JP5529740B2 - カルバメート立体異性体 - Google Patents
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Description
で表される化合物を、一般式(III):
で表される化合物と反応させて、一般式(IV):
で表される化合物を、塩基、例えば、炭酸アルカリ金属(例えば、炭酸カリウム)と反応させることにより製造することができる。
次に、ヒドロキシル基を、ハロゲン化トリアルキルシリル(例えば、t−ブチルジメチルシリルクロリド)との反応により、保護することができる。
《カルバミン酸,[2−ヒドロキシ−5−[(1S)−1−ヒドロキシ−2−[[(1R)−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル]アミノ]エチル]−フェニル]−,メチルエステル》
工程I)の方法で製造した480mgの生成物を、0.9mLのi−PrOHに溶解した。0.3mLのH-2O中の151mg(1.00mmol)のD−酒石酸の溶液を、添加した。反応混合物を、5℃で16時間保存した。結晶化は起きなかった。混合物をスピンエバポレーションにかけて、揮発性成分を除去して、褐色ガム状物を得た。アセトンに次いでiPrOH(各10mL)を用いて摩砕を試みたが、成功しなかった。この物質(ガム状物)をイソプロピルエーテル(15mL)で希釈した。3時間撹拌後に、淡褐色自由流動性固体が形成された。固体を漏斗上に集めて、5mLのイソプロピルエーテルで洗浄し、次いで室温で恒量まで60時間真空乾燥して、480mgの表題化合物を得た。MS m/z:[M+H+]361.1HNMRスペクトルは帰属した構造と一致した。
アドレナリンβ1及びβ2受容体に対する試験化合物の親和性を、それぞれヒト組換えβ1及びβ2受容体(CHO細胞に発現する)において、[125I]−シアノピドロール又は[3H]−CGP−12177の特異的結合を置換する化合物の能力を評価することにより調べる。IC50は、放射性リガンドの特異的結合を50%阻害する濃度として定義する。Kiは、IC50及び放射性リガンドの既知のKDから計算される(Cheng and Prusoffの式)。
試験化合物の固有活性は、CHO細胞に発現するヒト組換えβ2受容体からのcAMP産生を増加させるその能力を評価することにより算定する。データは、プロカテロール誘発性cAMP増加に比較して、応答%として表す。
アドレナリンβ1受容体における機能作動性は、Dunkin Hartleyモルモットから単離した右心房の陽性周期変動効果により証明される。50%最大効果を与える濃度がEC50である。
溶液の調製:各試験化合物について、次の溶液を調製する。
・溶液Aは、〜30mgの試験化合物から、150mLの0.005Mクエン酸緩衝液(pH5.0)(〜0.2mg/mL)中に調製する。
・溶液Bは、次のように調製する:溶液Aの約30mL分割量を、分離した容器に移して、溶液のpHを1N HCl(〜0.2mL)でpH3.0に調整する。
・溶液Cは、次のように調製する:溶液Aの約30mL分割量を、分離した容器に移して、溶液のpHを1N NaOH(〜0.2mL)でpH〜8.0に調整する。
注記:pH調整に使用する1N HCl又は1N NaOHの容積は無視できるので、溶液A、B及びC中の試験化合物濃度は同じであった。
・上の溶液を調製したらすぐに、各溶液の分割量を11個のバイアル中に移した。そのうち、9個のバイアルを−20℃で保存して、各1個をそれぞれ30℃及び40℃で保存する。
・下のリストに記載する間隔毎に、2個のバイアルを−20℃の貯蔵庫から取り出して、それぞれ30℃及び40℃で保存する。
・対応する保存条件下(30℃又は40℃)の週を下の表に示す。
《表》
カルバミン酸,[2−ヒドロキシ−5−[(1S)−1−ヒドロキシ−2−[[(1R)−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル]アミノ]エチル]−フェニル]−,メチルエステルの代替製造法
