TW201446743A - 具有β2腎上腺素增效劑及M3毒蕈鹼拮抗劑活性之新穎環己基及奎寧環基胺甲酸鹽衍生物 - Google Patents

具有β2腎上腺素增效劑及M3毒蕈鹼拮抗劑活性之新穎環己基及奎寧環基胺甲酸鹽衍生物 Download PDF

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Bosch Jose Aiguade
Duran Carlos Puig
Pou Silvia Fonquerna
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Abstract

本發明是關於一種具有β2腎上腺素增效劑(adrenergic agonist)及M3毒蕈鹼拮抗劑(muscarinic antagonist)的雙活性之新穎化合物、含有其之醫藥組成物、製備其之製程及在呼吸道治療中之用途。

Description

具有β2腎上腺素增效劑及M3毒蕈鹼拮抗劑活性 之新穎環己基及奎寧環基胺甲酸鹽衍生物
本發明是有關於一種具有β2腎上腺素增效劑(adrenergic agonist)及M3毒蕈鹼拮抗劑(muscarinic antagonist)的雙活性之新穎化合物。本發明也是有關於一種包含其之醫藥組成物、其製備製程及在呼吸道治療中之用途。
支氣管擴張劑(Bronchodilator agents)在如慢性阻塞性肺病(COPD)及氣喘(asthma)之呼吸異常之治療中扮演了舉足輕重的角色。β腎上腺素增效劑及毒蕈鹼拮抗劑在廣泛臨床使用中是公認的支氣管擴張劑。β腎上腺素增效劑一般用於吸入途徑，包含如沙丁胺醇(salbutamol,qid)及特普他林(terbutaline,tid)的短效藥以及如沙美特羅(salmeterol)及福莫特羅(formoterol,bid)的長效藥。這些藥劑藉由呼吸道平滑肌(airway smooth muscle)上的腎上腺素受體(adrenergic receptors)之刺激、回應於如乙醯膽鹼(acetylcholine)之各種介質的支氣管收縮之逆轉而產生支氣管擴 張作用。一般使用的吸入性毒蕈鹼拮抗劑包含短效之溴化異丙托品(ipratropium bromide)或氧托溴銨(oxitropium bromide,qid)、以及長效之噻托(tiotropium,qd)。這些藥劑藉由減低呼吸道平滑肌之迷走神經膽鹼緊張(vagal cholinergic tone)而產生支氣管擴張作用。除了提升肺功能外，這些藥劑也提升了生活品質並減少病情發作。在臨床文獻中的多項研究強烈證明了β2增效劑及M3拮抗劑之組合之給藥比任一單獨成分(例如，范努德，J.A.等人，歐洲呼吸雜誌，2005,26,214-222((van Noord,J.A.,et al.,Eur.Respir.J.,2005,26,214-222)))在治療COPD上還要有效。含二種類型之支氣管擴張劑之組合的醫藥組成物也已經在用於呼吸道治療之領域中所習知。舉例而言，WO2009013244揭露一種包含如β腎上腺素增效劑之沙美特羅及如抗毒蕈鹼劑之噻托的醫療用組成物。
對於慢性阻塞性肺病之治療來說論及療效及副作用二者將需求具有對毒蕈鹼M3及腎上腺素β2受體(MABA)之雙活性之單一分子。其亦將展示相較於二成分組合之製劑而言之相關優點。並且也更易於與其他治療藥劑如吸入性消炎藥(inhaled anti-inflammatories)共同配藥以建立三合一治療組合。因此，需求具有β2受體增效劑及毒蕈鹼雙活性且適用於呼吸道疾病之治療之新穎化合物，如氣喘及慢性阻塞性肺病。
本發明提供具有β2腎上腺素受體增效劑及毒蕈鹼受體拮抗劑的雙活性之新穎化合物。因此，提供一種化學式(A)之化合物、以及醫藥上可接受之鹽類及其氘化衍生物(deuterated derivates)。
其中，R選自由氫原子、鹵素原子、羥基(hydroxyl group)、直鏈或支鏈C1-4烷基(alkyl group)、直鏈或支鏈C1-4羥烷基(hydroxyalkyl group)以及直鏈或支鏈C1-4烷氧基(alkoxy group)所組成之群組；n具有1或2之值；R1表示下列化學式之基團：
其中，R2及R3分別表示氫原子、直鏈或支鏈C1-6烷基，較佳為直鏈或支鏈C1-4烷基、(C5-6芳香基)-(C1-4)烷基或為直鏈或支鏈C1-4烷氧基；R’表示氫原子或為直鏈或支鏈C1-4烷基；*表示R1與化學式(A)的分子之其餘部分的連接點；Lx是合適的共價連接基；以及B是具有β2腎上腺素鍵結活性之官能基。
Lx定義為化學式(A)之β2增效劑官能基B與聯苯官能基之間的共價鍵之連接基。
在本發明之實施例中，連接基Lx具有下列化學式： 化學式(La)或 其中，k1、k2、s1、s2、l2、t1及t2獨立地具有0或1之值。
A1、A2、A3、A4及A5各獨立地選自直接鍵結、C1-10伸烷基(alkylene group)、C2-10伸烯基(alkenylene group)及C2-10伸炔基(alkynylene group)所組成之群組，其中群組係以選自鹵素原子、羥基、直鏈或支鏈C1-4烷基、直鏈或支鏈C1-4烷氧基、C5-6芳香基(aryl group)及C3-7環烷基(cycloalkyl group)之一或多個取代基選擇性取代。
L、L1、L2獨立地選自直接鍵結、-O-、-NRc-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-NRc(CO)-、-(CO)NRc-、-NRc(CO)(CH2)qO-、-O(CH2)q(CO)NRc-、-NRc(CO)(CH2)qNRc(CO)-、-O(CH2)qNRc-、-NRc(CH2)qO-、-NRc(CO)NRd-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)2NRc-、-NRcS(O)2-、-NRcS(O)2NRd-、-C(O)NRcS(O)2-及-S(O)2NRcC(O)-，其中Rc及Rd獨立地選自氫原子及直鏈或支鏈C1-4烷基，且q具有0、1、2、3或4之值。
G及G2獨立地選自直接鍵結、C3-10單或雙環環烷基、C5-C14單或雙環芳香基、具有選自N、S及O之一或多個雜原子的3至14元飽和或不飽和單或雙環雜環基(heterocyclyl group)、具有選自N、S、O之一或多個雜原子的5至14元單環或雙環雜芳基、及藉由共價鍵或藉由-O-或-NH-基而彼此連結之包含二單環(monocyclic ring)系統的雙環(bicyclic ring)系統，其中單環系統獨 立地選自C3-8環烷基(cycloalkyl group)、C5-6芳香基(aryl group)、具有選自N、S及O之一或多個雜原子的3至8元飽和或不飽和雜環基、以及具有選自N、S及O之一或多個雜原子的5至6元雜芳基，其中環基(cyclic group)獨立地以選自鹵素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羧基(carboxy group)、氰基(cyano group)、硝基(nitro group)、羥基(hydroxy group)、氧代基(oxo group)、三氟甲基(trifluoromethyl group)及三氟甲氧基(trifluoromethoxy group)之一或多個取代基選擇性取代。
在較佳實施例中，k1、k2、s1、s2、l2、t1及t2皆具有0之值。
在另一較佳實施例中，連接基L具有以下化學式(Lb1)： 其中，A1、A2、L1及G如上述定義。
在較佳實施例中，本發明之化合物具有以下化學式(B)： 其中，A1、A2、B、L、G、n、R及R1如上述定義。
本發明也提供本文所揭露之合成過程及中間產物 (intermediates)，其有助於本發明之化合物之製備。
本發明更提供一種包含本發明之至少一化合物及醫藥上可接受之載體的醫藥組成物。
本發明也提供一種如本文所揭露通過處方用於人體或動物體之治療的本發明之化合物。
本發明也涉及一種如本文所揭露之關於β2腎上腺素受體及毒蕈鹼受體雙活性之用於治療病理狀態(pathological condition)或疾病的化合物，特別是其中病理狀態或疾病選自肺部疾病(pulmonary disease)如氣喘或慢性阻塞性肺病、早產(pre-term labor)、青光眼(glaucoma)、神經失調(neurological disorder)、心臟失調(cardiac disorder)、發炎(inflammation)、泌尿系統失調(urological disorders)如尿失禁(urinary incontinence)、及腸胃失調(gastrointestinal disorders)如刺激性腸症候群(irritable bowel syndrome)或痙攣性結腸炎(spastic colitis)，較佳為氣喘或慢性阻塞性肺病。
本發明也提供一種本文所揭露之本發明之化合物之用途，用於關於β2腎上腺素受體及毒蕈鹼受體雙活性之病理狀態或疾病之治療之藥品之製造，特別是其中病理狀態或疾病選自肺部疾病如氣喘或慢性阻塞性肺病、早產、青光眼、神經失調、心臟失調、發炎、泌尿系統失調如尿失禁及腸胃失調如刺激性腸症候群或痙攣性結腸炎，較佳為氣喘或慢性阻塞性肺病。
本發明也涉及一種關於β2腎上腺素受體及毒蕈鹼受體活性之病理狀態或疾病之治療方法，特別是其中病理狀態或疾病選自肺部疾病如氣喘或慢性阻塞性肺病、早產、青光眼、神經失調、 心臟失調、發炎、泌尿系統失調如尿失禁、及腸胃失調如刺激性腸症候群或痙攣性結腸炎，較佳為氣喘或慢性阻塞性肺病，包含給藥本發明之化合物或本發明之醫藥組成物的治療有效量給需要這種治療的受試對象。
本發明也提供一種包含(i)如本文所揭露的本發明之至少一化合物；以及(ii)選自由皮質類固醇(corticosteroid)及/或PDE4抑制劑所組成之群組的一或多個有效成分之組合產物，用於同時、單獨或依序使用於人體或動物體之治療。
當描述本發明之化合物、組成物及方法時，以下名詞具有下述意義，除非另有指示。
如本文所用之名詞C1-6烷基包含了具有1~6，較佳為1~4個碳原子的直鏈或支鏈自由基。實施例包含甲基(methyl)、乙基(ethyl)、正丙基(n-propyl)、異丙基(i-propyl)、正丁基(n-butyl)、仲丁基(sec-butyl)、叔丁基(t-butyl)、正戊基(n-pentyl)及正己基(n-hexyl)。
如本文所使用之名詞C1-C10伸烷基包含了通常具有1~10個碳原子的二價烷官能基，較佳為1~6個碳原子，更佳為1~4個碳原子。C1~C10伸烷自由基之實施例包含伸甲基(methylene)、伸 乙基(ethylene)、伸丙基(propylene)、伸丁基(butylene)、伸戊基(pentylene)、伸己基(hexylene)自由基。
如本文所使用之名詞C2-C10伸烯基包含了通常具有2~10個碳原子的二價烯官能基，較佳為2~6個碳原子，更佳為2~4個碳原子。C2~C10伸烯自由基之實施例包含伸乙烯(vinylene)、伸丙烯(propenylene)、伸丁烯(butenylene)、伸戊烯(pentenylene)、伸己烯(hexenylene)、伸庚烯(heptenylene)、伸辛烯(octenylenyl)自由基。
如本文所使用之名詞C2~C10伸炔基包含了具有2~10個碳原子的二價炔官能基，較佳為2~6個碳原子，更佳為2~4個碳原子。實施例包含伸丙炔(propynylene)、伸丁炔(butynylene)、伸庚炔(heptynylene)、伸辛炔(octynylene)。
如本文所使用之名詞C1-4烷氧(或烷氧基)包含了選擇性取代的直鏈或支鏈的含氧自由基，各具有1~4個碳原子之烷基部分。較佳地烷氧自由基包含甲氧基(methoxy)、乙氧基(ethoxy)、正丙氧基(n-propoxy)、異丙氧基(i-propoxy)、正丁氧基(n-butoxy)、仲丁氧基(sec-butoxy)及叔丁氧基(t-butoxy)。
如本文所使用之名詞C4~C6環烷基包含了具有4~6個碳原子的飽和碳環自由基單環或多環，較佳為3~5個碳原子。實施例包含環丙基(cyclopropyl)、環丁基(cyclobutyl)、環戊基(cyclopentyl)、環己基(cyclohexyl)。較佳為環丙基、環丁基及環戊基。
如本文所使用之名詞C5~C14芳香自由基典型地包含了C5~C14，較佳為C6~C14，更佳為C6~C10單環或多環芳香自由基。 芳香自由基之實施例包含苯基(phenyl)、萘基(naphthyl)、萘基(naphthalenyl)、蒽基(anthranyl)及菲基(phenanthryl)。
如本文所使用之名詞5至14元雜芳自由基典型地包含了5至14元環系統，其包含至少一雜芳環(heteroaromatic ring)且含有選自O、S及N之至少一雜原子。5至14元雜芳自由基可為單環或雙或多稠環(fused rings)，其中至少一環含有雜原子。
實施例包含吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、呋喃基、苯並呋喃基、惡二唑基、惡唑基、異惡唑基、苯並惡唑基、咪唑基、苯並咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、吡咯基、苯並噻唑基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉基、喹唑啉基、喹嗪基、噌啉基、三唑基、吲嗪基、吲哚基、異吲哚啉基、異吲哚基、咪唑啉基、喋啶基、噻蒽基、吡唑基、2H-吡唑並[3,4-d]嘧啶基、1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶基、噻吩並[2,3-d]嘧啶基及各種吡咯並吡啶自由基。
如本文所使用之名詞3至14元雜環自由基典型地包含了非芳香族、飽和或不飽和C3~C14碳環系統，其中一或多個，舉例為1、2、3或4個碳原子，較佳為1或2個原子，藉由以選自N、O及S之雜原子取代。雜環自由基可為單環或雙或多稠環，其中至少一環含有雜原子，且可具有一或多個雙鍵。
實施例之3至14元雜環自由基包含哌啶基(piperidyl)、吡咯烷基(pyrrolidyl)、吡咯啉基(pyrrolinyl)、哌嗪基(piperazinyl)、嗎啉基(morpholinyl)、硫代嗎啉基(thiomorpholinyl)、吡咯基(pyrrolyl)、吡唑啉基(pyrazolinyl)、吡唑啶基(pirazolidinyl)、奎寧環基(quinuclidinyl)、三唑基 (triazolyl)、吡唑基(pyrazolyl)、四唑基(tetrazolyl)、咪唑烷基(imidazolidinyl)、咪唑基(imidazolyl)、環氧乙烷基(oxiranyl)、環硫雜乙烷基(thiaranyl)、吖丙啶基(aziridinyl)、氧雜環丁基(oxetanyl)、硫雜環丁烷基(thiatanyl)、氮雜環丁烷基(azetidinyl)、4,5-二氫-噁唑基(4,5-dihydro-oxazolyl)、2-苯並呋喃-1(3H)-酮(2-benzofuran-1(3H)-one)、1,3-二氧雜環戊烯-2-酮(1,3-dioxol-2-one)、四氫呋喃基(tetrahydrofuranyl)、3-氮雜-四氫呋喃基(3-aza-tetrahydrofuranyl)、四氫噻吩基(tetrahydrothiophenyl)、四氫吡喃基(tetrahydropyranyl)、四氫噻喃基(tetrahydrothiopyranyl)、1,4-氮雜硫雜環己基(1,4-azathianyl)、氧雜環庚烷基(oxepanyl)、硫雜環庚烷基(thiephanyl)、氮雜環庚烷基(azepanyl)、1,4-二氧雜環庚基(1,4-dioxepanyl)、1,4-氧雜硫雜環庚烷基(1,4-oxathiepanyl)、1,4-氧氮雜環庚烷基(1,4-oxaazepanyl)、1,4-二硫雜環庚烷基(1,4-dithiepanyl)、1,4-硫雜氮雜環庚烷基(1,4-thiezepanyl)、1,4-二氮雜環庚(1,4-diazepanyl)、托烷基(tropanyl)、(1S，5R)-3-氮雜-雙環[3.1.0]己基((1S,5R)-3-aza-bicyclo[3.1.0]hexyl)、3,4-二氫-2H-吡喃基(3,4-dihydro-2H-pyranyl)、5,6-二氫-2H-吡喃基(5,6-dihydro-2H-pyranyl)、2H-吡喃基(2H-pyranyl)、2,3-氫苯並呋喃基(2,3-hydrobenzofuranyl)、1,2,3,4-四氫吡啶基(1,2,3,4-tetrahydropyridinyl)、1,2,5,6-四氫吡啶基(1,2,5,6-tetrahydropyridinyl)、異吲哚啉基(isoindolinyl)和吲哚啉基(indolinyl)。
如本文所使用之名詞鹵素原子包含了氯、氟、溴或碘原子，典型地為氟、氯或溴原子。當作為字首時名詞鹵素具有相同 意義。
本發明之範疇內也包含化學式(I)之化合物之同素異構物(isomers)、同素異形體(polymorphs)、醫藥上可接受之鹽類(pharmaceutically acceptable salts)、正-氧化物(N-oxides)、同位素(isotopes)、溶合物(solvates)或先驅藥物(prodrug)。本文中對於化學式(I)之化合物之任何引用包含此化學式(I)之化合物之任何同素異構物、同素異形體、醫藥上可接受之鹽類、正-氧化物、同位素、溶合物或先驅藥物之引用。
同素異構物
含有一或多個光學中心(chiral centre)之化合物可以鏡像異構(enantiomerically)或非對映立體異構(diastereoisomerically)之單純形式中、以外消旋(racemic)混合物之形式、以及富含一或多個立體異構物(stereoisomer)之混合物之形式使用。如所述及主張之本發明之化合物包含了化合物之外消旋形式、以及單一鏡像異構物、非對映立體異構物、以及富含立體異構物之混合物。
用於製備/分離單一鏡像異構物之先前技術包含從合適的光學純前導物(optically pure precursor)之光學合成或使用例如光學高壓液相層析法之消旋物拆分(resolution of the racemate)。另外，消旋物(或外消旋前導物)可與合適的光學活性化合物反應，舉例而言，酒精，或在化合物含有酸性或鹼性官能基之情況，如酒石酸(tartaric acid)或1-苯基乙胺(1-phenylethylamine)之酸或鹼。產生的非對映立體異構混合物可藉由層析法及/或分段結晶法而分離，且藉著方法將非對映立體異構物之一者或二者轉換成對 應之單純鏡像異構物已為本領域之通常知識者所習知。本發明之光學化合物(以及其光學前導物)可於非對稱樹脂上使用層析法，典型地為高壓液相層析法來獲得富含鏡像異構物之形式，非對稱樹脂具由烴基所組成之流動相，典型地為庚烷或己烷，含有0~50%異丙醇(isopropanol)，典型地為2~20%，以及0~5%烷基胺(alkylamine)，典型地為0.1%二乙胺。洗出液之濃縮能提供豐富混合物。立體異構物之外消旋混合物(Stereoisomer conglomerates)可藉由為本領域之通常知識者所習知之先前技術而分離，參見例如由歐納斯特.L.伊利爾所撰之「有機化合物之立體異構性」(威立，紐約，1994)("Stereochemistry of Organic Compounds"by Ernest L.Eliel(Wiley,New York,1994))。
化學式(I)之化合物可展示互變異構性及結構異構性之現象。互變異構體以互變異構組之混合物而存在於溶液中。在固體形式中，通常是互變異構體主導。即便可能闡述了一種互變異構體，本發明包含化學式(I)之化合物之所有互變異構物。
同素異形體
本發明之化合物可以不同物理形式而存在，即非晶形及結晶形式。並且，本發明之化合物可具有以一種以上形式結晶的能力，此特性即稱為同質多晶形性(polymorphism)。同素異形體可藉由本技術領域習知的各種物理性質而區別，如X射線繞射圖樣、熔點或溶解度。包含其所有同素異形態(“同素異形體”)之本發明之化合物之所有物理形式皆包含在本發明之範疇內。
鹽類
如本文所使用，名詞醫藥上可接受之鹽類表示從鹼類或酸類而製備之可接受給藥至患者之鹽類，患者如哺乳動物。此鹽類可源自於醫藥上可接受之無機或有機鹼類及源自醫藥上可接受之無機或有機酸類。
如本文所使用之名詞醫藥上可接受之鹽類包含了醫藥尚可接受之酸類或鹼類之鹽類。醫藥上可接受之酸類包含無機酸，如鹽酸、硫酸、磷酸、焦磷酸(diphosphoric)、氫溴酸、氫碘酸及硝酸；以及有機酸類，如檸檬酸、富馬酸、葡糖酸、谷胺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、粘酸、抗壞血酸、草酸、泛酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、昔萘酸鹽(1-羥基-2-萘甲酸)(xinafoic(1-hydroxy-2-naphthoic acid))、萘二磺酸(1,5-萘二磺酸)(napadisilic(1,5-naphthalenedisulfonic acid))等。特別是較佳為源自富馬酸、氫溴酸、鹽酸、乙酸、硫酸、甲磺酸、辛那酸(xinafoic)及酒石酸之鹽類。
源自醫藥上可接受之無機鹼類之鹽類包含鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳、亞錳、鉀、鈉、鋅等。特別地，較佳為銨、鈣、鎂、鉀及鈉鹽。
源自醫藥上可接受之有機鹼類之鹽類包含一級、二級及三級胺鹽，包含烷基胺(alkyl amines)、芳基烷基胺(arylalkyl amines)、雜環胺、環胺(cyclic amines)、天然存在的胺等，如精胺酸(arginine)、甜菜鹼(betaine)、咖啡因、膽鹼、N,N'-二芐基乙二胺(N,N'-dibenzylethylenediamine)、二乙胺(diethylamine)、2-二 乙胺基乙醇(2-diethylaminoethanol)、2-二甲基胺基乙醇(2-dimethylaminoethanol)、乙醇胺(ethanolamine)、乙二胺(ethylenediamine)、N-乙基嗎啉(N-ethylmorpholine)、N-乙基哌啶(N-ethylpiperidine)、葡糖胺(glucamine)、氨基葡萄糖(glucosamine)、組胺酸(histidine)、哈胺(hydrabamine)、異丙胺(isopropylamine)、賴胺酸(lysine)、甲基葡萄糖(methylglucamine)、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂(polyamine resins)、普魯卡因(procaine)、嘌呤、可可鹼(theobromine)、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇(tromethamine)等。
根據本發明之其他較佳的鹽類為四級銨基化合物，其中陰離子(X-)之當量關係於N原子之正電荷。X-可為各種礦物酸之陰離子，如氯化物、溴化物、碘化物、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽，或有機酸之陰離子，如醋酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、扁桃酸鹽、三氟乙酸鹽、甲磺酸鹽及對甲苯磺酸鹽。X-較佳為選自氯化物、溴化物、碘化物、硫酸鹽、硝酸鹽、醋酸鹽、馬來酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽或三氟乙酸鹽的陰離子。更佳係X-為氯化物、溴化物、三氟乙酸鹽或甲磺酸鹽。
正氧化物
如文中使用正氧化物是使用便利的氧化劑由存在於分子中之三級鹼胺(tertiary basic amines)或亞胺(imines)形成。
同位素
本發明也包含本發明之具同位素標記的化合物，其中一或多個原子藉由具有相同原子數之原子取代，但原子量或質量數不同於通常於自然中找到的原子量或質量數。適合包含於本發明之化合物的同位素之實施例包含氫之同位素，如2H及3H、碳，如11C、13C及14C、氯，如36Cl、氟，如18F、碘，如123I及125I、氮，如13N及15N、氧，如15O、17O及18O、磷，如32P、以及硫，如35S。特定本發明之化合物的同位素標記，舉例而言，摻入放射性同位素者在藥物及/或基質組織中分佈研究上相當有用。放射性同位素氚，3H、及碳-14，14C，尤其在此目的上就其摻入簡單性及檢測之現成方法而言相當有用。具有較重同位素之取代基，如氘2H，可由於更高的代謝穩定性(metabolic stability)而給予特定治療優勢，舉例而言，增加體內半生期或減少所需劑量，從而在一些情況下為較佳的。具有正子發射同位素之取代基，如11C、18F、15O及13N，可有助於正子發射斷層攝影(PET)之研究以檢查基質受體佔有率。
本發明之化合物的同位素標記一般可以本領域中習知先前技術或透過本文所述之類似製程而製備，使用適當的同位素標記試劑以代替其他採用的非標記試劑。
較佳的同位素標記化合物包含本發明之化合物之氘化衍生物。如本文所使用之名詞氘化衍生物包含了本發明之化合物，其中特別位置上至少一氫原子由氘代替。氘(D或2H)是以0.015之莫爾%之天然含量存在。
溶合物
本發明之化合物可以非溶合或溶合形式存在。於本文使用名詞溶合物以敘述分子複合物，分子複合物包含本發明之化合物及一或多個醫藥上可接受之溶合物分子之量。名詞水合物是在溶劑為水時所使用。溶合物形式之實施例包含，但不限於，組配水、丙酮、二氯甲烷、2-丙醇、乙醇、甲醇、二甲基亞碸(DMSO)、乙酸乙酯、乙酸、乙醇胺、或其混合物之本發明之化合物。尤其考量到本發明中之一溶劑分子可組配本發明之化合物之一分子，如水合物。
進一步而論，尤其考量到本發明中一個以上的溶劑分子可組配本發明之化合物之一分子，如二水合物(dihydrate)。另外，尤其考量到本發明中一個以下的溶劑分子可組配本發明之化合物之一分子，如半水合物(hemihydrate)。進一步而論，本發明之溶合物視作本發明之化合物之溶劑，其保留化合物之非溶合形式之生物有效性。
先驅藥物
本文所述之化合物之先驅藥物也在本發明之範疇內。因此本發明之化合物之特定衍生物，此衍生物可具有一些或沒有本身之藥理活性，當在給藥入身體內或給藥於身體上時可轉換成具有所需活性之本發明之化合物，舉例而言，透過水解分裂。此衍生物稱為「先驅藥物(prodrugs)」。先驅藥物之使用之進一步資料可在新型傳輸系統，第14卷，美國化學學會專題論文系列叢書(T.樋口以及W.史特拉)(Novel Delivery Systems Vol.14，ACS Symposium Series(T.Higuchi and W.Stella))以及藥物設計之生物 可逆性載體，培格曼出版公司，1987(E.B.羅契編著，美國藥師學會)(Bioreversible Carriers in Drug Design，Pergamon Press，1987(ed.E.B.Roche，American Pharmaceutical Association)中找到。
根據本發明之先驅藥物可，舉例而言，透過將本發明之化合物中存在之適當的功能取代為本領域之通常知識者所習知之特定官能基而生成作為「先驅官能基(pro-moieties)」，舉例而言，在H.巴革(H.Bundgaard)(愛思唯爾出版社，1985(Elsevier,1985))之先驅藥物之設計中。
典型地B是具有β2腎上腺素鍵結活性之官能基，使得化合物之IC50為1mM或更小，較佳地為100μM或更小，更佳地為10μM或更小，更佳地為1μM或更小，更佳地為500nM或更小，最佳地為250nM或更小，如同在β2腎上腺素鍵結試驗中所測量的。
典型而言，β2腎上腺素鍵結試驗包含：
A. 提供包含Sf9細胞之膜懸浮(membrane suspension)於試驗緩衝液中。
B. 培養3H-CGP12177於先前以含有塗佈劑的試驗緩衝液處理之培養皿中。
C. 測量於普萘洛爾(propranolol)之存在中待測化合物之鍵結。
D. 維持培養。
E. 終止鍵結反應。
F. 使用多種不同待測化合物之濃度來重複步驟a)~e)以決定待測化合物對受體之親和力，。
G. 使用四個參數方程式(parameters-log equation)以計算IC50。
典型地B表示化學式(IB)之基團：
其中：R4選自由氫原子、直鏈或支鏈C1-4烷基及直鏈或支鏈C1-4烷氧基所組成之群組；Ar選自由C3-10飽和或不飽和，單或雙環烷基、C5-14單或雙環芳香基、具有選自N、S及O之一或多個雜原子的3至14元飽和或不飽和單或雙環雜環基、具有選自N、S及O之一或多個雜原子的5至14元單或雙環雜芳基所組成之群組，且其中環基獨立地被選擇性地以一或多個取代基所取代，一或多個取代基選自鹵素原子、氰基、硝基、氧代基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-CF3、-OCF3、-NReRf、-(CH2)p-OH、-NRe(CO)Rf、-NRe-SO2-Rg、-SO2NReRf、-OC(O)Rh及-NRe(CH2)(0-2)-Ri，其中p具有0、1或2之值，且其中：Re及Rf獨立地代表氫原子或直鏈或支鏈C1-4烷基；Rg選自直鏈或支鏈C1-4烷基、C5-6芳香基、飽和或不飽和C3-8環烷基所組成之群組，其中環基獨立地為選擇性地以一或多個取代基取代，一或多個取代基選自鹵素原子、C1-4烷基、及C1-4烷氧基；Rh選自氫原子、-NReRf及C5-6芳香基，C5-6芳香基以選自C1-4烷基及C1-4烷氧基之一或多個取代基所選擇性取代；Ri選自由C5-6芳香基、C3-8環烷基及3至8元飽和或不飽和雜環基所組成之群組，群組獨立地選擇性由選自鹵素原子、C1-4烷基及C1-4烷氧基之一或多個取代基所取代。
較佳地，Ar表示下列化學式之基團：
其中，Ga及Gb獨立地選自氮原子及碳原子；r具有0、1、2或3之值；以及Ra選自鹵素原子、胺基、氰基、硝基、氧代基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-CF3、-OCF3、-(CH2)p-OH、-NH(CO)H、-NH-SO2-Rg、-SO2NH2、-OC(O)H、-O(CO)-(4-甲基)苯基、-O(CO)-N(CH3)2、-OC(O)NH2及-NH(CH2)(1-2)-Ri所組成之群組，其中p定義如上所述，且Rg及Ri獨立地選自以甲基或甲氧基之一取代基選擇性地取代之苯基；Rj代表鹵素原子；T選自由-CH2-及-NH-所組成之群組；X及Y二者皆代表氫原子，或X連同Y形成-CH2-CH2-、-CH=CH-、-CH2-O-或-S-之群組，其中在-CH2-O-之情況中，伸甲基鍵合到持有X的羰基且氧原子鍵合到持有Y的苯環中之碳原子上。
較佳地，Ar表示化學式(a)或(b)之化合物，其中：
Ga及Gb二者皆代表碳原子；Ra選自由鹵素原子、胺基、氰基、硝基、-(CH2)p-OH、-NH(CO)H、-NH-SO2-CH3、-SO2NH2、-OC(O)H、-O(CO)-(4-甲基)苯基、-O(CO)-N(CH3)2、-OC(O)NH2及-CF3基所組成之群組，其中p具有0、1或2之值；T代表-NH-基；X及Y二者皆代表氫原子或X連同Y形成-CH=CH-、-CH2-CH2-、-CH2-O-或-S-基，其中在-CH2-O-之情況中，伸甲基鍵合到持有X的醯胺取代基中之碳原子，且氧原子鍵合到持有Y的苯環中之碳原子上。
在又一較佳實施例中，Ar選自由3-溴異噁唑-5-基(3-bromoisoxazol-5-yl)、3,4-二羥基苯基(3,4-dihydroxyphenyl)、4-羥基-3-(甲基磺醯胺基)苯基(4-hydroxy-3-(methylsulfonamido)phenyl)、3,4-雙(4-甲基苯甲醯氧基)苯基(3,4-bis(4-methylbenzoyloxy)phenyl)、3,5-雙(二甲基氨基甲醯氧)苯基(3,5-bis(dimethylcarbamoyloxy)phenyl)、(5-羥基-6-羥甲基)吡啶-2-基((5-hydroxy-6-hydroxymethyl)pyrid-2-yl)、(4-氨基-3,5-二氯)苯基((4-amino-3,5-dichloro)phenyl)、4-羥基苯基(4-hydroxyphenyl)、4-羥基-3-(2-羥乙基)苯基(4-hydroxy-3-(2-hydroxyethyl)phenyl)、4-羥基-3-(羥甲基)苯基(4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl)、[4-氨基-3-氯-5-(三氟甲基)]苯基([4-amino-3-chloro-5-(trifluoromethyl)]phenyl)、(3-甲醯胺基-4-羥基)苯基((3-formamido-4-hydroxy)phenyl)、8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)、8-羥基-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基(8-hydroxy-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-5-yl)、5-羥基-3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-8-基 (5-hydroxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-yl)、4-羥基-2-氧代-2,3-二氫苯並[d]噻唑-7-基(4-hydroxy-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]thiazol-7-yl)。優選Ar是選自由4-羥基-3-(羥甲基)苯基、(3-甲醯胺基-4-羥基)苯基、8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基、8-羥基-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基和5-羥基-3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-8-基所組成之群組。
在另一實施例中，Ar表示化學式(b)之化合物，其中X及Y為如上所述定義且T表示-NH-基。
本發明之再另一實施例中，本發明之化合物具有下列化學式(I)：
其中：R選自由氫原子、鹵素原子、羥基、直鏈或支鏈C1-4烷基、直鏈或支鏈C1-4羥烷基及直鏈或支鏈C1-4烷氧基所組成之群組；n具有1或2之值；X和Y皆為氫原子或著X與Y形成-CH=CH-、-CH2-O-或-S-基，其中在-CH2-O-之情況中，伸甲基鍵合到持有X的醯胺取代基中之碳原子且氧原子鍵合到持有Y的苯環中之碳原子上；A1及A2獨立地選自直接鍵結、C1-10伸烷基、C2-10伸烯基及C2-10伸炔基所組成之群組，其中該群組係以選自鹵素原子、羥基、直鏈或支鏈C1-4烷基、直鏈或支鏈C1-4烷氧基、 C5-6芳香基及C3-7環烷基的一或多個取代基選擇性取代；G選自由直接鍵結、C3-10單或雙環環烷基、C5-C14單或雙環芳香基、具有選自N、S及O之一或多個雜原子的3至14元飽和或不飽和單或雙環雜環基、具有選自N、S、O之一或多個雜原子的5至14元單或雙環雜芳基、及藉由共價鍵或藉由-O-基而彼此連結之包含二單環系統的雙環系統，其中該單環系統獨立地選自C3-8環烷基、C5-6芳香基、具有選自N、S及O之一或多個雜原子的3至8元飽和或不飽和雜環基、以及具有選自N、S及O之一或多個雜原子的5至6元雜芳基，其中該環基獨立地以選自鹵素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羧基、氰基、硝基、羥基、氧代基、三氟甲基及三氟甲氧基的一或多個取代基選擇性取代；L選自直接鍵結、-O-、-NRc-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-NRc(CO)-、-(CO)NRc-、-NRc(CO)(CH2)qO-、-O(CH2)q(CO)NRc-、-NRc(CO)(CH2)qNRc(CO)-、-O(CH2)qNRc-、-NRc(CH2)qO-、-NRc(CO)NRd-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)2NRc-、-NRcS(O)2-、-NRcS(O)2NRd-、-C(O)NRcS(O)2-及-S(O)2NRcC(O)-，其中Rc及Rd獨立地選自氫原子及直鏈或支鏈C1-4烷基，且q具有0、1、2、3或4之值。
R1代表下列化學式之基團：
其中R2及R3獨立地代表氫原子、直鏈或支鏈C1-4烷基或 (C5-6芳香基)-(C1-4)烷基，且R’表示氫原子或為直鏈或支鏈C1-4烷基。
典型地，A1及A2獨立地選自由C1-6伸烷基、C1-6伸烯基及C1-6伸炔基所組成之群組，其中該群組係以選自鹵素原子、羥基、C1-2烷基、C1-2烷氧基、C5-6芳香基及C3-6環烷基的一或多個取代基選擇性取代。
較佳地，A1及A2獨立地代表以選自C1-2烷基、C1-2烷氧基及苯基的一或多個取代基選擇性取代的C1-6伸烷基，較佳A1及A2獨立地代表以選自甲基及甲氧基的一個或二個取代基選擇性取代的C1-4伸烷基，更佳地以一個或二個甲基所取代。
典型地，X與Y形成-CH=CH-或-CH2-O-基。較佳地，X與Y形成-CH=CH-基。
典型地，L選自由直接鍵結、-O-、-NRc-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-NRc(CO)-、-(CO)NRc-、-NRc(CO)(CH2)qO-、-O(CH2)q(CO)NRc-、-NRc(CO)(CH2)qNRc(CO)-、-O(CH2)qNRc-、-NRc(CH2)qO-、-NRc(CO)NRd-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)2NRc-、-NRcS(O)2-、-NRcS(O)2NRd-、-C(O)NRcS(O)2-及-S(O)2NRcC(O)-所組成之群組，其中Rc及Rd獨立地選自氫原子及直鏈或支鏈C1-4烷基，且q具有0、1、2、3或4之值。
較佳地，L選自直接鍵結、-O-、-NRc-、-NRc(CO)-、-(CO)NRc-、-NRc(CO)(CH2)qO-、-O(CH2)q(CO)NRc-、-NRc(CO)(CH2)qNRc(CO)-、-O(CH2)qNRc-、-NRc(CH2)qO-、-NRc(CO)NRd-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-所組成之群組，其中Rc及Rd獨立地選自氫原子及甲基。
較佳地，L選自直接鍵結、-O-、-NRc(CO)-、-(CO)NRc-、-NRc(CO)(CH2)qO-、-O(CH2)q(CO)NRc-及-C(O)-，其中Rc及Rd獨立地選自氫原子及甲基。更佳L選自直接鍵結、-NRc(CO)-、-(CO)NRc-、-O(CH2)q(CO)NRc-及-C(O)-，最佳地為直接鍵結、-NRc(CO)-及-(CO)NRc-，其中Rc代表氫原子或甲基。
典型地G選自由直接鍵結、C3-7環烷基、C5-C14單或雙環芳香基、具有選自N、S及O之一或多個雜原子的3至14元飽和或不飽和單或雙環雜環基、具有選自N、S、O之一或多個雜原子的5至14元單或雙環雜芳基、及藉由共價鍵或藉由-O-基而彼此連結之包含二單環系統的雙環系統所組成之群組，其中單環系統獨立地選自由C3-8環烷基及C5-6芳香基所組成之群組，其中環基獨立地以選自鹵素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羧基、氰基、硝基、羥基、氧代基、三氟甲基及三氟甲氧基的一或多個取代基選擇性取代。
較佳地，G選自由直接鍵結、C3-7環烷基、C5-C6芳香基、具有選自N、S及O之一或多個雜原子的8至10元飽和或不飽和雙環雜環基、具有選自N、S及O之一或多個雜原子的8至10元雙環雜芳基所組成之群組，其中環基獨立地為具有選自鹵素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、羥基及氧代基之一或多個取代基所選擇性取代。
更佳地，G選自由C3-7環烷基、C5-C6芳香基或下列化學式之基團所組成之群組。
其中，V、W及Z獨立地選自-N-、-NH-、-C-、-CH-、-S-、-O-及-C(O)-，其中環基獨立地為具有選自鹵素原子、C1-4烷基及C1-4烷氧基之一或多個取代基選擇性取代。
在化學式(Iwa)中的虛線根據V、W及Z之性質而代表單鍵或雙鍵。
典型地，W代表-N-、-NH-或-C(O)-基，較佳地W代表-C(O)-基。
典型地，V代表-N-、-NH-、-S-或-O-基，較佳地V為-N-、-NH-、或-O-基。
在較佳實施例中，V代表-N-、-NH-或-O-基；同時W代表-C(O)-基，且Z為-N-或-NH-基。
仍在一較佳實施例中，G代表伸苯基(phenylene)或環己基或下列化學式之基團：
其中，V代表-N-、-NH-或-O-基且W代表-C(O)-基，且其中環基獨立地被選自氯原子、甲基及甲氧基的一個或二個取代基選擇性地取代。
典型地，R1代表下列化學式之基團：
其中，R’、R2及R3獨立地代表氫原子或C1-2烷基。
較佳地，R1代表下列化學式之基團：
其中，R’、R2及R3獨立地代表氫原子或C1-2烷基，較佳 地R’、R2及R3獨立地代表氫原子或甲基，更佳地R2及R3皆代表氫原子且R’代表氫原子或甲基。
較佳地，當R1代表化學式ii)之氮雜雙環(azabicyclo)基時，與分子之其餘部分連結的氮雜雙環基之非對稱碳原子具有(R)結構。
典型地，R選自由氫原子、鹵素原子或羥基所組成之群組，較佳地R代表氫原子或羥基，更佳地R代表氫原子。
典型地，n具有1或2之值，較佳為1。
在本發明之實施例中，A1及A2獨立地代表以甲基選擇性取代的直接鍵結、C1-6伸烷基，X與Y形成-CH=CH-基，L選自由直接鍵結、-O-、-NRc(CO)-、-NRc(CO)O-、-O(CO)NRc-、-NRc(CO)-(CH2)4NRc(CO)-、-NRc(CO)-、及-(CO)NRc-所組成之群組，其中Rc代表氫原子或甲基，G代表伸苯基或環己基或下列化學式之基團：
其中，V及Z獨立地選自由-N-、-NH-、-O-及-S-所組成之群組，且W代表-N-、-NH-、-O-或-C(O)-基，且其中環基獨立地以選自氯原子、甲基及甲氧基的一個或二個取代基選擇性取 代，R1代表下列化學式之基團：
其中R2及R3二者獨立地選自氫原子、甲基、以及以苯基取代之丙基，R’代表氫原子或甲基，R代表氫原子且n具有1之值。
在又一較佳實施例中，A1及A2獨立地代表以一個或二個甲基選擇性取代的C1-4伸烷基，X與Y形成-CH=CH-基，L選自直接鍵結、-NRc(CO)-及-(CO)NRc-所組成之群組，其中Rc代表氫原子或甲基，G代表伸苯基或環己基或下列化學式之基團：
其中V代表-N-、-NH-或-O-基，且W代表-C(O)-基，且其中環基獨立地為以選自氯原子、甲基及甲氧基的一個或二個取代基選擇性取代，R1代表下列化學式之基團：
其中，較佳地R2及R3二者皆代表氫原子，R’代表氫原子或甲基，R代表氫原子且n具有1之值。
仍在較佳實施例中，本發明提供化學式(I)之化合物，其中R代表氫原子且n具有1之值，A1及A2獨立地代表以一個或二個甲基選擇性取代的C1-5伸烷基，X與Y形成-CH=CH-基，L選自由直接鍵結、-O-、-NRc(CO)O-、-NRc(CO)-、-(CO)NRc-、-O(CH2)(CO)NRc-所組成之群組，其中Rc代表氫原子或甲基，G代表伸苯基或吡啶基(pyridyl)或下列化學式之基團：
其中V代表-CH-、-N-、-NH-、-S-或-O-基，且W代表-CH-、-N=、-NH-、-C(O)-基，且其中環基獨立地為以選自氯原子、甲基及甲氧基之一個或二個取代基選擇地取代，R1代表下列化學式之基團：
更佳地，在化學式(I)之化合物中，R代表氫原子且n具有1之值，A1及A2獨立地代表以一個或二個甲基選擇性取代的C1-4伸烷基，X與Y形成-CH=CH-基，L選自直接鍵結、-NRc(CO)-及-(CO)NRc-所組成之群組，其中Rc代表氫原子或甲基，G代表伸苯基或下列化學式之基團：
其中V代表-N-、-NH-或-O-基，且W代表-C(O)-基，且其中環基獨立地以選自氯原子、甲基及甲氧基之一個或二個取代基選擇性取代，R1代表下列化學式之基團：
其中，較佳地，與R1連接的官能基相對於奎寧環自由基在3-或4-位置。
在一實施例中，本發明提供化學式(I)之化合物：
其中，R代表氫原子且n具有1之值，A1及A2獨立地代表直接鍵結或以甲基選擇性取代的C1-6伸烷基，X與Y形成-CH=CH-、-CH2-CH2-或-CH2-O-基；L選自由直接鍵結、-O-、-NRc(CO)O-、-O(CH2)(CO)NRc-、-NRc(CO)-(CH2)4NRc(CO)-、-(CH2)(0-1)NRc(CO)-、-(CO)NRc-及-NH(CO)NH-所組成之群組，其中Rc代表氫原子或甲基，G代表直接鍵結、伸苯基、吡啶基、環丁基、環己基或下列化學式之基團：
其中V及Z獨立地選自由-N-、-NH-、-C-、-O-及-S-所組成之群組，且W代表-N-、-NH-、-C-或-C(O)-基，且其中伸苯基、 吡啶基、環丁基、環己基及化學式(Iwa)之基團獨立地以選自氯原子、甲基及甲氧基之一個或二個取代基選擇性地取代，R1代表下列化學式之基團：
其中R2及R3獨立地選自氫原子、甲基、己基及以苯基取代之丙基，且R’代表氫原子或甲基。
本發明之特殊個別之化合物包含：(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{3-[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丙基}聯苯基-2-基)氨基甲酸酯、(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{4-[4-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯氧基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯、反式-4-(甲基氨基)環己基(4-{3-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1,2,3-苯並三唑-1-基]丙基}聯苯基-2-基)氨基甲酸酯、(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{3-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1,2,3-苯並三唑-1-基]丙基}聯苯基-2-基)氨基甲酸酯、 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{3-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基]丙基}聯苯基-2-基)氨基甲酸酯、(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{3-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-吲哚-1-基]丙基}聯苯基-2-基)氨基甲酸酯、(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{4-[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯、反式-4-氨基環己基(4-{3-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫-喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1,2,3-苯並三唑-1-基]丙基}聯苯基-2-基)氨基甲酸酯、(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{4-[3-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯氧基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯、(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{4-[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯氧基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯、反式-4-氨基環己基(4-{4-[4-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯氧基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯、 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{4-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1,3-苯並噁唑-2-基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯、(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{3-[3-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯氧基]丙基}聯苯基-2-基)氨基甲酸酯、(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{3-[({[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}羰基)氧基]-丙基}聯苯基-2-基)氨基甲酸酯、(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{4-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-吲哚-1-基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯、(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{4-[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-苯並噻唑-3(2H)-基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯、(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{3-[4-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯氧基]丙基}聯苯基-2-基)氨基甲酸酯、(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{4-[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1,3-苯並噁唑-2-基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯、(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{4-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基 -2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2H-1,2,3-苯並三唑-2-基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯、反式-4-氨基環己基(4-{4-[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯、(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(5-{4-[4-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯氧基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯、(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(5-{4-[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯、反式-4-氨基環己基[4-(4-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯、(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{3-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丙基}聯苯基-2-基)氨基甲酸酯、(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{4-[6-({[(2R)-2-羥基-2-(5-羥基-3-氧代-3,4-二氫-2H-1,4-苯並噁嗪-8-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯、反式-4-氨基環己基(4-{3-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2- 二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丙基}聯苯基-2-基)氨基甲酸酯、反式-4-氨基環己基(4-{4-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-吲哚-1-基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯、(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{4-[6-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯、反式-4-氨基環己基(4-{5-[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]戊基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯、(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{3-[6-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丙基}聯苯基-2-基)氨基甲酸酯、(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{5-[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]戊基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯、反式-4-氨基環己基[4-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯、反式-4-氨基環己基{4-[(6-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}己基)氧基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯、 反式-4-氨基環己基(5-{4-[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯、反式-4-氨基環己基(4-{4-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1,2,3-苯並三唑-1-基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯、反式-4-氨基環己基[5-(4-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯、反式-4-氨基環己基[4-(5-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-5-氧代戊基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯、反式-4-氨基環己基[4-(4-{[4-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯、反式-4-氨基環己基(4-{4-[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯、反式-4-[甲基(3-苯丙基)氨基]環己基[4-(4-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯、 反式-4-氨基環己基[4-(3-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-3-氧代丙基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯、(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基[4-(4-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯、反式-4-氨基環己基(4-{4-[[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基](甲基)氨基]-4-氧代丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯、反式-4-氨基環己基[4-(4-{[反式-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)環己基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯、反式-4-氨基環己基[4-(4-{[4-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}丙基)苯基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯、反式-4-氨基環己基(4-{4-[(5-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-5-氧代戊基)(甲基)氨基]-4-氧代丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯、反式-4-氨基環己基(4-{3-[{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯氧基]乙醯基}(甲基)氨基]-丙基}聯苯基-2-基)氨基甲酸酯、反式-4-氨基-1-甲基環己基[4-(3-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥 基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}-3-氧代丙基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯、反式-4-氨基-1-甲基環己基[4-(3-{[反式-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)環己基]氨基}-3-氧代丙基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯、1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基[4-(3-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}-3-氧代丙基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯、反式-4-氨基環己基(4-{2-[{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5甲氧基苯氧基]乙醯基}(甲基)氨基]乙基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯、反式-4-氨基環己基(4-{2-[({[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}羰基)氧基]乙基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯、反式-4-氨基環己基(4-{4-[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯氧基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯、反式-4-氨基環己基[4-(4-{[反式-3-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)環丁基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯、反式-4-氨基環己基[4-(3-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧 代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯甲醯基]氨基}丙基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯、反式-4-氨基環己基[4-(3-{4-[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯氧基]苯基}丙基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯、反式-4-氨基環己基[4-(4-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)芐基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯、反式-4-氨基環己基[4-(4-{[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)吡啶-2-基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯、反式-4-[己基(甲基)氨基]環己基[4-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯、反式-4-氨基環己基[4-(4-{[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)吡啶-3-基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯、反式-4-氨基環己基(4-(3-(反式-4-((((2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)環己甲醯胺基)丙基)-聯苯基-2-基)氨基甲酸酯、 反式-4-氨基環己基(4-{3-[({[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}羰基)氨基]丙基}聯苯基-2-基)氨基甲酸酯、反式-4-氨基環己基[4-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯甲醯基]氨基}丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯、1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基[4-(4-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯、反式-4-氨基環己基(4-{3-[({[反式-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)環己基]氧基}乙醯基)(甲基)氨基]丙基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯、1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基[4-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯、反式-4-氨基環己基(4-{4-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯、反式-4-氨基-1-甲基環己基[4-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯、 1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基(4-{3-[{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)-5-甲氧基苯氧基]乙醯基}(甲基)氨基丙基}聯苯基-2-基)氨基甲酸酯、1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基[4-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯甲醯基]氨基}丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯、及1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基[4-(4-{[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)吡啶-3-基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯、以及其醫藥上可接受之鹽類及氘化衍生物。
