperidin-4-ilico de ácido bifenil-2-ilcarbâmico, em particular, uma sua forma de estado sólido cristalina, ou um seu solvato.

Numa forma de realização, uma forma cristalina do sal da presente invenção, aqui a seguir referido como Forma 1, tem um ponto de fusão maior do que cerca de 17 0 °C e verificou-se que não era deliquescente, mesmo quando exposto a humidade atmosférica. Outras formas de sal cristalinas, aqui a seguir referidas como Forma 2 e 3, foram também identificadas.

Entre outras utilizações, um sal de ácido succinico do composto de fórmula I é útil para preparar composições farmacêuticas que se espera serem úteis para tratar distúrbios pulmonares. Por conseguinte, numa outra forma de realização, a presente divulgação proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um veiculo farmaceuticamente aceitável e um sal de ácido succinico de éster 1-[2-(2-cloro-4-{ [ (.R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-5-il)etilamino]metil}-5-metoxifenilcarbamoil)etil]piperidin-4-ίlico de ácido bifenil-2-ilcarbâmico, em particular, uma sua forma de estado sólido cristalina, ou um seu solvato.

Numa forma de realização particular, a composição farmacêutica desta divulgação compreende ainda um agente anti-inflamatório esteroide, tal como um corticosteroide; um antagonista muscarinico ou um inibidor da fosfodiesterase-4; ou uma sua combinação.

Noutra forma de realização, esta divulgação proporciona uma composição farmacêutica compreendendo uma solução salina isotónica aquosa compreendendo um sal de ácido succinico de éster 1-[2-(2-cloro-4-{[(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-5-il)etilamino]metil}-5- metoxifenilcarbamoil)etil]piperidin-4-ίlico de ácido bifenil-2-ilcarbâmico, em que a solução tem um pH na gama de desde cerca de 4 a cerca de 6.

Ainda noutra forma de realização, esta divulgação proporciona uma combinação compreendendo: (a) um sal de ácido succinico de éster 1-[2-(2-cloro-4-{[(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-5-il)etilamino]metil}-5-metoxifenilcarbamoil)etil]piperidin-4-ílico de ácido bifenil-2-ilcarbâmico, em particular, uma sua forma de estado sólido cristalina, ou um seu solvato; e (b) um agente anti-inflamatório esteroide. 0 composto de fórmula I tem atividade de antagonista muscarinico e de agonista de recetor p2-adrenérgico. Por conseguinte, espera-se que um sal de ácido succinico desta divulgação seja útil como um agente terapêutico para tratar distúrbios pulmonares, tais como asma e doença pulmonar obstrutiva crónica.

Por conseguinte, num destes aspetos, esta divulgação proporciona um sal de ácido succinico de éster 1-[2-(2-cloro-4-{[(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-5-il)etilamino]metil}-5-metoxifenilcarbamoil)etil]piperidin-4-ílico de ácido bifenil-2-ilcarbâmico ou um seu solvato para utilização no tratamento de um distúrbio pulmonar, compreendendo administrar, a um doente em necessidade de tratamento, uma sua quantidade terapeuticamente eficaz.

Além disso, noutro dos seus aspetos, esta divulgação proporciona um sal de ácido succinico de éster 1-[2-(2-cloro-4-{ [ (A)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-5-il)etilamino]metil}-5-metoxifenilcarbamoil)etil]-piperidin-4-ílico de ácido bifenil-2-ilcarbâmico ou um seu solvato para utilização na produção de broncodilatação num doente, compreendendo administrar, por inalação pelo doente, uma sua quantidade produtora de broncodilatação.

Esta divulgação também proporciona um sal de ácido succinico de éster l-[2-(2-cloro-4-{[(E)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-5-il)etilamino]metil}-5-metoxifenilcarba-moil)etil]piperidin-4-ίlico de ácido bifenil-2-ilcarbâmico ou um seu solvato para utilização no tratamento de doença pulmonar obstrutiva crónica ou asma, compreendendo administrar a um doente, em necessidade de tratamento, uma sua quantidade terapeuticamente eficaz.

Esta divulgação é também dirigida a processos para preparar um sal de ácido succinico do composto de fórmula I, em particular, uma sua forma cristalina.

Por conseguinte, esta divulgação proporciona um processo para preparar um sal de ácido succinico de éster 1-[2-(2-cloro-4-{[(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-5-il)etilamino]metil}-5-metoxifenilcarbamoil)etil]piperidin-4-ílico de ácido bifenil-2-ilcarbâmico ou um seu solvato; o processo compreendendo colocar éster 1-[2-(2-cloro-4-{[(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-5-il)etilamino]metil}-5-metoxifenilcarbamoil)etil]piperidin-4-ílico de ácido bifenil-2-ilcarbâmico em contacto com ácido succinico.

Este passo de formação de sal pode ser realizado, de um modo conveniente, utilizando a base livre correspondente preparada a partir do precursor protegido com tri-alquil-sililoxilo correspondente, sem a necessidade de isolamento total do intermediário de base livre.

Esta divulgação é também dirigida a um sal de ácido succinico de éster 1-[2-(2-cloro-4-{[(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-5-il)etilamino]metil}-5-metoxife-nilcarbamoil)etil]piperidin-4-ilico de ácido bifenil-2-ilcarbâmico, ou uma sua forma de estado sólido cristalina, ou um seu solvato, para utilização em terapia ou como um medicamento.

Além disso, esta divulgação é dirigida à utilização de um sal de ácido succinico de éster 1-[2-(2-cloro-4-{ [ (.R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-5-il)etilamino]metil} - 5-metoxifenilcarbamoil)etil]piperidin-4-ίlico de ácido bifenil-2-ilcarbâmico, ou uma sua forma de estado sólido cristalina, ou um seu solvato para o fabrico de um medicamento; especialmente para o fabrico de um medicamento para o tratamento de um distúrbio pulmonar.

Esta divulgação é também dirigida à utilização de: (a) um sal de ácido succinico de éster 1-[2-(2-cloro-4-{[(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-5-il)etilamino]metil}-5-metoxifenilcarbamoil)etil]piperidin-4-ílico de ácido bifenil-2-ilcarbâmico, ou uma sua forma de estado sólido cristalina, ou um seu solvato; e (b) um agente anti-inflamatório esteroide; no fabrico de um medicamento para o tratamento de um distúrbio pulmonar.

Esta divulgação é também dirigida a um sal de ácido succínico de éster 1-[2-(2-cloro-4-{[{R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-5-il)etilamino]metil}-5-metoxifenilcarbamoil)etil]piperidin-4-ίlico de ácido bifenil-2-ilcarbâmico, ou uma sua forma de estado sólido cristalina, ou um seu solvato, na forma micronizada; e a composições farmacêuticas compreendendo um veiculo farmaceuticamente aceitável e um sal de ácido succínico de éster 1-[2-(2-cloro-4-{[(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l, 2-di-hidroquinolin-5-il)etilamino]metil}-5-metoxifenilcarbamoil)etil]-piperidin-4-ίlico do ácido bifenil-2-ilcarbâmico, ou uma sua forma de estado sólido cristalina, ou um seu solvato, na forma micronizada.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS Vários aspetos da presente divulgação são ilustrados por referência aos desenhos anexos. A Figura 1 mostra um traçado de calorimetria diferencial de varrimento (DSC) para uma amostra de uma primeira forma de estado sólido cristalina de um sal de ácido succínico de éster 1—[2—(2— cloro-4-{[ {R) -2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-5-il)etilamino]metil}-5-metoxifenilcarbamoil)etil]piperidin-4-ílico de ácido bifenil-2-ilcarbâmico desta invenção, aqui a seguir referida como Forma 1. A Figura 2 mostra um traçado de calorimetria diferencial de varrimento (DSC) para uma amostra de uma segunda forma de estado sólido cristalina de um sal de ácido succínico de éster 1—[2— (2 — cloro-4-{[(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-5-il)etilamino]metil}-5-metoxifenilcarbamoil)etil]piperidin-4- ilico de ácido bifenil-2-ilcarbâmico desta divulgação, aqui a seguir referida como Forma 2. A Figura 3 mostra um traçado de calorimetria diferencial de varrimento (DSC) para uma amostra de uma terceira forma de estado sólido cristalina de um sal de ácido succínico de éster 1—[2—(2— cloro-4-{[(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-5-il)etilamino]metil}-5-metoxifenilcarbamoil)etil]piperidin-4-ílico de ácido bifenil-2-ilcarbâmico desta divulgação, aqui a seguir referida como Forma 3. A Figura 4 mostra um padrão de difração de raios-X de pós (XRPD) de uma amostra de sal de ácido 1,2-succinico cristalino do éster 1-[2-(2-cloro-4-{ [(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l, 2-di-hidroquinolin-5-il)etilamino]metil}-5- metoxifenilcarbamoil)etil]piperidin-4-ίlico de ácido bifenil-2-ilcarbâmico (Forma 1).

Figura 5 mostra um padrão de difração de raios-X de pós (XRPD) de uma amostra de sal de ácido 1,2-succínico cristalino do éster l-[2-(2-cloro-4-{[(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-5-il)etilamino]metil}-5- metoxifenilcarbamoil)etil]piperidin-4-ίlico de ácido bifenil-2-ilcarbâmico (Forma 2). A Figura 6 mostra um padrão de difração de raios-X de pós (XRPD) de uma amostra de sal de ácido 1,2-succinico cristalino do éster 1-[2-(2-cloro-4-{[(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-5-il)etilamino]metil}-5-metoxifenilcar-bamoil)etil]piperidin-4-ílico de ácido bifenil-2-ilcarbâmico (Forma 3) . A Figura 7 mostra espetros de absorção no infravermelho (IR) de uma amostra de sal de ácido 1,2-succinico cristalino do éster 1-[2-(2-cloro-4-{ [(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l, 2-di-hidroquinolin-5-il)etilamino]metil}-5-metoxifenilcarba-moil)etil]piperidin-4-ίlico de ácido bifenil-2-ilcarbâmico (Forma 1). A Figura 8 mostra espetros de absorção no infravermelho (IR) de uma amostra de sal de ácido 1,2-succinico cristalino do éster 1-[2-(2-cloro-4-{ [(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l, 2-di-hidroquinolin-5-il)etilamino]metil}-5-metoxifenilcarba-moil)etil]piperidin-4-ίlico de ácido bifenil-2-ilcarbâmico (Forma 2) . A Figura 9 mostra espetros de absorção no infravermelho (IR) de uma amostra de sal de ácido 1,2-succinico cristalino do éster 1-[2-(2-cloro-4-{[(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-5-il)etilamino]metil}-5-metoxifenilcarba-moil)etil]piperidin-4-ίlico de ácido bifenil-2-ilcarbâmico (Forma 3) . A Figura 10 mostra um perfil de Sorção Dinâmica de Vapor de uma amostra do sal succinato cristalino (Forma 1).