THF(150mL)及びトルエン(150mL)中の(S)−2−ブロモ−1−(4−ベンジルオキシ−3−ニトロフェニル)−エタノール(83.6g,0.237mol)の溶液を、PtO2(1.08g,アダムス触媒(Adam’s catalyst))を含有するパルシェーカーボトルに添加した。混合物をH2(50psi)雰囲気下に振盪して、反応を完結させた(20時間)。次いで触媒を、アルゴン雰囲気下にセライトを通して濾過により除去し、ケークをTHF(2x150mL)で洗浄し、濾液を合わせて、アルゴン雰囲気下に撹拌した。二炭酸ジメチル(30.0mL,d=1.25,0.280mol)を、30分にわたり滴下した。次いで混合物を6時間撹拌して、次いで第2部分の二炭酸ジメチル(10.0mL,0.0932mol)を添加した。混合物を更に15時間撹拌し、次いでH2O(750mL)を添加して、撹拌を5分間継続した。ジクロロメタン(750mL)を添加し、層を分離して、水層をCH2Cl2(2x250mL)で抽出した。次いで合わせた有機層を、水(2x750mL)、ブライン(2x250mL)で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥した。混合物を濾過して、濾液を(300mL)の容積まで濃縮した。次いでシリカゲル(200g)を添加して、混合物を濃縮乾固した。次いで固体をCH2Cl2で充填したSiO2(2.8kg)のカラム上にのせた。カラムを、CH2Cl2(3L)、1%THF/CH2Cl2(6L)、2%THF/CH2Cl2(9L)、3%THF/CH2Cl2(8L)、3.5%THF/CH2Cl2(2L)、4%THF/CH2Cl2(2L)、5%THF/CH2Cl2(4L)で溶離した。TLCにより決まる適切な画分を合わせて、真空中で濃縮して、固体を得、これをEt2O(130mL)に懸濁した。混合物を4時間撹拌して、固体を集め、冷Et2O(2x30mL)で洗浄し、次いで真空中で恒量まで乾燥して、56.1g(62.2%)の化合物1を得た。全量105gの化合物1をこの方法により製造した。
化合物1(28.0g,73.6mmol)を、MeOH(235mL)及びTHF(235mL)に溶解した。炭酸カリウム(13.8g,99.9mmol)を添加して、混合物を周囲温度で2.5時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、次いで残渣をCH2Cl2(275mL)に懸濁して、40分間撹拌した。次いで固体を濾過により除去して、CH2Cl2(3X50mL)で洗浄した。次いで合わせた濾液を真空中で濃縮して、残渣をEt2Oに懸濁して、15分間撹拌した。次いで不溶の固体を濾過により除去して、Et2O(2x25mL)で洗浄した。次いで合わせた濾液を真空中で濃縮して、残渣をヘキサン(150mL)に懸濁して、30分間撹拌した。次いでヘキサンをデカントし、固体をヘキサン(150mL)に再懸濁して、30分間撹拌した。次いでヘキサンをデカントして、固体を真空中、周囲温度で恒量まで乾燥して、19.8g(89.9%)の化合物2を得た。全量71.1gの化合物2をこの方法により製造した。
(R)−1−(4−ベンジルオキシフェニル)−2−(ベンジルアミノ)プロパン塩酸塩(38.1g,0.104mol)を、K2CO3(134g,0.970mol)、H2O(650mL)及びCH2Cl2(650mL)の混合物に添加した。混合物を1時間撹拌し、次いで層を分離して、水層をCH2Cl2(2x300mL)で洗浄した。合わせた有機層を、水(2x500mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過して、次いで真空中で濃縮した。次いで油状物を真空中で恒量まで乾燥して、32.9gの遊離塩基を褐色油状物として得た。次いで化合物2(19.6g,65.5mmol)を、遊離塩基(31.1g,93.8mmol)と混合して、次いで60℃まで加熱した。得られた溶液を、60±4℃で20時間加熱した。混合物を冷却し、EtOAc(15mL)、ヘキサン(10mL)で希釈して、次いで1:2 EtOAc/ヘキサンで充填したSiO2(1kg)のカラム上にのせた。カラムを、1:2 EtOAc/ヘキサン(3.5L)で溶離して、TLCにより決まる適切な画分を合わせて、真空中で濃縮した。これにより、3.0gの高純度物質(96.7%HPLC)及び18.0g(44%)の低純度物質が得られた。次いで後者を、A12O3(1.2kg)カラムクロマトグラフィーで精製した。カラムを1:2 EtOAc/ヘキサンで充填して、1:2 EtOAc/ヘキサン(9L)で溶離した。TLCにより決まる適切な画分を合わせて、真空中で濃縮した。これにより、4.7gの高純度物質(97.5%,HPLC)及び9.0gの低純度物質が得られた。異なるロット(複数)を、他の実験(複数)からの同様の純度の物質と合わせて、更にAl2O3カラムクロマトグラフィーで精製した。この方法で、全量62.6gの化合物2から、36.9gの化合物3を純度>98.6%(HPLC)で得た。