特別注目的化合物：(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{4-[4-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯氧基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯、(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{3-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-吲哚-1-基]丙基}聯苯基-2-基)氨基甲酸酯、(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{4-[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯、(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{4-[3-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯氧基]丁基}聯苯-2- 基)氨基甲酸酯、(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{4-[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯氧基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯、(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{4-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1,3-苯並噁唑-2-基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯、(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{3-[({[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}羰基)氧基]-丙基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯、(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{4-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-吲哚-1-基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯、(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{3-[4-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯氧基]丙基}聯苯基-2-基)氨基甲酸酯、(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{4-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2H-1,2,3-苯並三唑-2-基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯、反式-4-氨基環己基(4-{4-[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2- 二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯、反式-4-氨基環己基[4-(4-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯、(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{4-[6-({[(2R)-2-羥基-2-(5-羥基-3-氧代-3,4-二氫-2H-1,4-苯並噁嗪-8-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯、(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{5-[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]戊基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯、反式-4-氨基環己基[4-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯、反式-4-氨基環己基(4-{4-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1,2,3-苯並三唑-1-基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯、反式-4-氨基環己基(4-{4-[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯、(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基[4-(4-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基 -2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯、反式-4-氨基環己基[4-(4-{[反式-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)環己基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯、反式-4-氨基環己基[4-(4-{[4-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}丙基)苯基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯、反式-4-氨基環己基(4-{3-[{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯氧基]乙醯基}(甲基)氨基]-丙基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯、反式-4-氨基環己基(4-{2-[({[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}羰基)氧基]乙基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯、反式-4-氨基環己基[4-(3-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯甲醯基]氨基}丙基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯、反式-4-氨基環己基[4-(4-{[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)吡啶-3-基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯、反式-4-氨基環己基(4-(3-(反式-4-((((2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代 -1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)環己甲醯胺基)丙基)-聯苯-2-基)氨基甲酸酯、反式-4-氨基環己基[4-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯甲醯基]氨基}丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯、1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基[4-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯、1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基(4-{3-[{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯氧基]乙醯基}(甲基)氨基]丙基}聯苯基-2-基)氨基甲酸酯、及1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基[4-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯甲醯基]氨基}丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯、以及其醫藥上可接受之鹽類及氘化衍生物。
本發明也針對如本文所述之通過處方用於人體或動物體治療之用途的本發明之化合物。
根據本發明之另一實施例涵蓋了一種包含如同以上所述的本發明之至少一化合物混合醫藥上可接受之稀釋劑或載體的醫藥組成物。
在本發明之實施例中，醫藥組成物進一步包含治療性有效量之一或多個其他治療藥劑，特別是選自由皮質類固醇(corticosteroids)及PDE4抑制劑所組成的群組的一或多種藥物。
在本發明之又一實施例中，醫藥組成物係制定以透過吸入給藥。
如上方所定義的本發明之化合物也可結合一或多個其他治療藥劑，特別是選自由皮質類固醇及PDE4抑制劑所組成的群組的一或多種藥物，以同時地、單獨或依序用於人體或動物體之治療。
本發明也針對有關於β2腎上腺素受體及毒蕈鹼受體活性兩者之病理狀態或疾病如肺部疾病之治療用途的本發明之化合物。特別是肺部疾病為氣喘或慢性阻塞性肺病。
病理狀態或疾病也可在本發明之範疇內應用於選自由早產、青光眼、神經失調、心臟失調、發炎、泌尿系統失調如尿失禁、及腸胃失調如刺激性腸症候群或痙攣性結腸炎所組成之群組之疾病或狀態之治療。
本發明也針對關於β2腎上腺素受體及毒蕈鹼受體活性之一或兩者之製造用於治療病理狀態或疾病之藥劑之本發明之化合物，病理狀態或疾病如肺部疾病，特別是氣喘或慢性阻塞性肺病、早產、青光眼、神經失調、心臟失調、發炎、泌尿系統失調及腸胃失調，較佳為氣喘及慢性阻塞性肺病。
本發明也針對治療這些疾病之方法，其包含治療性有效量之醫藥組成物之給藥，醫藥組成物包含根據本發明之β2腎上腺素受體增效劑及毒蕈鹼受體拮抗劑之雙活性。該方法進一步包含給藥治療性有效量之選自由皮質類固醇及PDE4抑制劑所組成之群組之一或多個其他治療藥劑。
本發明也針對一種配置β2腎上腺素及/或M3受體之活性之方法，該方法包含本發明之化合物之配置數量以刺激β2腎上腺素受體及/或阻擋M3受體。
名詞「治療性有效量」係代表當給藥至有治療需求之患者時，足夠達成有效治療的量。本文所使用之名詞「治療」係表示為人類患者之疾病或醫療狀況之處理，其包含：(a)避免發生疾病或醫療狀況，即，患者的預防性處理；(b)舒緩疾病或醫療狀況，即，使患者之疾病或醫療狀況消退；(c)抑制疾病或醫療狀況，即，減緩患者之疾病或醫療狀況發展；或(d)舒緩患者之疾病或醫療狀況之症狀。
名詞「關於β2腎上腺素受體及毒蕈鹼活性之疾病或狀況」包含所有目前已知或未來發現之有關於β2腎上腺素受體及毒蕈鹼受體活性兩者之疾病狀態及/或狀況。此疾病狀態包含但不限於肺部疾病，如氣喘及慢性阻塞性肺病(包含慢性支氣管炎(chronic bronchitis)及肺氣腫(emphysema))、以及神經失調及心臟失調。β2腎上腺素受體活性也習知為與早產相關(參閱世界智慧財產權組 織之公開號WO 98/09632)、青光眼及某些種類之發炎(參閱世界智慧財產權組織之公開號WO 99/30703及智慧財產權組織之公開號EP 1 078 629)。
另一方面，M3受體活性係有關於腸胃失調如刺激性腸症候群(IBS)(例如參閱US 5397800)、消化性潰瘍(GI ulcers)、痙攣性結腸炎(例如參閱US 4556653)；泌尿道疾病如尿失禁(例如參閱藥物化學期刊，2005，48，6597-6606(J.Med.Chem.,2005,48,6597-6606))、頻尿；動暈症及迷走神經(vagally)引起的竇性心動過緩(sinus bradycardia)。
一般合成步驟
本發明之化合物可使用於此所描述之方法及步驟或使用相似之方法及步驟而製備。典型地或較佳地處理條件(即，反應溫度、時間、反應物之莫爾比、溶劑、壓力等)將理解成已給出。也可使用其他的處理條件，除非另有說明。最佳反應條件可因具體使用之反應物或溶劑而改變，但此條件可以由本領域之通常知識者利用例行性最佳化程序而決定。
另外，本領域之通常知識者將輕易理解的是可能需要傳統保護基以避免特定官能基進行非期望之反應。為特定官能基之合適的保護基之選擇以及合適的保護及去保護(deprotection)條件已為本領域中所習知。舉例而言，許多的保護基以及其引入及去除已描述於T.W.格林以及G.M.瓦茲，有機合成之保護基，第 三版，威立，紐約，1999(T.W.Greene and G.M.Wuts.Protecting Groups in Organic Synthesis,Third Edition,Wiley,New York,1999)及其引用之參考文獻中。
本發明之化合物之製備過程已提供作為本發明之進一步的實施例並藉由以下步驟而說明。
描繪於方案1中係為最方便製備化學式(I)之化合物之途徑之一。
化學式(I)之化合物可利用反應化學式(II)之中間產物及化學式(III)之中間產物而製備，其中A0代表與新形成之鄰近伸甲基一起提供A1基團之基團，R0為氫或較低烷基，其中X1代表離去基團(leaving group)如鹵素原子，P1及P3個別代表氫原子或氧保護群集如甲矽烷基(silyl)或芐基醚(benzyl ether)，而P2代表氫原子或 氮保護基像是例如芐基(benzyl group)。最好將此反應執行於如四氫呋喃(THF)、甲醇(methanol)、二氯甲烷(dichloromethane)或二甲亞碸(DMSO)之溶劑或溶劑之混合物中，溫度在0℃~60℃之間，使用氫化物諸如硼氫化鈉(sodium borohydride)或乙醯氧基硼氫化鈉(sodium triacetoxyborohydride)作為還原劑。
另外，化學式(I)之化合物也可利用反應化學式(V)之中間產物及化學式(IV)之中間產物而製備，其中X1、P1及P3代表意義與上述相同，按照相同的合成方法；且接著除去任何存在於中間產物之保護基以提供化學式(I)之化合物。此去保護化過程包含，舉例而言，脫矽基(desilylation)過程，利用於惰性溶劑如四氫呋喃(THF)中之三乙胺三氫氟酸鹽(triethylamine trihydrofluoride)、TBAF、氯化氫(hydrogen chloride)或其它酸性試劑，溫度在0℃~50℃之範圍內。去保護化也可利用脫芐基化(debenzylation)過程而執行，舉例而言，利用於惰性溶劑如乙醇、四氫呋喃或其溶劑之混合物中，於催化劑如鈀炭(palladium on charcoal)之存在下氫化化合物。此反應典型地執行於氫氣壓在10~60psi之間，溫度在室溫~50℃之範圍內。
化學式(II)中間產物之製備可如於方案2中所描繪，由已知聯苯胺(biphenylamine)化合物(VI)開始，利用選擇性保護氨基醇(optionally protected amino alcohol)(IX)之處理通過後續轉化為異氰酸酯類(isocyanates)(VII)(使用如雙光氣(diphosgene)之醯化劑)及氨基甲酸酯類(carbamates)(VIII)。接著溴氨基甲酸酯(bromo carbamates)(VIII)耦合至烯烴片段(X)，透過，舉例而言，赫克反應(Heck reaction)，執行於存在鈀鹽(palladium salt)、膦(phosphine)及鹼，舉例而言，乙酸鈀(palladium acetate)、三-鄰-甲苯基膦(tri-o-tolylphosphine)及二異丙基乙胺(diisopropylethylamine)，在如乙腈(acetonitrile)或四氫呋喃之惰性溶劑中，溫度在室溫~120℃之範圍內。
在R0作為氫原子與A1為-CH2-且G為芳香基之特殊案例中，對應之中間產物(XIII)(具有等於A3之數量加二之伸甲基之數量的A2)，也可以如先前所述之類似方式，從利用耦合至溴衍生物(VIII)的對應之腈類(nitriles)(XII)開始，接著利用，舉例而言，於溫度在50℃~100℃下，在甲酸中使用鎳鋁合金之還原法將中間產物(XII)轉換成醛類(XIII)而備製，如方案3所示。
方案3
在其他特殊案例中，當G代表芳香基且L為醯胺-NHCO-或氨基甲酸酯-NHCOO-官能基，其仍有在最後步驟利用建構G-L鍵結以製備中間產物(II)之可能，如方案4及5中所揭露的。
利用與上述用於化合物(II)相似之耦合步驟，接著碳-碳雙鍵之氫化(透過鈀或氫氧化鈀而催化)，可能使用中間產物(XV)，A2及A3如先前所定義。接著根據上述之中間產物(VIII)之製備步驟，使胺類(XV)通過異氰酸酯類(XVI)而容易轉換成氨基甲酸酯類(XVII)。在利用如以鹼水溶液(aqueous alkali)處理之一般方法實施將酯類(XVII)水解成羧酸類(XVIII)之後，接著與胺(XIX)之耦合步驟以得到中間產物(XX)。此步驟係利用耦合劑，如HATU及為二異丙基乙基胺(diisopropyl ethyl amine)之叔胺(tertiary amine)，在惰性溶劑如四氫呋喃或二氯甲烷中，溫度在室溫與溶劑的回流溫度之間催化。R1表示-A0-CO-R0基團或可透過一些簡單轉化而轉換為-A0-CO-R0基團之其他基團(舉例而言，矽烷化酒精之去保護化加上氧化步驟而成為羧基)。
方案5
醇類(XXII)係由中間產物(VIII)透過耦合赫克(Heck)型反應使用如上述用於合成中間產物(II)之相同條件而輕易製備。利用與異氰酸酯(isocyanates)(XXIII)之反應(XXII)，使用各種惰性溶劑或完全不使用溶劑，在溫度範圍在室溫到150℃之間，獲得氨基甲酸酯(carbamates)(XXIV)，在此R10與上述之中間產物(XIX)中具有相同的意義。
在A2及G變成直鏈且L係為氧原子之情況中，可透過方案6中之描繪以製備對應之中間產物(XXIX)。通過以衍生物(XXVI)(即X中的離去基團)，在如鹼金屬碳酸鹽或叔胺中間產物(XXVII)之鹼的存在下，直接烷基化已知的酚類(XXV)而製備(R1如上所定義)。化合物(XXVII)通過後續將苯胺還原而依次轉化為氨基甲酸酯類(XXVIII)，轉變異氰酸酯類及與醇類之反應如方案2 中所敘述。在某些去保護化及/或氧化步驟之後，中間產物(XXIX)可輕易地獲得。
最後，可製備來自方案2之中間產物(V)，特別是，如方案7中所描繪的，利用如先前描述之赫克反應中耦合所示的中間產物(VIII)與化合物(XXX)以提供被保護之胺類(XXXI)，A3如先前定義且P4為保護胺基團。利用後續去保護化(例如，在酸性媒介中水解BOC基團)從而合成出化合物(V)。
方案7
實施例
一般而言，自商品供應商購買試劑、起始材料及溶劑，以接收狀態使用。濃度表示在真空中使用步琪旋轉蒸發儀(Büchi rotatory evaporator)而蒸發。當必要時透過以指示溶劑系統在矽膠(40~63微米)上進行急速層析(flash chromatography)或使用製備型高效能液相層析儀(HPLC)環境以純化反應產物(請參閱以下所使用二系統之敘述)。譜圖數據紀錄於瓦里安雙子座300層析儀(Varian Gemini 300 spectrometer.)上。高效能液相層析質譜儀(HPLC-MS)執行於吉爾森儀器上，其配備有吉爾森活塞泵321、吉爾森864真空脫氣機、吉爾森液體處理機215(Gilson Liquid Handler215)、吉爾森189注射模塊、吉爾森閥組件7000(Gilson Valvemate7000)、1/1000分離器、吉爾森307補充泵、吉爾森170二極體陣列檢測器 以及Thermoquest Finnigan AQA探測器。
高效能液相層析儀系統1：
來自MERK的C-18逆相管柱矽膠，使用梯度為0%~100%的水/乙腈(無緩衝液)作為洗脫劑。
中間產物1 3-烯丙基-2-氧代-2,3-二氫-1,3-苯並噁唑-6-甲腈(3-allyl-2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazole-6-carbonitrile)
對於2-氧代-2,3-二氫苯並[d]噁唑-6-甲腈(2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazole-6-carbonitrile)的溶液(210mg，1.31mmol而言，產物係由6-溴-1,3-苯並噁唑-2(3H)-酮(6-bromo-1,3-benzoxazol-2(3H)-one)(2g；9.34mmol)及銅(I)氰化物(1.42g；15.86mmol)於6ml二甲基甲醯胺(DMF)中的混合物以150℃在氮氣壓下加熱22小時合成。在冷卻至室溫之後，加入32ml水中之1.55g(31.6mmol)之氰化鈉溶液，接著攪拌1小時。在密封槽中，於乙腈(4mL)的溶液被加入碳酸鉀(362mg，2.62mmol)和碘化鉀(43mg，0.26mmol)，系統係以乙酸乙酯充分萃取、以鹽水洗滌、乾燥和真空濃縮。接著加入3-溴丙-1-烯(0.9ml，10.4mmol)至反應物中。將混合物在攝氏70度下攪拌一晚。將固體殘餘物通過矽藻土(Celite)過濾。在減壓下除去濾液之溶劑，所得粗產物利用乙醚處理獲得固體(150mg，產率57%)，不經進一步純化即用於下一步驟。
LRMS(m/z)：201(M+1)+。
中間產物2 3-烯丙基-2-氧代-2,3-二氫-1,3-苯並噁唑-6-甲醛(3-allyl-2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazole-6-carbaldehyde)
向3-烯丙基-2-氧代-2,3-二氫-1,3-苯並噁唑-6-甲腈在1.64ml的75%甲酸溶液中之溶液(中間產物1；150mg，0.75mmol)加入鎳鋁合金(121.9mg，1.42mmol)。將混合物在攝氏75度下攪拌一晚。通過矽藻土藉由過濾除去固體並在減壓下除去溶劑。所得粗產物利用乙醚處理後獲得固體(140mg；產率92%)，不經進一步純化即用於下一步驟。
LRMS(m/z)：204(M+1)+。
中間產物3 (4-溴聯苯-2-基)胺((4-bromobiphenyl-2-yl)amine)
向5-溴-2-碘苯胺(5-bromo-2-iodoaniline)在二惡烷(dioxane)(20mL)中之溶液(500mg，2.01mmol)加入碳酸鉀4M(1.68mL)。將混合物充入氮氣沖洗。加入苯基硼酸(Phenylboronic acid)(250mg，2.01mmol)及降冰片聚膦鈀II(norbornylphosphino Pd II)(50mg)並將反應物在攝氏110度下攪拌3小時，在減壓下除去溶劑並透過柱層析法使用矽膠純化粗產物，用己烷/乙醚之混合物洗脫後得到為固體之標題化合物(220mg，53%)。
LRMS(m/z)：249(M+1)+。
中間產物4 4-溴-2-異氰酸基聯苯(4-bromo-2-isocyanatobiphenyl)
向三光氣(143.4mg；0.48mmol)於1ml甲苯溶液的溶液，於攝氏0度逐滴加入(4-溴聯苯-2-基)胺(中間產物3；300mg，1.21mmol)於10ml之甲苯的溶液。一添加完成，逐滴加入三乙胺(0.325mL，2.42mmol)。將反應混合物在室溫中攪拌2小時。將冷戊烷加入反應混合物中。將混合物過濾且將濾液之戊烷在減壓下減少，獲得甲苯之溶液中的標題化合物，並將其用於下一步驟而無需進行進一步之處理。
LRMS(m/z)：289(M+16)+；(在甲醇中的等分及甲基酯的檢測)。
中間產物5 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-溴聯苯-2-基)氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(4-bromobiphenyl-2-yl)carbamate)
向先前於攝氏125度進行4小時形成的具有(R)-奎寧環-3-醇((R)-quinuclidin-3-ol)之回流鈉之鈉(R)-奎寧環-3-醇(Sodium(R)-quinuclidin-3-ol)(3.61g，24.1mmol)在10ml甲苯中的溶液，加入4-溴-2-異氰酸聯苯(4-bromo-2-isocyanatobiphenyl)(6.63g，21.1mmol)。將混合物在攝氏120度中攪拌2小時。在減壓下除去溶劑並將粗產物在乙酸乙酯和氯化氫2N間分離。將水相中和並用氯仿萃取兩次。將有機相乾燥、過濾並蒸發，獲得為固體之標題化合物(4.7g，48%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LRMS(m/z)：402；403(M+1/M+2)+
中間產物6 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基{4-[(1E)-3-(6-甲醯基-2-氧代-1,3- 苯並噁唑-3(2H)-基)丙-1-烯-1-基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl{4-[(1E)-3-(6-formyl-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl)prop-1-en-1-yl]biphenyl-2-yl}carbamate)
向在密封槽中之(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-溴聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物5；400mg，1mmol)及3-烯丙基-2-氧代-2,3-二氫-1,3-苯並噁唑-6-甲醛(中間產物2；203mg，1mmol)在乙腈(3mL)中的混合物加入三-鄰-甲苯基膦(tri-o-tolylphosphine)(304mg，1mmol)和N,N-二異丙基乙胺(N,N-Diisopropylethylamine)(0.34mL，2mmol)。將混合物在氬氣下脫氣5分鐘。接著加入乙酸鈀(112mg，0.5mmol)，並將該反應混合物在攝氏90度下攪拌6小時。過濾粗產物並蒸發濾液以乾燥。粗產物通過柱層析法用矽膠純化而獲得，用氯仿：甲醇：氨(40：4：0.2)的混合物洗脫而獲得為油狀之標題化合物(258mg，49%)。
LRMS(m/z)：524(M+1)+
中間產物7 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{(1E)-3-[6-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丙-1-烯-1-基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(4-{(1E)-3-[6-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl) silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl]prop-1-en-1-yl}biphenyl-2-yl)carbamate)
向(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基{4-[(1E)-3-(6-甲醯基-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)基)丙-1-烯-1-基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl{4-[(1E)-3-(6-formyl-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl)prop-1-en-1-yl]biphenyl-2-yl}carbamate)(258mg，0.44mmol)和5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(5-((1R)-2-amino-1-{[tert-butyl(dimethyl)-silyl]oxy}ethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one acetate)(175mg，0.44mmol)(根據來自US20060035931之製備8而製備)在10mL甲醇中之混合物加入DIEA(0.116mL，0.97mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(sodium triacetoxyborohydride)(282mg，1.33mmol)。將混合物在室溫下攪拌一晚。在減壓下除去溶劑並得到之粗產物懸浮於氯仿中，將固體過濾並蒸發溶劑。得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，並用氯仿：甲醇：氨(40：4：0.2)的混合物洗脫而獲得為固體之標題化合物(255mg，60%)。
LRMS(m/z)：843(M+1)+
中間產物8 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{3-[6-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丙基}聯苯-2-基)氨基甲 酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(4-{3-[6-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl]propyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
向(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{(1E)-3-[6-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丙-1-烯-1-基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物7；79mg，0.06mmol)於甲醇(2mL)中之溶液加入甲酸銨(77mg，1.22mmol)和氫氧化鈀(8mg，0.06mmol)。將反應混合物在攝氏80度下攪拌2小時。將粗產物過濾，並在減壓下除去溶劑。將得到之粗產物於乙酸乙酯和碳酸氫鈉之間分離。有機相通過水洗滌、乾燥、過濾且在減壓下除去溶劑而獲得為固體之標題化合物(10mg，13%)，其不經進一步純化而用於最後步驟。
LRMS(m/z)：845(M+1)+
實施例1 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{3-[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丙基}聯苯-2-基)氨基甲酸二氫氟化物((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(4-{3-[6-({[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl]propyl}biphenyl-2-yl)carbamate dihydrofluoride)
向(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{3-[6-({[(2R)-2-{[叔丁基(二 甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丙基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(4-{3-[6-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}-methyl)-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl]propyl}biphenyl-2-yl)carbamate)(10mg，0.01mmol)於四氫呋喃(2ml)中之溶液加入三乙胺三氫氟酸鹽(18μl，0.11mmol)。將混合物在室溫下攪拌一晚。除去溶劑並將殘餘物用乙腈處理而獲得為標題化合物之白色固體(8mg，58%)。
LRMS(m/z)：730(M+1)+
1H NMR(300MHz,dmso)δ 8.75(s,1H),8.18(d,10.0Hz,1H),7.56-7.01(m,10H),6.93(s,1H),6.49(d,J=10.0Hz,1H),5.20(bs,1H),4.60(bs,1H),3.91(m,4H),3.03-2.64(m,8H),1.97(m,,3H),1.67(s,4H),1.12(m,3H)。
中間產物9 叔丁基{2-[4-(丁-3-烯-1-基氧基)苯基]乙基}氨基甲酸酯(tert-butyl{2-[4-(but-3-en-1-yloxy)phenyl]ethyl}carbamate)
向叔丁基[2-(4-羥基苯基)乙基]氨基甲酸酯(tert-butyl[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]carbamate)(描述於專利公開號WO2009/068177A1中之中間產物20；1.7g，7.29mmol)於二甲基甲醯胺(15mL)之溶液加入4-溴丁-1-烯(0.88mL，8.67mmol)和碳酸鉀(1.21g，8.75mmol)。將混合物在攝氏60度下攪拌一晚。在減壓下除去溶劑，將得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用己烷：乙醚的混合物洗脫而獲得為油狀之標題化合物(680mg，16%)。
LRMS(m/z)：292(M+1)+
中間產物10 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基{4-[(1E)-4-(4-{2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}苯氧基)丁-1-烯-1-基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl{4-[(1E)-4-(4-{2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]ethyl}-phenoxy)but-1-en-1-yl]biphenyl-2-yl}carbamate)
隨如中間產物6所述之實驗程序，從叔丁基{2-[4-(丁-3-烯-1-基氧基)苯基]-乙基}氨基甲酸酯(tert-butyl{2-[4-(but-3-en-1-yloxy)phenyl]-ethyl}carbamate)(27mg，0.09mmol)、(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-溴聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物5；37mg，0.09mmol)、三鄰甲苯基膦(40mg，0.13mmol)、N,N-二異丙基乙胺(25μl，0.14mmol)及乙酸鈀(16mg，0.07mmol)得到為固體(26mg，39%)。得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，並用氯仿：甲醇：氨(40：4：0.2)的混合物洗脫。
LRMS(m/z)：612(M+1)+
中間產物11 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基{4-[4-(4-{2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}苯氧基)丁基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl{4-[4-(4-{2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]ethyl}-phenoxy)butyl]biphenyl-2-yl}carbamate)
隨如中間產物8所述之實驗程序，從(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基{4[(1E)-4-(4-{2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}苯氧基)丁-1-烯-1-基] 聯苯-2-基}氨基甲酸酯(中間產物10；490mg，0.8mmol)、甲酸銨(404mg，6.41mmol)及氫氧化鈀(112mg，0.8mmol)得到為固體(367mg，71%)，使用為中間產物8而描述的實驗步驟，所得的粗產物之使用無需進一步純化。
LRMS(m/z)：614(M+1)+
中間產物12 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{4-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(4-{4-[4-(2-aminoethyl)phenoxy]butyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
將(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基{4-[4-(4-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}苯氧基)丁基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯(中間產物11；367mg，0.6mmol)於二惡烷中溶解於6mL的4M氯化氫。將混合物在室溫下攪拌2小時。減壓下除去溶劑並將所得粗產物透過柱層析法用矽膠純化，利用氯仿：甲醇：氨(40：8：1)的混合物洗脫而得到為固體之標題化合物(255mg，83%)。
LRMS(m/z)：514(M+1)+
中間產物13 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基{4-[4-(4-{2-[((2R)-2-[8-(芐氧基)-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基]-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)氨基]乙基}-苯氧基)-丁基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl{4-[4-(4-{2-[((2R)-2-[8-(benzyloxy)-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl]-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)amino]ethyl}-phenoxy)-butyl]biphenyl-2-yl}carbam ate)
向(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{4-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]丁基}-聯苯-2-基)氨基甲酸甲酯(中間產物12；255mg，0.43mmol)於二甲基乙醯胺(4mL)中之溶液，加入8-(芐氧基)-5-((1R)-2-溴-1-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)喹啉-2(1H)-酮(8-(benzyloxy)-5-((1R)-2-bromo-1-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)-quinolin-2(1H)-one)(US20040059116)(212mg，0.43mmol)、碳酸氫鈉(109mg，1.3mmol)及碘化鈉(98mg，0.65mmol)。將混合物在攝氏80度下攪拌24小時。將水倒入反應混合物中並將固體過濾收集。所得粗產物透過柱層析法用矽膠純化，利用氯仿：甲醇：氨(40：4：0.2)的混合物洗脫而得為固體之標題化合物(132mg，33%)。
LRMS(m/z)：922(M+1)+
中間產物14 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{4-[4-(2-{[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯氧基]丁基}-聯苯-2-基)氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(4-{4-[4-(2-{[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}ethyl)phenoxy]butyl}-biphenyl-2-yl)carbamate)
將(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基{4-[4-(4-{2-[((2R)-2-[8-(芐氧基)-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基]-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)氨基]乙基}苯氧基)丁基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯 ((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl{4-[4-(4-{2-[((2R)-2-[8-(benzyloxy)-2-oxo-1,2-dihydro-quinolin-5-yl]-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)amino]ethyl}phenoxy)butyl]biphenyl-2-yl}carbamate)(17mg，0.02mmol)溶解在乙酸(2mL)中，並提交給H-CUBE®連續式加氫反應器。使用條件：壓力：全H2，流量為1ml/min，Ta40℃。
在減壓下除去溶劑而得到標題化合物之二醋酸鹽(10mg，62%)。
LRMS(m/z)：832(M+1)+
實施例2 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{4-[4-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯氧基]丁基}聯苯-2-基)-氨基甲酸酯二氟化氫((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(4-{4-[4-(2-{[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}ethyl)phenoxy]butyl}biphenyl-2-yl)-carbamate di-hydrofluoride)
如實施例1所述之先前實驗程序後，從(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{4-[4-(2-{[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯氧基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(4-{4-[4-(2-{[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}ethyl)phenoxy]butyl}biphenyl-2-yl)carbamate)(45mg，0.05mmol)及三乙胺三氫氟酸鹽(44μl，0.27mmol)獲得為白色固體之二氫氟化物鹽(24mg，56%)。
LRMS(m/z)：716(M+1)+
1HNMR(300MHz,dmso)δ8.68(s,1H),8.20(d,J=9.7Hz,1H),7.45-7.27(m,4H),7.22(d,J=3.5Hz,2H),7.17-7.03(m,3H),6.93(d,J=8.4Hz,1H),6.84(d,J=8.4Hz,2H),6.52(d,J=9.7Hz,1H),5.17(s,1H),4.50(s,1H),3.96(s,1H),2.86(bs,3H),2.67(s,7H),2.46-2.33(m,2H),1.82(bs,1H),1.74(bs,3H),1.58(bs,2H),1.47(bs,2H),1.29(bs,2H)。
中間產物15 反式-4-(甲基叔丁基氨基)環己基(4-溴聯苯-2-基)氨基甲酸酯(trans-4-(methyltert-butylamino)cyclohexyl(4-bromobiphenyl-2-yl)carbamate)
向4-溴-2-異氰酸基聯苯(中間產物4；227mg，0.91mmol)於3ml無水甲苯(anhydridous toluene)之溶液加入叔丁基(反式-4-羥基環己基)胺甲酸甲酯 甲基(二-2-噻吩基)乙醇酸甲酯(tert-butyl(trans-4-hydroxycyclohexyl)methylcarbamate methyl hidroxi(di-2-thienyl)acetate)(來自WO2011/141180A1之中間產物3；278mg，1.21mmol)在5mL之無水甲苯之溶液。將反應混合物在攝氏75度下攪拌36小時。在減壓下除去溶劑，得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，利用己烷：乙醚混合物洗脫而得到為白色固體之標題化合物(305mg，66%)。
LRMS(m/z)：504(M+1)+
中間產物16 4-(烯丙基氨基)-3-硝基苯甲腈(4-(allylamino)-3-nitrobenzonitrile)
向4-氨基-3-硝基苯甲腈(4-amino-3-nitrobenzonitrile)(5g，0.03mol) 於12mL之二甲基乙醯胺的溶液加入3-溴丙-1-烯(2.67mL，0.03mol)和碳酸鉀(21.1g，0.153mol)。將反應混合物在攝氏75度下攪拌4小時。加入水並將有機相使用乙醚萃取兩次。將有機相乾燥、過濾並在減壓下除去溶劑。用石油醚結晶所得之粗產物以得到為油狀之標題化合物(5.8g，93%)。
LRMS(m/z)：204(M+1)+
中間產物17 4-(烯丙基氨基)-3-氨基苯甲腈(4-(allylamino)-3-aminobenzonitrile)
向4-(烯丙基氨基)-3-硝基苯甲腈(中間產物16；140mg，0.69mmol)於乙醇(8mL)之溶液，加入錫(II)氯化物(777mg，3.44mmol)。將反應混合物在攝氏90度下攪拌12小時，將溶液由8N氫氧化鈉鹼化並將獲得之溶液通過矽藻土過濾。將濾液用乙酸乙酯萃取兩次，並將有機層乾燥、過濾及在減壓下除去溶劑。得到為固體之標題化合物(94mg，79%)。
LRMS(m/z)：174(M+1)+
中間產物18 1-烯丙基-1H-1,2,3-苯並三唑-5-甲腈(1-allyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-carbonitrile)
向4-(烯丙基氨基)-3-氨基芐腈(中間產物17，1.5g，0.008mol)於氯化氫(14.7mL，4N)的懸浮液在0℃下逐滴加入亞硝酸鈉(0.9g，0.012mol)於水(7ml)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌一晚。將水加入到混合物中並將有機物用二氯甲烷萃取。將有機層乾 燥、過濾並在減壓下除去溶劑。得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用二氯甲烷：乙醇(9：1)的混合物洗脫以得到為固體之標題化合物(1.2g，75%)。
LRMS(m/z)：185(M+1)+
中間產物19 反式-4-(甲基叔丁基氨基)環己基{4-[(1E)-3-(5-氰基-1H-1,2,3-苯並三唑-1-基)丙-1-烯-1-基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯(trans-4-(methytert-butylamino)cyclohexyl{4-[(1E)-3-(5-cyano-1H-1,2,3-benzo-triazol-1-yl)prop-1-en-1-yl]biphenyl-2-yl}carbamate)
隨如中間產物6所述之實驗程序，從反式-4-(甲基叔丁基氨基)環己基(4-溴聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物15；250mg，0.5mmol)、1-烯丙基-1H-1,2,3-苯並三唑-5-甲腈(中間產物18；91mg，0.49mmol)、三鄰甲苯基膦(151mg，0.5mmol)、乙酸鈀(55mg，0.24mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.17mL，0.99mmol)而獲得為固體(132mg，84%)，且所得粗產物係通過柱層析法用矽膠純化，用己烷：乙醚的混合物洗脫。
LRMS(m/z)：607(M+1)+
中間產物20 反式-4-(甲基叔丁基氨基)環己基{4-[3-(5-氰基-1H-1,2,3-苯並三唑-1-基)丙基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯(trans-4-(methyltert-butylamino)cyclohexyl{4-[3-(5-cyano-1H-1,2,3-benzotriazol-1-yl)propyl]biphenyl-2-yl} carbamate)
隨如中間產物8所述之實驗程序，從反式-4-(甲基叔丁基氨基)環己基{4-[(1E)-3-(5-氰基-1H-1,2,3-苯並三唑-1-基)丙-1-烯-1-基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯(中間產物19；132mg，0.22mmol)、氫氧化鈀(7mg，0.05mmol)及甲酸銨(109mg，1.73mmol)獲得為白色固體(110mg，81%)。得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用己烷：乙醚混合物洗脫。
LRMS(m/z)：609(M+1)+
中間產物21 反式-4-(甲基氨基)環己基{4-[3-(5-氰基-1H-1,2,3-苯並三唑-1-基)丙基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯(trans-4-(methylamino)cyclohexyl{4-[3-(5-cyano-1H-1,2,3-benzotriazol-1-yl)propyl]biphenyl-2-yl}carbamate)
反式-4-(甲基叔丁基氨基)環己基{4-[3-(5-氰基-1H-1,2,3-苯並三唑-1-基)丙基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯(中間產物20；35mg，0.06mmol)於3ml之氯化氫(於二惡烷中4N)之溶液，在室溫下攪拌2小時。在減壓下除去溶劑，得到之粗產物用乙醚處理得到為標題化合物之白色固體(29mg，90%)，其不經進一步純化即可用於下一步驟。
LRMS(m/z)：509(M+1)+
中間產物22 反式-4-(甲基氨基)環己基{4-[3-(5-甲醯基-1H-1,2,3-苯並三唑-1-基)丙基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯 (trans-4-(methylamino)cyclohexyl{4-[3-(5-formyl-1H-1,2,3-benzotriazol-1-yl)propyl]biphenyl-2-yl}carbamate)
隨如中間產物2所述之實驗程序，從反式-4-(甲基氨基)環己基{4-[3-(5-氰基-1H-1,2,3-苯並三唑-1-基)丙基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯(中間產物21；96mg，0.17mmol)、75%甲酸及鎳鋁合金(15mg，0.17mmol)得到為固體(通過HPLC，110mg極少60%純度，73%)。得到之粗產物不經進一步處理而用於下一個步驟。
LRMS(m/z)：512(M+1)+
中間產物23 反式-4-(甲基氨基)環己基(4-{3-[5-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1,2,3-苯並三唑-1-基]丙基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(trans-4-(methylamino)cyclohexyl(4-{3-[5-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-1H-1,2,3-benzotriazol-1-yl]propyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
隨如中間產物7所述之實驗程序，從反式-4-(甲基氨基)環己基{4-[3-(5-甲醯基-1H-1,2,3-苯並三唑-1-基)丙基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯(trans-4-(methylamino)cyclohexyl{4-[3-(5-formyl-1H-1,2,3-benzotriazol-1-yl)propyl]biphenyl-2-yl}carbamate)(90mg，0.1mmol)、-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸鹽(-((1R)-2-amino-1-{[tert-butyl(dimethyl)-silyl]oxy}ethyl)-8-hydrox yquinolin-2(1H)-one acetate)(39mg，0.1mmol)(根據來自US20060035931的製備8製備)、DIEA(26μ，0.15mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(63mg，0.3mmol)獲得為固體(20mg，24%)。使用如中間產物7所述的實驗步驟。得到之粗產物在反相柱層析法用水和乙腈作為洗脫劑而純化。
LRMS(m/z)：831(M+1)+
實施例3 反式-4-(甲基氨基)環己基(4-{3-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1,2,3-苯並三唑-1-基]丙基}聯苯-2-基)氨基甲酸二氫氟化物(trans-4-(methylamino)cyclohexyl(4-{3-[5-({[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-1H-1,2,3-benzotriazol-1-yl]propyl}biphenyl-2-yl)carbamate dihydrofluoride)
隨如實施例1所述之實驗程序，從反式-4-(甲基氨基)環己基(4-{3-[5-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1,2,3-苯並三唑-1-基]丙基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物23；10mg，0.01mmol)及三乙胺三氫氟酸(10μl，0.06mmol)獲得為白色固體(3mg，37%)。
LRMS(m/z)：716(M+1)+
1H NMR(300MHz,cd3od)δ 8.30(d,J=9.8Hz,1H),8.12(s,1H),7.90(s,1H),7.83(d,J=8.7Hz,1H),7.69(s,1H),7.46-7.29(m,2H),7.24(d,J=8.0Hz,1H),7.18(d,J=7.9Hz,1H),7.09(bs,1H),6.99(d,J=8.3Hz,1H),6.59(d,J=9.5Hz,1H),5.38(bs, 1H),4.61(s,2H),4.56-4.41(m,1H),4.34(s,1H),3.56-3.41(m,2H),3.26-3.04(m,3H),2.68(bs,2H),2.41(s,2H),2.07(m,3H),1.41(s,2H)。
中間產物24 1-烯丙基-1H-1,2,3-苯並三唑-5-甲醛(1-allyl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-carbaldehyde)
隨如中間產物6所述之實驗程序，從1-烯丙基-1H-1,2,3-苯並三唑-5-甲腈(中間產物18；1g，0.005mol)、甲酸75及鎳鋁合金(0.72g，0.008mol)得到為固體(0.45g，35%)。得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用己烷：乙醚混合物洗脫。
LRMS(m/z)：188(M+1)+
中間產物25 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基{4-[(1E)-3-(5-甲醯基-1H-1,2,3-苯並三唑-1-基)丙-1-烯-1-基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl{4-[(1E)-3-(5-formyl-1H-1,2,3-benzotriazol-1-yl)prop-1-en-1-yl]biphenyl-2-yl}carbamate)
隨如中間產物6所述之實驗程序，從(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-溴聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物5；200mg，0.39mmol)、1-烯丙基-1H-1,2,3-苯並三唑-5-甲醛(中間產物24；180mg，0.48mmol)、三-鄰-甲苯基膦(120mg，0.39mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.13mL，0.79mmol)及乙酸鈀(65mg，0.20mmol)得到為固體(165mg，58%)。得到之粗產物通過柱層析法用矽膠純化，並用氯 仿：甲醇：氨(40：8：1)的混合物洗脫。
LRMS(m/z)：508(M+1)+
中間產物26 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{(1E)-3-[5-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]-氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1,2,3-苯並三唑-1-基]丙-1-烯啶-1-基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(4-{(1E)-3-[5-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]-oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-1H-1,2,3-benzotriazol-1-yl]prop-1-en-1-yl}biphenyl-2-yl)carbamate)
隨如中間產物7所述之實驗程序，從(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基{4[(1E)-3-(5-甲醯基-1H-1,2,3-苯並三唑-1-基)丙-1-烯-1-基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯(中間產物25；165mg，0.23mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸鹽(5-((1R)-2-amino-1-{[tert-butyl(dimethyl)-silyl]oxy}ethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one acetate)(76mg，0.23mmol)(按來自US20060035931的製備8製備)、DIEA(60μl，0.34mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(144mg，0.38mmol)得到為泡沫(113mg，51%)。所得的粗產物通過柱層析法用矽膠純化，用氯仿：甲醇：氨(40：8：1)的混合物洗脫。
LRMS(m/z)：827(M+1)+
中間產物27 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{3-[5-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1,2,3-苯並三唑-1-基]丙基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(4-{3-[5-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-1H-1,2,3-benzotriazol-1-yl]propyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
隨如中間產物8所述之實驗程序，從(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{(1E)-3-[5-({[(2R)-2{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1,2,3-苯並三唑-1-基]丙-1-烯-1-基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物26；113mg，0.12mmol)、甲酸銨(143mg，2.32mmol)及氫氧化鈀(14mg，0.1mmol)得到為黃色固體(85mg，85%)。得到之粗產物不經進一步純化而用於下一步驟。
LRMS(m/z)：829(M+1)+
實施例4 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{3-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1,2,3-苯並三唑-1-基]丙基}聯苯-2-基)氨基甲酸二氫氟化物((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(4-{3-[5-({[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-1H-1,2,3-benzotriazol-1-yl]propyl}biphenyl-2-yl)carbamate dihydrofluoride)
隨如實施例1所述之實驗程序，從(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基 (4-{3-[5-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1,2,3-苯並三唑-1-基]丙基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(4-{3-[5-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-1H-1,2,3-benzotriazol-1-yl]propyl}biphenyl-2-yl)carbamate)(85mg，0.08mmol)和三乙胺三氫氟酸鹽(83μl，0.51mmol)得到為白色固體(57mg，88%)。
LRMS(m/z)：754(M+1)+
1HNMR(300MHz,dmso)δ8.70(s,1H),8.13(d,J=9.8Hz,1H),7.99(s,1H),7.83(d,J=8.3Hz,1H),7.57(d,J=8.0Hz,1H),7.39(bs,3H),7.22(s,1H),7.10(bs,2H),6.90(d,J=8.1Hz,1H),6.43(d,J=9.5Hz,1H),5.13(s,1H),4.74(s,1H),4.52(s,1H),3.98(s,2H),2.68(bs,6H),2.25(s,3H),1.84(s,2H),1.59(s,4H),1.32(s,2H)。
中間產物28 1-烯丙基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-5-甲腈(1-allyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazole-5-carbonitrile)
向4-(烯丙基氨基)-3-氨基苯甲腈(中間產物17；97mg，0.54mmol)於二氯甲烷(10ml)之溶液加入三光氣(80mg，0.27mmol)和三乙胺(0.113mL，0.81mmol)。將反應混合物攪拌一晚。將有機層用水及碳酸氫鹽洗滌、乾燥、過濾並在減壓下除去溶劑。所得的標題化合物為膠狀物(90mg，66%)，且不經進一步處理而用於下一步驟。
LRMS(m/z)：201(M+1)+
中間產物29 1-烯丙基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-5-甲醛(1-allyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazole-5-carbaldehyde)
隨如中間產物2所述之實驗程序，從1-烯丙基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-5-甲腈(中間產物28；600mg，0.003mol)、甲酸75%及鎳鋁合金(283mg，0.003mol)得到為固體(280mg，25%)，使用如同中間產物2所描述之實驗步驟。得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用己烷：乙醇混合物洗脫。
LRMS(m/z)：203(M+1)+
中間產物30 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基{4-[(1E)-3-(5-甲醯基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基)丙-1-烯-1-基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl{4-[(1E)-3-(5-formyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-1-yl)prop-1-en-1-yl]biphenyl-2-yl}carbamate)
隨如中間產物6所述之實驗程序，由1-烯丙基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-5-甲醛(中間產物29；280mg，1.38mmol)、(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-溴聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物5；650mg，1.62mmol)、三鄰甲苯基膦(120mg，0.39mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.13mL，0.79mmol)和醋酸鈀(65mg，0.20mmol)而得到為固體(590mg，65%)，使用如同中間產物6所描述之實驗步驟。得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，再用氯仿：甲醇：氨 (40：8：1)的混合物洗脫。
LRMS(m/z)：523(M+1)+
中間產物31 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{(1E)-3-[5-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]-氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基]丙-1-烯-1-基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(4-{(1E)-3-[5-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]-oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-1-yl]prop-1-en-1-yl}biphenyl-2-yl)carbamate)
隨如中間產物7所述之實驗程序，從(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基{4-[(1E)-3-(5-甲醯基-2-氧代-2,3二氫-1H-苯並咪唑-1-基)丙-1-烯-1-基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯(中間產物30，590mg，0.9mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸鹽(400mg，1.01mmol)(根據來自US20060035931之製備8而製備)、DIEA(0.137mL，0.26mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(sodium triacetoxyborohydride)(700mg，3.3mmol)而得到為固體(416mg，52%)。得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用氯仿：甲醇：氨(40：8：1)的混合物洗脫。
LRMS(m/z)：842(M+1)+
中間產物32 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{3-[5-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲 基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基]丙基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(4-{3-[5-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-1-yl]propyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
隨如中間產物8所述之實驗程序，(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{(1E)-3-[5-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基]丙-1-烯-1-基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物31；415mg，0.417mmol)、甲酸銨(570mg，9.04mmol)及氫氧化鈀(45mg，0.32mmol)得到為固體(194mg，49%)，使用如中間產物8所述之實驗過程。得到之粗產物不經進一步純化而用於下一步驟。
LRMS(m/z)：844(M+1)+
實施例5 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{3-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基]丙基}聯苯-2-基)氨基甲酸二氫氟化物((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(4-{3-[5-({[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-1-yl]propyl}biphenyl-2-yl)carbamate dihydrofluoride)
隨如實施例1所述之實驗程序，從(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{3-[5-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基]丙基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(4-{3-[5-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-1-yl]propyl}biphenyl-2-yl)carbamate)(198mg，0.23mmol)及三乙胺三氫氟酸鹽(187μl，1.17mmol)獲得為白色固體(123mg，62%)。
LRMS(m/z)：769(M+1)+
1H NMR(300MHz,dmso)δ 10.88(s,1H),8.67(s,1H),8.10(d,J=10.0Hz,1H),7.36(bs,4H),7.27-6.80(m,8H),6.47(d,J=9.8Hz,1H),5.11(bs,1H),4.50(bs,1H),3.60(s,2H),3.04(s,2H),2.80-2.55(m,7H),2.42(s,2H),1.95(s,2H),1.78(bs,2H),1.56(s,2H),1.46(s,2H),1.30(s,1H)。
中間產物33 1-烯丙基-1H-吲哚-5-甲醛(1-allyl-1H-indole-5-carbaldehyde)
向1H-吲哚-5-甲醛(200mg，1.38mmol)於二甲基甲醯胺(2mL)之溶液於0℃加入氫化鈉(61mg，2.54mmol)，並使其混合物在0℃下攪拌30分鐘，然後加入3-溴丙-1-烯(0.180mL，2.08mmol)到反應混合物中。將反應混合物攪拌一晚。加入水並將有機物用己烷進行萃取。將有機層乾燥、過濾並在減壓下除去溶劑，得到為油狀之標 題化合物(251mg，92%)，其不經進一步純化程序而用於下一步驟。