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Esta divulgação proporciona um sal de ácido succinico de éster l-[2-(2-cloro-4-{[(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-5-il)etilamino]metil}-5-metoxifenilcarba-moil)etil]piperidin-4-ίlico de ácido bifenil-2-ilcarbâmico, em particular, as suas formas de estado sólido cristalinas (polimorfos) e incluindo os seus solvatos. 0 sal de ácido succínico cristalino da presente divulgação pode estar presente como uma ou mais formas de estado sólido cristalinas distintas diferentes. A presente divulgação abrange todas essas formas de estado sólido.

Numa forma de realização, a presente invenção proporciona uma primeira forma de estado sólido cristalina do sal de ácido succínico do composto de fórmula I: a sua Forma 1.

Numa outra forma de realização, a presente divulgação proporciona uma segunda forma de estado sólido cristalina do sal de ácido succínico do composto de fórmula I: a sua Forma 2.

Numa outra forma de realização, a presente divulgação proporciona uma terceira forma de estado sólido cristalina do sal de ácido succínico do composto de fórmula I: a sua Forma 3. 0 agente terapêutico ativo nestes sais (i. e., o composto de fórmula I) contém um centro quiral possuindo a configuração (.R) . Contudo, será entendido pelos especialistas na técnica que podem estar presentes pequenas quantidades do estereoisómero (S) nas composições desta invenção a menos que indicado de outro modo, desde que qualquer utilidade da composição como um todo não seja eliminada pela presença de um tal isómero. 0 composto de fórmula I foi nomeado utilizando o software AutoNom disponível comercialmente (MDL, San Leandro, Califórnia).

Definições

Quando se descrevem os compostos, composições, métodos e processos desta divulgação, os termos e expressões seguintes têm os significado seguintes, a menos que indicado de outro modo. A expressão "ponto de fusão", como aqui utilizada, significa a temperatura inicial de fusão como observada por calorimetria diferencial de varrimento. A expressão "forma micronizada" significa uma forma de partículas na qual, pelo menos, cerca de 90% das partículas têm um diâmetro de menos do que cerca de 10 ym. O termo "solvato" significa um complexo ou agregado formado por uma ou mais moléculas de um soluto, i. e., um sal de ácido succínico do composto de fórmula I, e uma ou mais moléculas de um solvente. Tais solvatos têm, tipicamente, uma razão substancialmente fixa de soluto e solvente. Este termo também inclui clatratos, incluindo clatratos com água. Os solventes representativos incluem, a título exemplificativo, água, metanol, etanol, isopropanol, ácido acético, e semelhantes. Quando o solvente é água, o solvato formado é um hidrato. A expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade suficiente para realizar tratamento quando administrada a um doente em necessidade de tratamento. O termo "tratar" ou "tratamento", como aqui utilizado, significa tratar ou tratamento de uma doença ou estado médico (tal como COPD) num doente, tal como um mamífero (particularmente um humano) que inclui: (a) impedir que a doença ou estado médico ocorra, i. e., tratamento profilático de um doente; (b) amenizar a doença ou estado médico, i. e., eliminar ou provocar a regressão da doença ou estado médico num doente; (c) suprimir a doença ou estado médico, i. e., retardar ou parar o desenvolvimento da doença ou estado médico num doente; ou (d) aliviar os sintomas da doença ou estado médico num doente. A expressão "forma de dosagem unitária" refere-se a uma unidade fisicamente distinta adequada para dosagem a um doente, i. e., cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de um sal da divulgação calculada para produzir o efeito terapêutico desejado por si só ou em combinação com uma ou mais unidades adicionais. Por exemplo, tais formas de dosagem unitárias podem ser cápsulas para inalador de pó seco ou tiras de blisteres, uma dose regulada de um inalador de dose regulada, cápsulas, comprimidos, pílulas, e semelhantes.

Sais do Ácido Succínico da Divulgação

Um sal de ácido succínico de éster 1-[2-(2-cloro-4-{ [ (f?)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-5-il)etilamino]metil}-5-metoxifenilcarbamoil)etil]piperidin-4-ílico de ácido bifenil-2-ilcarbâmico desta divulgação pode ser preparado a partir de éster 1-[2-(2-cloro-4-{[{R)-2-hidroxi-2- (8-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-5-il)etilamino]metil}-5-metoxifenilcarbamoil)etil]piperidin-4-ίlico de ácido bifenil-2-ilcarbâmico e ácido succinico.

Um sal de ácido succinico desta divulgação contém, tipicamente, entre cerca de 0,90 e cerca de 1,10 equivalentes molares de ácido succinico por equivalente molar do composto de fórmula I; incluindo entre cerca de 0,95 e cerca de 1,05 equivalentes molares de ácido succinico por equivalente molar do composto de fórmula I. Numa particular forma de realização, o sal de ácido succinico desta divulgação contém cerca de 1 equivalente molar de ácido succinico por equivalente molar do composto de fórmula I. A razão molar de ácido succinico para éster 1-[2-(2-cloro-4-{[(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-5-il)etilamino]metil}-5-metoxifenilcarbamoil)etil]piperidin-4-ílico de ácido bifenil-2-ilcarbâmico pode ser facilmente determinada por vários métodos disponíveis para os especialistas na técnica. Por exemplo, tais razões molares podem ser facilmente determinadas por RMN de 1H. Em alternativa, pode ser utilizada análise elementar para determinar a razão molar. O éster 1-[2-(2-cloro-4-{ [ (.R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo- l,2-di-hidroquinolin-5-il)etilamino]metil}-5-metoxifenilcarbamoil) etil]-piperidin-4-ίlico do ácido difenil-2-ilcarbâmico pode ser, de um modo conveniente, preparado a partir do precursor protegido com 2-terc-(Butildimetilsilaniloxilo) correspondente. Este precursor pode ser desprotegido utilizando uma fonte de ião flúor, tal como fluoreto de césio, com ácido acético, num solvente, tal como metanol. A preparação do precursor protegido com terc-(Butildimetilsilaniloxilo) é descrita no pedido de

Patente Internacional N° PCT/US2004/004449, publicação N° WO 2004/074246 A2, na página 135, Preparação 98. O ácido succinico está disponível comercialmente a partir da, por exemplo, Sigma-Aldrch Co. Ltd., Gillingham, RU. Numa forma de realização, o ácido succinico tem uma pureza maior ou igual a 99% (como determinado por HPLC).

Um sal cristalino desta divulgação pode ser preparado colocando o éster 1-[2-(2-cloro-4-{ [(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-5-il)etilamino]metil}-5-metoxife-nilcarbamoil)etil]piperidin-4-ίlico de ácido bifenil-2- ilcarbâmico em contacto com cerca de 0,75 a cerca de 1,3 equivalentes molares de ácido succinico. Geralmente, esta reação é conduzida num diluente inerte a uma temperatura variando desde cerca de 0 °C a cerca de 60 °C; incluindo cerca de 20 °C a cerca de 55 °C, tal como cerca de 25 °C a cerca de 55 °C. Os diluentes inertes adequados para esta reação incluem, mas não estão limitados a metanol, etanol, isopropanol, isobutanol, acetato de etilo, tetra-hidrofurano, diclorometano, e semelhantes, ou uma sua mistura, opcionalmente contendo água.

Numa forma de realização, o ácido succinico pode ser adicionado como uma solução, num solvente, tais como etanol ou isopropanol, a uma solução de éster 1-[2-(2-cloro-4-{ [ (R) -2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-5-il)etilamino]metil}-5-metoxifenilcarbamoil)etil]piperidin-4-ílico de ácido bifenil-2-ilcarbâmico. A solução do sal assim formado é depois deixada a arrefecer durante um período de tempo, opcionalmente com sementeira a uma temperatura intermédia e, opcionalmente, com agitação, para permitir que o produto cristalino se forme.

Numa outra forma de realização, uma solução de ácido succínico em etanol é adicionada a uma solução do éster 1—[2— (2 — cloro-4-{[(N)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-5-il)etilamino]metil}-5-metoxifenilcarbamoil)etil]piperidin-4-ílico de ácido bifenil-2-ilcarbâmico num volume semelhante de tetra-hidrofurano, a uma temperatura de cerca de 55 °C, esta solução é depois arrefecida a cerca de 45 °C, semeada, depois, arrefecida adicionalmente a cerca de 20 °C e deixada a agitar durante um período prolongado, por exemplo, cerca de 48 h, à medida que o produto cristalino é formado.

Numa outra forma de realização, uma solução de ácido succínico em isopropanol pode ser adicionada a uma solução do éster 1-[2 - (2-cloro-4-{ [ (R) -2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l, 2-di-hidroquinolin-5-il)etilamino]metil}-5-metoxifenilcarba-moil)etil]piperidin-4-ίlico de ácido bifenil-2-ilcarbâmico em cerca de três vezes o volume de tetra-hidrofurano, a uma temperatura de cerca de 37 °C, esta solução é, depois, semeada e, depois, mantida a esta temperatura durante cerca de quatro horas, depois arrefecida adicionalmente a cerca de 15 °C, durante um período de diversas horas, por exemplo, cerca de 4 horas e, depois, deixada a esta temperatura, à medida que o produto cristalino é formado. Verificou-se que este processo proporciona predominantemente a Forma 3.