化合物3(8.0g,12.7mmol)を、EtOH(160mL)及びEtOAc(15mL)の混合物に溶解した。次いで溶液を、10%Pd/C(4.0g)を含有するパルシェーカーボトルに添加して、混合物をH2(50psi)雰囲気下に6時間振盪させた。触媒を濾過により除去して、濾液を真空中で濃縮し、次いで真空中で恒量まで乾燥して、4.2g(92%)の化合物4を灰色がかった白色泡状物として得た。次いでこの物質を11.0gの同様の物質と合わせて、EtOAc(40mL)及びEtOH(1mL)の混合物に溶解した。次いでジエチルエーテル(600mL)を添加して、生成物を沈殿させて、得られた懸濁液を、2時間激しく撹拌した。次いで沈殿した固体を濾過により集め、冷Et2O(20mL)で洗浄し、次いで真空中で25℃で8時間乾燥した。このプロセスで、11.4g(75%回収率)の化合物4を灰色がかった白色固体、ロット番号TR39−103−1(95.1%HPLC純度)として得た。更に4.4gの化合物4を、上の沈殿手順にかけて、2.5gの化合物4を灰色がかった白色固体、ロット番号TR39−102−1(94.3%HPLC純度)として得た。次いでロットTR39−102−1の沈殿からの母液を濃縮して、1.5gの黄色固体、ロット番号TR39−102−2を得、これをHPLC不純物中で濃縮した。
実施例2の材料の供給源
1.(S)−2−ブロモ−(4−ベンジルオキシ−3− Sepracor Inc.
ニトロフェニル)エタノール
2.テトラヒドロフラン Aldrich Chemical Co.
3.酸化白金(IV) Aldrich Chemical Co.
4.トルエン Aldrich Chemical Co.
5.二炭酸ジメチル Aldrich Chemical Co.
6.ジクロロメタン J.T.Baker Chemical Co.
7.硫酸マグネシウム Fisher Scientific
8.シリカゲル EMD Chemicals Inc.
9.ジエチルエーテル Fisher Scientific
10.メタノール Aldrich Chemical Co.
11.炭酸カリウム Aldrich Chemical Co.
12.ヘキサン J.T.Baker Chemical Co.
13.(R)−1−(4−ベンジルオキシフェニル)−2− Sepracor Inc.
(ベンジルアミノ)プロパン塩酸塩
14.硫酸ナトリウム J.T.Baker Chemical Co.
15.酢酸エチル J.T.Baker Chemical Co.
16.酸化アルミニウム,中性 Woelm Chemical Inc.
17.10%パラジウム炭素 Aldrich Chemical Co.
18.エチルアルコール Aaper Chemical Co.
19.水素ガス Mills Welding &
Specialty Gases
図1は、アセチルコリン(Ach)誘発性の影響に関して、式I:
Claims (17)
- D−酒石酸塩の形態にある、請求項1に記載の化合物又は請求項2に記載の異性体混合物。
- 請求項1若しくは3に記載の化合物又は請求項2若しくは3に記載の異性体混合物及び薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
- ステロイドを更に含む、請求項6に記載の医薬組成物。
- ステロイドが、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、フルニソリド、モメタゾン、ブデソニド又はフルチカゾンである、請求項7に記載の医薬組成物。
- ムスカリン受容体アンタゴニストを更に含む、請求項6〜8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- ムスカリン受容体アンタゴニストがイプラトロピウム又はチオトロピウムである、請求項9に記載の医薬組成物。
- 抗コリン作用薬を更に含む、請求項6〜10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 抗コリン作用薬がグリコピロレートである、請求項11に記載の医薬組成物。
- 粘液溶解薬を更に含む、請求項6〜12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 粘液溶解薬が、クロモグリケート、アセチルシステイン、アルギニン、又は2−メルカプトエタンスルホネートである、請求項13に記載の医薬組成物。
- 抗炎症薬を更に含む、請求項6〜14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 抗炎症薬が、腫瘍壊死因子α(TNFα)又はジペプチジルペプチダーゼIVの阻害薬、及び/又は、炎症誘発性インターロイキン(例えば、IL4及びIL13)に対する抗体である、請求項15に記載の医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物の有効量を有効成分として含む、可逆性閉塞性気道疾患と関連する気管支収縮を治療するための医薬組成物。
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