LRMS(m/z)：186(M+1)+
中間產物34 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基{4-[(1E)-3-(5-甲醯基-1H-吲哚-1-基)丙-1-烯-1-基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl{4-[(1E)-3-(5-formyl-1H-indol-1-yl)prop-1-en-1-yl]biphenyl-2-yl}carbamate)
隨如中間產物6所述之實驗程序，從1-烯丙基-1H-吲哚-5-甲醛(中間產物33；110mg，0.59mmol)、(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-溴聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物5；300mg，0.59mmol)、三鄰甲苯基膦(180mg，0.59mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.2ml，1.15mmol)和乙酸鈀(65mg，0.20mmol)得到為固體(278mg，78%)。得到之粗產物通過柱層析法用矽膠純化，用氯仿：甲醇：氨(40：8：1)的混合物洗脫。
LRMS(m/z)：506(M+1)+
中間產物35 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{(1E)-3-[5-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]-氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-吲哚-1-基]丙-1-烯-1-基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(4-{(1E)-3-[5-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]-oxy}-2-(8-hy droxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-1H-indol-1-yl]prop-1-en-1-yl}biphenyl-2-yl)carbamate)
隨如中間產物7所述之實驗程序，從(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基{4-[(1E)-3-(5-甲醯基-1H-吲哚-1-基)丙-1-烯-1-基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl{4-[(1E)-3-(5-formyl-1H-indol-1-yl)prop-1-en-1-yl]biphenyl-2-yl}carbamate)(275mg，0.47mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(188mg，0.48mmol)(按來自US20060035931的製備8製備)、DIEA(0.13mL，0.75mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(300mg，1.42mmol)而得到為固體(164mg，38%)。得到之粗產物通過柱層析法用矽膠純化，用氯仿：甲醇：氨(40：4：0.2)的混合物洗脫。
LRMS(m/z)：825(M+1)+
中間產物36 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{3-[5-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-吲哚-1-基]丙基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(4-{3-[5-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-1H-indol-1-yl]propyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
隨如中間產物8所述之實驗程序，從(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{(1E)-3-[5-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-吲 哚-1-基]丙-1-烯-1-基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(4-{(1E)-3-[5-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-1H-indol-1-yl]prop-1-en-1-yl}biphenyl-2-yl)carbamate)(287mg，0.31mmol)、甲酸銨(197mg，3.12mmol)及氫氧化鈀(23mg，0.16mmol)得到為固體(123mg，47%)。所得之粗產物通過柱層析法用矽膠純化，用氯仿：甲醇：氨(40：4：0.2)之混合物洗脫。
LRMS(m/z)：827(M+1)+
實施例6 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{3-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-吲哚-1-基]丙基}聯苯-2-基)氨基甲酸二氫氟化物((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(4-{3-[5-({[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-1H-indol-1-yl]propyl}biphenyl-2-yl)carbamate dihydrofluoride)
隨如實施例1所述之實驗程序，從(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{3-[5-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-吲哚-1-基]丙基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(4-{3-[5-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]-amino}methyl)-1H-indol-1-yl]propyl}biphenyl-2-yl)carbamate)(123mg，0.15mmol)和三乙胺三氫 氟酸鹽(187μl，1.17mmol)得到為固體(56mg，52%)，使用如同實施例1所述之實驗步驟。
LRMS(m/z)：712(M+1)+
1H NMR(300MHz,dmso)δ 8.83(s,1H),8.23(d,J=9.9Hz,1H),7.67(bs1H),7.73-7.42(m,5H),7.41-7.17(m,4H),7.08(bs,2H),6.62-6.47(m,2H),6.45(d,J=9.98Hz,1H),5.30(bs,1H),4.65(bs,1H),4.37-4.34(m,2H),4.10(bs,2H),3.20(bs,2H),2.93(s,1H),2.79(bs,3H),2.57-2.28(m,2H),1.98(bs,2H),1.72(bs,4H),1.43(bs,2H),1.19(bs,2H)。
中間產物37 3-丁-3-烯-1-基-2-氧代-2,3-二氫-1,3-苯並噁唑-6-甲腈(3-but-3-en-1-yl-2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazole-6-carbonitrile)
向2-氧代-2,3-二氫苯並[d]噁唑-6-甲腈(見中間產物1之實驗；1.2g，0.0075mol)於二甲基甲醯胺(10ml)之溶液加入4-溴丁-1-烯(1.21g，0.009mol)和碳酸鉀(1.24g，0.009mol)。將反應混合物在60℃下攪拌3小時。將粗產物過濾後將濾液蒸發。得到之粗產物用乙醚和己烷處理，得到過濾之固體。得到固體(1.02g，63%)為所需的產物，且其不需經進一步純化即用於下一步驟。
LRMS(m/z)：215(M+1)+
中間產物38 3-丁-3-烯-1-基-2-氧代-2,3-二氫-1,3-苯並噁唑-6-甲醛(3-but-3-en-1-yl-2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazole-6-carbaldeh yde)
隨如中間產物2所述之實驗程序，從3-丁-3-烯-1-基-2-氧代-2,3-二氫-1,3-苯並噁唑-6-甲腈(中間產物37；1g，0.004mol)、75%和鎳鋁合金(440mg，0.005mol)獲得為固體(280mg，22%)。得到之粗產物通過柱層析法用矽膠純化，用己烷：二氯甲烷混合物洗脫。
LRMS(M/Z)：218(M+1)+
中間產物39 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基{4-[(1E)-4-(6-甲醯基-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基)丁-1-烯-1-基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl{4-[(1E)-4-(6-formyl-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl)but-1-en-1-yl]biphenyl-2-yl}carbamate)
隨如中間產物6所述之實驗程序，從3-丁-3-烯-1-基-2-氧代-2,3-二氫-1,3-苯並噁唑-6-甲醛(中間產物38；270mg，1mmol)、(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-溴聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物5；270mg，1.25mmol)、三鄰甲苯基膦(303mg，1mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.347mL，2mmol)和乙酸鈀(164mg，0.5mmol)得到為泡沫(650mg，83%)，使用如同中間產物6的實驗步驟。得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用氯仿：甲醇：氨(40：8：1)的混合物洗脫。
LRMS(m/z)：538(M+1)+
中間產物40 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{(1E)-4-[6-({[(2R)-2-{[叔丁基 (二甲基)甲矽烷基]氧}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丁-1-烯-1-基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(4-{(1E)-4-[6-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl]but-1-en-1-yl}biphenyl-2-yl)carbamate)
隨如中間產物7所述之實驗程序，從(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基{4-[(1E)-4-(6-甲醯基-2-氧代-1,3苯並噁唑-3(2H)-基)丁-1-烯-1-基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯(中間產物39；650mg，1.21mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(331mg，0.99mmol)(按來自US20060035931之製備8製備)、DIEA(0.25ml，1.49mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(630mg，2.97mmol)得到為固體(200mg，23%)。所得之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用氯仿：甲醇：氨(40：4：0.2)的混合物洗脫。
LRMS(M/Z)：857(M+1)+
中間產物41 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{(1E)-4-[6-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丁-1-烯-1-基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl (4-{(1E)-4-[6-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl]but-1-en-1-yl}biphenyl-2-yl)carbamate)
隨如中間產物8所述之實驗程序，從(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{(1E)-4-[6-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丁-1-烯-1-基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物40；200mg，0.23mmol)、甲酸銨(294mg，4.67mmol)和氫氧化鈀(26mg，0.19mmol)得到為固體(200mg，84%)。得到之粗產物不經進一步純化而用於下一步驟。
LRMS(m/z)：859(M+1)+
實施例7 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{4-[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸二氫氟化物((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(4-{4-[6-({[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl]butyl}biphenyl-2-yl)carbamate dihydrofluoride)
隨如實施例1所述之實驗程序，從(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{(1E)-4-[6-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-苯 並噁唑-3(2H)-基]丁-1-烯-1-基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物41；200mg，0.23mmol)和三乙胺三氫氟酸鹽(186μl，1.17mmol)得到為固體(95mg，55%)。
LRMS(m/z)：744(M+1)+
1H NMR(300MHz,dmso)δ 8.64(s,1H),8.14(bs,1H),7.5-7.1(m11H),6.90(s,1H),6.47(bs,1H),5.05(bs,1H),4.47(bs,1H),4..01-3.8(m,,5H),3.15-2.86(m,2H),2.63(s,4H),2.41-2.21(m,1H),2.07(s,2H),1.67(bs,5H),1.17(bs,4H)。
中間產物42 芐基(反式-4-羥基環己基)氨基甲酸酯(benzyl(trans-4-hydroxycyclohexyl)carbamate)
隨如同J.Med.Chem，1987，30,2,313中描述之實驗程序，從反式-4-氨基環己醇(trans-4-aminocyclohexanol)(3.8g，0.025mol)、氯甲酸芐基酯(benzyl chloroformiate)(3.9mL，0.027mL)及碳酸鈉(5.8g，0.054mol)得到為白色固體(5.27g，84%)。粗產物不經進一步純化而用於下一步驟。
LRMS(m/z)：250(M+1)+
中間產物43 反式-4-芐基氨基環己基(4-溴聯苯-2-基)氨基甲酸酯(trans-4-benzyl-aminocyclohexyl(4-bromobiphenyl-2-yl)carbamate)
向4-溴-2-異氰酸基聯苯(4-bromo-2-isocyanatobiphenyl)(1.88g，0.007mol)於甲苯(5mL)之溶液加入芐基(反式-4-羥基環己基)氨基 甲酸酯(中間產物42；2.27g，0.009mol)於甲苯(20mL)。將反應混合物在90℃下攪拌7小時。在減壓下除去溶劑得到油狀物，將其通過柱層析方法用矽膠純化後，用己烷：乙醚的混合物洗脫。獲得為白色固體的標題化合物(1.7g，47%)。
LRMS(m/z)：524(M+1)+
中間產物44 反式-4-芐基氨基環己基{4-[(1E)-3-(5-甲醯基-1H-1,2,3-苯並三唑-1-基)丙-1-烯-1-基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯(trans-4-benzylaminocyclohexyl{4-[(1E)-3-(5-formyl-1H-1,2,3-benzotriazol-1-yl)prop-1-en-1-yl]biphenyl-2-yl}carbamate)
隨如中間產物6所述之實驗程序，從反式-4-叔丁基氨基環己基(4-溴聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物43；700mg，1.34mmol)、1-烯丙基-1H-1,2,3-苯並三唑-5-甲醛(中間產物24；455mg，1.34mmol)、三鄰甲苯基膦(407mg，1.34mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.46mL，2.67mmol)和醋酸鈀(221mg，0.67mmol)獲得為固體(500mg，59%)。得到之粗產物通過柱層析法用矽膠純化，用己烷：乙醚之混合物洗脫。
LRMS(m/z)：630(M+1)+
中間產物45 反式-4-芐基氨基環己基(4-{(1E)-3-[5-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1,2,3-苯並三唑-1-基]丙-1-烯-1-基}聯苯-2-基)氨基甲酸 酯(trans-4-benzylaminocyclohexyl(4-{(1E)-3-[5-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]-oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-1H-1,2,3-benzotriazol-1-yl]prop-1-en-1-yl}biphenyl-2-yl)carbamate)
隨如中間產物7所述之實驗程序，從反式-4-叔丁基氨基環己基{4-[(1E)-3-(5-甲醯基-1H-1,2,3-苯並三唑-1-基)丙-1-烯-1-基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯(中間產物44；500mg，0.79mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(265mg，0.79mmol)(按來自US20060035931之製備8製備)、DIEA(0.2ml，1.19mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(505mg，2.38mmol)獲得為固體(150mg，20%)。得到之粗產物通過柱層析法用矽膠純化，用氯仿：甲醇：氨(40：4：0.2)的混合物洗脫。
LRMS(M/Z)：949(M+1)+
中間產物46 反式-4-氨基環己基(4-{3-[5-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1,2,3-苯並三唑-1-基]丙基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(trans-4-aminocyclohexyl(4-{3-[5-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-1H-1,2,3-benzo-triazol-1-yl]propyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
隨如中間產物8所述之實驗程序，從反式-4-芐基氨基環己基(4-{(1E)-3-[5-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥 基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)-乙基]-氨基}甲基)-1H-1,2,3-苯並三唑-1-基]丙-1-烯-1-基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(trans-4-benzylaminocyclohexyl(4-{(1E)-3-[5-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)-ethyl]-amino}methyl)-1H-1,2,3-benzotriazol-1-yl]prop-1-en-1-yl}biphenyl-2-yl)carbamate)(150mg，0.16mmol)、甲酸銨(199mg，3.16mmol)及氫氧化鈀(18mg，0.13mmol)獲得為固體(150mg，99%)。得到之粗產物不經進一步純化用於下一步驟。
LRMS(m/z)：817(M+1)+
實施例8 反式-4-氨基環己基(4-{3-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1,2,3-苯並三唑-1-基]丙基}聯苯-2-基)氨基甲酸二氫氟化物(trans-4-aminocyclohexyl(4-{3-[5-({[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-1H-1,2,3-benzotriazol-1-yl]propyl}biphenyl-2-yl)carbamate dihydrofluoride)
隨如實施例1所述之實驗程序，從反式-4-氨基環己基(4-{3-[5-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1,2,3-苯並三唑-1-基]丙基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(trans-4-aminocyclohexyl(4-{3-[5-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}-methyl)-1H-1,2,3-benz otriazol-1-yl]propyl}biphenyl-2-yl)carbamate)(150mg，0.18mmol)及三乙胺三氫氟酸鹽(186μl，1.17mmol)得到為白色固體(23mg，17%)。將得到之粗產物使用甲醇和水為洗脫劑通過反相純化。
LRMS(m/z)：702(M+1)+
1H NMR(300MHz,cd3od)δ 8.28(d,J=9.8Hz,1H),8.10(s,1H),7.81(d,J=8.4Hz,1H),7.65(d,J=8.7Hz,1H),7.47-7.26(m,6H),7.20(dd,J=20.7,8.0Hz,2H),7.03(dd,J=20.4,7.8Hz,2H),6.58(d,J=9.9Hz,1H),5.36(s,1H),4.79(s,2H),4.49(s,1H),4.31(s,2H),3.34(s,2H),3.10(bs,2H),2.77-2.60(m,2H),2.39(s,2H),2.00(bs,2H),1.55-1.22(m,4H)。
中間產物47 3-(丁-3-烯-1-基氧基)苯甲醛(3-(but-3-en-1-yloxy)benzaldehyde)
向3-羥基苯甲醛(2.5g，0.02mol)於二甲基乙醯胺(20mL)之溶液加入4-溴丁-1-烯(2.19mL，0.022mol)和碳酸銫(10g，0.03mol)。將混合物在60℃下於密封槽內攪拌48小時。將沉澱物過濾並用乙酸乙酯洗滌。將有機層用水洗滌，並於減壓下除去有機溶劑。得到之粗產物通過柱層析法用矽膠純化，用己烷：乙醚的混合物洗脫，獲得為固體之標題化合物(2.1g，58%)。
LRMS(m/z)：177(M+1)+
中間產物48 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基{4-[(1E)-4-(3-甲醯基苯氧基)丁-1-烯-1-基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl{4-[(1E)-4-(3-formylphenoxy)but-1-en-1-yl]biphenyl-2-yl}carba mate)
隨如中間產物6所述之實驗程序，從3-(丁-3-烯-1-基氧基)苯甲醛(中間產物47；79mg，0.45mmol)、(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3基(4-溴聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物5；225mg，0.56mmol)、三鄰甲苯基膦(136mg，0.45mmol)、N,N-二異丙基乙胺(156μl，0.9mmol)及乙酸鈀(74mg，0.22mmol)得到為固體(207mg，88%)。得到之粗產物通過柱層析法用矽膠純化，用氯仿：甲醇：氨(40：4：0.2)的混合物洗脫。
LRMS(M/Z)：497(M+1)+
中間產物49 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{(1E)-4-[3-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯氧基]丁-1-烯-1-基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(4-{(1E)-4-[3-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)phenoxy]but-1-en-1-yl}biphenyl-2-yl)carbamate)
隨如中間產物7所述之實驗程序，從(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基{4-[(1E)-4-(3-甲醯基苯氧基)丁-1-烯-1基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯(中間產物48；207mg，0.42mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(139mg，0.42mmol)(按來自US20060035931之製備8製備)、DIEA(0.1ml，0.63mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(265mg，1.25mmol)得到為固體(160mg，41%)，使用中間產物7所述之實驗步驟。得到之粗產物 通過柱層析法用矽膠純化，並用氯仿：甲醇：氨(40：4：0.2)之混合物洗脫。
LRMS(m/z)：816(M+1)+
中間產物50 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{4-[3-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯氧基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(4-{4-[3-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)phenoxy]butyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
隨如中間產物8所述之實驗程序，從(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{(1E)-4-[3-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯氧基]丁-1-烯-1-基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物49；160mg，0.2mmol)、甲酸銨(217mg，3.45mmol)及氫氧化鈀(19mg，0.14mmol)得到為固體(53mg，33%)。得到之粗產物通過柱層析法用矽膠純化，用氯仿：甲醇：氨(40：4：0.2)之混合物洗脫。
LRMS(m/z)：818(M+1)+
實施例9 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{4-[3-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯氧基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸二氫氟化物((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl (4-{4-[3-({[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)phenoxy]butyl}biphenyl-2-yl)carbamate dihydrofluoride)
隨如實施例1所述之實驗程序，從(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{4-[3-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯氧基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物50；54mg，0.07mmol)及三乙胺三氫氟酸鹽(53μl，0.33mmol)得到為黃色固體(31mg，63%)。
LRMS(m/z)：703(M+1)+
1H NMR(300MHz,dmso)δ 8.66(s,1H),8.11(d,J=9.5Hz,1H),7.38(m,5H),7.20(bs,3H),7.06(d,J=8.1Hz,2H),6.90(d,J=9.3Hz,2H),6.80(s,1H),6.46(d,J=9.1Hz,1H),5.08(s,1H),4.50(s,1H),3.96(s,2H),3.74(s,2H),3.12-2.95(m,2H),2.67(bs,5H),2.08(bs,1H),1.75(s,3H),1.57(bs,2H),1.46(s,1H),1.29(s,1H),1.09(s,1H)。
中間產物51 4-(丁-3-烯-1-基氧基)苯甲醛(4-(but-3-en-1-yloxy)benzaldehyde)
向4-羥基苯甲醛(2g，0.016mol)於二甲基甲醯胺(14ml)之溶液加入4-溴丁-1-烯(2.4mL，0.024mol)和碳酸鉀(3.7g，0.026mol)。將反應混合物在攝氏60度下攪拌20小時。將水加入至反應物，並將粗產物用乙酸乙酯萃取。將有機層用水洗滌幾次。將有機物乾燥、過濾並於減壓下除去溶劑後得到為標題化合物之固體(1.97g，68%)，其不經進一步純化即可用於下一步驟。
LRMS(m/z)：177(M+1)+
中間產物52 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基{4-[(1E)-4-(4-甲醯基苯氧基)丁-1-烯-1-基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl{4-[(1E)-4-(4-formylphenoxy)but-1-en-1-yl]biphenyl-2-yl}carbamate)
隨如中間產物6所述之實驗程序，從4-(丁-3-烯-1-基氧基)苯甲醛(中間產物51；99mg，0.56mg)、(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-溴聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物5；225mg，0.45mmol)、三-鄰-甲苯基膦(170mg，0.56mmol)、N,N-二異丙基乙胺(195μl，1.12mmol)及乙酸鈀(63mg，0.28mmol)得到為油狀(207mg，65%)。得到之粗產物通過柱層析法用矽膠純化，並用氯仿：甲醇：氨(40：4：0.2)之混合物洗脫。
LRMS(m/z)：497(M+1)+
中間產物53 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{(1E)-4-[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯氧基]丁-1-烯-1-基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(4-{(1E)-4-[4-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)phenoxy]but-1-en-1-yl}biphenyl-2-yl)carbamate)
隨如中間產物7所述之實驗程序，從(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3- 基{4-[(1E)-4-(4-甲醯基苯氧基)丁-1-烯-1-基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯(中間產物52；205mg，0.41mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(207mg，0.37mmol)(按來自US20060035931之製備8製備)、DIEA(0.1ml，0.62mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(263mg，1.24mmol)得到固體(96mg，24%)。將所得之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用氯仿：甲醇：氨(40：4：0.2)之混合物洗脫。
LRMS(m/z)：816(M+1)+
中間產物54 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{4-[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯氧基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(4-{4-[4-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)phenoxy]butyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
隨如中間產物8所述之實驗程序，從(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{(1E)-4-[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯氧基]丁-1-烯-1-基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物53；96mg，0.09mmol)、甲酸銨(56mg，0.89mmol)及氫氧化鈀(11mg，0.08mmol)得到固體(70mg，48%)。
LRMS(m/z)：818(M+1)+
實施例10 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{4-[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯氧基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(4-{4-[4-({[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)phenoxy]butyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
隨如實施例1所述之實驗程序，從(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{4-[4-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯氧基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物54；70mg，0.04mmol)及三乙胺三氫氟酸鹽(35μl，0.21mmol)得到固體(8mg，27%)。得到之粗產物通過柱層析法用矽膠純化，並用氯仿：甲醇：氨(40：4：0.2)的混合物洗脫。
LRMS(m/z)：703(M+1)+
1H NMR(300MHz,cd3od)δ 8.23(d,J=8.9Hz,1H),7.31(bs,5H),7.18-7.16(m,5H),6.91-6.89(m,4H),6.58(d,J=9.0Hz,1H),5.19(s,1H),4.64(s,1H),3.98(s,2H),3.75-3.71(m,6H),3.60(s,1H),3.12(s,1H),2.73(s,6H),2.56(s,1H),1.63-1.04(m,5H)。
中間產物55 叔丁基[2-(4-羥基苯基)乙基]氨基甲酸酯(tert-butyl[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]carbamate)
4-(2-氨基乙基)苯酚(2g，0.014mol)於水及二惡烷(30mL/15mL) 的混合物之溶液中加入碳酸鉀(2g，0.014mol)。將混合物冷卻到0℃並逐滴加入二叔丁基二碳酸酯(3.18g，0.014mol)的二惡烷(15mL)溶液。將混合物在室溫下攪拌1.5小時。將粗產物在乙酸乙酯與水之間分離，將有機層依次用雙碳酸酯和鹽水洗滌。將有機物乾燥、過濾並在在減壓條件下除去溶劑，得到為白色固體之標題化合物(3.3g，99%)，其不經進一步純化即可用於下一步驟。
LRMS(M/Z)：238(M+1)+
中間產物56 叔丁基{2-[4-(丁-3-烯-1-基氧基)苯基]乙基}氨基甲酸酯(tert-butyl{2-[4-(but-3-en-1-yloxy)phenyl]ethyl}carbamate)
隨如中間產物51所述之實驗程序，從叔丁基[2-(4-羥基苯基)乙基]氨基甲酸酯(中間產物55；1.73g，0.007mol)、4-溴丁-1-烯(0.88mL，0.008mol)及碳酸鉀(1.21g，0.008mol)得到油狀物(680mg，16%)，並將所得之粗產物通過柱層析法用矽膠純化，使用己烷：乙醚之混合物洗脫。
LRMS(M/Z)：292(M+1)+
中間產物57 反式-4-叔丁基氨基環己基{4-[(1E)-4-(4-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}苯氧基)丁-1-烯-1-基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯(trans-4-tert-butylaminocyclohexyl{4-[(1E)-4-(4-{2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]ethyl}phenoxy)but-1-en-1-yl]biphenyl-2-yl}carbamate)
隨如中間產物6所述之實驗程序，從叔丁基{2-[4-(丁-3-烯-1-基氧 基)苯基]乙基}氨基甲酸酯(tert-butyl{2-[4-(but-3-en-1-yloxy)phenyl]ethyl}carbamate)(194mg，0.67mmol)、反式-4-芐基氨基環己基(4-溴聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物43；350mg，0.67mmol)、三-鄰-甲苯基膦(203mg，0.67mmol)、N,N-二異丙基乙胺(233μl，1.34mmol)及乙酸鈀(110mg，0.33mmol)獲得固體(246mg，50%)。所得之粗產物通過柱層析法用矽膠純化，並用氯仿：乙醇的混合物洗脫。
LRMS(m/z)：734(M+1)+
中間產物58 反式-4-叔丁基氨基環己基(4-{(1E)-4-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]丁-1-烯-1-基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(trans-4-tert-butylaminocyclohexyl(4-{(1E)-4-[4-(2-aminoethyl)phenoxy]but-1-en-1-yl}biphenyl-2-yl)carbamate)
反式-4-叔丁基氨基環己基{4-[(1E)-4-(4-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}苯氧基)丁-1-烯-1-基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯(中間產物57；240mg，0.33mmol)的溶液中加入氯化氫4N於二氧雜環己烷(2.04mL，8.18mmol)的溶液。並將該混合物在室溫下攪拌2小時。在減壓力下除去溶劑並將所得之粗產物通過柱層析法用矽膠純化，用氯仿：甲醇：氨(40：4：0.2)之混合物洗脫。獲得為固體之標題化合物(135mg，65%)。
LRMS(m/z)：634(M+1)+
中間產物59 反式-4-叔丁基氨基環己基{4-[(1E)-4-(4-{2-[((2R)-2-[8-(芐氧基)-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基]-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)氨基]乙基}苯氧基)丁-1-烯-1-基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯(trans-4-tert-butylaminocyclohexyl{4-[(1E)-4-(4-{2-[((2R)-2-[8-(benzyloxy)-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl]-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)amino]ethyl}phenoxy)but-1-en-1-yl]biphenyl-2-yl}carbamate)
隨如中間產物13所述之實驗程序，從反式-4-叔丁基氨基環己基(4-{(1E)-4-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]丁-1-烯-1-基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(trans-4-tert-butylaminocyclohexyl(4-{(1E)-4-[4-(2-aminoethyl)phenoxy]but-1-en-1-yl}biphenyl-2-yl)carbamate)(100mg，0.16mmol)、8-(芐氧基)-5-((1R)-2-溴-1-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)喹啉-2(1H)-酮(8-(benzyloxy)-5-((1R)-2-bromo-1-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)quinolin-2(1H)-one)(US20040059116)(77mg，0.16mmol)、碳酸氫鈉(39mg，0.47mmol)及碘化鈉(35mg，0.24mmol)得到固體(145mg，75%)，且所得之粗產物在接下來的使用步驟中無需進一步純化。
LRMS(m/z)：1042(M+1)+
中間產物60 反式-4-氨基環己基(4-{4-[4-(2-{[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯氧基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(trans-4-aminocyclohexyl(4-{4-[4-(2-{[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydrox y-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}ethyl)phenoxy]butyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
反式-4-叔丁基氨基環己基{4-[(1E)-4-(4-{2-[((2R)-2-[8-(芐氧基)-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基]-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)氨基]乙基}苯氧基)丁-1-烯-1-基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯(中間產物59；16mg)溶解於甲醇(2mL)中，並提交給應提交兩次之H-Cube®連續式加氫反應器中。使用條件：壓力：全H2，流量為1ml/min，Ta35℃。在減壓條件下除去溶劑而得到標題化合物為固體(5mg，33%)，將其用在最後步驟中並無需進一步處理。
LRMS(m/z)：820(M+1)+
實施例11 反式-4-氨基環己基(4-{4-[4-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯氧基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸二氫氟化物(trans-4-aminocyclohexyl(4-{4-[4-(2-{[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}ethyl)phenoxy]butyl}biphenyl-2-yl)carbamate dihydrofluoride)
隨如實施例1所述之實驗程序，從反式-4-氨基環己基(4-{4-[4-(2-{[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯氧基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物60；5mg，33%)及三乙胺三氫氟酸鹽(6μl，0.04mmol)得到白色固體(4mg，84%)。
LRMS(m/z)：705(M+1)+
1HNMR(300MHz,dmso)δ8.55(bs,1H),7.34-7.33(m,7H),7.04-7.02(m.4H),6.86(bs,3H),6.42(bs,1H),5.41(bs,1H),4.44-4.22(m,1H),3.95(s,1H),2.82-2.70(m,6H),2.10-1.65(m,4H),1.22(bs,4H),1.07(bs,4H),0.98-0.65(m,3H)。
中間產物61 甲基3-氨基-4-羥基苯甲酸酯(methyl3-amino-4-hydroxybenzoate)
將氯化氫(1.25M於甲醇中，100ml)置於在0℃之反應器中。然後加入部分之3-氨基-4-羥基苯甲酸(5g，0.032mol)。將反應混合物在0℃下攪拌5分鐘並在室溫下攪拌24小時。在減壓條件下除去溶劑，粗產物分離於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉之間。將有機層結合、乾燥、過濾、並在減壓條件下除去溶劑後得到標題化合物為固體(5.38g，98%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LRMS(m/z)：168(M+1)+
中間產物62 甲基-2-丁-3-烯-1-基-1,3-苯並噁唑-5-羧酸酯(methyl2-but-3-en-1-yl-1,3-benzoxazole-5-carboxylate)
在裝配有攪拌棒之圓底燒瓶中裝入甲基3-氨基-4-羥基苯甲酸酯(methyl 3-amino-4-hydroxybenzoate)(498mg，2.98mmol)的二甲苯(15ml)溶液中。接連加入三乙胺(0.46mL，3.3mmol)和吡啶-4-甲基苯磺酸酯(256mg，1.02mmol)，並將該混合物攪拌5分鐘，直到起始原料(幾乎)完全溶解。戊-4-烯醯基氯(0.35ml，3.3mmol)逐滴加入到冷卻(冰/水浴)的混合物中，然後在室溫下攪拌1小時。在執 行完第一步驟後，將燒瓶連接到迪安-斯達克冷凝器系統中，並將該混合物加熱回流一晚(顯示T=170℃)。將混合物用乙酸乙酯稀釋、用飽和碳酸氫鈉洗滌、用乙酸乙酯萃取水層、並且用鹽水洗滌以合併有機層，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮後得到棕色固體540mg(70%)，其不經進一步純化而用於下一步驟。
LRMS(m/z)：232(M+1)+
中間產物63 (2-丁-3-烯-1-基-1,3-苯並噁唑-5-基)甲醇((2-but-3-en-1-yl-1,3-benzoxazol-5-yl)methanol)
在裝配有攪拌棒之圓底燒瓶中裝入甲基-2-丁-3-烯-1-基-1,3-苯並噁唑-5-羧酸酯(中間產物62；540mg，2.34mmol)的10mL無水四氫呋喃溶液並於氬氣環境中進行。將混合物用冰/水浴冷卻並小心地加入氫化鋁鋰。將溶液於0℃下攪拌30分鐘，然後在室溫下再攪拌30分鐘。依次加入n：n：3n(其中n是LiAlH4之質量)而驟冷反應，亦即100μL的水：100μL的4N NaOH：300μl的水，然後在室溫下攪拌15分鐘。將形成之固體過濾接著將所得溶液減壓濃縮後得到的暗棕色油狀物450mg(90%)，其無需進一步純化即可用於下一步驟。
LRMS(m/z)：204(M+1)+
中間產物64 2-丁-3-烯-1-基-1,3-苯並噁唑-5-甲醛(2-but-3-en-1-yl-1,3-benzoxazole-5-carbaldehyde)
在裝配有攪拌棒之圓底燒瓶中裝入(2-丁-3-烯-1-基-1,3-苯並噁唑 -5-基)甲醇(中間產物63；430mg，2.12mmol)在潮濕DCM中。加入部分之戴斯-馬丁氧化劑(1.03g，2.44mmol)，並將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將飽和碳酸氫鈉(冒小泡)及硫代硫酸鈉溶液加入以驟冷反應，並用DCM稀釋。將有機層用更多的碳酸氫鹽溶液(兩次)、鹽水洗滌，用MgSO4乾燥、過濾並濃縮。將殘留物用一般柱層析法純化而得到棕色油狀物300mg(67%)(乙酸乙酯於己烷中，梯度，0-10-25-40%)。
LRMS(m/z)：202(M+1)+
中間產物65 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基{4-[(1E)-4-(5-甲醯基-1,3-苯並噁唑-2-基)丁-1-烯-1-基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl{4-[(1E)-4-(5-formyl-1,3-benzoxazol-2-yl)but-1-en-1-yl]biphenyl-2-yl}carbamate)
2-丁-3-烯-1-基-1,3-苯並噁唑-5-甲醛(中間產物64；150mg，0.75mmol)、(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-溴聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物5；300mg，0.75mmol)、三鄰甲苯基膦(226mg，0.74mmol)、N,N-二異丙基乙胺(260μl，1.49mmol)及乙酸鈀(84mg，0.37mmol)得到橙色膠狀物(287mg，81%)，按照中間產物6所述之實驗步驟。所得到之粗產物通過柱層析法用矽膠純化，並用氯仿：甲醇：氨(40：4：0.2)的混合物洗脫。
LRMS(m/z)：522(M+1)+
中間產物66 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{(1E)-4-[5-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1,3-苯並噁唑-2-基]丁-1-烯-1-基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(4-{(1E)-4-[5-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-1,3-benzoxazol-2-yl]but-1-en-1-yl}biphenyl-2-yl)carbamate)
(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基{4-[(1E)-4-(5-甲醯基-1,3-苯並噁唑-2基)丁-1-烯-1-基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯(中間產物65；418mg，0.8mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)-甲矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(316mg，0.80mmol)(按來自US20060035931之製備8製備)及三乙醯氧基硼氫化鈉(510mg，2.41mmol)得到固體(240mg，28%)，按照中間產物7之實驗步驟。得到之粗產物通過柱層析法用矽膠純化，用氯仿：甲醇：氨(40：4：0.2)的混合物洗脫。
LRMS(m/z)：841(M+1)+
中間產物67 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{4-[5-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1,3-苯並噁唑-2-基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(4-{4-[5-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-1,3-benzox azol-2-yl]butyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
在裝配有攪拌棒之圓底燒瓶內裝入(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{(1E)-4-[5-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1,3-苯並噁唑-2-基]丁-1-烯-1-基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物66；137mg，0.16mmol)的甲醇(5mL)溶液中。燒瓶中充滿氬氣，然後加入鈀/碳(鈀/碳)(145mg，0.14mmol)溶液，其採用氬錐形流以避免溶劑著火。將燒瓶耦合快速裝配T型轉接器，其具有之出口一個通往氫氣球，其它的通往真空管。將燒瓶與其連接而達真空，然後充入氫氣。將所述操作重複兩次。將混合物在室溫下劇烈攪拌1.5小時。進一步添加40mg之鈀/碳並採用前面描述之過程。將混合物在室溫下劇烈攪拌1小時。將鈀/碳濾出並將溶液減壓濃縮。將該固體再次溶解在5mL甲醇溶液中並加入71mg的鈀/碳。將混合物在室溫下攪拌5.5小時。將固體通過矽藻土過濾並減壓濃縮，得到50mg的暗綠色/棕色之膠狀物/油狀物。該殘留物通過柱層析法使用氯仿-甲醇-氨水40：2：0.2作為洗脫劑，得到之標題化合物為淡黃色膠狀物(12mg，7%)。
LRMS(m/z)：843(M+1)+
實施例12 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{4-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1,3-苯並噁唑-2-基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸二氫氟化物((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(4-{4-[5-({[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydr oquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-1,3-benzoxazol-2-yl]butyl}biphenyl-2-yl)carbamate dihydrofluoride)
(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{4-[5-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1,3-苯並噁唑-2-基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物67；12mg，0.01mmo)及三乙胺三氫氟酸鹽(25μl，0.15mmol)得到固體(8mg，80%)，按照實施例1所描述之實驗步驟。
LRMS(m/z)：730(M+1)+
1HNMR(300MHz,cd3od)δ7.76(s,1H),7.63(d,J=8.4Hz,1H),7.50-7.29(m,5H),7.23(d,J=7.7Hz,1H),7.18-6.98(m,3H),6.80-6.68(m,2H),4.23(s,1H),3.37-3.33(m,5H),3.30-3.26(m,5H),3.16-2.89(m,5H),2.83-2.67(m,2H),2.62-2.42(m,2H),2.12(s,1H),2.07-1.86(m,3H),1.80(bs,2H),1.44-1.22(m,2H),1.23-1.05(m,1H)。
中間產物68 叔丁基{2-[3-(芐氧基)苯基]乙基}氨基甲酸酯(tert-butyl{2-[3-(benzyloxy)phenyl]ethyl}carbamate)
2-(3-(芐氧基)苯基)乙胺(500mg，2.2mmol)的二惡烷(25ml)溶液中加入0℃之氫氧化鈉(88mg，2.2mmol)的水(2mL)溶液。然後逐滴加入二叔丁基二碳酸酯(488mg，2.24mmol)的二惡烷(5mL)溶液。將反應混合物在0℃下攪拌1小時，並於室溫下攪拌4小時。在減壓條件下除去溶劑，將得到之粗產物分離於乙酸乙酯和水之間。將有機層乾燥、過濾並在減壓條件下除去溶劑。將得到的殘留物通過柱層析法用己烷：乙酸乙酯(15：1)進行純化後，得到之標題 化合物為固體(329mg，45%)。
LRMS(m/z)：328(M+1)+
中間產物69 叔丁基[2-(3-羥基苯基)乙基]氨基甲酸酯(tert-butyl[2-(3-hydroxyphenyl)ethyl]carbamate)
在裝配有攪拌棒之圓底燒瓶內裝入叔丁基{2-[3-(芐氧基)苯基]乙基}氨基甲酸酯(中間產物68；1.43g，0.004mol)的甲醇溶液(50ml)。燒瓶中充滿氬氣，然後採用氬錐形流加入鈀/碳(143mg，0.001mol)溶液以避免溶劑著火。將燒瓶耦合快速裝配T型轉接器，其具有之出口一個通往氫氣球，其它的通往真空管。將燒瓶與其連接而達真空，然後充入氫氣。將所述操作重複兩次。將反應混合物在室溫下攪拌一晚。將固體通過矽藻土墊過濾並減壓濃縮，得到之標題化合物為白色固體(980mg，98%)。
LRMS(m/z)：238(M+1)+
中間產物70 叔丁基{2-[3-(烯丙氧基)苯基]乙基}氨基甲酸酯(tert-butyl{2-[3-(allyloxy)phenyl]ethyl}carbamate)
叔丁基[2-(3-羥基苯基)乙基]氨基甲酸酯(tert-butyl[2-(3-hydroxyphenyl)ethyl]carbamate)(500mg，2.11mol)的乙腈(5ml)懸浮液中加入碳酸鉀(437mg，3.16mmol)及3-溴丙-1-烯(0.22mL，2.54mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌一晚。在減壓條件下除去溶劑，粗產物在乙醚和水之間分離。將有機層用其他水洗滌、乾燥、過濾並蒸發，得到粗產物通過柱層析法使用矽膠 純化，並用己烷：乙醚的混合物洗脫。標題化合物為膠狀物(488mg，83%)。
LRMS(m/z)：278(M+1)+
中間產物71 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基{4-[(1E)-3-(3-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}苯氧基)丙-1-烯烷-1-基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl{4-[(1E)-3-(3-{2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]ethyl}phenoxy)prop-1-en-1-yl]biphenyl-2-yl}carbamate)
叔丁基{2-[3-(烯丙氧基)苯基]乙基}氨基甲酸酯(tert-butyl{2-[3-(allyloxy)phenyl]ethyl}carbamate)(207mf，0.75mmol)、(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3基(4-溴聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物5；300mg，0.75mmol)、三鄰甲苯基膦(227mg，0.75mmol)、N,N-二異丙基乙胺(261μl，1.49mmol)及乙酸鈀(84mg，0.37mmol)得到固體(125mg，28%)，按照中間產物6所述之實驗步驟。得到之粗產物通過柱層析法使用矽膠純化，用氯仿：甲醇：氨(40：4：0.2)之混合物洗脫。
LRMS(m/z)：598(M+1)+
中間產物72 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基{4-[3-(3-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}苯氧基)丙基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl{4-[3-(3-{2-[(tert-butoxycarbonyl)amino] ethyl}phenoxy)propyl]biphenyl-2-yl}carbamate)
(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基{4-[(1E)-3-(3-{2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}苯氧基)丙-1-烯-1-基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯(中間產物71；300mg，0.5mmol)得到固體(161mg，53%)，按照中間產物60所述之實驗步驟。得到之粗產物不經進一步純化用於下一步驟。
LRMS(m/z)：600(M+1)+
中間產物73 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{3-[3-(2-氨基乙基)苯氧基]丙基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(4-{3-[3-(2-aminoethyl)phenoxy]propyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基{4-[3-(3-{2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}苯氧基)丙基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯(中間產物72；161mg，0.27mmol)及氯化氫(4M在二惡烷，1.5mL)得到固體(82mg，61%)，按照中間產物58所述之實驗步驟。得到之粗產物透過柱層析法使用矽膠純化，並用氯仿：甲醇：氨(40：4：0.2)混合物洗脫。
LRMS(m/z)：500(M+1)+
中間產物74 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基{4-[3-(3-{2-[((2R)-2-[8-(芐氧基)-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基]-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)氨基]乙基}苯氧基)丙基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl {4-[3-(3-{2-[((2R)-2-[8-(benzyloxy)-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl]-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)amino]ethyl}phenoxy)propyl]biphenyl-2-yl}carbamate)
(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{3-[3-(2-氨基乙基)苯氧基]丙基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物73；84mg，0.17mmol)、8-(芐氧基)-5-((1R)-2-溴-1-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)喹啉-2(1H)-酮(US20040059116)(82mg，0.17mmol)、碳酸氫鈉(42mg，0.50mmol)及鈉碘(38mg，0.24mmol)得到固體(52mg，34%)，按照中間產物13所述之實驗步驟，所得之粗產物透過柱層析法使用矽膠純化，並用氯仿：甲醇：氨(40：4：0.2)之混合物洗脫。
LRMS(m/z)：908(M+1)+
中間產物75 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{3-[3-(2-{[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯氧基]丙基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(4-{3-[3-(2-{[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}ethyl)phenoxy]propyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基{4-[3-(3-{2-[((2R)-2-[8-(芐氧基)-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基]-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)氨基]乙基}苯氧基)丙基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl{4-[3-(3-{2-[((2R)-2-[8-(benzyloxy)-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5- yl]-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)amino]ethyl}phenoxy)propyl]biphenyl-2-yl}carbamate)(52mg，0.06mmol)的甲醇(3ml)溶液，提交三次到H-CUBE®連續式加氫反應器。使用條件：壓力：全H2，流量為1ml/min，Ta60℃。在減壓條件下除去溶劑得到之標題化合物為固體(23mg，49%)，將其用在最後步驟中且無需進一步處理。
LRMS(m/z)：818(M+1)+
實施例13 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{3-[3-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯氧基]丙基}聯苯-2-基)氨基甲酸二氫氟化物((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(4-{3-[3-(2-{[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}ethyl)phenoxy]propyl}biphenyl-2-yl)carbamate dihydrofluoride)