Numa outra forma de realização, um sal de ácido succínico cristalino pode ser preparado a partir do composto de fórmula I adicionando uma solução de ácido succínico em etanol, em partes, a uma solução de éster 1-[2-(2-cloro-4-{[(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-5-il)etilamino]metil}-5-metoxifenilcarbamoil)etil]piperidin-4-ίlico de ácido bifenil-2-ilcarbâmico em etanol, a uma temperatura de cerca de 50 °C, durante um período de cerca de 4 h, seguido pela adição de água (cerca de 10 a 15% em volume e, depois, ciclos de temperatura, por exemplo, ao longo da gama de 0 a 40 °C, durante um período de diversos dias, por exemplo, 2 a 5 dias, tipicamente cerca de 3 dias. Verificou-se que este processo proporciona predominantemente a Forma 1.

Numa outra forma de realização, um sal de ácido succínico cristalino pode ser preparado a partir do composto de fórmula I adicionando uma solução de ácido succínico, em partes, durante um período de horas, por exemplo, 3 a 7 h, tipicamente cerca de 5 h, a uma suspensão do composto de fórmula 1 num liquido inerte, tais como metanol ou tetra-hidrofurano, a uma temperatura elevada, por exemplo, na gama de 40 a 60 °C, tipicamente cerca de 50 °C e, depois, submeter a pasta resultante a ciclos de temperatura, por exemplo, ao longo da gama de 0 a 40 °C, durante um período de diversos dias, por exemplo 3 a 7 dias, tipicamente cerca de 5 dias. Verificou-se que este processo proporciona predominantemente a Forma 2 (solvente = metanol) ou predominantemente a Forma 3 (solvente = THF), dependendo do solvente utilizado.

Nos processos anteriores, o produto da desproteção do derivado protegido com sililo do composto de fórmula I pode ser colocado em contacto com ácido succínico sem a necessidade de isolamento total ou purificação do produto intermédio.

Será entendido que a pureza do sal cristalino preparado inicialmente pode ser melhorada por recristalização. Além disso, podem ser selecionadas condições de recristalização que determinem qual Forma do sal é obtida.

Assim, verificou-se que a Forma 1 pode ser preparada de um modo conveniente por recristalização com anti-solvente do sal cristalino preparado inicialmente a partir de THF aquoso utilizando um álcool inferior, tal como etanol ou isopropanol como anti-solvente. Verificou-se que a % de água é importante, visto que muito pouca resulta em dissolução incompleta, enquanto demasiada leva a recristalização incompleta e degradação. Verifica-se que é também benéfico limitar a temperatura superior utilizada, para evitar degradação do produto indesejada. Verifica-se que é desejável permitir que a recristalização ocorra lentamente, durante um periodo de horas, para melhorar a qualidade dos cristais assim formados. Em contraste, as caracteristicas de solubilidade e diferença na solubilidade entre as temperaturas superiores e inferiores numa gama de solventes únicos pareceram impedir a recristalização do solvente.

Por conseguinte, numa outra forma de realização, a presente invenção proporciona um processo para preparar o sal succinato Forma 1, processo que compreende os passos: dissolver o sal succinato em THF aquoso (10-18%, por exemplo 10-16%), a uma temperatura na gama de 18 a 23 °C, por exemplo, cerca de 20 °C; adicionar um primeiro volume de um álcool inferior como um anti-solvente, por exemplo, etanol ou isopropanol, em particular isopropanol, e aquecer para 32-40 °C, tipicamente 36 ±3 °C; opcionalmente sementeira com a Forma 1; adicionar um segundo volume do álcool inferior, por exemplo, ao longo de diversas horas, de um modo preferido, cerca de 12 h; arrefecer para uma temperatura na gama de 18 a 23 °C, por exemplo, cerca de 20 °C; e recolher o produto cristalino.

Em forma de realização particular, um sal de ácido succinico cristalino, por exemplo, o sal Forma 3, é dissolvido em tetra-hidrofurano contendo 14% de água, a uma temperatura de cerca de 20 °C, ao gual um volume semelhante de isopropanol pode ser depois adicionado. A solução é aguecida a cerca de 36 °C e, depois, são adicionais cristais de sementeira. Tipicamente, a razão do peso dos cristais de sementeira para o peso do sal cristalino na solução é cerca de 1:400. A solução é, depois, agitada a esta temperatura durante um curto tempo, por exemplo, cerca de 1 hora, após o gual é adicionado mais isopropanol durante um período de horas, por exemplo, cerca de 12 horas, tempo durante o qual ocorre cristalização. Após um outro período curto, por exemplo, cerca de 1 hora, a suspensão assim formada é arrefecida para uma temperatura de cerca de 20 °C e deixada durante mais um período curto, por exemplo, 1 hora, antes de o produto cristalino, por exemplo, o sal Forma 1, ser recolhido por filtração.

Verificou-se ser útil preparar o sal de ácido succinico cristalino com um nível de pureza adequado para utilização como um ingrediente farmacêutico ativo (API) através de um processo de dois passos, envolvendo a preparação inicial de um grau intermédio do sal, seguido pela recristalização deste produto de grau intermédio, num modo controlado e com sementeira, para obter a Forma desejada, possuindo a qualidade de cristal desejada. Numa forma de realização, o grau intermédio é isolado como essencialmente a Forma 3, como uma consequência das condições utilizadas, e este é depois convertido para a forma desejada Forma 1 por recristalização com anti-solvente. Técnicas de rastreio de poliformos de elevado rendimento, por variação nas condições de cristalização, por exemplo, solvente, temperatura, estão agora a ser desenvolvidas e a tornar-se disponíveis para os especialistas ou a ser oferecidas por fornecedores comerciais, tal como Avantium Technologies. Outras formas de estado sólido cristalinas podem ser identificadas utilizando tais técnicas de elevado rendimento.

Num outro aspeto da presente divulgação, verificou-se que um grau do éster 1-[2-(2-cloro-4-{[(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-5-il)etilamino]metil}-5-metoxife-nilcarbamoil)etil]piperidin-4-ίlico de ácido bifenil-2- ilcarbâmico adequado para utilização numa subsequente reação de formação do sal de ácido succínico (denominado composto de Grau Intermédio, o produto inicial de estádio 3) pode ser preparado de um modo conveniente a partir de bifenil-2-ilcarbamato de 1—(3 —{ [2-cloro-4-(hidroximetil)-5-metoxifenil]amino}-3-oxopropil)piperidin-4-ilo (Pedido de Patente Internacional N° PCT/US2004/004449, publicação N° W0 2004/074246 A2, na página 134, Preparação 96) num processo de três passos, sem a necessidade de isolamento total e purificação dos intermediários, a partir dos estádios 1 e 2, de acordo com o esquema 1:

Esquema 1

Formas de estado sólido

Numa outra forma de realização, a presente divulgação proporciona três formas de estado sólido cristalinas distintas do sal de ácido succinico de éster 1-[2-(2-cloro-4-{ [ (R) -2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-5-il)etilamino]metil}-5-metoxifenilcarbamoil)etil]piperidin-4-ílico de ácido bifenil-2-ilcarbâmico, formas 1, 2 e 3, que foram identificadas por calorimetria diferencial de varrimento (DSC). A forma de estado sólido preferida, designada como Forma 1, é caracterizada por um ponto de fusão elevado, como evidenciado por um traçado de calorimetria diferencial de varrimento (DSC), a cerca de 174 °C. As restantes formas de estado sólido, Formas 2 e 3, são caracterizadas por pontos de fusão, como evidenciado por traçados de calorimetria diferencial de varrimento (DSC), a cerca de 161 °C e 150 °C, respetivamente.

Além disso, a Forma 1 é caracterizada por um padrão de difração de raios-X de pós (XRPD) possuindo picos de difração significativos a valores 2Θ de 5,010,3, e 10,010,3.

Além disso, a Forma 2 é caracterizada por um padrão de difração de raios-X de pós (XRPD) possuindo picos de difração significativos a valores 2Θ de 5,010,3, e 9,910,3.

Além disso, a Forma 3 é caracterizada por um padrão de difração de raios-X de pós (XRPD) possuindo picos de difração significativos a valores 2Θ de 5,010,3.

Além disso, a Forma 1 é caracterizada pelo seu espetro de absorção no infravermelho (IR), o qual mostra bandas de absorção significativas a cerca de: 3265, 2832, 1735, 1718, 1679, 1669, 1591, 1540, 1518, 1493, 1439, 1405, 1339, 1302, 1283, 1239, 1202, 1163, 1144, 1107, 1095, 1039, 1009, 973, 921, 885, 868, 838, 773, 751 e 7 07 cm-1.

Além disso, a Forma 2 é caracterizada pelo seu espetro de absorção no infravermelho (IR), o qual mostra bandas de absorção significativas a cerca de: 3317, 2947, 1728, 1678, 1667, 1591, 1537, 1494, 1453, 1439, 1403, 1339, 1302, 1284, 1213, 1172, 1111, 1058, 1046, 999, 975, 885, 839 e 750 cm"1.

Além disso, a Forma 3 é caracterizada pelo seu espetro de absorção no infravermelho (IR), o qual mostra bandas de absorção significativas a cerca de: 3335, 2949, 1745, 1715, 1678, 1641, 1592, 1542, 1493, 1464, 1439, 1405, 1338, 1303, 1283, 1247, 1211, 1170, 1109, 1093, 1053, 1041, 997, 974, 919, 889, 842, 774, 766, 751 e 721 cm-1.

Foi demonstrado que a Forma 1 tem um perfil reversível de sorção/dessorção com um bom nivel de higroscopicidade (i. e., menos do que cerca de 2,0% de ganho de peso na gama de humidade de 30% de humidade relativa a 90% de humidade relativa) , como mostrado pelo seu perfil de Sorção de Vapor Dinâmica.

Estas propriedades dos sais desta divulgação são ainda ilustradas nos Exemplos abaixo.

Composições e Formulações Farmacêuticas O sal de ácido succinico do composto de fórmula I pode ser tipicamente administrado a um doente na forma de uma composição ou formulação farmacêutica. Tais composições farmacêuticas podem ser administradas ao doente por qualquer via de administração aceitável incluindo, mas não limitados a modos de administração inalado, oral, nasal, tópico (incluindo transdérmico) e parentérico, em particular, administração inalada. Contudo, será entendido pelos especialistas na técnica que, quando o sal cristalino desta invenção tenha sido formulado, este já não pode estar na forma cristalina, i. e., o sal pode ser dissolvido num veiculo adequado, ou na forma cristalina original.

Por conseguinte, num dos seus aspetos de composição, esta divulgação é dirigida a uma composição farmacêutica compreendendo um veiculo ou excipiente farmaceuticamente aceitável e um sal de ácido succinico de éster 1-[2-(2-cloro-4-{ [ (f?)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-5-il)etilamino]metil}-5-metoxifenilcarbamoil)etil]piperidin-4-ílico de ácido bifenil-2-ilcarbâmico ou um seu solvato. Opcionalmente, tais composições farmacêuticas podem conter outros agentes terapêuticos e/ou de formulação, se desejado.

As composições farmacêuticas desta divulgação contêm tipicamente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal de ácido succinico de éster 1- [2- (2-cloro-4-{[(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-5-il)etilamino]metil}-5-metoxifenilcarbamoil)etil]piperidin-4-ίlico de ácido bifenil-2-ilcarbâmico ou um seu solvato. Tipicamente, tais composições farmacêuticas irão conter desde cerca de 0,01 a cerca de 95% em peso do agente ativo; incluindo, desde cerca de 0,01 a cerca de 30% em peso; tal como desde cerca de 0,01 a cerca de 10% em peso do agente ativo.

Qualquer veiculo ou excipiente convencional pode ser utilizado nas composições farmacêuticas desta invenção. A escolha de um veículo ou excipiente particular, ou combinações de veículos ou excipiente, dependerá do modo de administração a ser utilizado para tratar um doente particular ou tipo de estado médico ou estado de doença. A este respeito, a preparação de uma composição farmacêutica adequada para um modo de administração particular está bem dentro do âmbito dos especialistas nas técnicas farmacêuticas. Além disso, os ingredientes para tais composições estão disponíveis comercialmente a partir de, por exemplo, Sigma, P.0. Box 14508, St. Louis, MO 63178. A título de outra ilustração, técnicas de formulação convencionais são descritas em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a Edição, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (2000); e H.C. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms eand Drug Delivery Systems, 7a Edição, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (1999).

Os exemplos representativos de materiais que podem servir como veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados aos seguintes: (1) açúcares, tais como lactose, glicose e sacarose; (2) amidos, tais como amido de milho e amido de batata; (3) celulose e os seus derivados, tais como carboximetilcelulose sódica, etilcelulose e acetato de celulose; (4) tragacanto em pó; (5) malte; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tais como manteiga de cacau e ceras de supositórios; (9) óleos, tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de cártamo, óleo de sésamo, azeite, óleo de milho e óleo de soja; (10) glicóis, tal como propilenoglicol; (11) polióis, tais como glicerina, sorbitol, manitol e polietilenoglicol; (12) ésteres, tal como oleato de etilo e laurato de etilo; (13) ágar; (14) agentes tampão, tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; (15) ácido algínico; (16) água livre de pirogénios; (17) solução salina isotónica; (18) solução de Ringer; (19) álcool etílico; (20) soluções de tampão fosfato; (21) gases propulsores comprimidos, tais como clorofluorocarbonetos e hidrofluorocarbonetos; e (22) outras substâncias compatíveis não tóxicas empregues em composições farmacêuticas.

As composições farmacêuticas desta divulgação são preparadas tipicamente por mistura exaustiva e completa ou combinação de um sal da invenção com um veículo farmaceuticamente aceitável e um ou mais ingredientes opcionais. Se necessário ou desejado, a mistura combinada uniformemente resultante pode ser depois moldada ou carregada em comprimidos, cápsulas, pílulas, latas, cartuchos, dispensadores, e semelhantes, utilizando procedimentos e equipamento convencionais.

Numa forma de realização, as composições farmacêuticas desta divulgação são adequadas para administração inalada. As composições farmacêuticas adequadas para administração inalada estarão tipicamente na forma de um aerossol ou um pó. Tais composições são administradas geralmente utilizando dispositivos de distribuição bem conhecidos, tais como um inalador nebulizador, um inalador de dose calibrada (MDI), um inalador de pó seco (DPI) ou um dispositivo de distribuição semelhante.

Numa forma de realização específica desta invenção, a composição farmacêutica compreendendo o agente ativo é administrada por inalação utilizando um inalador nebulizador. Tais dispositivos nebulizadores produzem tipicamente uma corrente de ar a velocidade elevada que faz com que a composição farmacêutica compreendendo o agente ativo vaporize como uma névoa que é transportada para o trato respiratório do doente. Por conseguinte, quando formulado para utilização num inalador nebulizador, o agente ativo é dissolvido tipicamente num veiculo adequado para formar uma solução. Dispositivos nebulizadores adequados são proporcionados comercialmente, por exemplo, pela PARI GmbH (Starnberg, Alemanha). Outros dispositivos nebulizadores incluem Respimat (Boehringer Ingelheim) e aqueles divulgados, por exemplo, na Patente U.S. N° 6123068 e documento WO 97/12687.

Uma composição farmacêutica representativa para utilização num inalador nebulizador compreende uma solução aquosa compreendendo desde cerca de 0,05 yg/mL a cerca de 10 mg/mL de um sal de ácido succinico do composto de fórmula I ou um seu solvato. Numa forma de realização, a formulação nebulizadora aquosa é isotónica. Numa forma de realização, a formulação nebulizadora aquosa tem um pH na gama de desde cerca de 4 a cerca de 6. Numa forma de realização particular, a formulação nebulizadora aquosa é tamponada com tampão citrato para um pH de cerca de 5. Noutra forma de realização particular, a formulação nebulizadora aquosa contém desde cerca de 0,1 mg/mL a cerca de 1,0 mg/mL de equivalentes de base livre do éster 1-[2-(2-cloro-4-{[(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-5-il)etilamino]metil}-5-metoxifenilcarbamoil)etil]piperidin-4-ílico de ácido bifenil-2-ilcarbâmico.

Noutra forma de realização específica desta invenção, a composição farmacêutica compreendendo o agente ativo é administrada por inalação utilizando um inalador de pó seco. Tais inaladores de pó seco administram tipicamente o agente ativo como um pó de fluxo livre que é disperso na corrente de ar de um doente durante a inspiração. De modo a obter um pó de fluxo livre, o agente ativo é formulado tipicamente com um excipiente adequado, tais como lactose, amido, manitol, dextrose, ácido poliláctico (PLA), polilactato-co-glicolato (PLGA) ou as suas combinações. Tipicamente, o agente ativo é micronizado e combinado com um veículo adequado para formar uma combinação de partículas micronizadas de tamanho respirável, onde "partículas micronizadas" ou "forma micronizada" significam que, pelo menos, cerca de 90% das partículas têm um diâmetro de menos do que cerca de 10 ym. A composição de pó seco pode compreender ainda um agente ternário, tal como estearato de magnésio, apresentando desde 0,1-2% p/p, para estabilizar a composição.

Uma composição farmacêutica representativa para utilização num inalador de pó seco compreende lactose possuindo um tamanho de partícula entre cerca de 1 ym e cerca de 100 ym e partículas micronizadas de um sal de ácido succínico do composto de fórmula I, ou um seu solvato.

Uma tal composição de pó seco pode ser preparada, por exemplo, combinando a lactose com o agente ativo e, depois, combinando a seco os componentes. Em alternativa, se desejado, o agente ativo pode ser formulado sem um excipiente. A composição farmacêutica é depois tipicamente carregada num dispensador de pó seco, ou em tiras de blisteres de inalação, cartuchos ou cápsulas para utilização com um dispositivo de distribuição de pó seco. Os exemplos de dispositivos de distribuição inaladores de pó seco incluem Diskhaler (GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, NC) (ver, e. g., Patente U.S. N° 5035237); Diskus (GlaxoSmithKline) (ver, e. g., Patente U.S. N° 6378519; Turbuhaler (AstraZeneca, Wilmington, DE) (ver, e. g., Patente U.S. N° 4524769); Rotahaler (GlaxoSmithKline) (ver, e. g., Patente U.S. N° 4353365) e Handihaler (Boehringer Ingelheim). Outros exemplos de dispositivos DPI adequados são descritos na

Patentes U.S. N° 5415162, 5239993 e 5715810, documentos WO-A-2006/018261 e WO-A-03/061743, e referências aí citadas.

Ainda noutra forma de realização específica desta invenção, a composição farmacêutica compreendendo o agente ativo é administrada por inalação utilizando um inalador de dose calibrada. Tais inaladores de dose calibrada libertam tipicamente uma quantidade medida do agente ativo ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável utilizando gás propulsor comprimido. Por conseguinte, as composições farmacêuticas administradas utilizando um inalador de dose calibrada tipicamente compreendem uma solução ou suspensão do agente ativo num propulsor liquefeito. Podem ser empregues quaisquer propulsores liquefeitos adequados, incluindo clorofluorocarbonetos, tal como CCI3F, e hidrofluoroalcanos (HFA), tais como 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134a) e 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano, (HFA 227). Devido a preocupações acera dos clorofluorocarbonetos afetarem a camada de ozono, as formulações contendo HFA são geralmente preferidas. Componentes opcionais adicionais de formulações de HFA incluem co-solventes, tais como etanol ou pentano, e tensioativos, tais como trioleato de sorbitano, ácido oleico, lecitina e glicerina. Ver, por exemplo, Patente U.S. N° 5225183, EP 0717987 A2 e documento WO 92/22286.