(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{3-[3-(2-{[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯氧基]丙基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(4-{3-[3-(2-{[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}ethyl)phenoxy]propyl}biphenyl-2-yl)carbamate)(23mg，0.03mmol)及三乙胺三氫氟酸鹽(100μl，0.61mmol)得到固體(11mg，55%)，按照實施例1所述之實驗步驟。
LRMS(m/z)：703(M+1)+
1HNMR(300MHz,dmso)δ8.72(s,1H),8.15(d,J=9.9Hz,1H),7.56(bs,1H),7.46-7.28(m,5H),7.29-7.04(m,3H),6.95bs,1H),6.83(s,2H),6.56(d,J=9.9Hz,1H),5.27-5.14(m,1H),4.54(s,1H),3.99(s,1H),3.21-3.03(m,2H),3.02-2.89(m,2H),2.75(bs,4H),2.36(s,1H),2.27(s,1H),2.18(s,1H),2.07-2.05(m,4H),1.88(d,J=15.4Hz,1H),1.57(s,3H),1.35(s,2H),1.11(s,1H)。
中間產物76 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基{4-[(1E)-3-羥基丙-1-烯-1-基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl{4-[(1E)-3-hydroxyprop-1-en-1-yl]biphenyl-2-yl}carbamate)
丙-2-烯-1-醇(168mg，2.89mmol)、(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-溴聯苯-2基)氨基甲酸酯(中間產物5；658mg，1.64mmol)、三-鄰-甲苯基膦(300mg，0.99mmol)、N,N-二異丙基乙胺(572μl，3.28mmol)及乙酸鈀(110mg，0.49mmol)膠狀物(282mg，32%)的實驗步驟所描述的中間產物6。得到之粗產物通過柱層析法用矽膠純化，用氯仿的混合物洗脫：甲醇：氨(40：4：0.2)。
LRMS(m/z)：379(M+1)+
中間產物77 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基[4-(3-羥基丙基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl[4-(3-hydroxypropyl)biphenyl-2-yl]carbamate)
(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基{4-[(1E)-3-羥基丙-1-烯-1-基]聯苯 -2-基}氨基甲酸酯(中間產物76；282mg，0.75mmol)的乙酸乙酸(10ml)溶液，提交三倍到H-CUBE®連續式加氫反應器。使用條件：壓力：全H2，流量1ml/min，T a 30ºC。在減壓壓力下除去溶劑且標題化合物為固體(79mg，62%)，將其用在最後步驟中無需進一步處理。
LRMS(m/z)：381(M+1)+
中間產物78 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{3-[({[4-({[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]氨基}羰基)氧基]丙基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(4-{3-[({[4-({[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}methyl)-2-chloro-5-methoxyphenyl]amino}carbonyl)oxy]propyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基[4-(3-羥基丙基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(中間產物77；20mg，0.05mmol)及二異丙基乙二胺(18μl，0.1mmol)的四氫呋喃(5ml)溶液中加入叔丁基[(5-氯-4-異氰酸基-2-甲氧基芐基)氧基]二甲基矽烷(中間產物59WO2011/141180A1；30mg 0.09mmol)的四氫呋喃(5ml)溶液。將反應混合物在80℃下攪拌一晚。在減壓條件下除去溶劑，得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用氯仿：甲醇：氨(40：4：0.2)的混合物洗脫。標題化合物為固體(9.9mg，26%)。
LRMS(m/z)：709(M+1)+
中間產物79 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{3-[({[2-氯-4-(羥甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}羰基)氧基]丙基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(4-{3-[({[2-chloro-4-(hydroxymethyl)-5-methoxyphenyl]amino}carbonyl)oxy]propyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{3-[({[4-({[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]氨基}羰基)氧基]丙基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物78；9.9mg，0.01mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液中加入三乙胺三氫氟酸鹽(14μl，0.09mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌24小時。在減壓條件下除去溶劑。得到之粗產物用乙腈處理後得到之標題化合物為膠狀物(4mg，48%)，且其不經進一步處理即用於下一步驟。
LRMS(m/z)：595(M+1)+
中間產物80 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基{4-[3-({[(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯基)氨基]羰基}氧基)丙基]聯苯-2基}氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl{4-[3-({[(2-chloro-4-formyl-5-methoxyphenyl)amino]carbonyl}oxy)propyl]biphenyl-2-yl}carbamate)
(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{3-[({[2-氯-4-(羥甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}羰基)氧基]丙基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物79；50mg，0.08mmol)及戴斯-馬丁氧化劑(39mg，0.09mmol)得到泡沫(37mg，63%)，按照中間產物64所述之實驗步驟。得到之粗產物不經進一步純化用於下一步驟。
LRMS(m/z)：593(M+1)+
中間產物81 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{3-[({[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]氨基}羰基)氧基]丙基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(4-{3-[({[4-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-2-chloro-5-methoxyphenyl]amino}carbonyl)oxy]propyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基{4-[3-({[(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯基)氨基]羰基}氧基)丙基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯(中間產物80；37mg，0.06mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(25mg，0.07mmol)(按來自US20060035931之製備8製備)及三乙醯氧基硼氫化鈉(40mg，0.19mmol)得到固體(74mg，62%)，按照中間產物7所述之實驗步驟。得到之粗產物不經進一步純化即用於最後步驟。
LRMS(m/z)：911(M+1)+
實施例14 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{3-[({[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}羰基)氧基]丙基}聯苯-2-基)氨基甲酸二氫氟化物((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl (4-{3-[({[2-chloro-4-({[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-5-methoxyphenyl]amino}carbonyl)oxy]propyl}biphenyl-2-yl)carbamate dihydrofluoride)
(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{3-[({[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]氨基}羰基)氧基]丙基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物81；56mg，0.03mmol)和三乙胺三氫氟酸鹽(83μl，0.5mmol)得到固體(6mg，24%)，按照實施例1所述之實驗步驟。得到之粗產物在反相中透過柱層析法純化，並用水和乙腈而洗脫。
LRMS(m/z)：797(M+1)+
1HNMR(300MHz,cd3od)δ8.17(d,J=9.7Hz,1H),7.46(s,1H),7.43-7.23(m,5H),7.22-7.12(m,4H),7.09(bs,1H),6.90(d,J=8.1Hz,1H),6.53(d,J=9.8Hz,1H),5.10(s,1H),4.60-4.53(m,1H),4.25(d,J=7.3Hz,1H),4.15(s,1H),3.69(t,J=6.7Hz,2H),3.15(s,2H),2.86-2.60(m,4H),2.00(bs,2H),1.89(bs,2H),1.82(bs,2H),1.67b(s,1H),1.53(bs,1H),1.37(bs,1H),1.26(d,J=24.5Hz,2H)。
中間產物82 1-丁-3-烯-1-基-1H-吲哚-5-甲醛(1-but-3-en-1-yl-1H-indole-5-carbaldehyde)
1H-吲哚-5-甲醛(500mg，3.44mmol)的二甲基甲醯胺(5mL)溶液中加入0℃的氫化鈉(124mg，5.17mmol)並將溶液攪拌數分鐘。然後加入4-溴丁-1-烯(0.524mL，5.16mmol)於該溶液中，將混合物在室 溫下攪拌一晚。將水倒入該混合物並將粗產物用氯仿萃取。將有機層用水洗滌數次、乾燥、過濾並在減壓條件下除去溶劑後得到之標題化合物為油狀物(510mg，59%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LRMS(m/z)：200(M+1)+
中間產物83 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基{4-[(1E)-4-(5-甲醯基-1H-吲哚-1-基)丁-1-烯-1-基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl{4-[(1E)-4-(5-formyl-1H-indol-1-yl)but-1-en-1-yl]biphenyl-2-yl}carbamate)
1-丁-3-烯-1-基-1H-吲哚-5-甲醛(1-but-3-en-1-yl-1H-indole-5-carbaldehyde)(217mg，0.76mmol)、(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛吡啶-3-基(4-溴聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物5；250mg，0.62mmol)、三鄰甲苯基膦(150mg，0.49mmol)、N,N-二異丙基乙胺(300μl，1.72mmol)及乙酸鈀(29mg，0.13mmol)得到泡沫(320mg，94%)，按照中間產物6所述之實驗步驟。得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用氯仿：甲醇：氨(40：4：0.2)之混合物洗脫。
LRMS(m/z)：520(M+1)+
中間產物84 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{(1E)-4-[5-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙 基]氨基}甲基)-1H-吲哚-1-基]丁-1-烯-1-基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(4-{(1E)-4-[5-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-1H-indol-1-yl]but-1-en-1-yl}biphenyl-2-yl)carbamate)
(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基{4-[(1E)-4-(5-甲醯基-1H-吲哚-1-基)丁-1-烯-1-基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯(中間產物83；320mg，0.62mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)-甲矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(278mg，0.70mmol)(按來自US20060035931之製備8製備)及三乙醯氧基硼氫化鈉(449mg，2.12mmol)得到泡沫(185mg，25%)，按照中間產物7所述之實驗步驟。得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用氯仿：甲醇：氨(40：4：0.2)之混合物洗脫。
LRMS(m/z)：839(M+1)+
中間產物85 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{4-[5-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-吲哚-1-基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(4-{4-[5-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-1H-indol-1-yl]butyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{(1E)-4-[5-({[(2R)-2-{[叔丁基 (二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-吲哚-1-基]丁-1-烯-1-基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物84；160mg，0.19mmol)得到固體之二醋酸鹽(123mg，77%)，按照中間產物77所述之實驗步驟，得到之粗產物不經進一步純化用於最後步驟。
LRMS(m/z)：841(M+1)+
實施例15 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{4-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-吲哚-1-基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸二氫氟化物((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(4-{4-[5-({[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-1H-indol-1-yl]butyl}biphenyl-2-yl)carbamate dihydrofluoride)
(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{4-[5-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-吲哚-1-基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物85；225m，0.23mg)和三乙胺三氫氟酸鹽(162μl，0.99mmol)得到白色固體(49mg，27%)，按照實施例1所述之實驗過程。
LRMS(m/z)：726(M+1)+
1HNMR(300MHz,dmso)δ8.83(s,1H),8.23(d,J=9.9Hz,1H),7.69(s,1H),7.66-7.40(m,5H),7.41-7.15(m,4H),7.08(bs,2H),6.75-6.64(m,1H),6.56(d,J=9.8Hz,1H),5.30(s,1H),4.65(s,1H),4.37(d,J=6.6Hz,2H),4.10(s,2H),3.20(s,2H),2.93(s,2H),2.79(d,J=7.2Hz,3H),1.98(s,2H),1.72(s, 4H),1.43(bs,2H),1.14(bs,1H),1.00(s,1H)。
中間產物86 3-丁-3-烯-1-基-2-氧代-2,3-二氫-1,3-苯並噻唑-6-甲醛(3-but-3-en-1-yl-2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzothiazole-6-carbaldehyde)
2-氧代-2,3-二氫苯並[d]噻唑-6-甲醛(2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]thiazole-6-carbaldehyde)(120mg，0.67mmol)的乙腈：四氫呋喃(5：2)之混合物溶液中加入4-溴丁-1-烯(361mg，2.68mmol)、碘化鉀(22m，0.13mmol)及碳酸鉀(185mg，1.34mmol)。將反應混合物在70℃攪拌4小時。將混合物過濾並在減壓條件下除去溶劑。得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用己烷：乙醚之混合物洗脫。
LRMS(m/z)：234(M+1)+
中間產物87 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基{4-[(1E)-4-(6-甲醯基-2-氧代-1,3-苯並噻唑-3(2H)-基)丁-1-烯-1-基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl{4-[(1E)-4-(6-formyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)but-1-en-1-yl]biphenyl-2-yl}carbamate)
3-丁-3-烯-1-基-2-氧代-2,3-二氫-1,3-苯並噻唑-6-甲醛(3-but-3-en-1-yl-2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzothiazole-6-carbaldehyde)(87mg，0.37mmol)、(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-溴聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物5；150mg，0.37mmol)、三-鄰-甲苯基膦 (114mg，0.37mmol)、N,N-二異丙基乙胺(130μl，0.75mmol)及乙酸鈀(49mg，0.15mmol)得到泡沫(114mg，55%)，按照中間產物6所述之實驗步驟。得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用氯仿：甲醇：氨(40：4：0.2)之混合物洗脫。
LRMS(m/z)：554(M+1)+
中間產物88 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{(1E)-4-[6-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-苯並噻唑-3(2H)-基]丁-1-烯-1-基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(4-{(1E)-4-[6-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl]but-1-en-1-yl}biphenyl-2-yl)carbamate)
(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基{4-[(1E)-4-(6-甲醯基-2-氧代-1,3-苯並噻唑-3(2H)-基)丁-1-烯-1-基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯(中間產物87；114mg，0.21mmol)、5-((1R)-2-氨基1-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸鹽(69mg，0.21mmol)(從US20060035931按製備8之方法製備)、三乙醯氧基硼氫化鈉(131mg，0.62mmol)及二異丙基-對基乙基烯胺(0.054mL，0.31mmol)得到泡沫(168mg，79%)，按照中間產物7所述之實驗步驟。得到之粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。
LRMS(m/z)：873(M+1)+
中間產物89 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{4-[6-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-苯並噻唑-3(2H)-基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(4-{4-[6-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl]butyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{(1E)-4-[6-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-苯並噻唑-3(2H)-基]丁-1-烯-1-基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物88；200mg，0.23mmol)得到泡沫(83mg，23%)，按照中間產物77所述之實驗步驟。得到之粗產物不經進一步處理即用於最後一步。
LRMS(m/z)：875(M+1)+
實施例16 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{4-[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-苯並噻嗪-3(2H)-基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸二氫氟化物((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(4-{4-[6-({[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl]butyl}biphenyl-2-yl)carbamate dihydrofluoride)
(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{4-[6-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲 基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-苯並噻唑-3(2H)-基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物89；83mg，0.09mol)和三乙胺三氫氟酸鹽(42μl，0.26mmol)得到白色固體(8.4mg，11%)，按照實施例1所述之實驗步驟，得到之粗產物在反相中透過柱層析法用矽膠純化，並用甲醇和水之混合物洗脫。
LRMS(m/z)：760(M+1)+
1HNMR(300MHz,cd3od)δ8.26(d,J=9.8Hz,1H),7.57(d,J=15.1Hz,1H),7.38(d,J=5.1Hz,5H),7.29-7.13(m,4H),7.12(s,1H),6.99(bs2H),6.61(d,J=9.8Hz,1H),5.31(s,1H),4.76-4.59(m,2H),4.07(d,J=10.4Hz,2H),3.67-3.53(m,1H),3.45(s,1H),3.33(d,J=8.1Hz,1H),3.23-2.95(m,3H),2.68(d,J=12.8Hz,1H),2.07-2.05(m4H),1.77(s,3H),1.26(bs,4H),1.25-1.07(m,2H)。
中間產物90 叔丁基{2-[4-(烯丙氧基)苯基]乙基}氨基甲酸酯(tert-butyl{2-[4-(allyloxy)phenyl]ethyl}carbamate)
叔丁基[2-(4-羥基苯基)乙基]氨基甲酸酯(tert-butyl[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]carbamate)(在專利WO2009/068177A1中所述之中間產物20；為400mg，1.69mmol)、3-溴丙-1-烯(0.29mL，3.37mmol)及碳酸鉀(466mg，3.37mmol)獲得固體(291mg，62%)，按照中間產物6所述之實驗步驟。得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用己烷：乙醚之混合物洗脫。
LRMS(m/z)：278(M+1)+
中間產物91 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基{4-[(1E)-3-(4-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}苯氧基)丙-1-烯烷-1-基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl{4-[(1E)-3-(4-{2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]ethyl}phenoxy)prop-1-en-1-yl]biphenyl-2-yl}carbamate)
叔丁基{2-[4-(烯丙氧基)苯基]乙基}氨基甲酸酯(中間產物90；173mg，0.62mmol)、(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-溴聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物5；250mg，0.62mmol)、三鄰甲苯基膦(190mg，0.62mmol)、N,N-二異丙基乙胺(220μl，1.26mmol)及乙酸鈀(70mg，0.31mmol)得到固體(105mg，28%)，按照中間產物6所述之實驗步驟。得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用氯仿：甲醇：氨(40：4：0.2)之混合物洗脫。
LRMS(m/z)：598(M+1)+
中間產物92 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基{4-[3-(4-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}苯氧基)丙基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl{4-[3-(4-{2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]ethyl}phenoxy)propyl]biphenyl-2-yl}carbamate)
(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基{4-[(1E)-3--(4-{2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}苯氧基)丙-1-烯-1-基]聯苯-2-基}氨基甲酸甲酯(中間產物91；220mg，0.37mmol)和鈀碳(10%，44mg，0.04mmol)得到 泡沫(150mg，68%)，按照中間產物67所述之實驗步驟。得到之粗產物不經進一步純化用於下一步驟。
LRMS(m/z)：600(M+1)+
中間產物93 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{3-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]丙基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(4-{3-[4-(2-aminoethyl)phenoxy]propyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基{4-[3-(4-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}苯氧基)丙基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯(中間產物92；150mg，0.25mol)及氯化氫(4M在二惡烷中，1.5ml，6mmol)得到膠狀物(51mg，41%)，按照中間產物58所述之實驗步驟。得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用氯仿：甲醇：氨(40：4：0.2)之混合物洗脫。
LRMS(m/z)：500(M+1)+
中間產物94 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基{4-[3-(4-{2-[((2R)-2-[8-(芐氧基)-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基]-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)氨基]乙基}苯氧基)丙基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl{4-[3-(4-{2-[((2R)-2-[8-(benzyloxy)-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl]-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)amino]ethyl}phenoxy)propyl]biphenyl-2-yl}carbamate)
(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{3-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]丙基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物93；50mg，0.1mmol)、8-(芐氧基)-5-((1R)-2-溴-1-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)喹啉-2(1H)-酮(US20040059116)(50mg，0.1mmol)、碳酸氫鈉(26mg，0.31mmol)及碘化鈉(23mg，0.15mmol)得到固體(20mg，21%)，按照中間產物13所述之實驗步驟。得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用氯仿：甲醇：氨(40：4：0.2)之混合物洗脫。
LRMS(m/z)：908(M+1)+
中間產物95 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{3-[4-(2-{[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯氧基]丙基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(4-{3-[4-(2-{[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}ethyl)phenoxy]propyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基{4-[3-(4-{2-[((2R)-2-[8-(芐氧基)-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基]-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)氨基]乙基}苯氧基)丙基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯(中間產物94；20mg，0.02mmol)的乙酸(8mL)溶液，提交一次到H-CUBE®連續式加氫反應器。使用條件：壓力：20巴，流量1ml/min，Ta40℃。在減壓條件下除去溶劑，得到標題化合物為固體(16mg，88%)，其不經進一步處理而用於最後步驟。
LRMS(m/z)：818(M+1)+
實施例17 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{3-[4-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯氧基]丙基}聯苯-2-基)氨基甲酸二氫氟化物((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(4-{3-[4-(2-{[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}ethyl)phenoxy]propyl}biphenyl-2-yl)carbamate dihydrofluoride)
(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{3-[4-(2-{[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯氧基]丙基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物95；16mg，0.05mmol)和三乙胺三氫氟酸鹽(14μl，0.09mmol)得到白色固體(5mg，40%)，按照實施例1所述之實驗步驟。
LRMS(m/z)：703(M+1)+
1HNMR(300MHz,cd3od)δ8.34(d,J=9.5Hz,1H),7.97(bs,2H),7.38(bs,6H),7.14-7.12(m,4H),6.95(d,J=8.1Hz,1H),6.83(d,J=8.2Hz,1H),6.65(d,J=10.0Hz,1H),5.20(bs,1H),3.98(bs,2H),3.58-3.43(m,2H),2.97(bs,3H),2.84-2.70(m,4H),2.62-2.46(m,2H),2.06(bs3H),1.94(s,1H),1.89(s,1H),1.77-1.66(m,1H),1.64-1.50(m,2H),1.39(s,2H),1.28(s,1H)。
中間產物96 甲基-2-丁-3-烯-1-基-1,3-苯並噁唑-6-羧酸乙酯(methyl 2-but-3-en-1-yl-1,3-benzoxazole-6-carboxylate)
甲基4-氨基-3-羥基苯甲酸(1g，5.98mmol)、三乙胺(0.92mL，6.6mmol)，吡啶-4-甲基苯磺酸酯(0.45g，1.79mmol)及戊-4-烯醯基 氯(0.7ml，6.32mmol)獲得棕色油狀物(1.32g，86%)，按照中間產物62所述之實驗步驟且得到之粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。
LRMS(m/z)：232(M+1)+
中間產物97 (2-丁-3-烯-1-基-1,3-苯並噁唑-6-基)甲醇((2-but-3-en-1-yl-1,3-benzoxazol-6-yl)methanol)
甲基2-丁-3-烯-1-基-1,3-苯並噁唑-6-羧酸酯(methyl 2-but-3-en-1-yl-1,3-benzoxazole-6-carboxylate)(646mg，2.79mmol)得到為深棕色油狀物(311mg，47%)，按照中間產物63所述之實驗步驟，所得之粗產物無需進一步純化而用於下一步驟。
LRMS(m/z)：204(M+1)+
中間產物98 2-丁-3-烯-1-基-1,3-苯並噁唑-6-甲醛(2-but-3-en-1-yl-1,3-benzoxazole-6-carbaldehyde)
(2-丁-3-烯-1-基-1,3-苯並噁唑-6-基)甲醇((2-but-3-en-1-yl-1,3-benzoxazol-6-yl)methanol)(311mg，1.53mmol)及戴斯-馬丁氧化劑(746mg，1.76mmol)得到棕色油狀物(294mg，86%)，按照中間產物64所述之實驗步驟。得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用乙酸乙酯：己烷的混合物洗脫。
LRMS(m/z)：202(M+1)+
中間產物99 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基{4-[(1E)-4-(6-甲醯基-1,3-苯並噁 唑-2-基)丁-1-烯-1-基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl{4-[(1E)-4-(6-formyl-1,3-benzoxazol-2-yl)but-1-en-1-yl]biphenyl-2-yl}carbamate)
2-丁-3-烯-1-基-1,3-苯並噁唑-6-甲醛(中間產物98；150mg，0.75mmol)、(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-溴聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物5；300mg，0.75mmol)、三鄰甲苯基膦(227mg，0.75mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.26mL，1.49mmol)及乙酸鈀(84mg，0.37mmol)得到橙色膠狀物(280mg，68%)，按照中間產物6所述之實驗步驟。得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用氯仿：甲醇：氨(40：4：0.2)的混合物洗脫。
LRMS(m/z)：522(M+1)+
中間產物100 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{(1E)-4-[6-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1,3-苯並噁唑-2-基]丁-1-烯-1-基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(4-{(1E)-4-[6-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-1,3-benzoxazol-2-yl]but-1-en-1-yl}biphenyl-2-yl)carbamate)
(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基{4-[(1E)-4-(6-甲醯基-1,3-苯並噁唑-2-基)丁-1-烯-1-基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl {4-[(1E)-4-(6-formyl-1,3-benzoxazol-2-yl)but-1-en-1-yl]biphenyl-2-yl}carbamate)(280mg，0.54mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)-甲矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(212mg，0.54mmol)(從US20060035931按製備8之方法製備)及三乙醯氧基硼氫化鈉(341mg，1.61mmol)得到黃色/橙色膠狀物(262mg，29%)，按照中間產物7所述之實驗步驟。得到之粗產物不經進一步純化用於下一步驟。
LRMS(m/z)：841(M+1)+
中間產物101 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{4-[6-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1,3-苯並噁唑-2-基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(4-{4-[6-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-1,3-benzoxazol-2-yl]butyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{(1E)-4-[6-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1,3-苯並噁唑-2-基]丁-1-烯-1-基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物100；132mg，0.08mmol)得到膠狀物(50mg，96%)，按照中間產物77所述之實驗步驟，且所得之粗產物用於下一步驟而無需進一步純化。
LRMS(m/z)：843(M+1)+
實施例18 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{4-[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1,3-苯並噁唑-2-基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(4-{4-[6-({[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-1,3-benzoxazol-2-yl]butyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{4-[6-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1,3-苯並噁唑-2-基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物101；160mg，0.09mmol)和三乙胺三氫氟酸鹽(14μl，0.09mmol)得到固體(3mg，4%)，按照實施例1所述之實驗步驟。得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用氯仿：甲醇：氨(40：4：0.2)的混合物洗脫。
LRMS(m/z)：728(M+1)+
1HNMR(300MHz,cd3od)δ8.26(d,J=9.9Hz,1H),7.64(d,J=8.5Hz,1H),7.52-7.27(m,6H),7.18-7.05(m,5H),6.99(d,J=8.1Hz,1H),6.59(d,J=9.8Hz,1H),5.37-5.25(m,1H),4.19(s,1H),3.64-3.50(m,1H),3.25-2.95(m,4H),2.77(dd,J=25.9,18.3Hz,3H),2.15(s,1H),1.95-1.9(m,5H),1.80(bs,4H),1.31(bs,4H),1.22-1.07(m,2H)。
中間產物102 酸乙酯1H-1,2,3-苯並三唑-5-羧酸乙酯(ethyl 1H-1,2,3-benzotriazole-5-carboxylate)
1H-苯並[d][1,2,3]三唑-5-羧酸 (1H-benzo[d][1,2,3]triazole-5-carboxylic acid)(5g，0.03mol)於乙醇(60ml)的溶液中加入硫酸(7.35mL，0.13mol)。將反應混合物在90℃下攪拌8小時。除去溶劑並將粗產物鹼化至pH7-8，然後用乙酸乙酯萃取。將有機層乾燥、過濾並將溶劑除去後得到之標題化合物為白色固體(5g，85%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LRMS(m/z)：192(M+1)+
中間產物103 乙基-2-丁-3-烯-1-基-2H-1,2,3-苯並三唑-5-羧酸乙酯(ethyl 2-but-3-en-1-yl-2H-1,2,3-benzotriazole-5-carboxylate)
乙酸乙酯1H-1,2,3-苯並三唑-5-羧酸乙酯(中間產物102；5g，0.026mol)、4-溴丁-1-烯(3.19mL，0.031mol)及碳酸鉀(7.23g，0.052mol)得到泡沫(2.5g，39%)，按照中間產物51所述之實驗步驟。得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用己烷：乙醚之混合物洗脫。
LRMS(m/z)：246(M+1)+
中間產物104 (2-丁-3-烯-1-基-2H-1,2,3-苯並三唑-5-基)甲醇((2-but-3-en-1-yl-2H-1,2,3-benzotriazol-5-yl)methanol)
乙基2-丁-3-烯-1-基-2H-1,2,3-苯並三唑-5-羧酸乙酯(中間產物103；2g，0.008mol)及鋰鋁氫化物(370mg，0.009mol)為油狀物(1.5g，90%)，按照中間產物63所述之實驗步驟，且得到之粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。
LRMS(m/z)：204(M+1)+
中間產物105 2-丁-3-烯-1-基-2H-1,2,3-苯並三唑-5-甲醛(2-but-3-en-1-yl-2H-1,2,3-benzotriazole-5-carbaldehyde)
(2-丁-3-烯-1-基-2H-1,2,3-苯並三唑-5-基)甲醇(中間產物104；750mg，3.69mmol)和戴斯-馬丁氧化劑(1.72g，4.06mmol)得到油狀物(300mg，32%)，按照中間產物64所述之實驗步驟，所得到之粗產品不經進一步純化即用於下一步驟。
LRMS(m/z)：202(M+1)+
中間產物106 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基{4-[(1E)-4-(5-甲醯基-2H-1,2,3-苯並三唑-2-基)丁-1-烯-1-基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl{4-[(1E)-4-(5-formyl-2H-1,2,3-benzotriazol-2-yl)but-1-en-1-yl]biphenyl-2-yl}carbamate)
2-丁-3-烯-1-基-2H-1,2,3-苯並三唑-5-甲醛(中間產物105；219mg，1.09mmol)、(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-溴聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物5；350mg，0.87mmol)、三鄰甲苯基膦(265mg，0.87mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.304mL，1.74mmol)及乙酸鈀(144mg，0.44mmol)得到固體(345mg，76%)，按照中間產物6所述之實驗步驟。得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用氯仿：甲醇：氨(40：4：0.2)之混合物洗脫。
LRMS(m/z)：522(M+1)+
中間產物107 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{(1E)-4-[5-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2H-1,2,3-苯並三唑-2-基]丁-1-烯-1-基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(4-{(1E)-4-[5-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-2H-1,2,3-benzotriazol-2-yl]but-1-en-1-yl}biphenyl-2-yl)carbamate)
(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基{4-[(1E)-4-(5-甲醯基-2H-1,2,3-苯並三唑-2-基)丁-1-烯-1-基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯(中間產物106；345mg，0.66mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(221mg，0.66mmol)(從US20060035931按製備8之方法製備)、三乙醯氧基硼氫化鈉(420mg，1.98mmol)及異丙乙二胺(173μl，1.74mmol)得到固體(244mg，44%)，按照中間產物7所述之實驗步驟。得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用氯仿：甲醇：氨(40：4：0.2)的混合物洗脫。
LRMS(m/z)：841(M+1)+
中間產物108 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{4-[5-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2H-1,2,3-苯並三唑-2-基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(4-{4-[5-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy- 2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-2H-1,2,3-benzotriazol-2-yl]butyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{(1E)-4--[5-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2H-1,2,3-苯並三唑-2-基]丁-1-烯-1-基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物107；240mg，0.29mmol)得到二醋酸鹽(239mg，84%)，按照中間產物77所述之實驗步驟。得到之粗產物不經進一步純化即用於最後步驟。
LRMS(m/z)：843(M+1)+
實施例19 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{4-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2H-1,2,3-苯並三唑-2-基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(4-{4-[5-({[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-2H-1,2,3-benzotriazol-2-yl]butyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{4-[5-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2H-1,2,3-苯並三唑-2-基氨基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物108；242mg，0.29mmol)和三乙胺三氫氟酸鹽(230μl，1.44mmol)得到之固體(60mg，26%)，按照實施例1所述之實驗步驟。得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用氯仿：甲醇：氨 (40：4：0.2)之混合物洗脫。
LRMS(m/z)：728(M+1)+
1HNMR(400MHz,dmso)δ8.56(s,1H),8.09(d,J=9.9Hz,1H),7.80(d,J=9.0Hz,1H),7.75(s,1H),7.41-7.23(m,6H),7.16(t,J=6.1Hz,2H),7.07(d,J=7.8Hz,1H),7.03(d,J=8.2Hz,1H),6.87(d,J=8.1Hz,1H),6.39(d,J=9.9Hz,1H),5.04(dd,J=7.8,4.4Hz,1H),4.73(t,J=7.0Hz,2H),4.44(s,1H),3.85(s,2H),2.97(d,J=14.6Hz,3H),2.65-2.63(m.8H),2.30(s,1H),2.08-1.97(m,2H),1.73(s,1H),1.61-1.51(m,2H),1.39(s,1H),1.28-1.13(m,1H)。
中間產物109 反式-4-叔丁基氨基環己基{4-[4-(6-甲醯基-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基)丁基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯(trans-4-tert-butylaminocyclohexyl{4-[4-(6-formyl-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl)butyl]biphenyl-2-yl}carbamate)
3-丁-3-烯-1-基-2-氧代-2,3-二氫-1,3-苯並噁唑-6-甲醛(中間產物38，150mg，0.69mmol)、反式-4-芐基氨基環己基(4-溴聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物43；300mg，0.57mmol)、三-鄰-甲苯基膦(174mg，0.57mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.199ml，1.15mmol)和乙酸鈀(95mg，0.29mmol)獲得固體(233mg，60%)，按照中間產物6所述之實驗步驟。得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用己烷：乙醚之混合物洗脫。
LRMS(m/z)：662(M+1)+
中間產物110 反式-4-叔丁基氨基環己基(4-{(1E)-4-[6-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丁-1-烯-1-基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(trans-4-tert-butylaminocyclohexyl(4-{(1E)-4-[6-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl]but-1-en-1-yl}biphenyl-2-yl)carbamate)
反式-4-叔丁基氨基環己基{4-[4-(6-甲醯基-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基)丁基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯(中間產物109；358mg，0.54mol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(163mg，0.49mmol)(從US20060035931按製備8的方法製備)和三乙醯氧基硼氫化鈉(575mg，2.71mmol)得到油狀物(50mg，69%)，按照中間產物7所述之實驗步驟。得到之粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。
LRMS(m/z)：979(M+1)+
中間產物111 反式-4-氨基環己基(4-{4-[6-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(trans-4-aminocyclohexyl(4-{4-[6-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl]butyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
反式-4-叔丁基氨基環己基(4-{(1E)-4-[6-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丁-1-烯-1-基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物110；140mg，0.14mmol)得到泡沫體(130mg，92%)，按照中間產物77所述之實驗步驟，得到之粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。
LRMS(m/z)：847(M+1)+
實施例20 反式-4-氨基環己基(4-{4-[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸二氫氟化物(trans-4-aminocyclohexyl(4-{4-[6-({[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl]butyl}biphenyl-2-yl)carbamate dihydrofluoride)
反式-4-氨基環己基(4-{4-[6-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物111；70mg，0.08mmol)及三乙胺三氫氟酸鹽(230μl，1.44mmol)得到固體(21mg，35%)，按照實施例1所述之實驗步驟。
LRMS(m/z)：732(M+1)+
1HNMR(300MHz,dmso)δ8.55(s,1H),8.12(d,J=9.9Hz,1H),7.46-7.26(m,6H),7.13-7.09(m,5H),6.87(d,J=8.3Hz,1H),6.44(d,J=9.9Hz,1H),5.04(s,1H),4.32(s,1H),3.84(s,2H),3.75(s,2H),2.82(s,1H),2.63(bs,4H), 2.08(bs,3H),1.85-1.7(m,4H),1.60(s,2H),1.26(s,3H)。
中間產物112 (5-溴聯苯-2-基)胺((5-bromobiphenyl-2-yl)amine)
聯苯-2-胺(2.5g，0.015mol)於二甲基甲醯胺(5mL)的溶液中加入0℃的N-溴代丁二醯亞胺(3.16g，0.018mol)的二甲基甲醯胺(4mL)溶液。將反應混合物在0℃下攪拌1小時。將水倒入該混合物，並將粗產物用乙酸乙酯萃取。將有機層用水洗滌、乾燥、過濾並在減壓條件下除去溶劑。得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用己烷：乙醚之混合物洗脫後得到之標題化合物為橙色固體(2.6g，71%)。
LRMS(m/z)：249(M+1)+
中間產物113 5-溴-2-異氰酸聯苯(5-bromo-2-isocyanatobiphenyl)
(5-溴聯苯-2-基)胺(中間產物112；500mg，2.02mmol)、三光氣(239mg，0.81mmol)和三乙胺(0.56ml，4.04mmol)的甲苯(550mg，98%)溶液，按照中間產物4所述之實驗步驟。
LRMS(m/z)：289(M+16)+；(在甲醇中的等分及甲基酯的檢測)。
中間產物114 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(5-溴聯苯-2-基)氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(5-bromobiphenyl-2-yl)carbamate)
5-溴-2-異氰酸聯苯(中間產物113；1.88g，6.8mmol)及鈉(R)-奎寧環-3-醇(1g，6.7mmol)獲得固體(1.29g，37%)，按照中間產物5 所述之實驗步驟，粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。
LRMS(m/z)：402；403(M+1/M+2)+
中間產物115 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基{5-[(1E)-4-(4-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}苯氧基)丁-1-烯-1-基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl{5-[(1E)-4-(4-{2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]ethyl}phenoxy)but-1-en-1-yl]biphenyl-2-yl}carbamate)
(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(5-溴聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物114；450mg，1.12mmol)、叔丁基{2-[4-(丁-3-烯-1-基氧基)苯基]乙基}氨基甲酸酯(中間產物9；326mg，1.12mmol)、三-鄰-甲苯基膦(341mg，1.12mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.39mL，2.23mmol)及乙酸鈀(125mg，0.56mmol)得到泡沫(1.29g，50%)，按照中間產物6所述之實驗步驟。得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用氯仿：甲醇：氨(40：4：0.2)之混合物洗脫。
LRMS(m/z)：612(M+1)+
中間產物116 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(5-{(1E)-4-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]丁-1-烯-1-基}聯苯-2基)氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(5-{(1E)-4-[4-(2-aminoethyl)phenoxy]but-1-en-1-yl}biphenyl-2-yl)carbamate)
(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基{5-[(1E)-4-(4-{2-[(叔丁氧羰基)氨 基]乙基}苯氧基)丁-1-烯-1-基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯(中間產物115；130mg，0.21mmol)和氯化氫(在乙醚中2M，1.59mL)得到固體(120mg，65%)，按照中間產物58所述之實驗步驟，且所得之粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。
LRMS(m/z)：512(M+1)+
中間產物117 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基{5-[(1E)-4-(4-{2-[((2R)-2-[8-(芐氧基)-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基]-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)氨基]乙基}苯氧基)丁-1-烯-1-基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl{5-[(1E)-4-(4-{2-[((2R)-2-[8-(benzyloxy)-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl]-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)amino]ethyl}phenoxy)but-1-en-1-yl]biphenyl-2-yl}carbamate)
(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(5-{(1E)-4-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]丁-1-烯-1-基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物116；120mg，0.23mmol)、8-(芐氧基)-5-((1R)-2-溴-1-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)喹啉-2(1H)-酮(US20040059116)(66mg，0.14mmol)、碳酸氫鈉(69mg，0.82mmol)及碘化鈉(61mg，0.41mmol)得到固體(92mg，7%)，按照中間產物13所述之實驗步驟。得到之粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。
LRMS(m/z)：920(M+1)+
中間產物118 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(5-{4-[4-(2-{[(2R)-2-{[叔丁基(二 甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯氧基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(5-{4-[4-(2-{[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}ethyl)phenoxy]butyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基{5-[(1E)-4-(4-{2-[((2R)-2-[8-(芐氧基)-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基]-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)氨基]乙基}苯氧基)丁-1-烯-1-基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯(中間產物117；71mg，0.08mmol)得到固體(46mg，68%)，按照中間產物77所述之實驗步驟，得到之粗產物不經進一步處理即用於最後步驟。
LRMS(m/z)：832(M+1)+
實施例21 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(5-{4-[4-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯氧基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸二氫氟化物((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(5-{4-[4-(2-{[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}ethyl)phenoxy]butyl}biphenyl-2-yl)carbamate dihydrofluoride)