Uma composição farmacêutica representativa para utilização num inalador de dose calibrada compreende desde cerca de 0,01% a cerca de 5% em peso de um sal de ácido succínico de composto de fórmula I, ou um seu solvato; desde cerca de 0% a cerca de 20% em peso de etanol; e desde cerca de 0% a cerca de 5% em peso de tensioativo; com o restante sendo um propulsor de HFA.

Tais composições são preparadas tipicamente adicionando hidrofluoroalcano refrigerado ou pressurizado a um recipiente adequado contendo o agente ativo, etanol (se presente) e o tensioativo (se presente). Para preparar uma suspensão, o agente ativo é micronizado e, depois, combinado com o propulsor. A formulação é depois carregada numa lata de aerossol, a qual forma uma parte de um dispositivo inalador de dose calibrada. Exemplos de dispositivos inaladores de dose calibrada desenvolvidos especificamente para utilização com propulsores de HFA são proporcionados nas Patentes U.S. N° 6006745 e 6143277. Em alternativa, uma formulação de suspensão pode ser preparada por secagem por pulverização de um revestimento de tensioativo sobre partículas micronizadas do agente ativo. Ver, por exemplo, os documentos WO 99/53901 e WO 00/61108.

Para exemplos adicionais de processos de preparação de partículas respiráveis, e formulações e dispositivos adequados para dosagem por inalação ver as Patentes U.S. N° 6268533, 5983956, 5874063 e 6221398, e documentos WO 99/55319 e WO 00/30614.

As composições farmacêuticas desta divulgação também podem conter outros agentes terapêuticos que são co-administrados com um sal de ácido succínico do composto de fórmula I ou seu solvato. Por exemplo, as composições farmacêuticas desta divulgação podem compreender ainda um ou mais agentes terapêuticos selecionados de agentes anti-inflamatórios (e. g., agentes anti-inflamatórios esteroides, tal como corticosteroides; e agentes anti-inflamatórios não esteroides (NSAID), inibidores da fosfodiesterase IV, agentes anti-infecciosos (e. g., antibióticos ou antivirais), anti-histamínicos, agonistas do recetor β2-adrenérgico, antagonistas do recetor muscarínico (i. e., agentes anticolinérgicos), e semelhantes, em particular um agente anti-inflamatório esteroide ou um antagonista do recetor muscarínico. Os outros agentes terapêuticos podem ser utilizados na forma de sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis. Além disso, se apropriado, os outros agentes terapêuticos podem ser utilizados como estereoisómeros oticamente puros.

Se desejado, os sais desta divulgação também podem ser administrados em combinação com outro agente ou agentes terapêuticos, tal como aqueles aqui descritos. Nesta forma de realização, os componentes não são fisicamente misturados em conjunto, mas são administrados simultânea ou sequencialmente como composições separadas. Por exemplo, um sal desta divulgação pode ser administrado por inalação simultaneamente ou sequencialmente com um agente anti-inflamatório esteroide, tal como um corticosteroide, utilizando um dispositivo de distribuição de inalação que emprega compartimentos separados (e. g., embalagens de blister) para cada agente terapêutico. Em alternativa, a combinação pode ser administrada a partir de múltiplos dispositivos de distribuição, i. e., um dispositivo de distribuição para cada agente terapêutico.

Os agentes anti-inflamatórios esteroides representativos que podem ser utilizados com os compostos desta invenção incluem, mas não estão limitados a metilprednisolona, prednisolona, dexametasona, propionato de fluticasona, éster S-fluorometílico do ácido 6,9-difluoro-17-[(2-furanilcarbonil)oxi]-ll-hidroxi-16-metil-3-oxoandrosta-l,4-dieno-17-carbotioico, éster S-(2- oxotetra-hidrofuran-3S-ílico) do ácido 6,9-difluoro-ll-hidroxi-16-metil-3-oxo-17-propioniloxi-androsta-l,4-dieno-17-carbotioico, ésteres de beclometasona (e. g., o éster de 17-propionato ou o éster de 17,21-dipropionato) , budesonida, flunisolida, ésteres de mometasona (e. g., o éster de furoato), acetonida de triancinolona, rofleponida, ciclesonida, propionato de butixocort, RPR-106541, ST-126, e semelhantes, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Numa forma de realização particular, o agente anti-inflamatório esteroide é éster S-fluorometílico do ácido 6a, 9a-difluoro-17a-[ (2- furanilcarbonil)oxi]-l^-hidroxi-16a-metil-3-oxoandrosta-l,4-dieno-17p-carbotioico ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável. Quando empregue, o agente anti-inflamatório esteroide estará presente na composição farmacêutica numa quantidade terapeuticamente eficaz. Tipicamente, o agente anti-inflamatório esteroide estará presente numa quantidade suficiente para proporcionar desde cerca de 0,05 yg a cerca de 500 yg por dose.

Os antagonistas muscarinicos representativos (i. e., agentes anticolinérgicos) que podem ser utilizados com os compostos desta divulgação incluem, mas não estão limitados a atropina, sulfato de atropina, óxido de atropina, nitrato de metilatropina, bromidrato de homatropina, bromidrato de hiosciamina (d, 1), bromidrato de escopolamina, bromidrato de ipratrópio, bromidrato de oxitrópio, bromidrato de tiotrópio, metantelina, brometo de propantelina, metilbrometo de anisotropina, brometo de clidinio, copirrolato (Robinul), iodeto de isopropamida, brometo de mepenzolato, cloreto de tridi-hexetilo (Patilona), metilsulfato de hexociclio, cloridrato de ciclopentolato, tropicamida, cloridrato de tri-hexifenidilo, pirenzepina, telenzepina, AF-DX 116 e metoctramina, e semelhantes, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; ou, para os compostos listados como um sal, o seu sal farmaceuticamente aceitável alternativo.

Anti-histamínicos, inibidores da fosfodiesterase-4 (PDE4) ou inibidores da PDE3/PDE4 mistos e agonistas do recetor 32-adrenérgico representativos que podem ser utilizados com os compostos desta divulgação são descritos no pedido de Patente Internacional N° PCT/US2004/004449, publicação N° WO 2004/074246 A2.

Outros agentes terapêuticos que podem ser utilizados com os compostos da presente divulgação incluem, por exemplo, outros agentes anti-inflamatórios, e. g., NSAID (tal como cromoglicato de sódio; nedocromil sódico; antagonistas de leucotrienos (e. g., montelucasto); inibidores da síntese de leucotrienos; inibidores de iNOS; inibidores de proteases, tais como inibidores da triptase e elastase; antagonistas da integrina beta-2 e agonistas ou antagonistas do recetor de adenosina (e. g., agonistas 2a da adenosina); antagonistas de citocinas (e. g., antagonistas de quimiocinas, tal como um anticorpo de interleucina (anticorpo de IL) , especificamente, uma terapia com IL-4, uma terapia com IL-13 ou uma sua combinação); ou inibidores da síntese de citocinas. As doses adequadas para os outros agentes terapêuticos administrados com um composto da invenção estão na gama de cerca de 0,05 mg/dia a cerca de 100 mg/dia.

As formulações seguintes ilustram composições farmacêuticas representativas da presente divulgação:

Exemplo de Formulação A

Um pó seco para administração por inalação é preparada como se segue:

Ingredientes Quantidade

Sal da divulgação 0,2 mg

Lactose 25 mg

Procedimento Representativo: O composto da divulgação é micronizado e, depois, combinado com lactose. Esta mistura combinada é depois carregada num cartucho de inalação de gelatina. Os conteúdos do cartucho são administrados utilizando um inalador de pó.

Exemplo de Formulação B

Uma formulação de pó seco para utilização num dispositivo de inalação de pó seco é preparada como se segue:

Procedimento Representativo: A composição farmacêutica é preparada possuindo uma razão de formulação agregada de sal micronizado da divulgação para lactose de 1:200. A composição é empacotada num dispositivo de inalação de pó seco capaz de distribuir entre cerca de 10 yg e cerca de 100 yg do composto da divulgação por dose.

Exemplo de Formulação C

Um pó seco para administração por inalação num inalador de dose regulada é preparado como se segue:

Procedimento Representativo: Uma suspensão contendo 5% em peso de um sal da divulgação e 0,1% em peso de lecitina é preparada por dispersão de 10 g do composto da divulgação como partículas micronizadas com um tamanho médio inferior a 10 ym numa solução formada a partir de 0,2 g de lecitina dissolvida em 200 mL de água desmineralizada. A suspensão é seca por pulverização e o material resultante é micronizado para partículas possuindo um diâmetro médio inferior a 1,5 ym. As partículas são carregadas em cartuchos com 1.1.1.2- tetrafluoroetano pressurizado.

Exemplo de Formulação D

Uma composição farmacêutica para utilização num inalador de dose regulada é preparada como se segue:

Procedimento Representativo: Uma suspensão contendo 5% em peso de um sal da divulgação, 0,5% de lecitina, e 0,5% de trealose é preparada por dispersão de 5 g de ingrediente ativo como partículas micronizadas com tamanho médio inferior a 10 m numa solução coloidal formada a partir de 0,5 g de trealose e 0,5 g de lecitina dissolvidos em 100 mL de água desmineralizada. A suspensão é seca por pulverização e o material resultante é micronizado para partículas possuindo um diâmetro médio inferior a 1,5 ym. As partículas são carregadas em latas com 1.1.1.2- tetrafluoroetano pressurizado.

Exemplo de Formulação E

Uma composição farmacêutica para utilização num inalador nebulizador é preparada como se segue:

Procedimento Representativo: Uma formulação de aerossol aquosa para utilização num nebulizador é preparada por dissolução de 0,5 mg do sal da divulgação em 1 mL de uma solução de cloreto de sódio a 0,9% acidificada com ácido cítrico. A mistura é agitada e sonicada até o ingrediente ativo ser dissolvido. O pH da solução é ajustado para um valor de cerca de 5 pela adição lenta de NaOH.

Exemplo de Formulação F

As formulações agregadas foram preparadas compreendendo 0,8%, 1,6% e 4% p/p de sal succinato (Forma 1, micronizado para dar um tamanho mediano de aprox 2 mícrones) em lactose mono-hidratada (possuindo um tamanho mediano de massa de 70-90 mícrones), para proporcionar 100, 200 e 500 pg de base livre (Éster 1-[2-(2-Cloro-4-{[(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo- 1,2-di-hidroquinolin-5-il)etilamino]metil} - 5- metoxifenilcarbamoil)-etil]piperidin-4-ίlico de ácido bifenil-2-ilcarbâmico) por blister, para utilização num dispositivo de inalação de pó seco DISKUS™.

Formulações como acima foram também preparadas mas também compreendendo estearato de magnésio como um estabilizador, a níveis desde 0,2-1% p/p.

Utilidade 0 composto de fórmula I possui atividade de agonista do recetor 32-adrenérgico e de antagonista do recetor muscarinico e, assim, espera-se que um sal de ácido succinico do composto de fórmula I da presente divulgação seja útil como um agente terapêutico para tratar estados médicos mediados por recetores p2-adrenérgicos ou recetores muscarinicos, i. e., estados médicos que são amenizados pelo tratamento com um agonista do recetor 32~adrenérgico ou um antagonista do recetor muscarinico. Tais estados médicos incluem, a título exemplificativo, distúrbios ou doenças pulmonares incluindo aqueles associados com obstrução reversível das vias aéreas, tais como doença pulmonar obstrutiva crónica (e. g., bronquite crónica e sibilante e enfisema), asma, fibrose pulmonar, rinite alérgica, rinorreia, e semelhantes. Outros estados que podem ser tratados incluem parto prematuro, depressão, insuficiência cardíaca congestiva, doenças da pele (e. g., doenças da pele inflamatórias, alérgicas, psoriáticas e proliferativas, estados onde a redução da acidez péptica é desejável (e. g., ulceração péptica e gástrica) e doença da perda de massa muscular.

Por conseguinte, numa forma de realização, esta divulgação é dirigida a um sal de ácido succinico de éster 1-[2-(2-cloro-4-{ [ (R) -2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-5-il)etilamino]metil}-5-metoxifenilcarbamoil)etil]piperidin-4-ílico de ácido bifenil-2-ilcarbâmico ou um seu solvato para utilização no tratamento de um distúrbio pulmonar, compreendendo administrar a um doente, em necessidade de tratamento, uma sua quantidade terapeuticamente eficaz. Quando utilizado para tratar um distúrbio pulmonar, o sal desta divulgação será tipicamente administrado por inalação em múltiplas doses por dia, numa dose diária única ou uma dose semanal única. Geralmente, a dose para tratar um distúrbio pulmonar irá variar desde cerca de 10 yg/dia a cerca de 200 yg/dia.

Quando administrados por inalação, os compostos desta divulgação têm tipicamente o efeito de proporcionar broncodilatação. Por conseguinte, noutro dos seus aspetos, esta divulgação é dirigida a um sal de ácido succínico de éster 1- [2-(2-cloro-4-{ [ (P)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l, 2-di-hidroquinolin-5-il)etilamino]metil}-5-metoxifenilcarba- moil)etil]piperidin-4-ίlico de ácido bifenil-2-ilcarbâmico ou um seu solvato para utilização na provisão de broncodilatação num doente em necessidade de broncodilatação, compreendendo administrar ao doente uma sua quantidade produtora de broncodilatação. Geralmente, a dose para proporcionar broncodilatação irá variar desde cerca de 10 yg/dia a cerca de 200 yg/dia.

Numa forma de realização, esta divulgação é dirigida a um sal de ácido succínico de éster 1-[2-(2-cloro-4-{[(P)-2-hidroxi- 2- (8-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-5-il)etilamino]metil}-5-metoxifenilcarbamoil)etil]-piperidin-4-ίlico de ácido bifenil-2-ilcarbâmico ou um seu solvato para utilização no tratamento de doença pulmonar obstrutiva crónica ou asma, compreendendo administrar, a um doente em necessidade de tratamento, uma sua quantidade terapeuticamente eficaz. Quando utilizado para tratar uma COPD ou asma, o sal desta divulgação será tipicamente administrado por inalação em múltiplas doses por dia ou numa dose diária única. Geralmente, adose para tratar COPD ou asma irá variar desde cerca de 10 yg/dia a cerca de 200 yg/dia. Como aqui utilizado, COPD inclui bronquite obstrutiva crónica e enfisema (ver, por exemplo, Barnes, Chronic Obstructive Pulmonary Disease, N Engl J Med 2000: 343:269-78).

Quando utilizado para tratar um distúrbio pulmonar, o sal desta divulgação é opcionalmente administrado em combinação com outros agentes terapêuticos. Por conseguinte, numa forma de realização particular, as composições farmacêuticas e utilizações desta divulgação compreendem ainda uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente anti-inflamatório esteroide. As propriedades e utilidade de sais do ácido succinico desta divulgação podem ser demonstradas utilizando vários ensaios in vitro e in vivo bem conhecidos pelos especialistas na técnica. Por exemplo, ensaios representativos são descritos no pedido de Patente Internacional N° PCT/US2004/004449, publicação N° WO 2004/074246 A2 (Theravance Inc, South San Francisco, Califórnia, EUA).

EXEMPLOS

As Preparações e Exemplos seguintes são proporcionados para ilustrar formas de realização especificas desta invenção. Estas formas de realização especificas, contudo, não pretendem limitar de qualquer modo o âmbito desta invenção, a menos que indicado especificamente. A menos que notado de outro modo, os reagentes, materiais de partida e solventes foram adquiridos a fornecedores comerciais (tais como Sigma-Aldrich, Fluka, e semelhantes) e foram utilizados sem purificação adicional. Ο bifenil-2-ilcarbamato de 1-(3-{[2-cloro-4-(hidroximetil)-5-metoxifenil]amino}-3-oxopropil)piperidin-4-ilo pode ser preparado de acordo com a descrição proporcionada no pedido de Patente Internacional N° PCT/US2004/004449, publicação N° WO 2004/074246 A2, na página 134, Preparação 96. O Ester 1-[2-(4-{ [(R)-2-(terc-Butildimetilsilaniloxi)-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-5-il)etilamino]metil}-2-cloro-5-metoxifenilcarbamoil)-etil]piperidin-4-ílico de ácido bifenil-2-ilcarbâmico pode ser preparado de acordo com a descrição proporcionada no pedido de Patente Internacional N° PCT/US2004/004449, publicação N° WO 2004/074246 A2, na página 135, Preparação 98.

Exemplo 1 de Referência: Sal de ácido Succinico de éster 1-[2-(2-Cloro-4-{[(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-5-il)etilamino]metil}-5-metoxifenilcarbamoil)-etil]piperidin-4-ilico de ácido bifenil-2-ilcarbâmico O bifenil-2-ilcarbamato de 1-(3-{[2-cloro-4-(hidroximetil)-5-metoxifenil]amino}-3-oxopropil)piperidin-4-ilo (69 g) foi suspenso em tolueno (480 mL) , a -65 °C. Foi adicionado dióxido de manganês (48 g) e a mistura resultante agitada a -65 °C, durante cerca de 6 horas. A mistura foi depois diluída com tolueno (300 mL) , e foi adicionada Celite (24 g) . A mistura resultante foi filtrada e lavada com tolueno (180 mL) , para remover resíduos de manganês. A solução resultante foi concentrada para cerca de metade do volume original (540 mL), arrefecida para -20 °C, e diluída com metanol (240 mL) . Foi adicionado acetato de 5- ( (IR) -2-amino-l-{[ terc- butil (dimetil) silil]oxi}etil) -8-hidroxiquinolin-2 (1H) -ona (48,4 g) e a mistura agitada a ~65 °C, até a dissolução estar completa. A solução foi arrefecida para ~-2 °C e foi adicionado boro-hidreto de sódio (2,12 g) em 4 partes, durante 1 h. Após a adição completa, a reação foi mitigada pela adição de água (300 mL) . A mistura foi agitada exaustivamente e, depois, as camadas foram separadas, a ~20 °C. Foi adicionado metanol (540 mL) à camada orgânica e esta foi, depois, concentrada para cerca de um terço do volume original. Foi adicionado metanol adicional (600 mL) ao resíduo, o qual foi, depois, concentrado para cerca de metade do volume original. A solução foi arrefecida para ~17 °C e foram adicionados fluoreto de césio (54,1 g) e ácido acético (9,2 g). A mistura resultante foi agitada a ~17 °C durante cerca de 13 horas. Após reação completa, foram adicionados 2-metiltetra-hidrofurano (605 mL) e água (275 mL) . A mistura foi agitada exaustivamente e as camadas foram depois separadas. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (275 mL) e, depois, água (220 mL) . A camada orgânica foi depois concentrada para cerca de metade do volume original por destilação a vácuo antes de ser diluída com THF (500 mL)*. A solução foi aquecida para ~37 °C e foi adicionada uma solução de ácido succínico (11,0 g) em isopropanol (250 mL). A solução foi depois semeada (com a Forma 1), mantida a ~37 °C durante cerca de 4 horas, arrefecida para ~15 °C durante cerca de 4 horas antes de ser mantida a ~15 °C, durante 84 horas. O sólido resultante foi isolado por filtração, lavado com a mistura THF:isopropanol:água (50:50:3, 300 mL) e TBME (300 mL) antes de ser seco in vacuo a ~45 °C para proporcionar o composto em epígrafe como um pó branco que foi quase exclusivamente (~98%) Forma 3 (55,0 g) . RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6: δ(ppm) : 10,27 (s, 1H) , 8,67 (s, 1H), 8,11 (d, 1H, J = 9,5), 7,79 (s, 1H) , 7,33 (m, 10H) , 7,07 (d, 1H, J = 8,0), 6,93 (d, 1H, J = 8,5), 6,49 (d, 1H, J = 10,0), 5,10 (m, 1H) , 4,50 (m, 1H) , 3,80 (s, 2H) , 3,73 (s, 3H) , 2,74 (m, 4H) , 2,62 (m, 2H), 2,55 (m, 2H) , 2,38 (s, 4H) , 2,24 (m, 2H) , 1,77 (m, 2H), 1,51 (m, 2H); m/z: [M+H+] calculado para C40H42C1N5O7, 740,29; verificado 740,24 * a camada orgânica pode ser evaporada até à secura para proporcionar éster 1-[2-(2-Cloro-4-{[(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-5-il)etilamino]metil}-5-metoxifenilcarbamoil)-etil]piperidin-4-ίlico de ácido bifenil-2-ilcarbâmico, para conversão subsequente em sal succinato.