(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(5-{4-[4-(2-{[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯氧基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物118； 46mg，68%)和三乙胺三氫氟酸鹽(39μl，0.24mmol)得到固體(25mg，68%)，按照實施例1所述之實驗步驟。
LRMS(m/z)：717(M+1)+
1HNMR(300MHz,dmso)δ8.67(s,1H),8.18(bs,1H),7.38(s,5H),7.29-7.12(m,3H),7.07(bs,2H),6.93(bs,1H),6.82(d,J=7.5Hz,1H),6.50(bs,1H),5.16(s,1H),4.49(s,1H),3.94(bs,2H),3.03(bs,2H),2.84(bs,4H),2.67(s,4H),2.08(bs,2H),1.76-1.6(m,4H),1.57(s,1H),1.46(bs,2H),1.29(bs,2H),1.02(bs,2H)。
中間產物119 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基{5-[(1E)-4-(6-甲醯基-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基)丁-1-烯-1-基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl{5-[(1E)-4-(6-formyl-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl)but-1-en-1-yl]biphenyl-2-yl}carbamate)
(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(5-溴聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物114；554mg，1.38mmol)、3-丁-3-烯-1-基-2-氧代-2,3-二氫-1,3-苯並噁唑-6-甲醛(中間產物38；300mg，1.38mmol)、三鄰甲苯基膦(336mg，1.1mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.48mL，2.76mmol)和乙酸鈀(124mg，0.37mmol)得到泡沫(480mg，53%)，按照中間產物6所述之實驗步驟。得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用氯仿：甲醇：氨(40：4：0.2)之混合物洗脫。
LRMS(m/z)：538(M+1)+
中間產物120 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(5-{(1E)-4-[6-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丁-1-烯-1-基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(5-{(1E)-4-[6-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl]but-1-en-1-yl}biphenyl-2-yl)carbamate)
(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基{5-[(1E)-4-(6-甲醯基-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基)丁-1-烯-1-基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯(中間產物119；170mg，0.43mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(321mg，0.54mmol)(從US20060035931按製備8之方法製備)和三乙醯氧基硼氫化鈉(274mg，1.29mmol)得到固體(316mg，51%)，按照中間產物7所述之實驗步驟。得到之粗產物不經進一步純化用於下一步驟。
LRMS(m/z)：979(M+1)+
中間產物121 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(5-{4-[6-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(5-{4-[6-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-2-oxo-1,3-b enzoxazol-3(2H)-yl]butyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(5-{(1E)-4-[6-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丁-1-烯-1-基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物120；316mg，0.37mmol)得到固體(138mg，39%)，按照中間產物67所述之實驗步驟。得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用氯仿：甲醇：氨(40：4：0.2)之混合物洗脫。
LRMS(m/z)：859(M+1)+
實施例22 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(5-{4-[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(5-{4-[6-({[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl]butyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(5-{4-[6-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物121；77mg，0.09mmol)和三乙胺三氫氟酸鹽(73μl，0.45mmol)得到黃色固體(28mg，42%)，按照實施例1所述的實驗步驟。得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用氯仿：甲醇： 氨(40：4：0.2)的混合物洗脫。
LRMS(m/z)：744(M+1)+
1HNMR(300MHz,cd3od)δ8.28(d,J=9.8Hz,1H),7.41-7.30(m,5H),7.24(bs,2H),7.15-7.05(m,5H),6.92(d,J=8.2Hz,1H),6.57(d,J=9.7Hz,1H),5.17(s,1H),4.66-4.56(m,1H),3.88(bs,2H),3.82(bs,2H),3.22(bs,2H),3.06(bs,2H),2.99(s,1H),2.92-2.64(m,3H),1.96-1.63(m,3H),1.57(s,1H),1.40(s,1H),1.37-1.22(m,3H),1.15(bs,2H),0.89(s,1H)。
中間產物122 4-(2-氨基聯苯-4-基)丁酸乙酯(ethyl 4-(2-aminobiphenyl-4-yl)butanoate)
(4-溴聯苯-2-基)胺(中間產物3；941mg，3.79mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液中加入乙酸鈀(9mg，0.04mmol)和2-二環己基氨基-2'，6'-二甲氧基-1,1'-聯苯(2-diciclohexylamino-2',6'-dimethoxy-1,1'-biphenyl)(31mg，0.08mmol)。接著在氬氣中逐滴加入(4-乙氧基-4-氧代丁基)鋅(II)溴(9.1mL，4.55mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌一晚。將乙醚溶液加入到混合物中且將有機物用己烷進行萃取。將有機層用水洗滌、乾燥、過濾，降壓下除去溶劑後得到之標題化合物為橙色油狀物(1.04g，97%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LRMS(m/z)：284(M+1)+
中間產物123 4-(2-(((((反式)-4-(((芐氧基)羰基)氨基)環己基)氧基)羰基)氨基)-[1,1'-聯苯]-4-基)丁酸乙酯(ethyl 4-(2-(((((trans)-4-(((benzyloxy)carbonyl)amino)cyclohexyl)oxy)carbonyl)amino)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)butanoate)
一旦完成加入三乙胺(1.02mL，7.32mmol)溶液後，在三光氣(0.4g，1.35mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中逐滴加入0℃4-(2-氨基聯苯-4-基)丁酸乙酯(中間產物122；1.04g，3.67mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。在減壓條件下且不加熱將部分溶劑除去，並加入己烷以沉澱出鹽，將混合物過濾並將濾液蒸發。相應之異氰酸酯溶解在四氫呋喃(10ml)溶液中，並加入到芐基(反式-4-羥基環己基)氨基甲酸酯(中間產物42；0.96g，3.85mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液中。將混合物在70℃下攪拌24小時。在減壓條件下除去溶劑，得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用己烷：乙醚的混合物洗脫後得到之標題化合物為固體(1.39g，68%)。
LRMS(m/z)：559(M+1)+
中間產物124 4-(2-(((((反式)-4-(((芐氧基)羰基)氨基)環己基)氧基)羰基)氨基)-[1,1'-聯苯]-4-基)丁酸(4-(2-(((((trans)-4-(((benzyloxy)carbonyl)amino)cyclohexyl)oxy)carbonyl)amino)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)butanoic acid)
4-(2-(((((反式)-4-(((芐氧基)羰基)氨基)環己基)氧基)羰基)氨基)-[1,1'-聯苯]-4-基)丁酸乙酯(中間產物123；394mg，0.71mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液中加入氫氧化鈉(2M，2mL)中。將反應混合物在室溫下攪拌一晚。在減壓條件下除去溶劑得到之粗產物。用水稀釋並利用2N氯化氫酸化至pH2-3。接著將粗產物用二乙醚萃取。將有機層乾燥、過濾並在減壓條件下將溶劑除去而得到之 標題化合物為白色固體(370mg，90%)。
LRMS(m/z)：531(M+1)+
中間產物125 反式-4-(((芐氧基)羰基)氨基)環己基(4-(4-((4-甲醯基苯基)氨基)-4-氧代丁基)-[1,1'-聯苯]-2-基)氨基甲酸酯(trans-4-(((benzyloxy)carbonyl)amino)cyclohexyl(4-(4-((4-formylphenyl)amino)-4-oxobutyl)-[1,1'-biphenyl]-2-yl)carbamate)
4-(2-(((((反式)-4-(((芐氧基)羰基)氨基)環己基)氧基)羰基)氨基)-[1,1'-聯苯]-4-基)基丁酸(中間產物124；378mg，0.32mmol)的溶液，在氮氣中加入4-氨基苯甲醛(80mg，0.66mmol)和二異丙基乙二胺(0.32mL，1.86mmol)。然後加入HATU(306mg，0.80mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌一晚。在減壓條件下除去溶劑，將粗產物在氯仿和水之間分離，有機層用水洗滌數次、乾燥、過濾並在減壓條件下除去溶劑。得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用己烷：乙醚之混合物，得到標題化合物為固體(198mg，50%)。
LRMS(m/z)：634(M+1)+
中間產物126 反式-4-(((芐氧基)羰基)氨基)環己基(4-(4-((4-((((R)-2-((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯基)氨基)-4-氧代丁基)-[1,1'-聯苯]-2-基)氨基甲酸酯(trans-4-(((benzyloxy)carbonyl)amino)cyclohexyl (4-(4-((4-((((R)-2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl)amino)methyl)phenyl)amino)-4-oxobutyl)-[1,1'-biphenyl]-2-yl)carbamate)
反式-4-(((芐氧基)羰基)氨基)環己基(4-(4-((4-甲醯基苯基)氨基)-4-氧代丁基)-[1,1'-聯苯]-2-基)氨基甲酸酯(中間產物125；198mg，0.31mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹嘧啶-2(1H)-酮乙酸鹽(105mg，0.27mmol)(從US20060035931按照製備8的方法製備)和三乙醯氧基硼氫化鈉(199mg，0.92mmol)得到固體(250mg，98%)，按照中間產物7所述之實驗步驟。得到之粗產物不經進一步純化用於下一步驟。
LRMS(m/z)：953(M+1)+
中間產物127 反式-4-氨基環己基[4-(4-{[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(trans-4-aminocyclohexyl[4-(4-{[4-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)phenyl]amino}-4-oxobutyl)biphenyl-2-yl]carbamate)
反式-4-(((芐氧基)羰基)氨基)環己基(4-(4-((4-((((R)-2-((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧氨基)-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯基)氨基)-4-氧代丁基)-[1,1'-聯苯]-2-基)氨基甲酸 酯(中間產物126；418mg，0.44mmol)得到固體(338mg，88%)，按照中間產物77所述之實驗步驟，且所得之粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。
LRMS(m/z)：819(M+1)+
實施例23 反式-4-氨基環己基[4-(4-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸二氫氟化物(trans-4-aminocyclohexyl[4-(4-{[4-({[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)phenyl]amino}-4-oxobutyl)biphenyl-2-yl]carbamate dihydrofluoride)
反式-4-氨基環己基[4-(4-{[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(中間產物127；338mg，0.34mmol)和三乙胺三氫氟酸鹽(276μl，1.69mmol)獲得白色固體(140mg，56%)，按照實施例1所述之實驗步驟。
LRMS(m/z)：704(M+1)+
1HNMR(300MHz,dmso)δ8.55(s,1H),8.06(d,J=10.3Hz,1H),7.52(d,J=8.3Hz,1H),7.45-7.26(m,5H),7.27-7.10(m,5H),7.03(d,J=8.2Hz,1H),6.87(s,1H),6.44(d,J=10.0Hz,1H),5.02(bs,1H),4.68-4.53(m,2H),4.4-4.3(m,4H),3.68(s,1H),2.73(s,3H),2.59(bs,4H),2.34(s,6H),1.87(bs,4H),1.80(bs,4H),1.20-1.1(m,4H)。
中間產物128 2-氧代-2,3-二氫-1,3-苯並噁唑-5-甲腈(2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazole-5-carbonitrile)
5-溴苯並[d]噁唑-2(3H)-酮(1g，4.67mmol)和銅(I)氰化物(0.71g，7.93mmol)之混合物的3ml DMF溶液在150℃之氮氣中加熱22小時。冷卻至室溫後，接著加入氰化鈉1.55g(31.6mmol)的水32ml溶液並攪拌1小時。該系統是用乙酸乙酯充分萃取、用鹽水洗滌、乾燥並在真空濃縮而得到粗混合物1.04，其無需進一步純化即可執行下一步驟。
LRMS(m/z)：161(M+1)+
中間產物129 2-氧代-2,3-二氫-1,3-苯並噁唑-5-甲醛(2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazole-5-carbaldehyde)
2-氧代-2,3-二氫-1,3-苯並噁唑-5-甲腈(中間產物128；1.09g，6.81mmol)和鎳鋁(121.9mg，1.42mmol)獲得黃色固體(1.05g，82%)，按照中間產物2所述之實驗步驟。得到之粗產物不經進一步處理即用於下一個步驟。
LRMS(m/z)：164(M+1)+
中間產物130 3-烯丙基-2-氧代-2,3-二氫-1,3-苯並噁唑-5-甲醛(3-allyl-2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazole-5-carbaldehyde)
2-氧代-2,3-二氫-1,3-苯並噁唑-5-甲醛(中間產物129；1.19g，0.007mol)、碳酸鉀(2.02g，0.014mmol)、碘化鉀(240mg，1.46mmol)及3-溴丙-1-烯(1.98mL，0.022mol)獲得油狀物(580mg，39%)，按 照中間產物129所述之實驗步驟。得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用己烷：乙醚之混合物洗脫。
LRMS(m/z)：204(M+1)+
中間產物131 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基{4-[(1E)-3-(5-甲醯基-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基)丙-1-烯-1-基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl{4-[(1E)-3-(5-formyl-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl)prop-1-en-1-yl]biphenyl-2-yl}carbamate)
3-烯丙基-2-氧代-2,3-二氫-1,3-苯並噁唑-5-甲醛(中間產物130；200mg，0.98mmol)、(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-溴聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物5；400mg，1mmol)、三-鄰-甲苯基膦(303mg，1mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.347mL，1.99mmol)及乙酸鈀(165mg，0.5mmol)得到固體(542mg，90%)，按照中間產物6所述之實驗步驟。得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用氯仿：甲醇：氨(40：4：0.2)之混合物洗脫。
LRMS(m/z)：553(M+1)+
中間產物132 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{(1E)-3-[5-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丙-1-烯-1-基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(4-{(1E)-3-[5-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hyd roxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyllamino}methyl)-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl]prop-1-en-1-yl}biphenyl-2-yl)carbamate)
(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基{4-[(1E)-3-(5-甲醯基-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基)丙-1-烯-1-基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯(中間產物131；552mg，1.05mmol)、5-((1R)-2-氨基1-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(374mg，0.95mmol)(從US20060035931按製備8之方法製備)和三乙醯氧基硼氫化鈉(670mg，3.16mmol)獲得泡沫(750mg，94%)，按照中間產物7所述的實驗步驟。得到之粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。
LRMS(m/z)：843(M+1)+
中間產物133 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{3-[5-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丙基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(4-{3-[5-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl]propyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{(1E)-3-[5-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丙-1-烯-1-基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物132；200mg，0.24mmol)和鈀碳(10%， 20mg)得到泡沫(28mg，14%)，按照中間產物67所述之實驗步驟。得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用氯仿：甲醇：氨(40：4：0.2)之混合物洗脫。
LRMS(m/z)：845(M+1)+
實施例24 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{3-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丙基}聯苯-2-基)氨基甲酸二氫氟化物((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(4-{3-[5-({[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl]propyl}biphenyl-2-yl)carbamate dihydrofluoride)
(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{3-[5-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丙基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物133；28mg，0.03mmol)和三乙胺三氫氟酸鹽(30μl，0.18mmol)得到固體(20mg，92%)，按照實施例1所述之實驗步驟。
LRMS(m/z)：730(M+1)+
1HNMR(300MHz,cd3od)δ8.27(d,J=9.9Hz,1H),7.47-7.26(m,6H),7.23-7.03(m,6H),6.95(d,J=7.8Hz,1H),6.58(d,J=9.6Hz,1H),5.22(s,1H),4.71(s,2H),3.92(s,2H),2.99(s,1H),2.97-2.77(m,3H),2.75(s,2H),2.16(s,2H),2.00(s,1H),1.84(bs3H),1.58(bs3H),1.28(s,1H),1.15(bs,2H)。
中間產物134 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{(1E)-4-[6-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧}-2-(5-羥基-3-氧代-3,4-二氫-2H-1,4-苯並噁嗪-8-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丁-1-烯-1-基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(4-{(1E)-4-[6-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(5-hydroxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-8-yl)ethyl]amino}methyl)-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl]but-1-en-1-yl}biphenyl-2-yl)carbamate)
8-[(R)-2-氨基-1-(叔丁基二甲基矽烷氧基)-乙基-5-羥基-4H-苯並[1,4]噁嗪-3-酮(8-[(R)-2-amino-1-(tert-butyl-dimethyl-silanoxy)-ethyl-5-hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one)(從WO2008149110所述之中間產物65製備；123mg，0.36mmol)、(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基{4-[(1E)-4-(6-甲醯基-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基)丁-1-烯-1-基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯(中間產物39；210mg，0.33mmol和三乙醯氧基硼氫化鈉(231mg，1.09mmol)獲得黃色泡沫(256mg，67%)，按照中間產物7所述的實驗步驟，得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用氯仿：甲醇：氨(40：4：0.2)之混合物洗脫。
LRMS(m/z)：861(M+1)+
中間產物135 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{4-[6-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(5-羥基-3-氧代-3,4-二氫-2H-1,4-苯並噁嗪-8-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基氨基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl (4-{4-[6-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(5-hydroxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-8-yl)ethyl]amino}methyl)-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl]butyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{(1E)-4-[6-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(5-羥基-3-氧代-3,4-二氫-2H-1,4-苯並嗪-8-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丁-1-烯-1-基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物134；256mg，0.3mmol)得到黃色固體(218mg，60%)，按照中間產物77所述之實驗步驟，且所得之粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。
LRMS(m/z)：863(M+1)+
實施例25 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{4-[6-({[(2R)-2-羥基-2-(5-羥基-3-氧代-3,44-二氫-2H-1,4-苯並噁嗪-8-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸二氫氟化物((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(4-{4-[6-({[(2R)-2-hydroxy-2-(5-hydroxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-8-yl)ethyl]amino}methyl)-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl]butyl}biphenyl-2-yl)carbamate dihydrofluoride)
(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{4-[6-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(5-羥基-3-氧代-3,4-二氫-2H-1,4-苯並噁嗪-8-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物135；218mg，0.18mmol)和三乙胺三氫氟酸鹽(30μl，0.18mmol)得到白色固體(64mg，48%)，按照實 施例1所述的實驗步驟。得到之粗產物在反相中透過柱層析法純化，用乙腈和甲醇而洗脫。
LRMS(m/z)：745(M+1)+
1HNMR(300MHz,dmso)δ9.96(s,1H),8.74(s,1H),7.48-7.16(m,10H),7.12(bs,1H),6.86(d,J=8.5Hz,1H),6.51(d,J=8.4Hz,1H),4.98-4.91(m,1H),4.56(s,1H),4.45(s,2H),3.94(s,2H),3.86(t,J=6.5Hz,2H),3.18(d,J=12.0Hz,2H),2.88-2.69(m,4H),2.63(bs,2H),1.90(d,J=5.6Hz,1H),1.74(d,J=6.5Hz,2H),1.62(d,J=6.1Hz,4H),1.40(s,2H)。
中間產物136 反式-4-(((芐氧基)羰基)氨基)環己基(4-((E)-3-(5-甲醯基-2-氧代苯並[d]噁唑-3(2H)-基)丙-1-烯基)-[1,1'-聯苯]-2-基)氨基甲酸酯(trans-4-(((benzyloxy)carbonyl)amino)cyclohexyl(4-((E)-3-(5-formyl-2-oxobenzo[d]oxazol-3(2H)-yl)prop-1-enyl)-[1,1'-biphenyl]-2-yl)carbamate)
3-烯丙基-2-氧代-2,3-二氫-1,3-苯並噁唑-5-甲醛(中間產物130；100mg，0.49mmol)、反式-4-芐氨基環己基(4-溴聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物43；250mg，0.48mmol)、三-鄰-甲苯基膦(150mg，0.49mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.166mL，0.95mmol)及乙酸鈀(82mg，0.25mmol)得到泡沫(250mg，81%)，按照中間產物6所述之實驗步驟。得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用己烷：乙醚：乙醇之混合物洗脫。
LRMS(m/z)：646(M+1)+
中間產物137 反式-4-(((芐氧基)羰基)氨基)環己基(4-((E)-3-(5-((((R)-2-((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代苯並[d]噁唑-3(2H)-基)丙-1-烯基)-[1,1'-聯苯]-2-基)氨基甲酸酯(trans-4-(((benzyloxy)carbonyl)amino)cyclohexyl(4-((E)-3-(5-((((R)-2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl)amino)methyl)-2-oxobenzo[d]oxazol-3(2H)-yl)prop-1-enyl)-[1,1'-biphenyl]-2-yl)carbamate)
反式-4-(((芐氧基)羰基)氨基)環己基(4-((E)-3-(5-甲醯基-2-氧代苯並[d]噁唑-3(2H)-基)丙-1-烯基)-[1,1'-聯苯]-2-基)氨基甲酸酯(中間產物136；250mg，0.39mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸鹽(160mg，0.41mmol)(從US20060035931按製備8之方法製備)及三乙醯氧基硼氫化鈉(250mg，1.118mmol)獲得黃色固體(331mg，89%)，按照中間產物7所述之實驗步驟。得到之粗產物不經進一步純化用於下一步驟。
LRMS(m/z)：965(M+1)+
中間產物138 反式-4-氨基環己基(4-{3-[5-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丙基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(trans-4-aminocyclohexyl(4-{3-[5-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy- 2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl]propyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
反式-4-(((芐氧基)羰基)氨基)環己基(4-((E)-3--(5-((((R)-2-((叔丁二甲基甲矽烷基)氧基)-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代苯並[d]噁唑-3(2H)-基)丙--1-烯基)-[1,1'-聯苯]-2-基)氨基甲酸酯(中間產物137；331mg，0.34mmol)得到泡沫(128mg，45%)，按照中間產物77所述之實驗步驟。得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用己烷：乙醚：乙醇之混合物洗脫。
LRMS(m/z)：833(M+1)+
實施例26 反式-4-氨基環己基(4-{3-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丙基}聯苯-2-基)氨基甲酸二氫氟化物(trans-4-aminocyclohexyl(4-{3-[5-({[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl]propyl}biphenyl-2-yl)carbamate dihydrofluoride)
反式-4-氨基環己基(4-{3-[5-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丙基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物138；128mg，0.15mmol)及三乙胺三氫氟酸鹽(125μl，0.77mmol)得到白色固體(100mg，90%)，按照實施例1所述之實驗步驟。
LRMS(m/z)：718(M+1)+
1H NMR(300MHz,dmso)δ 8.57(s,1H),8.12(d,J=10.0Hz,1H),7.45-7.28(m,2H),7.28-6.99(m,6H),6.88(d,J=8.1Hz,1H),6.44(d,J=9.9Hz,1H),5.07(s,1H),4.31(s,1H),3.85(s,1H),3.77(bs,2H),2.7-2.65(m,4H),2.44(t,J=7.1Hz,2H),2.27(bs,2H),2.01(bs,1H),1.80(bs,3H),1.23(bs,2H)。
中間產物139 1-丁-3-烯-1-基-1H-吲哚-5-甲醛(1-but-3-en-1-yl-1H-indole-5-carbaldehyde)
1H-吲哚-5-甲醛(1H-indole-5-carbaldehyde)(500mg，3.44mmol)、4-溴丁-1-烯(4-bromobut-1-ene)(0.524mL，5.16mmol)及氫化鈉(60%，124mg，5.17mmol)獲得油狀物(510mg，59%)，按照中間產物33所述之實驗步驟。得到之粗產物不經進一步純化用於下一步驟。
LRMS(m/z)：200(M+1)+
中間產物140 反式-4-(((芐氧基)羰基)氨基)環己基(4-((E)-4-(5-甲醯基-1H-吲哚-1-基)丁-1-烯基)-[1,1'-聯苯]-2-基)氨基甲酸酯(trans-4-(((benzyloxy)carbonyl)amino)cyclohexyl(4-((E)-4-(5-formyl-1H-indol-1-yl)but-1-enyl)-[1,1'-biphenyl]-2-yl)carbamate)
1-丁-3-烯-1-基-1H-吲哚-5-甲醛(中間產物139；159mg，0.8mmol)、反式-4-芐基氨基環己基(4-溴聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物43；350mg，0.67mmol)、三-鄰-甲苯基膦(203mg，0.67mmol)、 N,N-二異丙基乙胺(0.233mL，1.34mmol)和乙酸鈀(110mg，0.33mmol)得到泡沫(232mg，51%)，按照中間產物6所述之實驗步驟。得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用己烷：乙醚：乙醇之混合物洗脫。
LRMS(m/z)：646(M+1)+
中間產物141 反式-4-(((芐氧基)羰基)氨基)環己基(4-((E)-4-(5-((((R)-2-((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-1H-吲哚-1-基)丁-1-烯基)-[1,1'-聯苯]-2-基)氨基甲酸酯(trans-4-(((benzyloxy)carbonyl)amino)cyclohexyl(4-((E)-4-(5-((((R)-2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl)amino)methyl)-1H-indol-1-yl)but-1-enyl)-[1,1'-biphenyl]-2-yl)carbamate)
反式-4-(((芐氧基)羰基)氨基)環己基(4-((E)-4-(5-甲醯基-1H-吲哚-1-基)丁-1-烯基)-[1,1'-聯苯]-2-基)氨基甲酸酯(中間產物140；232mg，0.36mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)-甲矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(121mg，0.36mmol)(從US20060035931按製備8之方法而製備)及三乙醯氧基硼氫化鈉(383mg，1.81mmol)得到固體(173mg，50%)，按照中間產物7所述之實驗步驟。得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用己烷：乙醚：乙醇的混合物洗脫。
LRMS(m/z)：961(M+1)+
中間產物142 反式-4-氨基環己基(4-{4-[5-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-吲哚-1-基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(trans-4-aminocyclohexyl(4-{4-[5-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-1H-indol-1-yl]butyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
反式-4-(((芐氧基)羰基)氨基)環己基(4-((E)-4-(5-((((R)-2-((叔丁二甲基甲矽烷基)氧基)-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-1H-吲哚-1-基)丁-1-烯基)-[1,1'-聯苯]-2-基)氨基甲酸酯(中間產物141；170mg，0.18mmol)獲得固體(120mg，77%)，按照中間產物77所述之實驗步驟，得到之粗產物不經進一步純化即用於最後步驟。
LRMS(m/z)：829(M+1)+
實施例27 反式-4-氨基環己基(4-{4-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-吲哚-1-基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(trans-4-aminocyclohexyl(4-{4-[5-({[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-1H-indol-1-yl]butyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
反式-4-氨基環己基(4-{4-[5-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-吲哚-1-基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物142； 120mg，0.14mmol)和三乙胺三氫氟酸鹽(116μl，0.72mmol)獲得固體(42mg，41%)，按照實施例1所述之實驗步驟。得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用氯仿：甲醇：氨(40：4：0.2)之混合物洗脫。
LRMS(m/z)：714(M+1)+
1HNMR(300MHz,dmso)δ8.06(d,J=9.9Hz,1H),7.45-7.3(m,7H),7.17(bs,3H),7.06(bs,3H),6.86(d,J=8.2Hz,1H),6.39(d,J=9.9Hz,1H),6.35(d,J=3.0Hz,1H),5.04(s,1H),4.32(s,2H),4.21-4.1(m,4H),3.78b(s,H),3.17(bs,2H),2.76-2.54(m,3H),1.88-1.66(m,4H),1.53(s,2H),1.39-1.10(m,3H)。
中間產物143 3-丁-3-烯-1-基-6-[(E)-2-甲氧基乙烯基]-1,3-苯並噁唑-2(3H)-酮(3-but-3-en-1-yl-6-[(E)-2-methoxyvinyl]-1,3-benzoxazol-2(3H)-one)
(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻((methoxymethyl)triphenylphosphonium chloride)(5g，0.014mol)於無水四氫呋喃(25ml)之溶液中逐滴加入0℃之鋰雙(三甲基甲矽烷基)醯胺(在甲苯中1M，15mL)溶液。將混合物攪拌30分鐘，然後加入3-丁-3-烯-1-基-2-氧代-2,3-二氫-1,3-苯並噁唑-6-甲醛(中間產物38；1.26mg，0.005mol)的無水四氫呋喃(25ml)溶液到混合物中，使其在0℃下攪拌30分鐘並在室溫下攪拌20小時。將氯化銨的飽和溶液倒入混合物中並且將有機物用乙酸乙酯萃取、乾燥、過濾並在減壓條件下除去溶劑。得到之粗產物透過柱層析法用矽 膠純化，用己烷：乙醚的混合物，得到之標題化合物為固體(0.68g，48%)。
LRMS(m/z)：246(M+1)+
中間產物144 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{(1E)-4-[6-[(E)-2-甲氧基乙烯基]-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丁-1-烯-1-基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(4-{(1E)-4-[6-[(E)-2-methoxyvinyl]-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl]but-1-en-1-yl}biphenyl-2-yl)carbamate)
3-丁-3-烯-1-基-6-[(E)-2-甲氧基乙烯基]-1,3-苯並噁唑-2(3H)-酮(中間產物143；367mg，1.5mmol)、(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-溴聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物5；600mg，1.5mmol)、三鄰甲苯基膦(364mg，1.2mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.521mL，2.99mmol)及乙酸鈀(134mg，0.4mmol)獲得黃色泡沫(557mg，66%)，按照中間產物6所述之實驗步驟。得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用氯仿：甲醇：氨(40：4：0.2)的混合物洗脫。
LRMS(m/z)：566(M+1)+
中間產物145
(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{(1E)-4-[2-氧代-6-(2-氧代乙基)-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丁-1-烯-1-基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(4-{(1E)-4-[2-oxo-6-(2-oxoethyl)-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl]but-1-en-1-yl}biphenyl-2-yl)carbamate)
(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{(1E)-4-[6-[(E)-2-甲氧基乙烯基]-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丁-1-烯-1-基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物144；100mg，0.18mmol)的二惡烷(1ml)溶液中加入氯化氫(在二惡烷中4M，0.11mL，0.44mmol)。將混合物攪拌30分鐘，然後將碳酸氫鈉的冷飽和溶液倒入混合物中並且將有機物用乙酸乙酯萃取。將有機層用碳酸氫鹽4%洗滌、乾燥、過濾並在減壓條件下除去溶劑。所得之標題化合物(85mg，81%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LRMS(m/z)：568/584(M+16/M+32)+
中間產物146 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{(1E)-4-[6-(2-{[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丁-1-烯-1-基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(4-{(1E)-4-[6-(2-{[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}ethyl)-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl]but-1-en-1-yl}biphenyl-2-yl)carbamate)
(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{(1E)-4-[2-氧代-6-(2-氧代乙基)-1,3-苯並噁唑3(2H)-基]丁-1-烯-1-基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物145；85mg，0.14mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(55mg，0.14mmol)(從US20060035931按製備8之方法製備)，加入甲醇溶液直至混合物完全溶解，然後加入 氰基硼氫化鈉(sodium cianoborohydride)(0.4mmol)溶液。將反應物在室溫下攪拌一晚。在減壓條件下除去溶劑，所得之粗產物用氯仿處理後得到泡沫之標題化合物(102mg，45%)，其不經進一步純化即可用於下一步驟。
LRMS(m/z)：871(M+1)+
中間產物147 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{4-[6-(2-{[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丁基}聯苯-2基)氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(4-{4-[6-(2-{[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}ethyl)-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl]butyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
將取入到最後步驟而無需純化所獲得之粗混合物(76mg)，從(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{(1E)-4-[6-(2-{[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)基-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丁-1-烯-1-基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(4-{(1E)-4-[6-(2-{[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}ethyl)-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl]but-1-en-1-yl}biphenyl-2-yl)carbamate)(56mg，0.04mmol)按照中間產物77所述之實驗步驟。
LRMS(m/z)：873(M+1)+
實施例28 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{4-[6-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸二氫氟化物((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(4-{4-[6-(2-{[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}ethyl)-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl]butyl}biphenyl-2-yl)carbamate dihydrofluoride)
(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{4-[6-(2-{[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)-2-氧代-1,3-苯並噁唑3(2H)-基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物147；400mg，0.2mmol)及三乙胺三氫氟酸鹽(116μl，0.72mmol)得到白色固體(33mg，21%)，按照實施例1所述之實驗步驟。得到之粗產物透過柱層析純化，在反相中用乙腈和甲醇作為洗脫劑。
LRMS(m/z)：758(M+1)+
1HNMR(300MHz,dmso)δ8.64(s,1H),8.16(d,J=9.9Hz,1H),7.45-7.27(m,4H),7.20(bs,3H),7.18-7.0(m,3H),6.92(d,J=8.0Hz,2H),6.49(d,J=9.9Hz,1H),5.01(bs,1H),4.45(bs,1H),3.84(bs,2H),3.04-2.91(m,2H),2.73b(s,2H),2.63(bs,2H),2.57(bs,1H),2.44(bs,2H),1.76(bs,3H),1.61(bs,3H),1.4-1.3(m,4H),1.31-1.24(m,4H)。
中間產物148 2-氧代-3-戊-4-烯-1-基-2,3-二氫-1,3-苯並噁唑-6-甲醛(2-oxo-3-pent-4-en-1-yl-2,3-dihydro-1,3-benzoxazole-6-carbalde hyde)
2-氧代-2-2,3-二氫苯並[d]噁唑-6-甲醛(2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazole-6-carbaldehyde)(500mg，3.07mmol)，5-溴戊-1-烯(2.28g，0.015mol)及碳酸鉀(423mg，3.07mmol)得到固體(460mg，65%)，按照中間產物9所述之實驗步驟。得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用己烷：乙醚之混合物洗脫。
LRMS(m/z)：232(M+1)+
中間產物149 反式-4-(((芐氧基)羰基)氨基)環己基(4-((E)-5-(6-甲醯基-2-氧代苯並[d]噁唑-3(2H)-基)戊-1-烯基)-[1,1'-聯苯]-2-基)氨基甲酸酯(trans-4-(((benzyloxy)carbonyl)amino)cyclohexyl(4-((E)-5-(6-formyl-2-oxobenzo[d]oxazol-3(2H)-yl)pent-1-enyl)-[1,1'-biphenyl]-2-yl)carbamate)
2-氧代-3-戊-4-烯-1-基-2,3-二氫-1,3-苯並噁唑-6-甲醛(中間產物148；170mg，0.74mmol)、反式-4-芐基氨基環己基(4-溴聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物43；350mg，0.67mmol)、三-鄰-甲苯基膦(203mg，0.67mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.233mL，1.34mmol)和乙酸鈀(75mg，0.33mmol)得到固體(221mg，49%)，按照中間產物6所述之實驗步驟。得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用己烷：乙醚：乙醇中的混合物洗脫。
LRMS(m/z)：674(M+1)+
中間產物150 反式-4-(((芐氧基)羰基)氨基)環己基(4-((E)-5-(6-((((R)-2-((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代苯並[d]噁唑-3(2H)-基)戊-1-烯基)-[1,1'-聯苯]-2-基)氨基甲酸酯(trans-4-(((benzyloxy)carbonyl)amino)cyclohexyl(4-((E)-5-(6-((((R)-2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl)amino)methyl)-2-oxobenzo[d]oxazol-3(2H)-yl)pent-1-enyl)-[1,1'-biphenyl]-2-yl)carbamate)
反式-4-(((芐氧基)羰基)氨基)環己基(4-((E)-5-(6-甲醯基-2-氧代苯並[d]噁唑-3(2H)-基)戊-1-烯基)-[1,1'-聯苯]-2-基)氨基甲酸酯(中間產物146；221mg，0.33mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸鹽(110mg，0.33mmol)(從US20060035931按製備8之方法製備)及三乙醯氧基硼氫化鈉(347mg，1.64mmol)獲得泡沫(147mg，45%)，按照中間產物7所述之實驗步驟。得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用己烷：乙醚：乙醇之混合物洗脫。
LRMS(m/z)：993(M+1)+
中間產物151 反式-4-氨基環己基(4-{5-[6-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]戊基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(trans-4-aminocyclohexyl(4-{5-[6-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy- 2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl]pentyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
反式-4-(((芐氧基)羰基)氨基)環己基(4-((E)-5-(6-((((R)-2-((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-2-氧代苯並[d]噁唑-3(2H)-基)戊-1-烯基)-[1,1'-聯苯]-2-基)氨基甲酸酯(中間產物150；140mg，0.14mmol)的甲醇溶液中獲得泡沫(51mg，42%)，按照中間產物77所述之實驗步驟，且所得之粗產物用於最後步驟而無需進一步純化。
LRMS(M/Z)：861(M+1)+
實施例29 反式-4-氨基環己基(4-{5-[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]戊基}聯苯-2-基)氨基甲酸二氫氟化物(trans-4-aminocyclohexyl(4-{5-[6-({[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl]pentyl}biphenyl-2-yl)carbamate dihydrofluoride)
反式-4-氨基環己基(4-{5-[6-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]戊基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物151；51mg，0.06mmol)和三乙胺三氫氟酸鹽(48μl，0.3mmol)獲得白色固體(30mg，38%)，按照實施例1所述之實驗步驟。
LRMS(m/z)：746(M+1)+
1H NMR(300MHz,dmso)δ 8.55(s,1H),8.11(d,J=9.3Hz,1H),7.4-7.2(m,4H),7.18-7.0(m,6H),6.89(s,2H),6.44(d,J=10.0Hz,1H),5.04(s,1H),4.32(s,1H),3.75(bs,3H),2.08(bs,6H),1.71(d,J=69.8Hz,8H),1.26(bs,6H)。
中間產物152 3-烯丙基-6-[(E)-2-甲氧基乙烯基]-1,3-苯並噁唑-2(3H)-酮(3-allyl-6-[(E)-2-methoxyvinyl]-1,3-benzoxazol-2(3H)-one)
3-烯丙基-2-氧代-2,3-二氫-1,3-苯並噁唑-6-甲醛(中間產物2；485mg，2.39mmol)、(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(4.1g，0.012mmol)和鋰雙(三甲基甲矽烷基)醯胺(1M甲苯溶液，12ml)得到泡沫(148mg，27%)，按照中間產物143所述之實驗步驟。
LRMS(m/z)：232(M+1)+
中間產物153 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{(1E)-3-[6-[(E)-2-甲氧基乙烯基]-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丙-1-烯-1-基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(4-{(1E)-3-[6-[(E)-2-methoxyvinyl]-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl]prop-1-en-1-yl}biphenyl-2-yl)carbamate)
3-烯丙基-6-[(E)-2-甲氧基乙烯基]-1,3-苯並噁唑-2(3H)-酮(中間產物152；148mg，0.64mmol)、(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-溴聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物5；257mg，0.64mmol)、三鄰甲苯基膦(156mg，0.51mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.223mL， 1.28mmol)和乙酸鈀(85mg，0.26mmol)得到泡沫(308mg，80%)，按照中間產物所述之實驗步驟。得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用氯仿：甲醇：氨(40：4：0.2)之混合物洗脫。
LRMS(m/z)：552(M+1)+
中間產物154 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{(1E)-3-[2-氧代-6-(2-氧代乙基)-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丙-1-烯-1-基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(4-{(1E)-3-[2-oxo-6-(2-oxoethyl)-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl]prop-1-en-1-yl}biphenyl-2-yl)carbamate)
在先前製備得到下一步驟不經進一步處理之粗混合物(209mg)，其獲得自(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{(1E)-3-[6-[(E)-2-甲氧基乙烯基]-2-氧代-1,3-苯並噁唑3(2H)-基]丙-1-烯-1-基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物153；200mg，0.36mmol)和氯化氫(4M在二惡烷中，0.185mL)，按照中間產物145所述之實驗步驟。
LRMS(M/Z)：538(M+1)+
中間產物155 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{(1E)-3-[6-(2-{[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丙-1-烯-1-基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(4-{(1E)-3-[6-(2-{[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-h ydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}ethyl)-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl]prop-1-en-1-yl}biphenyl-2-yl)carbamate)
(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4{(1E)-3-[2-氧代-6-(2-氧代乙基)-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丙-1-烯-1-基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物154；92mg，0.16mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸鹽(63mg，0.16mmol)(按來自US20060035931的製備8製備)和氰基硼氫化鈉(25mg，0.4mmol)得到泡沫(40mg，14%)，按照中間產物146所述之實驗步驟，所得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用氯仿：甲醇：氨(40：4：0.2)之混合物洗脫。
LRMS(m/z)：857(M+1)+
中間產物156 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{3-[6-(2-{[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丙基}聯苯-2基)氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(4-{3-[6-(2-{[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}ethyl)-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl]propyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{(1E)-3-[6-(2-{[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丙-1-烯-1-基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物155；370mg，0.22mmol)和鈀碳(10 %，30mg)的甲醇：乙酸(2：1)之混合物得到二醋酸鹽(83mg，40%)，按照中間產物67所述之實驗步驟。得到之粗產物透過柱層析在反相中使用洗脫液之乙腈和甲醇純化。
LRMS(m/z)：859(M+1)+
實施例30 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{3-[6-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丙基}聯苯-2-基)氨基甲酸二氫氟化物((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(4-{3-[6-(2-{[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}ethyl)-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl]propyl}biphenyl-2-yl)carbamate dihydrofluoride)