Preparação 1: Éster 1-[2-(2-Cloro-4-{[(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-5-il)etilamino]metil}-5-metoxifenilcarbamoil)-etil]piperidin-4-ílico de ácido bifenil-2-ilcarbâmico

Bifenil-2-ilcarbamato de 1-(3-{[2-cloro-4-(hidroximetil)-5-metoxifenil]amino}-3-oxopropil)piperidin-4-ilo (12,5 g) e dióxido de manganês (8 g) foi aquecidos em conjunto em tolueno (94 mL) a ~60 °C, durante 5 h. O dióxido de manganês (8 g) foi, depois, removido por filtração através de Celite (2 g) , com lavagem com tolueno (2x3 mL). A solução resultante foi concentrada (para cerca de 100 mL) e depois aquecida para ~60 °C. Foram adicionados acetato de 5-( (1.R)-2-amino-l-{[ tert- butil(dimetil)silil]oxi}etil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona (8 g) e metanol (19 mL) e a mistura agitada até a dissolução estar completa. A solução foi arrefecida para ~-5 °C, foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,28 g) e a mistura foi depois agitada durante 2 h. Foi depois adicionada água (50 mL) , para mitigar a reação e a mistura agitada vigorosamente a 20 °C, durante 30 min. As camadas foram separadas e a aquosa descartada. O solvente da camada orgânica foi depois alterado para metanol (75 mL) . Foram adicionados fluoreto de césio (11,4 g) e ácido acético (1,7 g) e a mistura resultante foi agitada a 20 °C, durante cerca de 22 horas. A mistura foi reduzida em volume (para aproximadamente 60 mL) e foram adicionados metiltetra-hidrofurano (100 mL) e água (50 mL), para permitir uma separação de fase. A camada aquosa foi descartada e a camada orgânica evaporada até à secura para proporcionar o composto em epigrafe como um sólido (12,0 g. 70%).

Exemplo 1: Sal de ácido Succinico de éster 1-[2-(2-Cloro-4-{[(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-5-il)etilamino]metil}-5-metoxifenilcarbamoil)-etil]piperidin-4-ílico de ácido bifenil-2-ilcarbâmico (Forma 1)

Foi adicionado etanol (14 mL) a éster 1-[2-(2-cloro-4-{[(A)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-5-il)etilamino]metil}-5-metoxifenilcarbamoil)-etil]piperidin-4-ílico de ácido bifenil-2-ilcarbâmico (1,5 g) e aquecidos a ~70 °C durante 1 h. A temperatura foi depois reduzida para 50 °C e foi adicionado, em partes, ácido succinico (251,25 mg, 1,05 equiv) em etanol (2 mL) , durante aproximadamente 4 horas. Após todo o ácido ter sido adicionado, foi adicionada água (2,25 mL), seguido por mais 30 min, a 50 °C. A reação foi depois submetida a ciclos de temperatura entre 0 °C e 40 °C, durante 3 dias. 0 sólido branco resultante foi isolado por filtração, lavado com etanol e seco num forno de vácuo à temperatura ambiente, para proporcionar o composto em epigrafe como um sólido cristalino (727 mg).

Exemplo 2 de Referência: Sal de ácido Succinico de éster 1-[2-(2-Cloro-4-{[(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-5-il)etilamino]metil}-5-metoxifenilcarbamoil)-etil]piperidin-4-ilico de ácido bifenil-2-ilcarbâmico (Forma 2) 0 éster 1-[2-(2-cloro-4-{[(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo- 1.2- di-hidroquinolin-5-il)etilamino]metil}-5-metoxifenilcarba- moil)-etil]piperidin-4-ίlico de ácido bifenil-2-ilcarbâmico (preparado como na Preparação 1) (200 mg) foi suspenso em metanol (1,5 mL) , a ~70 °C. Foi adicionada uma primeira parte (100 pL) de ácido succinico em metanol, de um total de ácido succinico (67 mg, 2,1 equiv) em metanol (0,5 mL) , e a temperatura reduzida para 50 °C. O ácido succinico restante em metanol foi adicionado em mais quatro partes (100 pL) durante aproximadamente 5 horas, com mais metanol adicionado (1 mL) após 3 h, para substituir o solvente perdido. Após mais 30 min, a pasta resultante foi submetida a ciclos de temperatura entre 0 °C e 40 °C, durante 5 dias. O sólido resultante foi isolado por filtração, lavado cm THF, seco sobre papel de filtro e, depois, num forno de vácuo, para proporcionar o composto em epígrafe como um sólido cristalino (148 mg).

Exemplo 3 de Referência: Sal de ácido Succinico de Éster 1-[2-(2-Cloro-4-{[(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-5-il)etilamino]metil}-5-metoxifenilcarbamoil)-etil]piperidin-4-ilico de Ácido Bifenil-2-ilcarbâmico (Forma 2) 0 éster 1-[2-(2-cloro-4-{[(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo- 1.2- di-hidroquinolin-5-il)etilamino]metil}-5-metoxifenilcarba moil) -etil]piperidin-4-ίlico de ácido bifenil-2-ilcarbâmico (2 g) foi dissolvido em metanol (16 mL) , a ~70 °C, durante um

período de 1 h. Após mais 1 h, foi adicionado ácido succínico (335 mg) em metanol (4 mL) e este foi deixado para ser submetido a ciclos de temperatura entre 0 °C e 40 °C, durante 2 dias. O sólido resultante foi isolado por filtração, lavado com metanol, seco sobre papel de filtro e depois seco a 40 °C num forno de vácuo, de um dia para o outro, para proporcionar o composto em epígrafe como um sólido cristalino (979 mg). Este foi confirmado por DSC como sendo Forma 2.

Exemplo 4 de Referência: Sal de ácido succínico de éster 1-[2-(2-Cloro-4-{[(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-5-il)etilamino]metil}-5-metoxifenilcarbamoil)-etil]piperidin-4-ílico de ácido bifenil-2-ilcarbâmico (Forma 3) 0 éster 1-[2-(2-cloro-4-{[(A)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo- l,2-di-hidroquinolin-5-il)etilamino]metil}-5- metoxifenilcarbamoil)-etil]piperidin-4-ίlico de ácido bifenil-2-ilcarbâmico (200 mg) foi suspenso em tetra-hidrofurano (1,5 mL), a ~70 °C. Foi adicionada uma primeira parte (100 yL) de ácido succínico em metanol, de um total de ácido succínico (33,5 mg, 1,05 equiv) em THF (0,5 mL) e a temperatura reduzida para 50 °C. O ácido succínico restante em metanol foi adicionado em mais quatro partes durante aproximadamente 5 horas, com mais THF (1 mL) adicionado após 1 h, para substituir o solvente perdido. Após mais 30 min, a pasta resultante foi submetida a ciclos de temperatura entre 0 °C e 40 °C, durante 5 dias. O sólido resultante foi isolado por filtração, lavado com metanol, seco sobre papel de filtro , de um dia para o outro, e, depois, num forno de vácuo, para proporcionar o composto em epígrafe como um sólido cristalino (140 mg).

Exemplo 2: Sal de ácido succinico de éster 1-[2-(2-Cloro-4-{[(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-5-11)etilamino]metil}-5-metoxifenilcarbamoil)-etil]piperidin-4-ilico de ácido bifenil-2-ilcarbâmico (Forma 1) 0 sal de ácido succinico de éster 1-[2-(2-cloro-4-{[(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-5-il)etilamino]metil}-5-metoxifenilcarbamoil)-etil]piperidin-4-ílico de ácido bifenil-2-ilcarbâmico, preparado como no

Exemplo 1 de Referência (363, 6 g) foi dissolvido em água em tetra-hidrofurano a 14% (2906 mL) a ~20 °C e agitado durante

1,5 horas até ser formada uma solução. Foi adicionado isopropanol (635 mL) à solução límpida, a qual foi depois aquecida para 36 ±3 °C. Foi adicionada sementeira (0,91 g) e a solução foi agitada a ~36 ±3 °C, durante cerca de 1 hora. Foi depois adicionado isopropanol (6080 mL) à mistura, durante cerca de 12 horas. A suspensão foi depois mantida a 36 ±3 °C durante cerca de 1 hora antes de ser arrefecida para ~20 °C e mantida a esta temperatura durante, pelo menos, mais uma hora. O

precipitado resultante foi isolado por filtração, lavado com THF:isopropanol:água (70:25:5, 3636 mL) e, depois, TBME (3636 mL) e seco, in vacuo, a ~60 °C, para proporcionar o composto em epígrafe como um sólido cristalino.

Exemplo 3 - Análise Térmica

Os termogramas de DSC das formas de estado sólido Forma 1, 2 e 3 foram obtidos utilizando um calorímetro da TA Instruments Q1000 número: 970001.901, e número de série: 1000-0126. A amostra foi pesada num cadinho de alumínio, uma tampa do cadinho de alumínio colocada por cima e apertada ligeiramente sem vedar o cadinho. As experiências foram conduzidas utilizando uma taxa de aquecimento de 10 °C min-1.

Um termograma de DSC representativo para uma amostra de cada da Forma 1, 2 e 3 do sal de ácido succínico de éster 1 — [2 — (2-cloro-4-{[(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l, 2-di-hidroquinolin-5-il)etilamino]metil}-5-metoxifenilcarbamoil)etil] piperidin-4-ílico de ácido bifenil-2-ilcarbâmico, como preparadas pelo método descrito no Exemplo 1 e Exemplos 2 e 4 de Referência, é mostrado na Figura 1 a 3.

Exemplo 8 - Difração de Raios-X de Pós

Os dados da difração de raios-X de pós (XRPD) das formas de estado sólido Forma 1, 2 e 3 foram adquiridos num difratómetro de pós PANalytical X.Pert Pro, modelo PW3040/60, utilizando um detetor XCelerator. As condições de aquisição foram: radiação: Cu Ka, tensão do gerador: 40 kv, corrente do gerador: 45 mA, ângulo de partida: 2,0° 2Θ, ângulo final: 40,0° 2Θ, tamanho do passo: 0,0167° 2Θ, tempo por passo: 31,75 segundos. A amostra foi preparada montando alguns miligramas de amostra em placas de bolacha de Silício (antecedente zero), resultando numa camada fina de pó. Os ângulos de XRPD característicos e espaçamentos d são registados na Tabela 1 para uma amostra de cada das Formas Forma 1, 2 e 3, como preparadas pelo método descrito no Exemplo 1 e Exemplos 2 e 4 de Referência.

Tabela 1. Posições de pico de XRPD caracteristicas para das Formas 1 - 3.

As posições de pico caracteristicas e espaçamentos d calculados são resumidos na Tabela 1. Estes foram calculados a partir dos dados em bruto utilizando o software Highscore. Os picos marcados com um * distinguem essa forma das outras. Outros picos (sublinhados e a negrito) também distinguem as formas, contudo, existem saliências ou picos de baixa intensidade de outra forma em estreita proximidade que tornam esses picos menos específicos que aqueles com um fundo sombreado.

Os dados de XRPD são ilustrados nas Figuras 4 a 6, respetivamente.

Exemplo 9 - FT-IR 0 espetro de FT-IR das formas sólidas, Formas 1, 2 e 3, foi registado utilizando um espetrómetro de FT-IR Nicolet Avatar 360, equipado com um Acessório Diamond/ZnSe ATR a 4 cm-1 de resolução ao longo da gama de frequência de 4000 a 700 cm-1.

As bandas da Forma 1 foram observadas a: 3265, 2832, 1735, 1718, 1679, 1669, 1591, 1540, 1518, 1493, 1439, 1405, 1339, 1302, 1283, 1239, 1202, 1163, 1144, 1107, 1095, 1039, 1009, 973, 921, 885, 868, 838, 773, 751 e 707 cm-1.

As bandas da Forma 2 foram observadas a: 3317, 2947, 1728, 1678, 1667, 1591, 1537, 1494, 1453, 1439, 1403, 1339, 1302, 1284, 1213, 1172, 1111, 1058, 1046, 999, 975, 885, 839 e 750 cm'1.

As bandas da Forma 3 foram observadas a: 3335, 2949, 1745, 1715, 1678, 1641, 1592, 1542, 1493, 1464, 1439, 1405, 1338, 1303, 1283, 1247, 1211, 1170, 1109, 1093, 1053, 1041, 997, 974, 919, 889, 842, 774, 766, 751 e 721 cm"1.

Os dados para uma amostra representativa de cada das Formas 1, 2 e 3 são mostrados nas Figuras 7 a 9, respetivamente.

Exemplo 10 - Avaliação da Sorção de Vapor Dinâmica

Um perfil de Sorção de Vapor Dinâmica (DVS) da Forma 1 foi obtido utilizando um SMS DVS-1 com água como um reagente a 25 °C. Foram colocados 20-30 mg de amostra numa ampola de vidro e equilibrados a 30% de HR. A % de HR foi aumentada para 90% em passos de 10%. A % de HR foi depois diminuída para 0% em passos de 10% e, por fim, aumentada para 30% de HR, novamente em passos de 10%. Os resultados de dois ciclos de sorção/dessorção são mostrados na Figura 10. O perfil de DVS mostra que o sal succinato, Forma 1, tem um perfil de sorção/dessorção reversível com um bom nível de higroscopicidade (menos do que cerca de 2,0% de ganho de peso na gama de humidade de 30% de humidade relativa a 90% de humidade relativa). 0 perfil de sorção/dessorção de humidade reversível demonstra que o sal succinato Forma 1 da presente invenção possui uma higroscopicidade aceitável e não é deliquescente, desse modo tornando-o adequado para desenvolvimento farmacêutico.

Lisboa, 6 de setembro de 2017

Claims (19)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Sal de ácido succínico de éster 1-[2-(2-cloro-4-{ [(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-5- il)etilamino]metil}-5-metoxifenilcarbamoil)etil]piperidin-4-ílico de ácido bifenil-2-ilcarbâmico, o qual é a forma de estado sólido cristalina Forma 1 caracterizada por um padrão de difração de raios-X de pós possuindo picos de difração a valores 2Θ de 5,0, 5,7, 7,1, 10,0, 12,6, 13,8, 14,4, 15, 5, 16, 1, 16, 4, 16, 9, 17, 8, 18,5, 20,2, 20, 5, 21,4, 25, 3, 25, 8 e 26,3.
2. 2. Sal de ácido succínico cristalino Forma 1 da Reivindicação 1, em que o sal é caracterizado por: i) um traçado de calorimetria diferencial de varrimento que mostra um ponto de fusão na gama de 170 °C a 180 °C; ou ii) um espetro de absorção no infravermelho com bandas de absorção significativas a cerca de 3265, 2832, 1735, 1718, 1679, 1669, 1591, 1540, 1518, 1493, 1439, 1405, 1339, 1302, 1283, 1239, 1202, 1163, 1144, 1107, 1095, 1039, 1009, 973, 921, 885, 868, 838, 773, 751 e 707 cm-1.
3. 3. Sal de ácido succínico cristalino Forma 1 da Reivindicação 1 ou Reivindicação 2 que está na forma micronizada.
4. 4. Composição farmacêutica compreendendo um veiculo farmaceuticamente aceitável e um sal de ácido succinico cristalino Forma 1 de qualquer uma das Reivindicações 1 a 3.
5. 5. Composição farmacêutica da Reivindicação 4, em que a composição compreende ainda um agente anti-inflamatório esteroide.
6. 6. Composição farmacêutica da Reivindicação 5, em que o agente anti-inflamatório esteroide é éster S-fluorometilico do ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11β- hidroxi-16a-metil-3-oxoandrosta-l, 4^ίθηο-17β-θ3ΛοΡίοίοο ou um seu solvato.
7. 7. Composição farmacêutica da Reivindicação 5, em que o agente anti-inflamatório esteroide é Propionato de Fluticasona.
8. 8. Composição farmacêutica de qualquer uma das Reivindicações 4 a 7, em que a composição é formulada para administração por inalação.
9. 9. Composição farmacêutica da Reivindicação 4, na forma micronizada.
10. 10. Composição farmacêutica da Reivindicação 8, em que o veiculo é lactose, amido, manitol, dextrose, ácido poliláctico, polilactato-co-glicolato ou uma sua combinação.
11. 11. Combinação compreendendo: (a) um sal de ácido succínico cristalino Forma 1 da Reivindicação 1 ou Reivindicação 2; e (b) um agente anti-inflamatório esteroide.
12. 12. Combinação da Reivindicação 11, em que o agente anti-inflamatório esteroide é éster S-fluorometílico do ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11β- hidroxi-16a-metil-3-oxoandrosta-l,4-dieno-17p-carbotioico ou um seu solvato.
13. 13. Combinação da Reivindicação 11, em que o agente anti-inflamatório esteroide é Propionato de Fluticasona.
14. 14. Sal de ácido succínico cristalino Forma 1 do éster 1—[2—(2— cloro-4-{[(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-5-il)etilamino]metil}-5-metoxifenilcarba-moil)etil]piperidin-4-ίlico de ácido bifenil-2-ilcarbâmico, de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1-3, para utilização em terapia ou como um medicamento.
15. 15. Utilização de um sal de ácido succínico cristalino Forma 1 do éster 1-[2-(2-cloro-4-{[(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-5-il)etilamino]metil}-5-metoxife-nilcarbamoil)etil]piperidin-4-ίlico de ácido bifenil-2-ilcarbâmico, de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1-3, no fabrico de um medicamento para o tratamento de um distúrbio pulmonar. ]_6. Utilização da Reivindicação 15, em que o distúrbio pulmonar é doença pulmonar obstrutiva crónica ou asma.
16. 17. Utilização de: (a) um sal de ácido succinico cristalino Forma 1 do éster 1-[2-(2-cloro-4-{[(R)-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-5-il)etilamino]metil}-5-metoxifenilcarba-moil)etil]piperidin-4-ίlico de ácido bifenil-2-ilcarbâmico, de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1-3; e (b) um agente anti-inflamatório esteroide; no fabrico de um medicamento para o tratamento de um distúrbio pulmonar.
17. 18. Utilização da Reivindicação 17, em que o agente anti-inflamatório esteroide é éster S-fluorometílico do ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11β- hidroxi-16a-metil-3-oxoandrosta-l,4-dieno-17p-carbotioico ou um seu solvato.
18. 19. Utilização da Reivindicação 17, em que o agente anti-inflamatório esteroide é Propionato de Fluticasona.
19. 20. Processo para preparar o sal succinato Forma 1, de acordo com a Reivindicação 1 ou Reivindicação 2, processo que compreende os passos: dissolver o sal succinato em THF aquoso (10-18%, por exemplo, 10-16%) , a uma temperatura na gama de 18 a 23 °C, por exemplo, cerca de 20 °C; adicionar um primeiro volume de um álcool inferior, por exemplo, etanol ou isopropanol, em particular, isopropanol, e aquecer para 32-40 °C; opcionalmente semear com a Forma 1; adicionar um segundo volume do álcool inferior, por exemplo, durante diversas horas, de um modo preferido, cerca de 12 h; arrefecer para a temperatura na gama de 18 a 23 °C, por exemplo, cerca de 20 °C; e recolher o produto cristalino.