(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{3-[6-(2-{[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丙基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物156；83mg，0.08mmol)和三乙胺三氫氟酸鹽(45μl，0.28mmol)得到白色固體(66mg，93%)，按照實施例1所述之實驗步驟。
LRMS(m/z)：744(M+1)+
1HNMR(300MHz,dmso)δ8.69(s,1H),8.17(d,J=9.8Hz,1H),7.42-7.3(m,5H),7.19(dd,J=20.1,8.1Hz,5H),7.11-7.04(m,2H),6.91(d,J=8.0Hz,1H),6.51(d,J=9.7Hz,1H),5.12(s,1H),4.49(s,1H),3.05(bs,2H),2.89(bs,2H),2.81(bs,4H),2.66(m,6H),2.37(bs,2H),2.03(d,J=7.0Hz,2H),1.56 (bs,2H),1.46(bs,2H),1.27(bs,2H)。
中間產物157 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基{4-[(1E)-5-(6-甲醯基-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基)戊-1-烯-1-基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl{4-[(1E)-5-(6-formyl-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl)pent-1-en-1-yl]biphenyl-2-yl}carbamate)
2-氧代-3-戊-4-烯-1-基-2,3-二氫-1,3-苯並噁唑-6-甲醛(中間產物148；120mg，0.52mmol)、(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-溴聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物5；220mg，0.5mmol)、三-鄰-甲苯基膦(150mg，0.49mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.175mL，1mmol)和乙酸鈀(55mg，0.24mmol)得到泡沫(244mg，81%)，按照中間產物6所述之實驗步驟。得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用氯仿：甲醇：氨(40：4：0.2)之混合物洗脫。
LRMS(m/z)：552(M+1)+
中間產物158 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{(1E)-5-[6-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]-氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]戊-1-烯-1-基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(4-{(1E)-5-[6-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]-oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl]pent-1-en-1-yl}biphenyl-2-yl)carbam ate)
(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基{4-[(1E)-5-(6-甲醯基-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基)戊-1-烯-1-基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯(中間產物157；244mg，0.44mmol)，5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸鹽(190mg，0.48mmol)(按來自US20060035931的製備8方法製備)和三乙醯氧基硼氫化鈉(285mg，1.34mmol)得到為固體(262mg，50%)，按照中間產物7所述之實驗步驟。得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用氯仿：甲醇：氨(40：4：0.2)混合物洗脫。
LRMS(m/z)：871(M+1)+
中間產物159 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{5-[6-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]戊基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(4-{5-[6-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl]pentyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{(1E)-5--[6-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]戊-1-烯-1-基}-聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物158；262mg，0.3mmol)和鈀碳(10%，35mg)得到二醋酸鹽(158mg，53%)，按照中間產物67所述之實驗程序。得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用氯仿： 甲醇：氨(40：4：0.2)的混合物洗脫。
LRMS(m/z)：873(M+1)+
實施例31 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{5-[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]戊基}聯苯-2-基)氨基甲酸二氫氟化物((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(4-{5-[6-({[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl]pentyl}biphenyl-2-yl)carbamate dihydrofluoride)
(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{5-[6-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]戊基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物159；155mg，0.16mmol)和三乙胺三氫氟酸鹽(80μl，0.49mmol)得到白色固體(124mg，99%)，按照實施例1所述之實驗步驟。
LRMS(m/z)：758(M+1)+
1HNMR(300MHz,dmso)δ8.69(s,1H),8.11(d,J=10.0Hz,1H),7.45-7.2 7(m,6H),7.27-7.13(m,4H),7.12-7.02(m,2H),6.90(d,J=8.1Hz,1H),6.46(d,J=9.9Hz,1H),5.12-5.05(m,1H),4.50(s,1H),3.81(bs,4H),3.08(dd,J=13.9,8.3Hz,2H),2.67(dd,J=10.1,7.7Hz,6H),2.57(t,J=7.4Hz,2H),2.42(d,J=14.1Hz,2H),1.66-1.53(m,4H),1.48(s,2H),1.35(s,3H)。
中間產物160 反式-4-(芐氧基)羰基氨基環己基[4-(4-{[4-({[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(trans-4-(benzyloxy)carbonylaminocyclohexyl[4-(4-{[4-({[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}methyl)-2-chloro-5-methoxyphenyl]amino}-4-oxobutyl)biphenyl-2-yl]carbamate)
4-(2-(((((反式)-4-(((芐氧基)羰基)氨基)環己基)氧基)羰基)氨基)-[1,1'-聯苯]-4-基)丁酸(中間產物124；78mg，0.15mmol)、4-((叔丁基二甲基矽氧基)甲基)-2-氯-5-甲氧基苯胺(中間產物39 WO2011/141180A1；50mg，0.17mmol)、二異丙基乙二胺(77μl，0.44mmol)及HATU(73mg，0.19mmol)獲得白色固體(99mg，83%)，按照中間產物125所述之實驗步驟，且所得到之粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。
LRMS(m/z)：683(矽藻土陽離子(tropili cation))+
中間產物161 反式-4-(芐氧基)羰基氨基環己基[4-(4-{[2-氯-4-(羥甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(trans-4-(benzyloxy)carbonylaminocyclohexyl[4-(4-{[2-chloro-4-(hydroxymethyl)-5-methoxyphenyl]amino}-4-oxobutyl)biphenyl-2-yl]carbamate)
反式-4-(芐氧基)溶液中羰基氨基環己基[4-(4-{[4-({[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(中間產物160；99mg，0.12mmol)的無水四氫呋喃(1ml)溶液中加入三乙胺三氫氟酸鹽(100μl，0.61mmol)。將 反應混合物在室溫下進行攪拌一晚。在減壓條件下除去溶劑，得到之粗產物在二氯甲烷和4%碳酸氫鹽之間分離。將有機層用水及鹽水洗滌、乾燥、過濾並在減壓條件下除去溶劑，得到標題化合物為泡沫狀物(78mg，91%)，其不經進一步純化即可用於下一步驟。
LRMS(m/z)：701(M+1)+
中間產物162 反式-4-(芐氧基)羰基氨基環己基(4-{4-[(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯基)氨基]-4-氧代丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(trans-4-(benzyloxy)carbonylaminocyclohexyl(4-{4-[(2-chloro-4-formyl-5-methoxyphenyl)amino]-4-oxobutyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
反式-4-(芐氧基)羰基氨基環己基[4-(4-{[2-氯-4-(羥甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(中間產物161；78mg，0.11mmol)及戴斯-馬丁氧化劑(57mg，0.13mmol)得到泡沫(81mg，80%)，按照中間產物64的實驗步驟，得到之粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。
LRMS(m/z)：699(M+1)+
中間產物163 反式-4-(芐氧基)羰基氨基環己基[4-(4-{[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(trans-4-(benzyloxy)carbonylaminocyclohexyl [4-(4-{[4-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-2-chloro-5-methoxyphenyl]amino}-4-oxobutyl)biphenyl-2-yl]carbamate)
反式-4-(芐氧基)羰基氨基環己基(4-{4-[(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯基)氨基]-4-氧代丁基}-聯苯-2-基)-氨基甲酸酯(中間產物162；81mg，0.12mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸鹽(46mg，0.12mmol)(從US20060035931按製備8的方法製備)和三乙醯氧基硼氫化鈉(74mg，0.35mmol)得到白色固體(30mg，25%)，按照中間產物7所述的實驗步驟。得到之粗產物通過柱層析法用矽膠純化，用己烷：乙醚：乙醇的混合物洗脫。
LRMS(m/z)：508(M/2)+
中間產物164 反式-4-氨基環己基[4-(4-{[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(trans-4-aminocyclohexyl[4-(4-{[4-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-2-chloro-5-methoxyphenyl]amino}-4-oxobutyl)biphenyl-2-yl]carbamate)
反式-4-(芐氧基)羰基氨基環己基[4-(4-{[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基] 氨基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(中間產物163；30mg，0.03mmol)和鈀碳(10%，3mg)獲得黃色固體(22mg，84%)，按照中間產物67所述之實驗程序，且所得到之粗產物不經進一步處理的最後一步。
LRMS(m/z)：883(M+1)+
實施例32 反式-4-氨基環己基[4-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸二氫氟化物(trans-4-aminocyclohexyl[4-(4-{[2-chloro-4-({[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-5-methoxyphenyl]amino}-4-oxobutyl)biphenyl-2-yl]carbamate dihydrofluoride)
反式-4-氨基環己基[4-(4-{[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(中間產物164；20mg，0.02mmol)和三乙胺三氫氟酸鹽(80μl，0.49mmol)獲得固體(17mg，80%)，按照實施例1所述的實驗步驟。
LRMS(m/z)：769(M+1)+
1H NMR(300MHz,dmso)δ 9.52(s,1H),8.96(s,1H),8.22(d,J=10.0Hz,1H),7.67(s,1H),7.53(s,1H),7.50-7.06(m,10H),7.02(t,J=6.1Hz,1H),6.55(d,J=9.9Hz,1H),5.48(d,J=7.1Hz, 1H),4.33(s,1H),4.17(d,J=5.1Hz,2H),3.80(s,3H),2.99(d,J=10.3Hz,4H),2.74-2.57(m,2H),2.04-1.71(m,4H),1.49-1.15(m,4H)。
中間產物165 2-硝基聯苯-4-醇(2-nitrobiphenyl-4-ol)
4-碘-3-硝基苯酚(1g，0.0037mol)的二惡烷(10ml)溶液中加入碳酸鉀(2g，0.014mol)和苯基硼酸(0.6g，0.0049mol)，將混合物置於氮氣中，然後加入降冰片基膦基鈀II(0.11g，0.002mol)到反應混合物中，並在90℃下攪拌2小時。將混合物通過矽藻土過濾，並在減壓條件下除去溶劑。粗產物在乙酸乙酯和水之間分離，將有機層用鹽水洗滌、乾燥、過濾並在減壓條件下除去溶劑，得到之標題化合物為固體(890mg，95%)，其用於下一步驟無需進一步純化。
LRMS(m/z)：216(M+1)+
中間產物166 叔丁基(二甲基)({6-[(2-硝基聯苯-4-基)氧基]己基}氧基)矽烷(tert-butyl(dimethyl)({6-[(2-nitrobiphenyl-4-yl)oxy]hexyl}oxy)silane)
2-硝基聯苯-4-醇(中間產物165；890mg，3.64mmol)溶液中加入(6-溴己氧基)(叔丁基)二甲基矽烷((6-bromohexyloxy)(tert-butyl)dimethylsilane)(1.6mg，5.7mmol)和碳酸鉀(760mg，5.5mmol)。將混合物在70℃下攪拌2小時。將乙酸乙酯加入到該混合物中，將有機層用水洗滌數次、乾燥、過濾並在減壓條件下除去溶劑。得到之粗產物通過柱層析法用矽膠純 化，用己烷：乙醚的混合物洗脫得到之標題化合物為固體(1.5g，93%)。
LRMS(m/z)：430(M+1)+
中間產物167 {4-[(6-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}己基)氧基]聯苯-2-基}胺({4-[(6-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}hexyl)oxy]biphenyl-2-yl}amine)
叔丁基(二甲基)({6-[(2-硝基聯苯-4-基)氧基]己基}氧基)矽烷(中間產物166；3.53g，0.008mol)的甲醇(20ml)溶液中加入鈀木炭(10%，0.1g)。將反應混合物利用氫氣球在室溫下進行氫化反應一晚。除去催化劑通過矽藻土過濾，並在減壓條件下除去溶劑而得到之標題化合物為油狀物(1.52g，46%)，其不經進一步純化即可用於下一步驟。
LRMS(m/z)：400(M+1)+
中間產物168 叔丁基({6-[(2-異氰酸基聯苯-4-基)氧基]己基}氧基)二甲基矽烷(tert-butyl({6-[(2-isocyanatobiphenyl-4-yl)oxy]hexyl}oxy)dimethylsilane)
{4-[(6{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}己基)氧基]聯苯-2-基}胺(中間產物167；400mg，1mmol)、三光氣(120mg，0.4mmol)和三乙胺(279μl，2mmol)得到甲苯(93%，4.2mL，400mg)溶液，按照中間產物4所述之實驗步驟，且獲得之粗產物係用於甲苯中標題化合物之溶液。
LRMS(m/z)：426(M+1)+
中間產物169 反式-4-(((芐氧基)羰基)氨基)環己基(4-((6-((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)己基)氧)-[1,1'-聯苯]-2-基)氨基甲酸酯(trans-4-(((benzyloxy)carbonyl)amino)cyclohexyl(4-((6-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)hexyl)oxy)-[1,1'-biphenyl]-2-yl)carbamate)
芐基(反式-4-羥基環己基)氨基甲酸酯(benzyl(trans-4-hydroxycyclohexyl)carbamate)(117mg，0.47mmol)和叔丁基({6-[(2-異氰酸基聯苯-4-基)氧基]己基}氧)-二甲基矽烷(tert-butyl({6-[(2-isocyanatobiphenyl-4-yl)oxy]hexyl}oxy)-dimethylsilane)(200mg，0.47mmol)獲得固體(117mg，37%)，按照中間產物43所述之實驗步驟，將所得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用己烷：乙醚：乙醇之混合物洗脫。
LRMS(m/z)：675(M+1)+
中間產物170 反式-4-(((芐氧基)羰基)氨基)環己基(4-((6-羥己基)氧基)-[1,1'-聯苯]-2-基)氨基甲酸酯(trans-4-(((benzyloxy)carbonyl)amino)cyclohexyl(4-((6-hydroxyhexyl)oxy)-[1,1'-biphenyl]-2-yl)carbamate)
反式-4-(((芐氧基)羰基)氨基)環己基(4-((6-((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)己基)氧)-[1,1'-聯苯]-2-基)氨基甲酸酯(中間產物169；120mg，0.18mmol)和三乙胺三氫氟酸鹽(80μl，0.49mmol)得到泡沫(103mg，98%)，按照實施例1所述之實驗步驟。得到之粗產物 不經進一步純化用於下一步驟。
LRMS(m/z)：561(M+1)+
中間產物171 反式-4-(((芐氧基)羰基)氨基)環己基(4-((6-氧代己基)氧基)-[1,1'-聯苯]-2-基)氨基甲酸酯(trans-4-(((benzyloxy)carbonyl)amino)cyclohexyl(4-((6-oxohexyl)oxy)-[1,1'-biphenyl]-2-yl)carbamate)
反式-4-(((芐氧基)羰基)氨基)環己基(4-((6-羥己基)氧基)-[1,1'-聯苯]-2-基)氨基甲酸酯(中間產物170；120mg，0.18mmol)和戴斯-馬丁氧化劑(63mg，0.15mmol)獲得泡沫(83mg，98%)，按照中間產物64所述之實驗步驟，得到之粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。
LRMS(m/z)：559(M+1)+
中間產物172 反式-4-(((芐氧基)羰基)氨基)環己基(4-((6-(((R)-2-((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)己基)氧)-[1,1'-聯苯]-2-基)氨基甲酸酯(trans-4-(((benzyloxy)carbonyl)amino)cyclohexyl(4-((6-(((R)-2-((tert-butyldimethyl-silyl)oxy)-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl)amino)hexyl)oxy)-[1,1'-biphenyl]-2-yl)carbamate)
反式-4-(((芐氧基)羰基)氨基)環己基(-((6-氧代己基)氧基)-4[1,1'-聯苯]-2-基)氨基甲酸酯(中間產物171；20mg，0.04mmol)、 5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(14mg，0.04mmol)(從US20060035931按製備8的方法製備)及三乙醯氧基硼氫化鈉(40mg，0.19mmol)得到固體(30mg，58%)，按照中間產物7所述的實驗步驟。粗混合物不經進一步純化用於下一步驟。
LRMS(m/z)：879(M+1)
中間產物173 反式-4-氨基環己基{4-[(6-{[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉唑-5-基)乙基]氨基}己基)氧基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯(trans-4-aminocyclohexyl{4-[(6-{[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}hexyl)oxy]biphenyl-2-yl}carbamate)
反式-4-(((芐氧基)羰基)氨基)環己基(4-((6-(((R)-2-((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)己基)氧)-[1,1'-聯苯]-2-基)氨基甲酸酯(中間產物172；81mg，0.09mmol)獲得泡沫(30mg，41%)，按照中間產物77所述之實驗步驟，但使用甲醇作為溶劑而非乙酸。得到之粗產物不經進一步純化用於下一步驟。
LRMS(m/z)：744(M+1)
實施例33 反式-4-氨基環己基{4-[(6-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}己基)氧]聯苯-2-基}氨基甲酸二氫氟化物 (trans-4-aminocyclohexyl{4-[(6-{[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}hexyl)oxy]biphenyl-2-yl}carbamate dihydro-fluoride)
反式-4-氨基環己基{4-[-(6-{[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}己基)氧基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯(中間產物173；30mg，0.04mmol)和三乙胺三氫氟酸鹽(80μl，0.49mmol)得到固體(18mg，71%)，按照實施例1所述之實驗步驟。
LRMS(m/z)：629(M+1)+
1H NMR(300MHz,cd3od)δ 8.36(d,J=9.7Hz,1H),7.79(s,1H),7.41(bs,2H),7.45-7.25(m,4H),7.17(d,J=8.5Hz,1H),7.03(d,J=7.9Hz,1H),6.77(d,J=8.2Hz,1H),6.70(d,J=9.6Hz,1H),5.38(s,1H),4.91(bs,1H),4.54(bs,1H),4.04(bs,2H),3.18(d,J=6.9Hz,2H),3.06(bs,2H),2.04(bs,4H),1.83(bs,4H),1.46(bs,6H),1.36-1.26(m,2H)。
中間產物174 叔丁基(反式-4-羥基環己基)氨基甲酸酯(tert-butyl(trans-4-hydroxycyclohexyl)carbamate)
反式-4-氨基環己醇(trans-4-aminocyclohexanol)(15g，0.13mol)於乙腈(250ml)的溶液中加入部份之二碳酸二叔丁酯(di-tert-butyldicarbonate)(31g，0.14mol)。將混合物在室溫下攪拌一晚。將固體過濾並用己烷/乙酸乙酯洗滌後得到之標題化合物為 白色固體(23.7g，84%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
1HNMR(300MHz,cdcl3)δ4.35(bs,1H),3.60(t,J=10.5Hz,1H),3.42(bs,1H),2.05-1.78(m,4H),1.60(s,2H),1.42(s,9H),1.38-1.26(m,2H),1.26-1.06(m,2H)。
中間產物175 反式-4-叔丁基氨基環己基(5-溴聯苯-2-基)氨基甲酸酯(trans-4-tert-butylaminocyclohexyl(5-bromobiphenyl-2-yl)carbamate)
5-溴-2-異氰酸聯苯(中間產物113；552mg，2.01mmol)和叔丁基(反式-4-羥基環己基)-氨基甲酸酯(中間產物174；433mg，2.01mmol)獲得白色固體(890mg，85%)，按照中間產物43所述之實驗步驟，且所得到之粗產物不經進一步純化即可用於下一步驟。
LRMS(m/z)：490(M+1)+
中間產物176 反式-4-叔丁基氨基環己基{5-[(1E)-4-(6-甲醯基-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基)丁-1-烯-1-基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯(trans-4-tert-butylaminocyclohexyl{5-[(1E)-4-(6-formyl-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl)but-1-en-1-yl]biphenyl-2-yl}carbamate)
反式-4-叔丁基氨基環己基(5-溴聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物175；530mg，1.08mmol)、3-丁-3-烯-1-基-2-氧代-2,3-二氫-1,3-苯並噁唑-6-甲醛(中間產物38；235mg，1.08mmol)、三鄰甲苯基膦(263mg，0.86mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.377ml，2.16mmol)及 乙酸鈀(69mg，0.31mmol)獲得黃色泡沫狀物(235mg，33%)，按照中間產物6所述之實驗步驟。得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用己烷：乙醚：乙醇的混合物洗脫。
LRMS(m/z)：626(M+1)+
中間產物177 反式-4-叔丁基氨基環己基(5-{4-[6-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(trans-4-tert-butylaminocyclohexyl(5-{4-[6-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]-oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl]butyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
反式-4-叔丁基氨基環己基{5-[(1E)-4-(6-甲醯基-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)基)丁-1-烯-1-基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯(中間產物176；230mg，0.37mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)-甲矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(145mg，0.37mmol)(從US20060035931按製備8的方法製備)及三乙醯氧基硼氫化鈉(234mg，1.1mmol)獲得淺黃色固體(179mg，50%)，按照中間產物7所述之實驗步驟。得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用己烷：乙醚：乙醇之混合物洗脫。
LRMS(m/z)：945(M+1)+
中間產物178 反式-4-叔丁基氨基環己基(5-{4-[6-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲 矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(trans-4-tert-butylaminocyclohexyl(5-{4-[6-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]-oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl]butyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
反式-4-叔丁基氨基環己基(5-{4-[6-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丁基}聯苯-2基)氨基甲酸酯(中間產物177；174mg，0.18mmol)和鈀碳(10%，20mg)得到泡沫(129mg，69%)，按照中間產物67所述之實驗步驟，且得到之粗混合物不經進一步純化即用於最後步驟。
LRMS(m/z)：947(M+1)+
實施例34 反式-4-氨基環己基(5-{4-[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯二鹽酸鹽(trans-4-aminocyclohexyl(5-{4-[6-({[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl]butyl}biphenyl-2-yl)carbamate dihydrochloride)
反式-4-叔丁基氨基環己基(5-{4-[6-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯 (中間產物178；74mg，0.08mmol)和氯化氫(4N的二惡烷；3mL)獲得白色固體(19mg，33%)，按照中間產物21所述之實驗步驟。得到之粗產物透過柱層析純化，在反相中使用乙腈和甲醇作為洗脫液而純化。
LRMS(m/z)：732(M+1)+
1H NMR(300MHz,dmso)δ 8.52(s,1H),8.12(d,J=10.0Hz,1H),7.45-7.26(m,5H),7.27-7.08(m,5H),7.05(d,J=8.3Hz,1H),6.90(d,J=8.1Hz,1H),6.45(d,J=9.9Hz,1H),5.04(bs,1H),4.32(bs,2H),4.12(bs,2H),3.83(bs,2H),3.73(bs,2H),3.17(bs,4H),2.63(bs,2H),2.44(bs,2H),1.77(bs,4H),1.23(bs,4H)。
中間產物179 4-(丁-3-烯-1-基氨基)-3-硝基苯甲腈(4-(but-3-en-1-ylamino)-3-nitrobenzonitrile)
4-氨基-3-硝基苯甲腈(2.5g，0.015mol)、4-溴丁-1-烯(1.33mL，0.014mol)和碳酸鉀(10.5g，0.076mol)得到黃色固體(2g，67%)，按照中間產物9所述之實驗步驟，並將得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用己烷：乙醚之混合物洗脫。
LRMS(m/z)：218(M+1)+
中間產物180 3-氨基-4-(丁-3-烯-1-基氨基)苯甲腈(3-amino-4-(but-3-en-1-ylamino)benzonitrile)
4-(丁-3-烯-1-基氨基)-3-硝基苯甲腈(中間產物179；2g，0.009mol)的乙醇(20ml)溶液中加入氯化錫(II)氯化物(11.1g，0.049mol)。將 反應混合物在90℃下攪拌4小時。將部分溶劑除去並加入氫氧化鈉以沉澱鹽並過濾之。在減壓條件下除去溶劑後得到標題化合物(1.6g，92%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LRMS(m/z)：188(M+1)+
中間產物181 1-丁-3-烯-1-基-1H-1,2,3-苯並三唑-5-甲腈(1-but-3-en-1-yl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-carbonitrile)
3-氨基-4-(丁-3-烯-1-基氨基)芐腈(中間產物180；1g，5.34mmol)溶解於氯化氫(5N，9.6mL)中。將反應混合物冷卻至0℃並加入亞硝酸鈉(0.55g，8.01mmol)的水(20mL)溶液。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將水加入到混合物中，並將粗產物用氯仿萃取。在減壓條件下除去溶劑，得到的粗結晶用戊烷結晶後得到之標題化合物為固體(0.84g，79%)。
LRMS(m/z)：199(M+1)+
中間產物182 1-丁-3-烯-1-基-1H-1，2,3-苯並三唑-5-甲醛(1-but-3-en-1-yl-1H-1,2,3-benzotriazole-5-carbaldehyde)
在80%的甲酸中1-丁-3-烯-1-基-1H-1，2,3-苯並三唑-5-甲腈，(中間產物181；350mg，1.77mmol)和鎳鋁(391mg，4.4mmol)獲得油狀物(167mg，33%)，按照中間產物2所述之實驗步驟，將粗產物通過柱層析法用矽膠純化，用己烷：乙醚之混合物洗脫。
LRMS(m/z)：202(M+1)+
中間產物183 反式-4-叔丁基氨基環己基(4-溴聯苯-2-基)氨基甲酸酯(trans-4-tert-butylaminocyclohexyl(4-bromobiphenyl-2-yl)carbamate)
4-溴-2-異氰酸基聯苯(中間產物4；1.05g，3.83mmol)和叔丁基(反式-4-羥基環己基)氨基甲酸酯(中間產物174；0.82g，3.83mmol)得到固體(1.2g，64%)，按照中間產物43所述之實驗步驟，且得到之粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。
LRMS(m/z)：490(M+1)+
中間產物184 反式-4-叔丁基氨基環己基{4-[(1E)-4-(5-甲醯基-1H-1，2,3-苯並三唑-1-基)丁-1-烯-1-基]聯苯-2基}氨基甲酸酯(trans-4-tert-butylaminocyclohexyl{4-[(1E)-4-(5-formyl-1H-1,2,3-benzotriazol-1-yl)but-1-en-1-yl]biphenyl-2-yl}carbamate)
反式-4-叔丁基氨基環己基(4-溴聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物183；250mg，0.51mmol)、1-丁-3-烯-1-基-1H-1、2,3-苯並三唑-5-甲醛(中間產物182；161mg，0.8mmol)、三-鄰-甲苯基膦(155mg，0.51mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.177mL，1.02mmol)及乙酸鈀(57mg，0.25mmol)獲得黃色泡沫(130mg，42%)，按照中間產物6所述之實驗步驟。得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用己烷：乙醚：乙醇之混合物洗脫。
LRMS(m/z)：610(M+1)+
中間產物185 反式-4-叔丁基氨基環己基(4-{(1E)-4-[5-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1，2,3-苯並三唑-1-基]丁-1-烯-1-基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(trans-4-tert-butylaminocyclohexyl(4-{(1E)-4-[5-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)-silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-1H-1,2,3-benzotriazol-1-yl]but-1-en-1-yl}biphenyl-2-yl)carbamate)
反式-4-叔丁基氨基環己基{4-[(1E)-4-(5-甲醯基-1H-1，2,3-苯並三唑-1-基)丁1-烯-1-基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯(中間產物184；130mg，0.21mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(145mg，0.37mmol)(從US20060035931製備8之方法製備)及三乙醯氧基硼氫化鈉(234mg，1.1mmol)獲得固體(81mg，41%)，按照中間產物7所述之實驗步驟，得到的粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用己烷：乙醚：乙醇之混合物洗脫。
LRMS(m/z)：929(M+1)+
中間產物186 反式-4-叔丁基氨基環己基(4-{4-[5-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1，2,3-苯並三唑-1-基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(trans-4-tert-butylaminocyclohexyl(4-{4-[5-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]-oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-1H-1,2,3-benzotriazol-1-yl]butyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
反式-4-叔丁基氨基環己基(4-{(1E)-4-[5-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1,2,3-苯並三唑-1-基]丁-1-烯啶-1-基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物185；85mg，0.09mmol)和鈀碳(10%，10mg)得到固體(74mg，73%)，按照中間產物67所述之實驗步驟，且所得之粗產物在下一步驟使用實驗程序中無需進一步純化。
LRMS(m/z)：931(M+1)+
實施例35 反式-4-氨基環己基(4-{4-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1，2,3-苯並三唑-1-基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(trans-4-aminocyclohexyl(4-{4-[5-({[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-1H-1,2,3-benzotriazol-1-yl]butyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
反式-4-叔丁基氨基環己基(4-{4-[5-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1,2,3-苯並三唑-1-基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物186；85mg，0.09mmol)及氯化氫(4N於二惡烷中；5mL)得到固體(8mg，12%)，按照中間產物21所述之實驗步驟。得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用氯仿：甲醇：氨(40：4：0.2)之混合物洗脫。
LRMS(m/z)：716(M+1)+
1H NMR(300MHz,cd3od)δ 8.25(d,J=9.8Hz,1H),7.91(d,J= 7.3Hz,1H),7.68(d,J=8.5Hz,1H),7.51(d,J=8.5Hz,1H),7.44-7.27(m,5H),7.14(bs,2H),6.99(d,J=7.7Hz,1H),6.94-6.86(m,1H),6.55-6.48(m,1H),5.23-5.16(m,1H),4.75(dd,J=14.0,7.2Hz,2H),4.45(s,1H),3.97(s,1H),3.84(dd,J=10.5,7.8Hz,1H),3.65-3.54(m,1H),2.95-2.72(m,2H),2.66(s,1H),2.12-1.99(m,2H),1.91(d,J=5.5Hz,2H),1.67(d,J=7.0Hz,2H),1.43-1.22(m,5H)。
中間產物187 4-(6-氨基聯苯-3-基)丁酸乙酯(ethyl 4-(6-aminobiphenyl-3-yl)butanoate)
(5-溴聯苯-2-基)胺(中間產物112；1g，4.03mmol)、乙酸鈀(9.05mg，0.04mmol)、2-二環己基-2'，6'-二甲氧基-1,1'-聯苯(2-diciclohexylamino-2',6'-dimethoxy-1,1'-biphenyl)(33mg，0.08mmol)及(4-乙氧基-4-氧代丁基)鋅(II)溴((4-ethoxy-4-oxobutyl)zinc(II)bromide)(9.67mL，4.84mmol)得到橙色油(1g，87%)，中間產物122所述之實驗步驟，且所得之粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。
LRMS(m/z)：284(M+1)+
中間產物188 4-(6-{[({反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基}氧基)羰基]氨基}聯苯-3-基)丁酸乙酯(ethyl 4-(6-{[({trans-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl}oxy)carbonyl]amino}biphenyl-3-yl)butanoate)
4-(6-氨基聯苯-3-基)丁酸乙酯(中間產物187；1g，3.53mmol)、叔丁基(反式-4-羥基環己基)氨基甲酸酯(中間產物174；0.8g，3.71mmol)、三光氣(0.42g，1.41mmol)和三乙胺(0.983mL，7.05mmol)得到固體(0.94g，51%)，按照中間產物123所述之實驗步驟，且所得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，並用己烷：乙醚：乙醇的混合物洗脫。
LRMS(m/z)：525(M+1)+
中間產物189 4-(6-{[({反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基}氧基)羰基]氨基}-聯苯-3-基)丁酸(4-(6-{[({trans-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl}oxy)carbonyl]amino}-biphenyl-3-yl)butanoic acid)
4-(6-{[({反式-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]環己基}氧基)羰基]氨基}聯苯-3-基)丁酸乙酯(中間產物188；940mg，1.79mmol)和氫氧化鈉(2N，4.48mL)獲得固體(880mg，98%)，按照中間產物124所述之實驗步驟，且所得到之粗產物不經進一步純化即用於下一步的實驗步驟。
LRMS(m/z)：497(M+1)+
中間產物190 叔-丁基-反式-4-氨基環己基(5-{4-[(4-甲醯基苯基)氨基]-4-氧代丁基}-聯苯-2-基)氨基甲酸酯(tert-butyl-trans-4-aminocyclohexyl(5-{4-[(4-formylphenyl)amino]-4-oxobutyl}-biphenyl-2-yl)carbamate)
4-(6-{[({反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基}氧基)羰基]氨基}聯苯-3-基)丁酸(中間產物189；880mg，1.77mmol)、4-氨基苯甲醛(236mg，1.95mmol)、二異丙基乙二胺(0.925mL，5.32mmol)和HATU(1g，2.66mmol)得到固體(740mg，69%)，按照中間產物125所述之實驗步驟，且得到之粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。
LRMS(m/z)：600(M+1)+
中間產物191 叔-丁基-反式-4-氨基環己基[5-(4-{[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(tert-butyl-trans-4-aminocyclohexyl[5-(4-{[4-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]-oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)phenyl]-amino}-4-oxobutyl)biphenyl-2-yl]carbamate)
叔丁基-反式-4-氨基環己基(5-{4-[(4-甲醯基苯基)氨基]-4-氧代丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物190；740mg，1.23mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(413mg，1.23mmol)(從US20060035931製備8之方法而製備)及三乙醯氧基硼氫化鈉(784mg，3.7mmol)獲得固體(770mg，68%)，按照中間產物7所述之實驗步驟。得到的粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用己烷：乙醚：乙醇之混合物洗脫。
LRMS(M/Z)：919(M+1)+
實施例36 反式-4-氨基環己基[5-(4-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(trans-4-aminocyclohexyl[5-(4-{[4-({[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)phenyl]amino}-4-oxobutyl)biphenyl-2-yl]carbamate)
叔丁基-反式-4-氨基環己基，[5-(4-{[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(中間產物191；770mg，0.84mmol)和氯化氫(8N在二氧雜環己烷中，8mL)得到白色固體(110mg，18%)，按照中間產物21所述之實驗步驟，且所得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用氯仿：甲醇：氨(40：4：0.2)之混合物洗脫。
LRMS(m/z)：704(M+1)+
1H NMR(400MHz,dmso)δ 8.56(s,1H),8.09(d,J=10.2Hz,1H),7.50(d,J=8.3Hz,2H),7.35(t,J=28.1Hz,5H),7.20(dd,J=25.0,16.9Hz,4H),7.04(d,J=8.4Hz,1H),6.90(d,J=8.0Hz,1H),6.45(d,J=9.8Hz,1H),5.04(s,1H),4.33(s,2H),2.69(d,J=20.4Hz,3H),2.64(s,5H),2.33(s,2H),1.91(s,2H),1.79(s,4H),1.21(s,4H)。
中間產物192 (4E)-5-(2-{[({反式-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]環己基}氧基)羰基]氨基}聯苯-4-基)戊-4-烯酸甲酯(methyl (4E)-5-(2-{[({trans-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl}oxy)-carbonyl]amino}biphenyl-4-yl)pent-4-enoate)
反式-4-叔丁基氨基環己基(4-溴聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物183；1.2g，2.45mmol)、戊-4-烯酸甲酯(0.36mL，2.94mmol)、三鄰甲苯基膦(0.8g，2.63mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.85mL，4.88mmol)和乙酸鈀(280mg，1.25mmol)獲得固體(0.57g，44%)，按照中間產物6所述之實驗步驟。得到的粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用己烷：乙醚之混合物洗脫。
LRMS(m/z)：523(M+1)+
中間產物193 (4E)-5-(2-{[({反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基}氧基)羰基]氨基}聯苯-4-基)戊-4-烯酸((4E)-5-(2-{[({trans-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl}oxy)carbonyl]amino}biphenyl-4-yl)pent-4-enoic acid)
甲基(4E)-5-(2-{[({反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基}氧基)羰基]氨基}聯苯-4-基胺)戊-4-烯酸酯(中間產物192；570mg，1.09mmol)和氫氧化鈉(2N，4.5ML)得到固體(599mg，97%)，按照中間產物124所述之實驗步驟，且得到之粗產物不經進一步純化即用於下一實驗步驟。
LRMS(m/z)：509(M+1)+
中間產物194 反式-4-氨基環己基(4-{(1E)-5-[(4-甲醯基苯基)氨基]-5-氧代戊-1-烯-1-基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(trans-4-aminocyclohexyl (4-{(1E)-5-[(4-formylphenyl)amino]-5-oxopent-1-en-1-yl}biphenyl-2-yl)carbamate)
(4E)-5-(2-{[({反式-4-[(叔丁氧基羰基)-氨基]環己基}氧基)羰基]氨基}聯苯-4-基胺)戊-4-烯酸(中間產物193；300mg，0.59mmol)，4-氨基苯甲醛(80mg，0.66mmol)、二異丙基乙二胺(0.31mL，1.78mmol)和HATU(340mg，0.89mmol)獲得固體(400mg，88%)，按照中間產物125所述之實驗步驟，且所得到之粗產物不經進一步純化用於下一步驟。
LRMS(M/Z)：612(M+1)+
中間產物195 反式-4-氨基環己基[4-((1E)-5-{[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-5-氧代戊-1-烯-1-基)聯苯-2-基[氨基甲酸酯(trans-4-aminocyclohexyl[4-((1E)-5-{[4-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)phenyl]amino}-5-oxopent-1-en-1-yl)biphenyl-2-yl]carbamate)
反式-4-氨基環己基(4-{(1E)-5-[(4-甲醯基苯基)氨基]-5-氧代戊-1-烯-1-基}聯苯-2基)氨基甲酸酯(中間產物194；400mg，0.52mmol)，5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(175mg，0.52mmol)(從US20060035931按製備8的方法製備)和三乙醯氧基硼氫化鈉(333mg，1.57mmol)得到固體(60mg，12%)，按照中間產物7所述之實驗步驟。得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化兩次，第一次用己烷：乙醚：乙醇的 混合物洗脫，第二次在反相中用乙腈和甲醇作為洗脫劑。
LRMS(M/Z)：931(M+1)+
中間產物196 反式-4-氨基環己基[4-(5-{[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-5-氧代戊基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(trans-4-aminocyclohexyl[4-(5-{[4-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)phenyl]amino}-5-oxopentyl)biphenyl-2-yl]carbamate)
反式-4-氨基環己基[4-((1E)-5-{[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-5-氧代戊-1-烯-1-基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(中間產物195；60mg，0.06mmol)和鈀碳(10%，10mg)得到之粗混合物(60mg)，按照中間產物67所述之實驗步驟，且先前所得之粗混合物無需純化。
LRMS(m/z)：933(M+1)+
實施例37 反式-4-氨基環己基[4-(5-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-5-氧代戊基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯二鹽酸鹽(trans-4-aminocyclohexyl[4-(5-{[4-({[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)phenyl]amino}-5-oxopentyl)biphen yl-2-yl]carbamate dihydrochloride)
反式-4-氨基環己基[4-(5-{[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-5-氧代戊基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(中間產物196；65mg，0.07mmol)和氯化氫(4M在二惡烷中，2ml)白色鹽(55mg，97%)，按照中間產物21所述之實驗步驟。
LRMS(m/z)：718(M+1)+
1H NMR(400MHz,dmso)δ 8.12(d,J=10.0Hz,1H),7.92(bs,3H),7.60(bs,2H),7.48-7.25(m,5H),7.14(bs,3H),6.96(bs,1H),6.53(d,J=9.8,Hz1H),5.43-5.32(m,1H),4.29b(s,1H),4.11(bs,2H),3.24(bs,4H),2.96(bs,2H),2.60(bs,2H),2.34(bs,2H),1.87(bs,3H),1.61(bs,3H),1.21(bs,3H)。
中間產物197 N-芐基反式-4-氨基環己基(4-{4-[(4-{2-[((2R)-2-[8-(芐氧基)-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基]-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)-叔-丁基氨基]乙基}苯基)氨基甲酸酯氨基]-4-氧代丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(N-benzyl-trans-4-aminocyclohexyl(4-{4-[(4-{2-[((2R)-2-[8-(benzyloxy)-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl]-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)-tert-butylamino]ethyl}phenyl)carbamateamino]-4-oxobutyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
4-(2-(((((反式)-4-(((芐氧基)羰基)氨基)環己基)氧基)羰基)氨基)-[1,1'-聯苯]-4-基)丁酸(中間產物124；85mg，0.16mmol)、叔丁 基[2-(4-氨基苯基)乙基]((2R)-2-[8-(芐氧基)-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基]-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)氨基甲酸酯(從WO2009106351A1之中間產物121；101mg，0.16mmol)、二異丙基乙二胺(55μl，0.32mmol)及HATU(132mg，0.35mmol)獲得固體(124mg，50%)，按照中間產物125所述之實驗步驟。得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用氯仿：甲醇：氨(40：4：0.2)之混合物洗脫。
LRMS(m/z)：579(M/2)
實施例38 反式-4-氨基環己基[4-(4-{[4-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯二鹽酸鹽(trans-4-aminocyclohexyl[4-(4-{[4-(2-{[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}ethyl)phenyl]amino}-4-oxobutyl)biphenyl-2-yl]carbamate dihydrochloride)
N-芐基反式-4-氨基環己基(4-{4-[(4-{2-[((2R)-2-[8-(芐氧基)-2-氧代-1,2-二氫喹唑-5-基]-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)-叔-丁基氨基]-乙基}苯基)氨基甲酸酯氨基]-4-氧代丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物197；125mg，0.08mmol)溶液中加入氯化氫(5N，165μl)，將反應混合物攪拌5小時，然後加入氯化氫(4M在二惡烷中，420μl)溶液。將混合物在室溫下攪拌一晚。在減壓條件下除去溶劑，得到之粗產物溶解於醋酸和甲醇(2：1)的混合物中，並用鈀炭(10%)溶液。將反應混合物用氣球提交於氫氣中並 在室溫下攪拌24小時。將催化劑通過矽藻土過濾並在減壓條件下除去溶劑而得到粗產物，將其用氯化氫(4M在二惡烷中；2ml)處理並在室溫下攪拌24小時。在減壓條件下除去溶劑並將得到之粗產物通過柱層析法用矽膠在反相中純化，使用作為乙腈和甲醇作為洗脫劑。獲得之標題化合物為黃色泡沫(61mg，30%)。
LRMS(m/z)：718(M+1)+
1H NMR(300MHz,dmso)δ 8.59(s,1H),8.24(d,J=10.0Hz,1H),8.00(s,2H),7.56(d,J=8.6Hz,1H),7.4-7.3(m,5H),7.26-7.08(m,2H),7.01(d,J=8.1Hz,1H),6.57(d,J=10.0Hz,1H),5.42(s,1H),4.34(bs,2H),3.17(bs,2H),3.04-2.71(m,5H),2.48-2.26(m,6H),2.06-1.74(m,3H),1.33(bs,4H)。
中間產物198 2-氨基-4-甲氧基苯酚(2-amino-4-methoxyphenol)
4-甲氧基-2-硝基苯酚(4-methoxy-2-nitrophenol)(5g，0.029mol)的甲醇(250mL)溶液中加入鈀炭(10%，0.5g)。將混合物在室溫下提交給氫氣氣球一週。將催化劑通過矽藻土過濾，並在減壓條件下除去溶劑後得到標題化合物為黃色固體(4.85g，93%)。
LRMS(m/z)：140(M+1)+
中間產物199 5-甲氧基-1,3-苯並噁唑-2(3H)-酮(5-methoxy-1,3-benzoxazol-2(3H)-one)
2-氨基-4-甲氧基苯酚(中間產物198；4.8g，0.027mol)和尿素(2.65g，0.044mol)的混合物在180℃下加熱2小時。將氯化氫 1N(70ml)倒入該混合物中並將粗產物用乙酸乙酯萃取，有機層用水和鹽水洗滌、乾燥、過濾並減壓除去溶劑後得到標題化合物為固體(4.5g，99%)。
LRMS(m/z)：166(M+1)+
中間產物200 6-溴-5-甲氧基-1,3-苯並噁唑-2(3H)-酮(6-bromo-5-methoxy-1,3-benzoxazol-2(3H)-one)
5-甲氧基-1,3-苯並噁唑-2(3H)-酮(中間產物199；4.5g，0.027mol)的乙酸(16ml)溶液中逐滴加入在15℃的酸基溴(33%在乙酸中；12.5ml，0.069mol)和過氧化氫(3.6ml，0.035mol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。將水倒入該混合物，並將粗產物用乙酸乙酯萃取。在減壓條件下除去溶劑，得到標題化合物為固體(5.5g，82%)。
LRMS(m/z)：245(M+1)+
中間產物201 5-甲氧基-2-氧代-2,3-二氫-1,3-苯並噁唑-6-甲醛(5-methoxy-2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazole-6-carbaldehyde)
6-溴-5-甲氧基-1,3-苯並噁唑-2(3H)-酮(中間產物200；1g，4.1mmol)的無水四氫呋喃(10mL)溶液中逐滴加入-78℃之甲基溴鎂3M的乙醚(1.5ml，4.5mmol)溶液，然後緩慢加入35ml之無水四氫呋喃。當溫度再次到達-78℃時，叔丁基鋰(1.7M在戊烷中，8.7mL，14.7mmol)加入到混合物中。在甲基甲醯胺(1.9mL，24.4mmol)加入數分鐘後，將反應混合物在室溫下攪拌3小時。將水緩慢加入到混合物中，並將四氫呋喃部分蒸發。加入乙酸乙酯，將有機層 用水洗滌、乾燥、過濾並蒸發至乾。得到的粗產物通過柱層析法以矽膠純化，並用己烷：乙醚的混合物洗脫而得到標題化合物為固體(310mg，39%)。
LRMS(M/Z)：194(M+1)+
中間產物202 3-丁-3-烯-1-基-5-甲氧基-2-氧代-2,3-二氫-1,3-苯並噁唑-6-甲醛(3-but-3-en-1-yl-5-methoxy-2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazole-6-carbaldehyde)
5-甲氧基-2-氧代-2,3-二氫-1,3-苯並噁唑-6-甲醛(中間產物201；307mg，1.59mmol)、4-溴丁-1-烯(200μl，1.97mmol)及碳酸鉀(220mg，1.59mmol)獲得泡沫(267mg，68%)，按照中間產物9所述之實驗步驟。得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用己烷：乙醚之混合物洗脫。
LRMS(M/Z)：248(M+1)+
中間產物203 N-芐基氨基-反式-4-氨基環己基{4-[(1E)-4-(6-甲醯基-5-甲氧基-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基)丁-1-烯烷-1-基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯(N-benzylcarbamate-trans-4-aminocyclohexyl{4-[(1E)-4-(6-formyl-5-methoxy-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl)but-1-en-1-yl]biphenyl-2-yl}carbamate)
反式-4-芐基氨基環己基(4-溴聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物43；540mg，1.03mmol)、3-丁-3-烯-1-基-5-甲氧基-2-氧代-2,3-二氫-1,3-苯並噁唑-6-甲醛(中間產物202；267mg，1.08mmol)、三鄰 甲苯基膦(314mg，1.03mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.360ml，2.07mmol)和乙酸鈀(115mg，0.51mmol)得到泡沫(194mg，69%)，按照中間產物6所述之實驗步驟。得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用己烷：乙醚之混合物洗脫。
LRMS(M/Z)：690(M+1)+
中間產物204 N-芐基氨基-反式-4-氨基環己基(4-{(1E)-4-[6-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丁-1-烯-1-基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(N-benzylcarbamate-trans-4-aminocyclohexyl(4-{(1E)-4-[6-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]-amino}methyl)-5-methoxy-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl]but-1-en-1-yl}biphenyl-2-yl)carbamate)
N-芐基氨基-反式-4-氨基環己基{4-[(1E)-4-(6-甲醯基-5-甲氧基-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基)丁-1-烯-1-基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯(中間產物203；369mg，0.53mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(211mg，0.54mmol)(從US20060035931按製備8之方法製備)和三乙醯氧基硼氫化鈉(345mg，1.63mmol)獲得固體(328mg，61%)，按照中間產物7所述之實驗程序。得到之粗產物透過柱層析法使用乙腈和甲醇為洗脫劑在反相中以矽膠純化。
LRMS(M/Z)：504(M/2)
中間產物205 反式-4-氨基環己基(4-{4-[6-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(trans-4-aminocyclohexyl(4-{4-[6-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-5-methoxy-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-yl]butyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
N-芐基氨基-反式-4-氨基環己基(4-{(1E)-4-[6-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丁-1-烯-1-基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物204；328mg，0.33mmol)和鈀碳(10%，80mg)得到泡沫(214mg，75%)，按照中間產物67所述的實驗步驟，將得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用氯仿：甲醇：氨(40：4：0.2)的混合物洗脫。
LRMS(M/Z)：877(M+1)+
實施例39 反式-4-氨基環己基(4-{4-[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸二氫氟化物(trans-4-aminocyclohexyl(4-{4-[6-({[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-5-methoxy-2-oxo-1,3-benzoxazol-3( 2H)-yl]butyl}biphenyl-2-yl)carbamate dihydrofluoride)
反式-4-氨基環己基(4-{4-[6-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物205；214mg，0.24mmol)和三乙胺三氫氟酸鹽(140μl，0.86mmol)得到白色固體(180mg，92%)，按照實施例1所述的實驗步驟。
LRMS(m/z)：762(M+1)+
1H NMR(300MHz,cd3od)δ 8.25(d,J=9.6Hz,1H),7.48-7.28(m,6H),7.27-7.11(m,2H),7.11-6.91(m,4H),6.62(d,J=9.7Hz,1H),5.39(bs,1H),4.48(bs,1H),4.29(bs,2H),3.92(bs,3H),3.19(bs,2H),3.06(bs,2H),2.72(bs,2H),2.01(bs,3H),1.86(bs,2H),1.73(bs,4H),1.5-1.4(m,4H)。
中間產物206 反式-4-[甲基(3-苯基丙基)氨基]環己醇(trans-4-[methyl(3-phenylpropyl)amino]cyclohexanol)
反式-4-(甲基氨基)環己醇(0.7g，5.42mmol)、3-苯基丙醛(0.78mL，5.92mmol)和乙醯氧基硼氫化鈉(344mg，1.63mmol)獲得油狀物(1.3g，97%)，按照中間產物7所述之實驗步驟，所得粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。
LRMS(M/Z)：248(M+1)+
中間產物207 乙基4-(2-{[({反式-4-[甲基(3-苯丙基)氨基]環己基}氧基)羰基]氨 基}聯苯-4-基)丁酸乙酯(ethyl 4-(2-{[({trans-4-[methyl(3-phenylpropyl)amino]cyclohexyl}oxy)carbonyl]amino}biphenyl-4-yl)butanoate)
，從4-(2-氨基聯苯-4-基)丁酸乙酯(中間產物122；1g，3.53mmol)、反式-4-[甲基(3-苯基丙基)氨基]環己醇(中間產物206；0.87g，3.53mmol)、三光氣(0.42g，1.41mmol)及三乙胺(0.98mL，7.05mmol)得到泡沫(350mg，16%)，按照中間產物123所述之實驗步驟，所得之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用己烷：乙醚：乙醇的混合物洗脫。
LRMS(M/Z)：557(M+1)+
中間產物208 4-(2-{[({反式-4-[甲基(3-苯丙基)氨基]環己基}氧基)羰基]氨基}聯苯-4-基)丁酸(4-(2-{[({trans-4-[methyl(3-phenylpropyl)amino]cyclohexyl}oxy)carbonyl]amino}biphenyl-4-yl)butanoic acid)
乙基4-(2-{[({反式-4-[甲基(3-苯丙基)氨基]環己基}氧基)羰基]氨基}聯苯-4-基)丁酸乙酯(中間產物207；350mg，0.63mg)和氫氧化鋰單水合物(79mg，1.89mmol)獲得固體(330mg，98%)，按照中間產物124所述之實驗步驟，所得之粗產物不經進一步純化即用於下一實驗步驟。
LRMS(M/Z)：529(M+1)+
中間產物209 反式-4-[甲基(3-苯丙基)氨基]環己基(4-{4-[(4-甲醯基苯基)氨 基]-4-氧代丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(trans-4-[methyl(3-phenylpropyl)amino]cyclohexyl(4-{4-[(4-formylphenyl)amino]-4-oxobutyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
4-(2-{[({反式-4-[甲基(3-苯丙基)氨基]環己基}氧基)羰基]氨基}聯苯-4-基)丁酸(中間產物208；330mg，0.62mmol)、4-氨基苯甲醛(83mg，0.69mmol)、二異丙基乙二胺(0.326mL，1.87mmol)及HATU(356mg，0.94mmol)得到油狀物(143mg，36%)，按照中間產物125所述之實驗步驟，得到之粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。
LRMS(m/z)：632(M+1)+
中間產物210 反式-4-[甲基(3-苯丙基)氨基]環己基[4-(4-{[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(trans-4-[methyl(3-phenylpropyl)amino]cyclohexyl[4-(4-{[4-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]-amino}methyl)phenyl]amino}-4-oxobutyl)biphenyl-2-yl]carbamate)
反式-4-[甲基(3-苯丙基)氨基]環己基(4-{4-[(4-甲醯基苯基)氨基]-4-氧代丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物209；141mg，0.22mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸叔丁酯(211mg，0.54mmol)(從US20060035931按製備8之方法製備)及三乙醯氧基硼氫化鈉 (345mg，1.63mmol)得到固體(70mg，33%)，按照中間產物7所述之實驗步驟。得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用氯仿：甲醇：氨(40：4：0.2)的混合物洗脫。
LRMS(m/z)：951(M+1)+
實施例40 反式-4-[甲基(3-苯丙基)氨基]環己基[4-(4-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸二氫氟化物(trans-4-[methyl(3-phenylpropyl)amino]cyclohexyl[4-(4-{[4-({[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)phenyl]amino}-4-oxobutyl)biphenyl-2-yl]carbamate dihydrofluoride)
反式-4-[甲基(3-苯丙基)氨基]環己基[4-(4-{[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(中間產物210；70mg，0.07mmol)及三乙胺三氫氟酸鹽(為60μl，0.37mmol)得到白色固體(13mg，21%)，按照實施例1所述之實驗步驟，得到之粗產物透過柱層析法使用乙腈和甲醇為洗脫劑在反相中純化。
LRMS(m/z)：877(M+1)+
1H NMR(300MHz,cd3od)δ 8.24(d,J=9.8Hz,1H),7.52(d,J=8.4Hz,4H),7.48-7.08(m,14H),6.94(d,J=8.1Hz,1H),6.59(d,J=9.8Hz,1H),5.20(bs,1H),4.42(bs,2H),3.80(bs,2H),2.93- 2.68(m,4H),2.52(ddd,J=29.8,18.3,7.5Hz,6H),2.26(s,3H),2.04(bs,2H),1.97(s,2H),1.80(bs,4H),1.31(d,J=9.5Hz,4H)。
中間產物211 甲基(2E)-3-(4-氯-3-硝基苯基)丙烯酸酯(methyl(2E)-3-(4-chloro-3-nitrophenyl)acrylate)
(E)-3-(4-氯-3-硝基苯基)丙烯酸(1g，4.39mmol)的甲醇/無水二氯甲烷(8ml，4ml)溶液中加入-78℃之亞硫醯氯(200μl，2.75mmol)，將混合物在45℃下攪拌4.5小時，在減壓條件下除去溶劑而得到之標題化合物為黃色固體(1.05g，99%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LRMS(m/z)：242(M+1)+
中間產物212 甲基(2E)-3-(2-硝基聯苯-4-基)丙烯酸酯(methyl(2E)-3-(2-nitrobiphenyl-4-yl)acrylate)
甲基(2E)-3-(4-氯-3-硝基苯基)丙烯酸酯(中間產物211；1.05g，4.35mmol)的二惡烷(40ml)溶液在氮氣中加入苯基硼酸(1.06g，8.69mmol)、碳酸銫(2M，6.6mL，13.2mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦)-二茂鐵]二氯化鈀(II)(二氯甲烷複合物；192mg，0.22mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌4小時。將催化劑通過矽藻土過濾，並在減壓條件下除去溶劑。得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用乙酸乙酯：己烷的混合物洗脫，得到標題化合物為固體(1.3g，98%)。
LRMS(M/Z)：284(M+1)+
中間產物213 甲基3-(2-氨基聯苯-4-基)丙酸酯(methyl 3-(2-aminobiphenyl-4-yl)propanoate)
甲基(2E)-3-(2-硝基聯苯-4-基)丙烯酸酯(中間產物212；1.3g，4.73mmol)的甲醇(15mL)溶液中加入鈀炭(10%，500mg)。將粗混合物在室溫下置於氫氣氣球中2.5小時。將催化劑通過矽藻土過濾，並在減壓條件下除去溶劑。得到粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用己烷：乙醚的混合物洗脫後得到之標題化合物為固體(714mg，59%)。
LRMS(m/z)：256(M+1)+
中間產物214 甲基3-(2-異氰酸聯苯-4-基)丙酸酯(methyl 3-(2-isocyanatobiphenyl-4-yl)propanoate)
甲基3-(2-氨基聯苯-4-基)丙酸酯(中間產物213；710mg，2.78mmol)、三光氣(330mg，1.11mmol)及三乙胺(0.77mL，5.56mmol)獲得固體(764mg，97%)，按照中間產物4所述之實驗步驟，粗產物不需進一步處理即用於下一步驟。
LRMS(M/Z)：281(M16，HPLC等分試樣用甲醇溶液)。
中間產物215 甲基3-(2-{[({反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基}氧基)羰基]-氨基}-聯苯-4-基)丙酸酯(methyl 3-(2-{[({trans-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl}oxy)carbonyl]-amino}biphenyl-4-yl)propanoate)
叔丁基(反式-4-羥基環己基)氨基甲酸酯(640mg，2.97mmol)和甲基3-(2-異氰酸聯苯-4-基)丙酸酯(中間產物214；710mg，2.7mmol)獲得固體(1.1g，85%)，按照中間產物123所述之實驗步驟。得到粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用己烷：乙醚之混合物洗脫。
LRMS(m/z)：497(M+1)+
中間產物216 3-(2-{[({反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基}氧基)羰基]氨基}-聯苯-4-基)丙酸(3-(2-{[({trans-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl}oxy)carbonyl]amino}-biphenyl-4-yl)propanoic acid)
甲基3-(2-{[({反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基}氧基)羰基]氨基}聯苯-4-基)丙酸酯(中間產物215；1.1g，2.3mmol)和氫氧化鋰(290mg，6.91mmol)獲得固體(1.07g，96%)，按照中間產物124所述之實驗步驟，且得到之粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。
LRMS(m/z)：483(M+1)+
中間產物217 叔-丁基-反式-4-氨基環己基[4-(3-{[4-(羥甲基)苯基]氨基}-3-氧代丙基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(tert-butyl-trans-4-aminocyclohexyl[4-(3-{[4-(hydroxymethyl)phenyl]amino}-3-oxopropyl)biphenyl-2-yl]carbamate)
3-(2-{[({反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基}氧基)羰基]氨基}聯苯-4-基)丙酸(中間產物216；300mg，0.62mmol)、(4-氨基苯基)甲 醇(92mg，0.75mmol)、二異丙基乙二胺(0.33mL，1.89mmol)和HATU(307mg，0.81mmol)獲得泡沫(470mg)，按照中間產物125所述之實驗步驟，且所獲得之粗產物不需純化即用於下一步驟。
LRMS(m/z)：588(M+1)+
中間產物218 叔-丁基-反式-4-氨基環己基(4-{3-[(4-甲醯基苯基)氨基]-3-氧代丙基}-聯苯基-2-基)氨基甲酸酯(tert-butyl-trans-4-aminocyclohexyl(4-{3-[(4-formylphenyl)amino]-3-oxopropyl}-biphenyl-2-yl)carbamate)
叔丁基-反式-4-氨基環己基[4-(3-{[4-(羥甲基)苯基]氨基}-3-氧代丙基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(中間產物217；365mg，0.62mmol)的氯仿(6ml)溶液中加入活化的氧化錳(430mg，4.95mmol)。將反應混合物在45℃下攪拌一晚，將混合物過濾並在減壓條件下除去溶劑而得到之標題化合物為橙色泡沫(390mg，96%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LRMS(M/Z)：586(M+1)+
中間產物219 反式-4-氨基環己基[4-(3-{[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-3-氧代丙基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(trans-4-aminocyclohexyl[4-(3-{[4-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)phenyllami no}-3-oxopropyl)biphenyl-2-yl]carbamate)
叔丁基-反式-4-氨基環己基(4-{3-[(4-甲醯基苯基)氨基]-3-氧代丙基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物218；390mg，0.6mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸鹽(250mg，0.63mmol)(從US20060035931按製備8之方法而製備)及三乙醯氧基硼氫化鈉(385mg，1.82mmol)獲得灰色固體(518mg，95%)，按照中間產物7所述之實驗步驟。得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用氯仿：甲醇：氨(40：4：0.2)的混合物洗脫。
LRMS(m/z)：905(M+1)+
實施例41 反式-4-氨基環己基[4-(3-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-3-氧代丙基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯二鹽酸鹽(trans-4-aminocyclohexyl[4-(3-{[4-({[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)phenyl]amino}-3-oxopropyl)biphenyl-2-yl]carbamate dihydrochloride)
反式-4-氨基環己基[4-(3-{[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-3-氧代丙基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(中間產物219；515mg，0.57mmol)及氯化氫(4M在二惡烷中，5mL)獲得黃色固體(380mg，84%)，按照中間產物21所述之實驗步驟。
LRMS(m/z)：690(M+1)+
1H NMR(300MHz,dmso)δ 10.52(bs,1H),10.26(s,1H),9.77(bs,1H),9.10(bs,1H),8.65(s,1H),8.23(d,J=9.9Hz,1H),8.12(bs,2H),7.65(d,J=8.4Hz,1H),7.50(d,J=8.5Hz,1H),7.46-7.16(m,6H),7.12(d,J=8.2Hz,1H),7.00(d,J=8.2Hz,1H),6.53(d,J=9.9Hz,1H),5.50(d,J=8.5Hz,1H),4.32(bs,2H),4.14(bs,2H),3.07-2.80(m,4H),2.69(t,J=7.4Hz,2H),1.86(d,J=31.8Hz,4H),1.50-1.12(m,4H)。
中間產物220 乙基4-[2-({[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基氧基]羰基}氨基)聯苯-4-基]丁酸酯(ethyl 4-[2-({[(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yloxy]carbonyl}amino)biphenyl-4-yl]butanoate)
乙基4-(2-氨基聯苯-4-基)丁酸酯(中間產物122；300mg，1.06mmol)、(R)-奎寧環-3-醇(135mg，1.06mmol)、三光氣(126mg，0.42mmol)及三乙胺(0.3ml，2.16mmol)得到之油狀物(503mg)，按照中間產物123所述之實驗步驟，所得到之粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。
LRMS(m/z)：437(M+1)+
中間產物221 4-[2-({[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基氧基]羰基}氨基)聯苯-4-基]丁酸(4-[2-({[(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yloxy]carbonyl}amino)biphenyl-4-yl]butanoic acid)
乙基4-[2-({[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基氧基]羰基}氨基)聯苯-4-基]丁酸酯(中間產物220；503mg，1.04mmol)和氫氧化鋰單水合物(130mg，3.1mmol)得到橙黃色固體(608mg)，按照中間產物124所述之實驗步驟，獲得之粗產物無需進一步處理即用於下一步驟。
LRMS(m/z)：409(M+1)+
中間產物222 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{4-[(4-甲醯基苯基)氨基]-4-氧代丁基}-聯苯-2-基)氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl(4-{4-[(4-formylphenyl)amino]-4-oxobutyl}-biphenyl-2-yl)carbamate)
4-[2-({[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基氧基]羰基}氨基)聯苯-4-基]丁酸(中間產物221；360mg，0.75mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，在氮氣中加入草醯氯(100μl，1.15mmol)和一滴的二甲基甲醯胺。將反應混合物在室溫下攪拌一晚。在減壓條件下除去溶劑後獲得之粗產物(319mg，0.66mmol)無需進一步處理即用於下一步驟。將其溶解於二氯甲烷(5mL)和4-氨基苯甲醛(115mg，0.95mmol)中，並加入三乙胺(0.24mL，1.72mmol)到該混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌一晚，並在45℃下攪拌6小時。在減壓條件下除去溶劑後所得粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用氯仿：甲醇：氨(40：4：0.2)的混合物洗脫，得到之標題化合物為固體(22mg，4%)。
LRMS(M/Z)：512(M+1)+
中間產物223 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基[4-(4-{[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl[4-(4-{[4-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)phenyl]amino}-4-oxobutyl)biphenyl-2-yl]carbamate)
(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{4-[(4-甲醯基苯基)氨基]-4-氧代丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物222；22mg，0.03mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(16mg，0.04mmol)(從US20060035931按製備8之方法製備)及三乙醯氧基硼氫化鈉(30mg，0.14mmol)得到黃色固體(17mg，40%)，按照中間產物7所述之實驗步驟。得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用氯仿：甲醇：氨(40：4：0.2)之混合物洗脫。
LRMS(m/z)：831(M+1)+
實施例42 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基[4-(4-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸二氫氟化物((3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl[4-(4-{[4-({[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquin olin-5-yl)ethyl]amino}methyl)phenyl]amino}-4-oxobutyl)biphenyl-2-yl]carbamate dihydrofluoride)
(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基[4-(4-{[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(中間產物223；為17mg，0.01mmol)和三乙胺三氫氟酸鹽(25μl，0.15mmol)得到白色固體(4mg，40%)，按照實施例1所述之實驗步驟，得到之粗產物透過柱層析純化，在反相中用乙腈和甲醇作為洗脫液而純化。
LRMS(m/z)：716(M+1)+
1H NMR(300MHz,cd3od)δ 8.25(d,J=10.0Hz,1H),7.69-7.54(m,2H),7.42-7.25(m,7H),7.22(bs,2H),7.01(t,J=7.8Hz,2H),6.62(d,J=9.8Hz,1H),5.33(bs,1H),4.68(bs,1H),4.12(bs,1H),3.51-3.32(m,2H),3.12(bs,4H),2.86(bs,1H),2.74(t,J=7.4Hz,2H),2.44(t,J=7.4Hz,2H),2.20-1.84(m,3H),1.72(d,J=38.8Hz,2H),1.31(d,J=13.5Hz,2H),0.88(d,J=9.2Hz,2H)。
中間產物224 4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯甲酸(4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]benzoic acid)
4-氨基苯甲酸(1g，7.29mmol)的二惡烷：水(20ml：10ml)之混合物之溶液中加入氫氧化鈉(2M，35ml)。將混合物攪拌直至完全溶解，然後將其加入0℃之二叔丁基二碳酸酯(3.18g，14.57mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌24小時。在減壓條件下除去溶劑，將 粗產物利用5N氯化氫酸化。將所得之沉澱物過濾並用水洗滌後得到之標題化合物為白色固體(1.23g，71%)。
LRMS(M/Z)：238(M+1)+
中間產物225 [4-(甲基氨基)苯基]甲醇([4-(methylamino)phenyl]methanol)
4-[(叔丁氧羰基)氨基]苯甲酸(中間產物224；500mg，2.11mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液中緩慢加入氫化鋰鋁(450mg，11.86mmol)。將反應混合物加熱回流1.5小時。待氫化物被破壞並在減壓條件下除去溶劑後獲得粗產物，將其透過反相使用乙腈和甲醇作為洗脫劑而純化。獲得之標題化合物為油狀物(159mg，55%)。
LRMS(m/z)：139(M+1)+
中間產物226 叔-丁基-反式-4-氨基環己基(4-{4-[[4-(羥基甲基)苯基](甲基)氨基]-4-氧代丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(tert-butyl-trans-4-aminocyclohexyl(4-{4-[[4-(hydroxymethyl)phenyl](methyl)-amino]-4-oxobutyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
[4-(甲基氨基)苯基]甲醇(130mg，0.95mmol)、4-(2-{[({反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基}氧基)羰基]-氨基}-聯苯-4-基)丁酸(合成中間產物189；400mg，0.81mmol)、二異丙基乙二胺(0.421mL，2.42mmol)及HATU(613mg，1.61mmol)獲得泡沫(78mg，15%)，按照中間產物125所述之實驗步驟，所得之粗產物 透過柱層析法用矽膠純化，用己烷：乙醚之混合物洗脫。
LRMS(m/z)：616(M+1)+
中間產物227 反式-4-氨基環己基(4-{4-[(4-甲醯基苯基)(甲基)氨基]-4-氧代丁基}-聯苯-2-基)氨基甲酸酯(trans-4-aminocyclohexyl(4-{4-[(4-formylphenyl)(methyl)amino]-4-oxobutyl}-biphenyl-2-yl)carbamate)
叔丁基-反式-4-氨基環己基(4-{4-[[4-(羥甲基)苯基](甲基)氨基]-4-氧代丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物226；78mg，0.13mmol)和氧化錳(110mg，1.27mmol)獲得泡沫(66mg，85%)，按照中間產物218所述之實驗步驟，獲得之粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。
LRMS(m/z)：614(M+1)+
中間產物228 叔-丁基-反式-4-氨基環己基(4-{4-[[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]-(甲基)氨基]-4-氧代丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(tert-butyl-trans-4-aminocyclohexyl(4-{4-[[4-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]-oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)phenyl]-(methyl)amino]-4-oxobutyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
反式-4-氨基環己基(4-{4-[(4-甲醯基苯基)(甲基)氨基]-4-氧代丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物227；66mg，0.11mmol)、 5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(36mg，0.11mmol)(從US20060035931按製備8之方法而製備)、齊亞諾鈉硼氫化鈉(17mg，0.27mmol)及二乙基乙胺(19μl，0.11mmol)得到固體(16mg，16%)，按照中間產物7所述之實驗步驟。得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用氯仿：甲醇(9：1)之混合物洗脫。
LRMS(m/z)：933(M+1)+
實施例43 反式-4-氨基環己基(4-{4-[[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基](甲基)氨基]-4-氧代丁基}-聯苯-2-基)氨基甲酸酯二鹽酸鹽(trans-4-aminocyclohexyl(4-{4-[[4-({[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)phenyl](methyl)amino]-4-oxobutyl}-biphenyl-2-yl)carbamate dihydrochloride)
叔丁基-反式-4-氨基環己基(4-{4-[[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基〕氨基}甲基)苯基](甲基)氨基]-4-氧代丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物228；16mg，0.02mmol)和氯化氫(4M在二惡烷中，1ml)獲得白色固體(10mg，81%)，按照中間產物21所述之實驗步驟。
LRMS(m/z)：718(M+1)+
1H NMR(300MHz,dmso)δ 10.52(bs,1H),9.70(bs,1H),9.18(bs,1H),8.62(s,1H),8.21(d,J=9.9Hz,1H),7.98(s,1H),7.63(d,J=8.1Hz,1H),7.51-7.22(m,6H),7.22-7.07(m,3H),6.99(d,J =8.2Hz,1H),6.55(d,J=9.7Hz,1H),5.49(d,J=8.7Hz,1H),4.33(s,1H),4.23(s,2H),3.54(d,J=14.8Hz,4H),3.18(s,2H),2.92(d,J=20.2Hz,4H),2.04(d,J=31.0Hz,2H),2.01-1.59(m.,4H),1.5-1.02(m,4H)。
中間產物229 乙基反式-4-氨基環己烷羧酸(ethyl trans-4-aminocyclohexanecarboxylate)
將氯化氫(7ml)加入到(1r，4r)-4-氨基環己烷甲酸鹽酸鹽(6.32g，0.035mol)的乙醇(100ml)懸浮液中，將混合物攪拌並加熱至攝氏60度並放置一晚。將混合物在真空中蒸發，進一步用乙醇將水共沸，最後用甲苯而得到之標題化合物為白色固體(7.2g，98%)。
1HNMR(300MHz,dmso)δ4.05(q,J=7.1Hz,2H),2.95(bs,1H),2.30-2.15(m,1H),2.02-1.88(m,4H),1.43-1.28(m,4H),1.22-1.13(t,J=6.9Hz,3H)。
中間產物230 (反式-4-氨基環己基)甲醇((trans-4-aminocyclohexyl)methanol)
乙基反式-4-氨基環己烷羧酸(中間產物229；7.2g，0.034mol)的四氫呋喃(200ml)懸浮溶液中，粗略加入0℃部份之氫化鋰鋁(1M在四氫呋喃中)，並在0℃下攪拌1小時，將冰浴除去並將混合物在室溫下攪拌一晚。將攪拌的混合物冷卻，在冰浴中冷卻已攪拌之混合物，且非常小心地加入水(6.9ml)、15%NaOH(21ml)，以及緩慢加入水(21mL)。在室溫下攪拌30分鐘後，將混合物通過一薄層(1cm)之矽藻土，並將濾餅用四氫呋喃洗滌。將合併的濾液和洗滌液蒸 發後得到之白色固體為標題化合物(4.4g，99%)。
1H NMR(300MHz,dmso)δ 3.18(d,J=6.3Hz,2H),2.42(m,,1H),1.79-1.60(m,4H),1.30-1.13(m,1H),1.05-0.72(m,4H)。
中間產物231 反式-4-氨基環己基[4-(4-{[反式-4-(羥甲基)環己基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(trans-4-aminocyclohexyl[4-(4-{[trans-4-(hydroxymethyl)cyclohexyl]amino}-4-oxobutyl)biphenyl-2-yl]carbamate)
(反式-4-氨基環己基)甲醇(中間產物230；114mg，0.89mmol)、4-(2-{[({反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-環己基}氧基)羰基]氨基}聯苯-4-基)丁酸(4-(2-{[({trans-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-cyclohexyl}oxy)carbonyl]amino}biphenyl-4-yl)butanoic acid)(合成為中間產物189；400mg，0.81mmol)、二異丙基乙二胺(0.421mL，2.42mmol)及HATU(613mg，1.61mmol)得到油狀物(455mg，92%)，按照中間產物125所述之實驗步驟，將獲得之粗產物未經純化即直接用於下一步驟。
LRMS(m/z)：608(M+1)+
中間產物232 反式-4-氨基環己基(4-{4-[(反式-4-甲醯基環己基)氨基]-4-氧代丁基}-聯苯-2-基)氨基甲酸酯(trans-4-aminocyclohexyl(4-{4-[(trans-4-formylcyclohexyl)amino]-4-oxobutyl}-biphenyl-2-yl)carbamate)
反式-4-氨基環己基[4-(4-{[反式-4-(羥甲基)環己基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(中間產物231；550mg，0.9mmol)和戴斯-馬丁氧化劑(422mg，0.99mmol)獲得油狀物(525mg，85%)，按照中間產物64所述之實驗步驟。
LRMS(m/z)：606(M+1)+
中間產物233 反式-4-氨基環己基[4-(4-{[反式-4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)環己基]-氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(trans-4-aminocyclohexyl[4-(4-{[trans-4-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)cyclohexyl]-amino}-4-oxobutyl)biphenyl-2-yl]carbamate)
反式-4-氨基環己基(4-{4-[(反式-4-甲醯基環己基)氨基]-4-氧代丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物232；525mg，0.87mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸鹽(260mg，0.78mmol)(從US20060035931製備8之方法製備)和乙醯氧基硼氫化鈉(826mg，3.9mmol)製備黃色固體(246mg，34%)，按照中間產物7所述之實驗步驟。得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用氯仿：甲醇(9：1)之混合物洗脫。
LRMS(m/z)：925(M+1)+
實施例44 反式-4-氨基環己基[4-(4-{[反式-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧 代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)環己基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯二鹽酸鹽(trans-4-aminocyclohexyl[4-(4-{[trans-4-({[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)cyclohexyl]amino}-4-oxobutyl)biphenyl-2-yl]carbamate dihydrochloride)
反式-4-氨基環己基[4-(4-{[反式-4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)環己基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(中間產物233；245mg，0.27mmol)和氯化氫(4M在二惡烷；3.31mL)獲得白色固體(125mg，66%)，按照中間產物21所述之實驗步驟。
LRMS(m/z)：710(M+1)+
1HNMR(300MHz,dmso)δ8.68(s,1H),8.32(d,J=10.0Hz,1H),8.03(s,2H),7.78(d,J=7.8Hz,1H),7.41(m,4H),7.30-7.13(m,3H),7.04(d,J=8.2Hz,1H),6.61(d,J=10.0Hz,1H),5.51(d,J=9.3Hz,1H),4.38(bs,2H),3.58-3.52(m,2H),3.04(bs,3H),2.89(bs,2H),2.61(bs,2H),2.12(bs,4H),1.90(m,6H),1.50-1.26(m,4H),1.13(m,4H)。
中間產物234 1-(4-硝基苯基)丙-2-醇(1-(4-nitrophenyl)propan-2-ol)
1-(4-硝基苯基)丙-2-酮(1-(4-nitrophenyl)propan-2-one)(500mg，2.79mmol)的甲醇(9ml)溶液中加入部份之0℃硼氫化鈉(106mg，2.8mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。在減壓及室溫下除去溶劑並將得到之粗產物在乙醚和水之間分離。將有機層用氯化銨洗滌、乾燥、過濾並在減壓條件下除去溶劑，得到標題化合物 為固體(500mg，98%)。
LRMS(m/z)：182(M+1)+
中間產物235 1-(4-氨基苯基)丙-2-醇(1-(4-aminophenyl)propan-2-ol)
1-(4-硝基苯基)丙-2-醇(中間產物234；500mg，2.76mmol)的乙醇溶液中加入鈀炭(10%，30mg)。將混合物置於氫氣氣壓中2小時。將催化劑經由矽藻土過濾並將濾液蒸發後得到之粗產物，其為期望之化合物(412mg，98%)。
LRMS(m/z)：152(M+1)+
中間產物236 叔-丁基-反式-4-氨基環己基[4-(4-{[4-(2-羥基丙基)苯基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(tert-butyl-trans-4-aminocyclohexyl[4-(4-{[4-(2-hydroxypropyl)phenyl]amino}-4-oxobutyl)biphenyl-2-yl]carbamate)
1-(4-氨基苯基)丙-2-醇(中間產物235；74mg，0.79mmol)、4-(2-{[({反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基}氧基)羰基]氨基}聯苯-4-基)丁酸(合成中間產物189；200mg，0.4mmol)、二異丙基乙二胺(0.21mL，1.21mmol)及HATU(199mg，0.52mmol)得到泡沫(305mg，98%)，按照中間產物125所述之實驗步驟，所得到之粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。
LRMS(m/z)：630(M+1)+
中間產物237 叔-丁基-反式-4-氨基環己基[4-(4-氧代-4-{[4-(2-氧代丙基)苯基]氨基}-丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(tert-butyl-trans-4-aminocyclohexyl[4-(4-oxo-4-{[4-(2-oxopropyl)phenyl]amino}-butyl)biphenyl-2-yl]carbamate)
叔丁基-反式-4-氨基環己基[4-(4-{[4-(2-羥基丙基)苯基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(中間產物236；254mg，0.4mmol)和戴斯-馬丁氧化劑(190mg，0.45mmol)得到油狀物(275mg，97%)，中間產物64所述之實驗過程，所得之粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。
LRMS(m/z)：628(M+1)+
中間產物238 叔-丁基-反式-4-氨基環己基[4-(4-{[4-(2-{[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}丙基)苯基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(tert-butyl-trans-4-aminocyclohexyl[4-(4-{[4-(2-{[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)-silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}propyl)-phenyl]amino}-4-oxobutyl)biphenyl-2-yl]carbamate)
叔丁基-反式-4-氨基環己基[4-(4-氧代-4-{[4-(2-氧代丙基)苯基]氨基}丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(中間產物237；253mg，0.4mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-1乙酸鹽(170mg，0.43mmol)(從US20060035931按製備8的方法製備)及三乙醯氧基硼氫化鈉(275mg，1.3mmol)獲得固 體(127mg，33%)，按照中間產物7所述的實驗步驟。得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用氯仿：甲醇：氨(40：4：0.2)的混合物洗脫。
LRMS(m/z)：947(M+1)+
實施例45 反式-4-氨基環己基[4-(4-{[4-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}丙基)苯基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯二鹽酸鹽(trans-4-aminocyclohexyl[4-(4-{[4-(2-{[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}propyl)phenyl]amino}-4-oxobutyl)biphenyl-2-yl]carbamate dihydrochloride)
叔丁基-反式-4-氨基環己基[4-(4-{[4-(2-{[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}丙基)苯基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(中間產物238；127mg，0.13mmol)和氯化氫(4M在二惡烷，3.35mL)得到白色固體(22mg，20%)，按照中間產物21所述之實驗步驟，得到之粗產物使用水和甲醇作為洗脫劑而在反相中純化。
LRMS(m/z)：732(M+1)+
1HNMR(300MHz,cd3od)δ8.40-8.30(m,1H),7.54-7.29(m,8H),7.26-7.06(m,5H),6.97(d,J=7.9Hz,1H),6.66(d,J=9.8Hz,1H),5.27(bs,1H),4.49(bs,1H),3.18(bs,2H),3.12-2.81(m,4H),2.74(bs,4H),2.42(d,J=6.9Hz,2H),2.03(d,J=14.1Hz,4H),1.4-1.25(m,4H),1.16(d,J=6.0Hz,3H)。
中間產物239 5-(甲基氨基)戊酸(5-(methylamino)pentanoic acid)
1-甲基哌啶-2-酮(3.8g，0.034mol)加氯化氫(5N，19ml)。將混合物在150℃下攪拌一週。在減壓及50-60℃下除去溶劑而得到固體，將其用乙醚處理。所得之標題化合物為白色固體(5.08g，88%)，且其不進一步純化即用於下一步驟。
LRMS(m/z)：132(M+1)+
中間產物240 5-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]戊酸(5-[(tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino]pentanoic acid)
5-(甲基氨基)戊酸(中間產物239；3.7g，0.022mol)的二惡烷/水(60ml，2/1)溶液中加入氫氧化鈉(1N，45ml)，並加入0℃之二碳酸二叔二碳酸二叔丁酯(5.4g，0.024mol)。將反應混合物在0℃下攪拌10分鐘，並在室溫下攪拌一晚。除去有機溶劑及酸化水相，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌、乾燥、過濾並在減壓條件下除去溶劑得到油狀物，在低溫下用戊烷處理之後獲得白色固體之標題化合物(4.4g，80%)
LRMS(m/z)：230(M+1)-
中間產物241 叔丁基(5-{[4-(羥甲基)苯基]氨基}-5-氧代戊基)甲基氨基甲酸叔(tert-butyl(5-{[4-(hydroxymethyl)phenyl]amino}-5-oxopentyl)methylcarbamate)
5-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]戊酸(中間產物240；1.4g， 6.05mmol)的二甲基甲醯胺(10mL)溶液中加入DIEA(3.14mL，18.1mmol)和HATU(2.99g，7.87mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。然後將(4-氨基苯基)甲醇(820mg，6.6mmol)加入到混合物中，並在室溫下攪拌一晚。將混合物倒入150ml之水中並用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌、乾燥、過濾並在減壓條件下除去溶劑，通過柱層析法用矽膠純化，用氯仿：己烷之混合物洗脫。
LRMS(m/z)：337(M+1)+
中間產物242 N-[4-(羥基甲基)苯基]-5-(甲基氨基)戊醯胺(N-[4-(hydroxymethyl)phenyl]-5-(methylamino)pentanamide)
叔丁基(5-{[4-(羥甲基)苯基]氨基}-5-氧代戊基)甲基氨基甲酸(中間產物241；812mg，2.41mmol)的四氫呋喃(16ml)溶液中加入氯化氫(2.5N水溶液，5.8mL)。將反應混合物在室溫下攪拌一晚。然後加入3當量以上的氯化氫並將該反應物在室溫下攪拌24小時。將水相用碳酸氫鈉達飽和並用氯仿提取。在減壓條件下除去有機溶劑而得到之標題化合物為固體(377mg，66%)。
LRMS(m/z)：237(M+1)+
中間產物243 叔-丁基-反式-4-氨基環己基(4-{4-[(5-{[4-(羥甲基)苯基]氨基}-5-氧代戊基)(甲基)氨基]-4-氧代丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(tert-butyl-trans-4-aminocyclohexyl(4-{4-[(5-{[4-(hydroxymethyl)phenyl]amino}-5-oxopentyl)(methy l)amino]-4-oxobutyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
N-[4-(羥甲基)苯基]-5-(甲基氨基)戊醯胺(中間產物242；104mg，0.44mmol)、4-(2-{[({反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基}氧基)羰基]氨基}聯苯-4-基)丁酸(合成為中間產物189；200mg，0.4mmol)、DIEA(0.21mL，1.21mmol)及HATU(229mg，0.60mmol)油狀物(126mg，44%)，按照中間產物125所述之實驗步驟，所得之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用氯仿：乙醇(9：1)之混合物洗脫。
LRMS(m/z)：715(M+1)+
中間產物244 叔-丁基-反式-4-氨基環己基(4-{4-[{5-[(4-甲醯基苯基)氨基]-5-氧代戊基}(甲基)氨基]-4-氧代丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(tert-butyl-trans-4-aminocyclohexyl(4-{4-[{5-[(4-formylphenyl)amino]-5-oxopentyl}(methyl)amino]-4-oxobutyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
叔丁基-反式-4-氨基環己基(4-{4-[(5-{[4-(羥甲基)苯基]氨基}-5-氧代戊基)(甲基)氨基〕-4-氧代丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物243；126mg，0.18mmol)及戴斯-馬丁氧化劑(82mg，0.19mmol)得到油狀物(125mg，98%)，按照中間產物64所述之實驗步驟，所得之粗產物無需進一步純化即可使用於下一步驟。
LRMS(m/z)：713(M+1)+
中間產物245 叔-丁基-反式-4-氨基環己基(4-{4-[(5-{[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨 基}甲基)苯基]氨基}-5-氧代戊基)(甲基)氨基]-4-氧代丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(tert-butyl-trans-4-aminocyclohexyl(4-{4-[(5-{[4-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl-)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-phenyl]amino}-5-oxopentyl)(methyl)amino]-4-oxobutyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
叔丁基-反式-4-氨基環己基(4-{4-[{5-[(4-甲醯基苯基)氨基]-5-氧代戊基}(甲基)氨基]-4-氧代丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物244；125mg，0.18mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸鹽(58mg，0.18mmol)(從US20060035931製備8之方法製備)及三乙醯氧基硼氫化鈉(185mg，0.88mmol)得到固體(160mg，88%)，按照中間產物7所述之實驗步驟，所得之粗產物無需進一步純化即用於下一步驟。
LRMS(m/z)：515(M/2)+
實施例46 反式-4-氨基環己基(4-{4-[(5-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-5-氧代戊基)(甲基)氨基]-4-氧代丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯二鹽酸鹽(trans-4-aminocyclohexyl(4-{4-[(5-{[4-({[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)phenyl]amino}-5-oxopentyl)(methyl)amino]-4-oxobutyl}biphenyl-2-yl)carbamate dihydrochloride)
叔丁基-反式-4-氨基環己基(4-{4-[(5-{[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-5-氧代戊基)(甲基)氨基]-4-氧代丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物245；100mg，0.1mmol)及氯化氫(4M在二惡烷中，4.85mL)得到白色固體(18mg，23%)，按照中間產物21所述之實驗步驟，得到之粗產物通過反相用水和甲醇作為洗脫劑而純化。
LRMS(m/z)：732(M+1)+
1HNMR(300MHz,dmso)δ10.49(d,J=9.2Hz,2H),10.10(d,J=13.0Hz,1H),9.51(s,1H),9.03(s,1H),8.62(s,1H),8.15(d,J=10.0Hz,1H),7.99(bs,3H),7.63(d,J=8.5Hz,2H),7.54-7.27(m,6H),7.27-7.04(m,4H),6.98(d,J=8.2Hz,1H),6.53(d,J=9.9Hz,1H),6.15(bs,1H),5.43(d,J=9.0Hz,1H),4.34(s,1H),4.13(s,3H),3.29(s,3H),3.00(d,J=14.7Hz,2H),2.92(s,2H),2.80(bs,2H),2.66-2.55(m,4H),2.53(d,J=8.0Hz,2H),2.31(bs,4H),2.00-1.70(m,5H),1.53(bs,4H),1.42-1.17(m,4H)。
中間產物246 甲基5-氯-4-羥基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(methyl 5-chloro-4-hydroxy-2-methoxybenzoate)
4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoic acid)(10g，0.048mol)的水溶液(50ml)溶液中加入HBF4(48%在水中，16.2mL，0.12mol)及乙醯氯(2.24mL，0.031mol)，將混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物冷卻到0℃並逐滴加入亞硝酸鈉(3.76g，0.054mol)的水(30ml)溶液。使反應在攪拌器中於0℃下維持30分鐘。然後將固體過濾並用乙酸(500ml)處理。將混合物在100 ℃下加熱1小時。將混合物冷卻一晚且無需進一步處理。在減壓條件下除去溶劑，得到之粗產物在乙酸乙酯和鹽水之間分離。將有機層乾燥、過濾並在減壓條件下除去溶劑。將粗產物用氫氧化鈉(150ml)在室溫下處理90分鐘，並在45℃下處理一晚。將粗產物用二氯甲烷萃取，並用二氯甲烷/乙醇(100/0~0/100)洗脫並用矽膠純化後得到之標題化合物為泡沫(1.1g，10%)。
LRMS(m/z)：217(M+1)+
中間產物247 2-氯-4-(羥甲基)-5-甲氧基苯酚(2-chloro-4-(hydroxymethyl)-5-methoxyphenol)
甲基5-氯-4-羥基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中間產物246；1.1g，5.08mmol)的四氫呋喃(30ml)溶液中逐滴加入0℃之氫化鋁鋰(1M的四氫呋喃溶液，9.65mL)。將反應混合物在0℃下攪拌10分鐘、在室溫下攪拌1小時並在65℃下攪拌30分鐘。將混合物冷卻至0℃並小心地加入L-酒石酸鹽(L-Tartrate)(100ml)之飽和溶液。然後加入乙酸乙酯並將混合物在室溫下攪拌1小時。將有機層分離、乾燥、過濾並在減壓條件下除去溶劑後得到粗產物，將其在矽膠上純化並用氯仿/乙醇(100/0~0/100)洗脫後得到標題化合物為泡沫洗脫(460mg，450%)
LRMS(m/z)：189(M+1)+
中間產物248 乙基[2-氯-4-(羥甲基)-5-甲氧基苯氧基]乙酸甲酯(ethyl[2-chloro-4-(hydroxymethyl)-5-methoxyphenoxy]acetate)
2-氯-4-(羥甲基)-5-甲氧基苯酚(中間產物247；459mg，2.43mmol)的乙腈(5mL)溶液中，加入溴乙酸乙酯(0.26mL，2.43mmol)和碳酸鉀(420mg，3.04mmol)於密封槽內。將混合物在90℃下攪拌2小時。將固體過濾、用乙腈洗滌、將濾液中之溶劑在減壓條件下除去而得到之標題化合物為褐色油狀物(640mg，85%)，其不經進一步純化即可用於下一步驟。
LRMS(m/z)：275(M+1)+
中間產物249 [2-氯-4-(羥甲基)-5-甲氧基苯氧基]乙酸([2-chloro-4-(hydroxymethyl)-5-methoxyphenoxy]acetic acid)
乙基[2-氯-4-(羥甲基)-5-甲氧基苯氧基]乙酸酯(中間產物248；640mg，2.33mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液中加入水(20ml)和氫氧化鋰(391mg，9.32mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時後。在減壓條件下除去溶劑並將水相酸化至酸性pH值，然後用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌、乾燥、過濾並在減壓條件下除去溶劑而得到之標題化合物為紅色固體(550mg，95%)，其不經進一步純化即可用於下一步驟。
LRMS(m/z)：247(M+1)+
中間產物250 叔-丁基-反式-4-氨基環己基[4-(3-羥基丙基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(tert-butyl-trans-4-aminocyclohexyl[4-(3-hydroxypropyl)biphenyl-2-yl]carbamate)
甲基3-(2-{[({反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基}氧基)羰基]氨 基}聯苯-4-基)丙酸酯(中間產物215；260mg，0.52mmol)的四氫呋喃(7ml)溶液中，加入-10℃之鋰硼氫化物(2.6mL，5.2mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌6小時。將氯化銨之飽和溶液謹慎地加入到混合物中，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用水及鹽水洗滌、乾燥、過濾並在減壓條件下除去溶劑而得到之標題化合物為泡沫狀物(210mg，85%)，其不經進一步純化即可用於下一步驟。
LRMS(m/z)：469(M+1)+
中間產物251 叔-丁基-反式-4-氨基環己基[4-(3-氧代丙基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(tert-butyl-trans-4-aminocyclohexyl[4-(3-oxopropyl)biphenyl-2-yl]carbamate)
叔丁基-反式-4-氨基環己基[4-(3-羥基丙基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(中間產物250；210mg，0.45mmol)及戴斯-馬丁氧化劑(230mg，0.54mmol)得到油狀物(184mg，88%)，按照中間產物64所述之實驗步驟，所得到之粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。
LRMS(m/z)：466(M+1)+
中間產物252 叔-丁基-反式-4-氨基環己基{4-[3-(甲基氨基)丙基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯(tert-butyl-trans-4-aminocyclohexyl{4-[3-(methylamino)propyl]biphenyl-2-yl}carbamate)
叔丁基-反式-4-氨基環己基[4-(3-氧代丙基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(中間產物251；210mg，0.45mmol)的甲醇(5ml)溶液中加入甲胺(225μl，0.45mmol)和DIEA(80μl，0.46)。將溶液在室溫下攪拌30 分鐘，然後加入氰基硼氫化鈉(71mg，1.13mmol)溶液。將反應混合物在室溫下攪拌一週。將得到之粗產物用氯仿處理，將固體過濾，將濾液蒸發，將粗產物通過柱層析法用矽膠純化，用氯仿：甲醇：氨(40：4：0.2)的混合物洗脫。所得之標題化合物為泡沫狀物(82mg，37%)。
LRMS(m/z)：482(M+1)+
中間產物253 叔-丁基-反式-4-氨基環己基(4-{3-[{[2-氯-4-(羥甲基)-5-甲氧基苯氧基]乙醯基}(甲基)氨基]丙基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(tert-butyl-trans-4-aminocyclohexyl(4-{3-[{[2-chloro-4-(hydroxymethyl)-5-methoxyphenoxy]acetyl}(methyl)amino]propyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
叔丁基-反式-4-氨基環己基{4-[3-(甲基氨基)丙基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯(中間產物252；82mg，0.17mmol)、[2-氯-4-(羥甲基)-5-甲氧基苯氧基]乙酸(中間產物249；42mg，0.17mmol)、HBTU(65mg，0.17mmol)及DIEA(120μl，0.69mmol)得到標題化合物(22mg，18%)，按照中間產物125所述之實驗步驟，所得之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用己烷：乙酸乙酯之混合物洗脫。
LRMS(m/z)：711(M+1)+
中間產物254 叔-丁基-反式-4-氨基環己基(4-{3-[[(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯氧基)乙醯基](甲基)氨基]丙基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(tert-butyl-trans-4-aminocyclohexyl (4-{3-[[(2-chloro-4-formyl-5-methoxyphenoxy)-acetyl](methyl)amino]propyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
叔丁基-反式-4-氨基環己基(4-{3-[{[2-氯-4-(羥甲基)-5-甲氧基苯氧基]乙醯基}(甲基)氨基]丙基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物253；22mg，0.03mmol)和氧化錳(30mg，0.35mmol)得到黃色泡沫(22mg，90%)，按照中間產物218所述之實驗步驟，所得之粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。
LRMS(m/z)：695(M+1)+
中間產物255 叔-丁基-反式-4-氨基環己基(4-{3-[{[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯氧基]乙醯基}(甲基)氨基]丙基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(tert-butyl-trans-4-aminocyclohexyl(4-{3-[{[4-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-2-chloro-5-methoxyphenoxy]acetyl}(methyl)amino]propyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
叔丁基-反式-4-氨基環己基(4-{3-[[(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯氧基)乙醯基](甲基)氨基]丙基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物254；22mg，0.03mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉2(1H)-酮乙酸酯(11mg，0.03mmol)(從US20060035931按製備8之方法而製備)、氰基硼氫化鈉(5mg，0.08mmol)和DIEA(6μl，0.03mmol)獲得固體(12mg，37%)，按照中間產物7所述之實驗步驟，粗產物通過柱層析法用矽 膠純化，用氯仿：乙醇的混合物洗脫。
LRMS(m/z)：513(M/2)+
實施例47 反式-4-氨基環己基(4-{3-[{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯氧基]乙醯基}(甲基)氨基]丙基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯二鹽酸鹽(trans-4-aminocyclohexyl(4-{3-[{[2-chloro-4-({[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-5-meth0xyphenoxy]acetyl}(methyl)-amino]propyl}biphenyl-2-yl)carbamate dihydrochloride)
叔丁基-反式-4-氨基環己基(4-{3-[{[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)-乙氨基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯氧基]乙醯基}(甲基)氨基]丙基}聯苯-2基)氨基甲酸酯(中間產物255；為12mg，0.01mmol)和氯化氫(4M在二惡烷中，0.1ml)得到白色固體(7mg，73%)，按照中間產物21所述之實驗步驟。
LRMS(m/z)：813(M+1)+
1HNMR(300MHz,cd3od)δ8.23(d,J=9.8Hz,1H),7.49-7.23(m,5H),7.23-6.99(m,6H),6.77(s,1H),6.69(d,J=10Hz,1H),5.47-5.34(bs,1H),5.01(bs,1H),4.48(bs,1H),4.20(bs,2H),3.96-3.82(m,2H),3.70(bs,2H),3.51(bs,2H),3.13(d,J=20.5Hz,3H),3.00(bs,2H),2.72(bs,3H),2.57(bs,2H),1.97(bs,4H),1.42(bs,4H)。
中間產物256 乙基(4-溴-3-硝基苯基)乙酸甲酯(Ethyl(4-bromo-3-nitrophenyl)acetate)
在裝配有攪拌棒之圓底燒瓶內裝入發煙硝酸(10.5mL，0.25mol)並被冷卻至-10℃，逐滴加入乙基(4-溴苯基)乙酸甲酯(4.00g，16.45mmol)。在-10℃下攪拌1小時後，將反應物倒於冰上，在攪拌30分鐘後，加入氯仿。將有機層乾燥、過濾、在減壓條件下除去溶劑得到3.05g(64%)之黃色油狀物，其無需進一步純化即可用於下一步驟。
LRMS(m/z)：286，288(M-1，M+1)-
中間產物257 乙基(2-硝基聯苯-4-基)乙酸酯(Ethyl(2-nitrobiphenyl-4-yl)acetate)
乙基(4-溴-3-硝基苯基)乙酸甲酯(中間產物256；3.05g，10.59mmol)的二惡烷(8ml)溶液並在氮氣中加入(12ml)之苯基硼酸(1.55g，12.70mmol)、碳酸銫(10.35g，31.76mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)([1,1'-Bis(diphenilphosfine)-ferrocene]dichloropaladium(II))(二氯甲烷複合物；0.26g，0.03mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌3小時。將催化劑通過矽藻土過濾並在減壓條件下除去溶劑後得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用己烷：乙醚的混合物洗脫得到之標題化合物為黃色油狀物(2.39g，79%)。
LRMS(m/z)：284(M-1)-
中間產物258 乙基(2-氨基聯苯-4-基)乙酸酯(Ethyl(2-aminobiphenyl-4-yl)acetate)
乙基(2-硝基聯苯-4-基)乙酸酯(中間產物257；2.39g，8.38mmol)及鈀碳(10%，250mg)的乙醇溶液中獲得(2.12g，99%)，按照中間產物67所述之實驗步驟。得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用乙酸乙酯：己烷的混合物洗脫。
LRMS(m/z)：256(M+1)+
中間產物259 乙基(2-異氰酸聯苯-4-基)乙酸乙酯(ethyl(2-isocyanatobiphenyl-4-yl)acetate)
三光氣(0.60g，2.04mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中，在加入三乙胺(1.42mL，10.18mmol)之後，逐滴加入0℃之乙基(2-氨基聯苯-4-基)乙酸甲酯(中間產物258；1.30g，5.09mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液。將混合物在室溫下攪拌2小時。將部分溶劑在減壓條件下除去且不加熱，並加入戊烷以沉澱出鹽，將混合物過濾，將濾液蒸發後得到之標題化合物不經進一步處理即用於下一步驟。
中間產物260 乙基(2-{[({反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基}氧基)羰基]氨基}聯苯-4-基)乙酸酯(ethyl(2-{[({trans-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl}oxy)carbonyl]amino}biphenyl-4-yl)acetate)
乙基(2-異氰酸聯苯-4-基)乙酸甲酯(中間產物259)的甲苯(20ml)溶液中，加入叔丁基(反式-4-羥基環己基)氨基甲酸酯(中間產物 174；1.10g，5.9mmol)。將混合物在90℃下攪拌18小時。在減壓條件下除去溶劑後得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用己烷：乙醚的混合物洗脫後得到之標題化合物為固體(1.12g，44%)。
LRMS(m/z)：495(M-1)-
中間產物261 反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基[4-(2-羥基乙基)聯苯-2-基]-氨基甲酸酯(trans-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl[4-(2-hydroxyethyl)biphenyl-2-yl]-carbamate)
乙基(2-{[({反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基}氧基)羰基]氨基}聯苯-4-基)乙酸甲酯(中間產物260；1.0g，2.02mmol)的四氫呋喃(30ml)溶液中，逐滴加入-5℃硼氫化鋰溶液(2M在四氫呋喃溶液中，10.07mL)及乙醇(4mL)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將氯化銨之飽和溶液謹慎地加入該混合物中並用乙酸乙酯萃取。將有機層用水及鹽水洗滌、乾燥、過濾並在減壓條件下除去溶劑後得到之標題化合物(0.9g，98%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LRMS(m/z)：453(M-1)-
中間產物262 2-(2-{[({反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基}氧基)羰基]氨基}聯苯-4-基)乙基甲磺酸酯(2-(2-{[({trans-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl}oxy)carbonyl]amino}biphenyl-4-yl)ethyl methanesulfonate)
甲磺醯氯(56μl，0.72mmol)滴加到反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己 基[4-(2-羥基乙基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(中間產物261；0.3g，0.66mmol)和三乙胺(183μl，1.32mmol)，在0℃下於二氯甲烷中。將該混合物在室溫下攪拌2小時。將粗產物在二氯甲烷和碳酸氫鈉4%之間分離，有機層用鹽水洗滌，乾燥並在減壓條件下除去溶劑而得到之標題化合物為灰白色固體(340mg，96%)，其無需進一步純化即用於下一步驟。
LRMS(m/z)：533(M+1)+，531(M-1)-
中間產物263 反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基{4-[2-(甲基氨基)乙基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯(trans-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl{4-[2-(methylamino)ethyl]biphenyl-2-yl}carbamate)
甲胺(1.70mL，3.40mmol)加入到2-(2-{[({反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基}氧基)羰基]氨基}聯苯-4-基)乙基甲磺酸酯(中間產物262；351mg，0.64mmol)於甲苯中，將混合物在110℃下攪拌4小時，在減壓條件下除去溶劑，得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用氯仿：乙醇：氨(40：8：1)的混合物洗脫後得到標題化合物(0.30mg，97%)。
LRMS(m/z)：469(M+1)+，467(M-1)-
中間產物264 反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基(4-{2-[{[2-氯-4-(羥甲基)-5-甲氧基苯氧基]乙醯基}(甲基)氨基]乙基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(trans-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl(4-{2-[{[2-chloro-4-(hydroxymethyl)-5-methoxyphenoxy]acetyl}( methyl)amino]ethyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基(4-{2-[{[2-氯-4-(羥甲基)-5-甲氧基-苯氧基]乙醯基}(甲基)氨基]乙基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物263；305mg，0.65mmol)、[2-氯-4-(羥甲基)-5-甲氧基苯氧基]乙酸(中間產物249；161mg，0.65mmol)、HBTU(247mg，0.65mmol)和DIEA(454μl，2.61mmol)得到標題化合物(401mg，62%)，按照中間產物125所述之實驗步驟，粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。
LRMS(m/z)：695(M-1)-
中間產物265 反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基(4-{2-[[(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯氧基)乙醯基](甲基)氨基]乙基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(trans-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl(4-{2-[[(2-chloro-4-formyl-5-methoxyphenoxy)acetyl](methyl)amino]ethyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基(4-{2-[{[2-氯-4-(羥甲基)-5-甲氧基苯氧基]-乙醯基}(甲基)氨基]乙基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物264；401mg，0.58mmol)和氧化錳(500mg，5.75mmol)獲得黃色泡沫(427mg，85%)，按照中間產物218所述之實驗步驟，所得粗產物無需進一步純化即使用於下一步驟。
LRMS(m/z)：694(M+1)+，692(M-1)-
中間產物266 反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基(4-{2-[{[4-({[(2R)-2-{[叔丁基 (二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯氧基]乙醯基}(甲基)氨基]乙基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(trans-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl(4-{2-[{[4-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-2-chloro-5-methoxyphenoxy]acetyl}(methyl)amino]ethyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基(4-{2-[[(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯氧基)乙醯基](甲基)氨基]乙基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物265；427mg，0.62mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹嘧啶-2(1H)-酮乙酸酯(206mg，0.62mmol)(從US20060035931按製備8之方法製備)和三乙醯氧基硼氫化鈉(97mg，1.54mmol)和DIEA(118μl，0.68mmol)得到(236mg，38%)，按照中間產物146所述之實驗步驟。得到粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用氯仿：甲醇(9：1)之混合物洗脫。
LRMS(m/z)：508(M/2)+
實施例48 反式-4-氨基環己基(4-{2-[{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯氧基]乙醯基}(甲基)氨基]乙基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯二鹽酸鹽(trans-4-aminocyclohexyl(4-{2-[{[2-chloro-4-({[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-di hydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-5-methoxyphenoxy]acetyl}(methyl)-amino]ethyl}biphenyl-2-yl)carbamate dihydrochloride)
反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基(4-{2-[{[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯氧基]乙醯基}(甲基)-氨基]乙基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物266；158mg，0.16mmol)和氯化氫(4N在二惡烷中；0.5ml)獲得白色固體(99mg，80%)，按照中間產物21所述之實驗步驟。
LRMS(m/z)：799(M+1)+,797(M-1)-
1HNMR(400MHz,dmso)δ10.80(s,1H),10.76(s,1H),9.34(bs,1H),9.06(bs,1H),8.93(d,J=7.6Hz,1H),8.41(d,J=9.9Hz,1H),8.21(bs,3H),7.82(s,1H),7.65(dd,J=11.8,5.4Hz,2H),7.60-7.54(m,3H),7.52-7.44(m,1H),7.38(dd,J=8.8,3.9Hz,1H),7.24(d,J=8.2Hz,1H),6.97(d,J=13.5Hz,1H),6.82(d,J=9.9Hz,1H),6.44(s,1H),5.65(d,J=7.7Hz,1H),5.32(bs,1H),5.26(bs,1H),4.58(s,1H),4.36(s,2H),4.06(s,3H),4.03(s,2H),3.92-3.73(m,2H),3.66(s,3H),3.25(d,J=31.6Hz,2H),2.15(d,J=7.5Hz,2H),2.07(bs,2H),1.73-1.48(m,4H)。
中間產物267 叔丁基[(5-氯-4-異氰酸基-2-甲氧基芐基)氧基]二甲基矽烷Tert-butyl[(5-chloro-4-isocyanato-2-methoxybenzyl)oxy]dimethylsilane()
4-((叔丁基二甲基矽氧基)甲基)-2-氯-5-甲氧基苯胺(中間產物39 WO2011/141180A1；300mg，0.9mmol)的4ml之0℃無水二氯甲烷溶液中，滴加三光氣(108mg；0.36mmol)的5ml之無水二氯甲烷溶液。
當逐滴加入三乙胺(280μl，2.01mmol)後。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物在減壓條件下除去溶劑直至一半之初始體積，並將25ml之戊烷加入該反應混合物中。將固體過濾並用更多的戊烷洗滌和乾燥後得到標題化合物(307mg，79%)。
中間產物268 反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基(4-{2-[({[4-({[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]氨基}羰基)氧基]乙基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(Trans-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl(4-{2-[({[4-({[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}methyl)-2-chloro-5-methoxyphenyl]amino}carbonyl)oxy]ethyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
叔丁基[(5-氯-4-異氰酸基-2-甲氧基芐基)氧基]二甲基矽烷(中間產物267；150mg，0.46mmol)的甲苯(5mL)溶液中，加入0℃反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基[4-(2-羥基乙基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(中間產物261，294mmol，0.55mmol)和三乙胺(75uL，0.54mmol)，並將該混合物在室溫下攪拌4小時。在減壓條件下除去溶劑，將粗產物在反相中通過柱層析法使用水和乙腈作為洗脫劑而洗脫以純化而得到標題化合物(170mg，47%)。
中間產物269 反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基(4-{2-[{[2-氯-4-(羥基甲基)-5-甲氧基苯氧基]乙醯基}(甲基)氨基]乙基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(trans-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl(4-{2-[{[2-chloro-4-(hydroxymethyl)-5-methoxyphenoxy]acetyl}(methyl)amino]ethyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基(4溶液-{2-[({[4-({[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]氨基}羰基)氧基]乙基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物268；238mg，0.30mmol)的四氫呋喃(8ml)溶液中，逐滴加入1M TBAF的四氫呋喃(304μl，0.3mmol)溶液。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。在減壓條件下除去溶劑，將粗產物在二氯甲烷和水之間分離，將有機層用水洗滌數次、乾燥、過濾並在減壓條件下除去溶劑後得到之粗產物(200mg，98%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
中間產物270 反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基(4-{2-[[(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯氧基)乙醯基](甲基)氨基]乙基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(trans-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl(4-{2-[[(2-chloro-4-formyl-5-methoxyphenoxy)acetyl](methyl)amino]ethyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
在裝配有攪拌棒之圓底燒瓶內裝入反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基(4-{2-[{[2-氯-4-(羥甲基)-5-甲氧基苯氧基]乙醯基}(甲基)氨 基]乙基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物269；200mg，0.3mmol)於DCM中。戴斯-馬丁氧化劑(139mg，0.33mmol)之部分逐滴加入，將混合物在室溫下攪拌1小時。透過添加飽和碳酸氫鹽(冒小泡)使所述反應驟冷並用DCM稀釋。將有機層用更多的碳酸氫鹽溶液洗滌(兩次)、鹽水、用硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮。殘餘物無需進一步純化即用於下一步驟(199mg，99%)。
LRMS(m/z)：667(M+1)+
中間產物271 反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基(4-{2-[({[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]氨基}羰基)氧基]乙基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(trans-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl(4-{2-[({[4-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-2-chloro-5-methoxyphenyl]amino}carbonyl)oxy]ethyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基(4-{2-[[(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯氧基)乙醯基](甲基)氨基]乙基}聯苯-2基)氨基甲酸酯(中間產物270；199mg，0.3mmol)及5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸鹽(99mg，0.3mmol)(從US20060035931根據製備8之方法製備)之混合物中， 添加5mL之DCE/甲醇(4：1)乙醯氧基硼氫化鈉(474mg，2.22mmol)溶液。將混合物在室溫下攪拌一晚。在減壓條件下除去溶劑，將粗產物在乙酸乙酯和水之間分離，將有機層用碳酸氫鈉溶液和水洗滌、乾燥、過濾並在減壓條件下除去溶劑。得到粗產物不經進一步純化即用於下一步驟(160mg，54%)。
實施例49 反式-4-氨基環己基(4-{2-[({[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}羰基)氧基]乙基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯二鹽酸鹽(trans-4-aminocyclohexyl(4-{2-[({[2-chloro-4-({[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-5-methoxyphenyl]amino}carbonyl)oxy]ethyl}biphenyl-2-yl)carbamate dihydrochloride)
反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基(4-{2-[({[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]氨基}羰基)氧基]乙基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物271；110mg，0.11mmol)的2.8ml之氯化氫溶液(4N在二惡烷中)，將該混合物在室溫下攪拌3小時。在減壓條件下除去溶劑，得到的粗產物用乙腈處理後得到之白色固體為標題化合物(60mg，54%)
LRMS(m/z)：771(M+1)+
1HNMR(400MHz,dmso)δ10.50(bs,1H),9.20(s,1H),8.87(s,1H),8.67(s ,1H),8.15(d,J=12.0Hz,1H),8.01(s,2H),7.60(s,1H),7.48-7.16(m,10H),7.11(d,J=9.3Hz,1H),6.97(d,J=7.9Hz,1H),6.54(d,J=10.9Hz,1H),5.41(d,J=5.5Hz,1H),4.32(s,3H),4.15(s,2H),3.77(s,3H),2.96(s,6H),1.84(d,J=29.6Hz,4H),1.45-1.16(m,4H)。
中間產物272 4-(丁-3-烯-1-基氧基)苯甲醛(4-(but-3-en-1-yloxy)benzaldehyde)
4-羥基苯甲醛(0.30g，2.46mmol)的無水DMF(3mL)溶液中，加入碳酸鉀(1.65g，12mmol)和4-溴丁-1-烯(1.08mL，11.1mmol)，將反應混合物在60℃下加熱28小時。在冷卻至室溫後，加入水(30ml)直到固體完全溶解。將水相用乙醚(3×20ml)洗滌，並將合併之有機萃取液用水(30ml)和鹽水(30ml)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾，得到標題化合物為無色油(426mg，98%)。
LRMS(m/z)：177(M+1)+
中間產物273 反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基{5-[(1E)-4-(4-甲醯基苯氧基)丁-1-烯-1-基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯(trans-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl{5-[(1E)-4-(4-formylphenoxy)but-1-en-1-yl]biphenyl-2-yl}carbamate)
反式-4-叔丁基氨基環己基(5-溴聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物175，250mg，0.51mmol)、4-(丁丁-3-烯-1-基氧基)苯甲醛(中間產物272，99mg，0.56mmol)、三-鄰-甲苯基膦(68mg，0.22mmol)、N,N-二異丙基乙胺(180μl，1.03mmol)和乙酸鈀(30mg，0.13mmol) 使用二惡烷(3mL)作為溶劑而得到無色油狀物(82mg之80%純度，22%)，按照中間產物6所述之實驗步驟。得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用己烷：乙醚之混合物洗脫。
LRMS(m/z)：585(M+1)+
中間產物274 反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基(5-{(1E)-4-[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯氧基]丁-1-烯-1-基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(trans-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl(5-{(1E)-4-[4-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)phenoxy]but-1-en-1-yl}biphenyl-2-yl)carbamate)
反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基{5-[(1E)-4-(4-甲醯基苯氧基)丁-1-烯-1-基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯(中間產物273，81mg，0.11mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉2(1H)-酮乙酸酯(44mg，0.11mmol)(從US20060035931按製備8之方法而製備)和乙醯氧基硼氫化鈉(140mg，0.66mmol)得到米色固體(66mg，66%)，按照中間產物7所述的實驗步驟，不使用DIEA，而使用甲醇：四氫呋喃1：1之混合物作為溶劑(2mL)。得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用氯仿：甲醇：氫氧化銨(40：4：0.2)之混合物洗脫
LRMS(m/z)：904(M+1)+
中間產物275 反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基(5-{4-[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯氧基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(trans-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl(5-{4-[4-({[(2R)-2-{[tert-butyl-(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}-methyl)phenoxy]butyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基(5-{(1E)-4-[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯氧基]丁-1-烯-1-基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物274，66mg，0.07mmol)的甲醇(1.5ml)溶液，加入碳鈀(10%鈀在碳上，8.0mg，0.01mmol)，將產生之懸浮液用氬氣清洗，然後充入氫氣。將混合物在室溫下攪拌3小時。接著過濾所述反應混合物，用氯仿：乙醇1：1之混合物洗滌固體並將濾液乾燥以濃縮而得到之標題化合物為無色泡沫(70mg，100%)
LRMS(m/z)：906(M+1)+
實施例50 反式-4-氨基環己基(4-{5-[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯氧基]戊基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(trans-4-aminocyclohexyl(4-{5-[4-({[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)phenoxy]pentyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基(5-{4-[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二 甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯氧基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物275，66mg，0.01mmol)和氯化氫(0.2ml之4M二惡烷溶液中，0.8mmol)的四氫呋喃(1ml)溶液，獲得白色固體(40mg，純度95%，68%)，按照中間產物21所述之實驗步驟。
LRMS(m/z)：692(M+1)+
1HNMR(300MHz,dmso)δ10.48(bs,2H),9.59(bs,1H),9.01(bs,1H),8.57(s,1H),8.19(d,J=10.0Hz,1H),8.05(d,J=3.4Hz,2H),7.53-7.29(m,5H),7.18(m,3H),7.02-6.88(m,2H),6.53(d,J=9.9Hz,1H),5.46(d,J=8.2Hz,1H),4.33(m,1H),4.12(bs,2H),4.02(d,J=11.6Hz,2H),2.99(m,3H),2.67(bs,2H),2.01-1.64(m,6H),1.48-1.15(m,4H)。
中間產物276 反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基[4-(4-{[反式-3-(羥甲基)環丁基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(trans-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl[4-(4-{[trans-3-(hydroxymethyl)cyclobutyl]amino}-4-oxobutyl)biphenyl-2-yl]carbamate)
4-(2-{[({反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基}氧基)羰基]氨基}聯苯-4-基)丁酸(合成中間產物189；550mg，1.11mmol)的DMF(5mL)溶液，在氮氣中加入((1R，3R)-3-氨基環丁基)甲醇(123mg，1.22mmol)和二異丙基乙二胺(0.578mL，3.32mmol)。然後加入HATU(631mg，1.66mmol)溶液。將反應混合物在室溫下攪拌一晚。在減壓條件下除去溶劑，將粗產物分離於乙酸乙酯和水之 間，有機層用水洗滌數次、乾燥、過濾並在減壓條件下除去溶劑。得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化後得到之標題化合物為固體(120mg，18%)。
LRMS(m/z)：581(M+1)+
中間產物277 反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基(4-{4-[(反式-3-甲醯基環丁基)氨基]-4-氧代丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(trans-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl(4-{4-[(trans-3-formylcyclobutyl)amino]-4-oxobutyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
在裝配有攪拌棒之圓底燒瓶內裝入反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基[4-(4-{[反式-3-(羥甲基)環丁基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(中間產物276；120mg，0.21mmol)的DCM(10ml)溶液。逐滴加入戴斯-馬丁氧化劑(115mg，0.27mmol)之部分並在室溫下將混合物攪拌2小時。所述反應藉由加入飽和碳酸氫鈉(冒小泡)而驟冷並用DCM稀釋。將有機層用更多的碳酸氫鹽溶液(兩次)洗滌，鹽水，用硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。殘餘物無需進一步純化即用於下一個步驟(119mg，99%)。
LRMS(m/z)：578(M+1)+
中間產物278 反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基[4-(4-{[反式-3-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)環丁基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯 (trans-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl[4-(4-{[trans-3-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)cyclobutyl]amino}-4-oxobutyl)biphenyl-2-yl]carbamate)
反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基(4-{4-[(反式-3-甲醯基環丁基)氨基]-4-氧代丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物277；119mg，0.21mmol)和5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸鹽(62mg，0.19mmol)(從US20060035931按製備8之方法而製備)的20ml之DCE/甲醇(4：1)溶液，攪拌1小時。然後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(474mg，2.22mmol)。在室溫下將混合物攪拌一晚。將反應混合物用DCM稀釋並用碳酸氫鈉溶液和水洗滌、乾燥、過濾並在減壓條件下除去溶劑。得到之粗產物通過柱層析法用矽膠及鹼性介質純化後得到之標題化合物為固體(49mg，29%)。
LRMS(m/z)：897(M+1)+
實施例51 反式-4-氨基環己基[4-(4-{[反式-3-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)環丁基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯二鹽酸鹽(trans-4-aminocyclohexyl[4-(4-{[trans-3-({[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)cyclobutyl]amino}-4-oxobutyl)biphenyl-2-yl]carbamate dihydrochloride)
反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基[4-(4-{[反式-3-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)環丁基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(中間產物278；49mg，0.05mmol)的2mL之氯化氫(4N於二惡烷中)溶液，在室溫下攪拌3小時。在減壓條件下除去溶劑後得到之粗產物用乙腈和乙醚洗滌，得到白色固體為標題化合物(15mg，40%)
LRMS(m/z)：683(M+1)+
1HNMR(300MHz,dmso)δ10.74(bs,1H),8.62(s,2H),7.90(d,J=2.8Hz,2H),7.36(dd,J=16.3,6.0Hz,3H),7.27-7.05(m,3H),6.98(d,J=8.5Hz,1H),6.58(d,J=7.3Hz,1H),5.53-5.27(m,3H),4.32(d,J=3.4Hz,3H),4.18-3.95(m,1H),3.57(s,2H),2.99(d,J=9.0Hz,3H),2.09(d,J=7.6Hz,2H),1.97-1.72(m,5H),1.67(d,J=6.2Hz,2H),1.50-1.15(m,5H)。
中間產物279 5-氯-4-氰基-2-甲氧基苯甲酸(5-chloro-4-cyano-2-methoxybenzoic acid)
4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoic acid)(4.0g，19.8mmol)的水(66ML)懸浮液，加入濃鹽酸(6.6mL之35%水溶液，79.2mmol)，將產生之混合物冷卻至0℃並劇烈攪拌。然後逐滴加入亞硝酸鈉(1.95g，28.3mmol)的水(6ml)溶液，同時保持內部溫度低於4℃，經過5分鐘後，緩慢加入含重氮鹽的混合物，通過加液漏斗並保持溫度低於5℃，以機械攪拌溶液之氰化銅(2.4g，26.8mmol)及氰化鈉(3.7g，75.5mmol)的水溶液(20ml， 此溶液剛由氰化銅於水中之懸浮液而製備，並緩慢加入氰化鈉同時保持溫度低於40℃，並使其冷卻至室溫)。一旦滴加完成後，將反應混合物加熱至室溫並劇烈攪拌4小時。然後將水和氯化氫(5N)加入到該混合物中，將水相用乙酸乙酯萃取。將整個混合物過濾以除去固體並進行相分離。將水相進一步用乙酸乙酯萃取兩次並將合併之有機提取液用鹽水洗滌、乾燥、用活性炭脫色、過濾並濃縮至乾，得到標題化合物為淺黃色固體(3.0g，70%)。
LRMS(m/z)：210(M-1)-
中間產物280 2-氯-4-(羥甲基)-5-甲氧基芐腈(2-chloro-4-(hydroxymethyl)-5-methoxybenzonitrile)
5-氯-4-氰基-2-甲氧基苯甲酸(中間產物279，3.0g，14.2mmol)的四氫呋喃(50ml)溶液緩慢加入，在0℃及氬氣條件下，硼烷二甲硫醚複合物(2.7mL，28.4mmol)中。在加入完成後，將反應混合物在0℃下攪拌5分鐘，然後使其加熱至室溫並攪拌3小時。然後，將水緩慢加入(6ml)並將混合物濃縮至乾。將懸浮於乙酸乙酯之殘餘物過濾。進一步用乙酸乙酯洗滌該固體，將已合併之有機相用活性炭脫色、過濾、在減壓條件下濃縮後，得到標題化合物為淡黃色固體(2.3克80%)。
LRMS(m/z)：215(M+18[NH4+])
中間產物281 2-氯-4-(羥甲基)-5-甲氧基苯甲酸(2-chloro-4-(hydroxymethyl)-5-methoxybenzoic acid)
在密封槽中，2-氯-4-(羥甲基)-5-甲氧基芐腈(中間產物280，1.8g，9.1mmol)的乙醇(20ml)溶液，加入氫氧化鈉(8ml之32%水溶液，64mmol)並將反應混合物在110℃下加熱一晚。然後加入水並將水相用乙酸乙酯洗滌兩次，用鹽酸(5N)酸化至pH最高為2，再用乙酸乙酯萃取兩次。將已合併之有機萃取物乾燥並濃縮至乾，得到標題化合物為白色固體(1.3g，66%)
LRMS(m/z)：215(M-1)-
中間產物282 反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基[4-(3-{[(芐氧基)羰基]氨基}丙基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(trans-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl[4-(3-{[(benzyloxy)carbonyl]-amino}propyl)biphenyl-2-yl]carbamate)
4-(2-{[({反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基}氧基)羰基]氨基}聯苯-4-基)丁酸(合成為中間產物189；5g，10.1mmol)懸浮在甲苯(70ml)中，並在氮氣條件下冷卻到-10℃。在懸浮液中加入二苯基(2.16mL，10.1mmol)和三乙胺(1.95mL，14.1mmol)，並將該混合物加熱至70℃維持3小時。將反應混合物冷卻至50℃，加入苯甲醇(2.9mL，28.2mmol)溶液，然後再加熱至110℃一晚。除去溶劑，並加入水和二氯甲烷。分離各相，並將有機相用水和鹽水洗滌、乾燥、過濾並濃縮至乾。將殘留物通過柱層析法用矽膠純化兩次，用醚：己烷之混合物洗脫。獲得標題化合物(4.7g之87%純度，66%)為米色固體。
LRMS(m/z)：603(M+1)+
中間產物283 反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基[4-(3-氨基丙基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(trans-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl[4-(3-aminopropyl)biphenyl-2-yl]carbamate)
反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基[4-(3-{[(芐氧基)羰基]氨基}丙基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(中間產物282，3.7g，6.1mmol)的乙醇(20ml)和甲醇(5ml)的混合物之溶液中，加入鈀碳(0.65g之10%懸浮液，0.61mmol)，並將反應混合物在氫氣條件下攪拌一晚。懸浮液通過矽藻土墊過濾®並在減壓條件下除去溶劑。得到殘留物用己烷洗滌並乾燥，得到標題化合物為淡黃色固體(2.5g，82%)。
LRMS(m/z)：468(M+1)+
中間產物284 反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基[4-(3-{[2-氯-4-(羥甲基)-5-甲氧基苯甲醯基]氨基}丙基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(trans-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl[4-(3-{[2-chloro-4-(hydroxymethyl)-5-methoxybenzoyl]amino}propyl)biphenyl-2-yl]carbamate)
2-氯-4-(羥甲基)-5-甲氧基苯甲酸(中間產物281,240mg，1.11mmol)及反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基[4-(3-氨基丙基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(中間產物284，622mg，1.33mmol)的DMF(10ml)溶液，在氮氣條件下依次加入二異丙基乙二胺(0.77mL，4.43mmol)和HATU(843mg，2.22mmol)。在3小時後除去溶劑，剩餘之殘餘物懸浮在水中，將水相用乙酸乙酯萃取(3次)。將合併之有機萃取液 用水和鹽水洗滌、乾燥、過濾並濃縮至乾。殘留物通過柱層析法在矽膠上，使用己烷：醚：甲醇之混合物作為洗脫劑，並將獲得之粗產物用經C18修飾的矽膠進一步純化，用水：甲醇之混合物作為洗脫劑，得到標題化合物為白色固體(70mg，10%)。
LRMS(m/z)：667(M+1)+
中間產物285 反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基(4-{3-[(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯甲醯基)氨基]丙基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(trans-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl(4-{3-[(2-chloro-4-formyl-5-methoxybenzoyl)amino]propyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基[4-(3-{[2-氯-4-(羥甲基)-5-甲氧基苯甲醯基]氨基}丙基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(中間產物284，70mg，0.11mmol)和二氧化錳(91mg，1.1mmol)的氯仿(6mL)溶液，得到黑色油狀物(70mg，100%)，按照中間產物218所述之實驗步驟，得到粗產物無需進一步純化即可用於下一步驟。
LRMS(m/z)：665(M+1)+
中間產物286 反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基[4-(3-{[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯甲醯基]氨基}丙基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(trans-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl[4-(3-{[4-({[(2R)-2-{[tert-butyl-(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydrox y-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}-methyl)-2-chloro-5-methoxybenzoyl]amino}propyl)biphenyl-2-yl]carbamate)
反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基(4-{3-[(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯甲醯基)氨基]丙基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(trans-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl(4-{3-[(2-chloro-4-formyl-5-methoxybenzoyl)amino]-propyl}biphenyl-2-yl)carbamate)(70mg，0.11mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(35mg，0.10mmol)(從US20060035931按製備8之方法製備)、氰基硼氫化鈉(13mg，0.21mmol)及DIEA(38μl，0.22mmol)的甲醇(3mL)溶液得到米色固體(25mg，24%)，按照中間產物7所述之實驗步驟。得到粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用氯仿：甲醇：氫氧化銨(40：4：0.2)之混合物洗脫。
LRMS(m/z)：464(M/2+1-56(叔丁基))+，927(M+1-56(叔丁基))+
實施例52 反式-4-氨基環己基[4-(3-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯甲醯基]氨基}丙基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(trans-4-aminocyclohexyl[4-(3-{[2-chloro-4-({[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-5-methoxybenzoyl]amino}propyl)biphenyl-2-yl]carbamate)
反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基[4-(3-{[4-({[(2R)-2-{[叔丁基 (二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯甲醯基]氨基}丙基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(trans-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl[4-(3-{[4-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-2-chloro-5-methoxy-benzoyl]amino}propyl)biphenyl-2-yl]carbamate)(25mg，0.03mmol)和氯化氫(0.1ml之4M的二惡烷溶液中，0.4mmol)的二惡烷(2mL)溶液得到白色固體(15mg之90%純度，69%)，按照中間產物21所述之實驗步驟。
LRMS(m/z)：768(M+1)+
1HNMR(300MHz,dmso)δ10.55(d,J=12.9Hz,2H),9.40(bs,1H),9.03(bs,1H),8.67(s,1H),8.61(t,J=12.9Hz,1H),8.23(d,J=10.0Hz,1H),8.07-7.89(m,3H),7.70(s,1H),7.51-7.35(m,4H),7.31-7.25(m,2H),7.20(d,J=7.9Hz,1H),7.17(d,J=3.2Hz,1H),7.03(d,J=8.2Hz,1H),6.62(d,J=9.8Hz,1H),6.25(s,1H),5.50(ddd,J=10.3,7.7,3.7Hz,1H),4.45-4.32(m,1H),4.32-4.21(m,2H),3.90(s,3H),3.38-3.25(m,2H),3.23-3.12(m,1H),3.12-2.94(m,2H),2.85-2.64(m,2H),2.10-1.71(m,6H),1.55-1.21(m,4H)。
中間產物287 4-烯丙基苯酚(4-allylphenol)
1-烯丙基-4-甲氧基苯(2.0g，13.5mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液，在0℃和氮氣條件下，加入三溴化硼(15ml之1M二氯甲烷溶液中，15.0mmol)，並將反應物在0℃下攪拌3小時並在室溫下攪拌一晚。將反應混合物倒入冰-水混合物中並將所得各相分離。將水相用二 氯甲烷萃取(4次)，並將合併之有機萃取液用水和鹽水洗滌、用硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。所得之油狀物通過柱層析法用矽膠純化，使用己烷：乙酸乙酯之混合物作為洗脫劑。獲得標題化合物為淺黃色油狀物(0.73克，41%)。
1HNMR(300MHz,cdcl3)d7.05(d,J=8.6Hz,2H),6.76(d,J=8.6Hz,2H),6.07-5.76(m,1H),5.09-5.04(m,1H),5.02(t,J=1.4Hz,1H),4.77(s,1H),3.32(d,J=6.7Hz,2H)。
中間產物288 4-(4-烯丙基苯氧基)苯甲醛(4-(4-allylphenoxy)benzaldehyde)
4-氟苯甲醛(0.16mL，1.5mmol)和4-烯丙基苯酚(200mg，1.5mmol)溶解於DMF(5mL)中。此溶液中，加入碳酸鉀(412mg，2.98mmol)並將混合物加熱至110℃維持2天。將反應混合物過濾並將濾液用乙酸乙酯稀釋。將有機相用氫氧化鈉溶液(2N)、水和鹽水洗滌，乾燥，過濾並濃縮至乾。將殘留物通過柱層析法用矽膠純化，使用醚：己烷之混合物作為洗脫劑，得到標題化合物為無色油狀物(224mg，63%)。
LRMS(m/z)：239(M+1)+
中間產物289 反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基(4-{(1E)-3-[4-(4-甲醯基苯氧基)苯基]丙-1-烯-1-基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(trans-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl(4-{(1E)-3-[4-(4-formylphenoxy)phenyl]prop-1-en-1-yl}biphenyl-2-yl)carbamate)
反式-4-叔丁基氨基環己基(4-溴聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物183，200mg，0.41mmol)、4-(4-烯丙基苯氧基)苯甲醛(中間產物288，97mg，0.41mmol)、三鄰甲苯基膦(125mg，0.41mmol)、N,N-二異丙基乙胺(142μl，0.82mmol)及乙酸鈀(46mg，0.20mmol)的乙腈(2mL)溶液得到褐色泡沫(263mg，100%)，按照中間產物6所述之實驗步驟，得到粗產物無需進一步純化即可使用。
LRMS(m/z)：645(M-1)-
中間產物290 反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基[4-((1E)-3-{4-[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯氧基]苯基}丙-1-烯-1-基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(trans-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl[4-((1E)-3-{4-[4-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]-amino}methyl)phenoxy]phenyl}prop-1-en-1-yl)biphenyl-2-yl]carbamate)
反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基(4{(1E)-3-[4-(4-甲醯基苯氧基)苯基]丙-1-烯-1-基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(trans-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl(4-{(1E)-3-[4-(4-formylphenoxy)phenyl]prop-1-en-1-yl}biphenyl-2-yl)carbamate)(263mg，0.41mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(136mg，0.41mmol)(從US20060035931按製備8之方法而製備)、氰基硼氫化鈉(64mg，1.02mmol)及 DIEA(85μl，0.49mmol)的甲醇溶液(2ml)得到米色固體(171mg之80%純度，35%)，按照中間產物7的實驗步驟。得到粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用氯仿和氯仿：甲醇：氫氧化銨(40：4：0.2)之混合物洗脫，將殘餘物再次用己烷：乙醚：乙醇作洗脫劑的之混合物進行純化。
中間產物291 反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基[4-(3-{4-[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯氧基]苯基}丙基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(trans-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl[4-(3-{4-[4-({[(2R)-2-{[tert-butyl-(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}-methyl)phenoxy]phenyl}propyl)biphenyl-2-yl]carbamate)
反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基[4-((1E)-3-{4-[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯氧基]苯基}-丙-1-烯-1-基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(trans-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl[4-((1E)-3-{4-[4-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]-oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)phenoxy]phenyl}-prop-1-en-1-yl)biphenyl-2-yl]carbamate)(171mg，0.18mmol)及鈀碳(碳上有10%鈀，20mg，0.02mmol)在氫氣條件下的甲醇(20ml)溶液，得到米色泡沫物(184mg之80%純度，86%)。粗產物不羥任何進一步的純化。
實施例53 反式-4-氨基環己基[4-(3-{4-[4-({[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)phenoxy]phenyl}propyl)biphenyl-2-yl]carbamate(trans-4-aminocyclohexyl[4-(3-{4-[4-({[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)phenoxy]phenyl}propyl)biphenyl-2-yl]carbamate)
反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基[4-(3-{4-[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹唑-5-基)乙基]氨基}甲基)苯氧基]苯基}丙基)-聯苯-2-基]氨基甲酸酯(trans-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl[4-(3-{4-[4-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)phenoxy]phenyl}propyl)-biphenyl-2-yl]carbamate)(184mg，0.19mmol)及氯化氫(0.7ml之4M的二惡烷溶液中，2.8mmol)的二惡烷(2mL)溶液，獲得白色固體(111mg，71%)，按照中間產物21所述之實驗步驟。
LRMS(m/z)：753(M+1)+
1HNMR(300MHz,dmso)δ10.55(bs,2H),9.67(bs,1H),9.12(bs,1H),8.65(s,1H),8.24(dd,J=9.9,3.3Hz,1H),8.07(bs,2H),7.60(dd,J=8.6,2.1Hz,2H),7.49-7.35(m,4H),7.31(d,J=9.5Hz,1H),7.27(d,J=9.8Hz,1H),7.25(bs,1H),7.19(d,J=7.5Hz,1H),7.13(d,J=7.8Hz,1H),7.09-6.91(m,5H),6.58(d,J=9.9Hz,1H),5.51(dd,J=6.2,1.8Hz,1H),4.45-4.29(m,1H),4.21 (bs,2H),3.15-2.90(m,3H),2.68(t,J=7.3Hz,2H),2.05-1.79(m,6H),1.50-1.18(m,4H)。
中間產物292 甲基4-({[4-(2-{[({反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基}-氧基)羰基]-氨基}-聯苯-4-基)丁醯基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯(methyl 4-({[4-(2-{[({trans-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl}-oxy)carbonyl]-amino}biphenyl-4-yl)butanoyl]amino}methyl)benzoate)
4-(2-{[({反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基}氧基)羰基]氨基}聯苯-4-基)丁酸(合成為中間產物189；200mg，0.40mmol)的DMF(4mL)溶液，在氮氣條件下加入二異丙基乙二胺(0.28mL，1.61mmol)及HATU(382mg，1.00mmol)。然後，加入甲基4-(氨甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(methyl 4-(aminomethyl)benzoate hydrochloride)(90mg，0.45mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌一晚。在減壓條件下除去溶劑，將粗產物在二氯甲烷和水之間分離，將有機層用水洗滌數次並浸入鹽水、用硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓條件下除去溶劑。得到之粗產物在反相中通過柱層析用C18修飾過矽膠純化，用水：乙腈之混合物洗脫後，得到標題化合物為無色泡沫(189mg，71%)。
LRMS(m/z)：645(M+1)+
中間產物293 反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基[4-(4-{[4-(羥甲基)芐基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯 (trans-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl[4-(4-{[4-(hydroxymethyl)-benzyl]amino}-4-oxobutyl)biphenyl-2-yl]carbamate)
氫化鋁鋰(16mg，0.42mmol)的四氫呋喃(0.5ml)懸浮液，在0℃和氬氣條件下，加入甲基4-({[4-(2-{[({反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基}氧基)羰基]氨基}聯苯-4-基)丁醯基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯(中間產物292，189mg，0.29mmol)的四氫呋喃(1.5mL)溶液。將反應混合物加熱至室溫並保持攪拌一晚。然後將反應物依次加入水(20μl)驟冷、氫氧化鈉(4N，20μl)及水(60μl)，在室溫下攪拌30分鐘。將形成固體過濾，用二氯甲烷洗滌，將所得溶液在減壓條件下濃縮。得到殘留物在反相中通過柱層析法用C18修飾之矽膠純化，用水：乙腈之混合物洗脫，得到標題化合物為無色泡沫(95mg，50%)。
LRMS(m/z)：617(M+1)+
中間產物294 反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基(4-{4-[(4-甲醯基芐基)氨基]-4-氧代丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(trans-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl(4-{4-[(4-formylbenzyl)amino]-4-oxobutyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基[4-(4-{[4-(羥甲基)芐基]氨基}-4-氧代丁基)-聯苯-2-基]氨基甲酸酯(中間產物293，95mg，0.15mmol)及戴斯-馬丁氧化劑(80mg，0.19mmol)的DCM(2mL)溶液，得到褐色泡沫(99mg之90%純度，94%)，按照中間產物64所 述之實驗步驟，所得之粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。LRMS(m/z)：615(M+1)+
中間產物295 反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基[4-(4-{[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)芐基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(trans-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl[4-(4-{[4-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]-amino}methyl)benzyl]amino}-4-oxobutyl)biphenyl-2-yl]carbamate)
反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-環己基(4-{4-[(4-甲醯基芐基)氨基]-4-氧代丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物294，98mg，0.16mmol)，5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-1乙酸鹽(63mg，0.16mmol)(從US20060035931按製備8之方法而製備)、氰基硼氫化鈉(26mg，0.41mmol)及DIEA(28μl，0.16mmol)獲得米色固體(83mg，56%)，按照中間產物7所述之實驗步驟。得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用氯仿：甲醇之混合物作為脫溶劑。
LRMS(m/z)：933(M+1)+
實施例54 反式-4-氨基環己基[4-(4-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)芐基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯二鹽酸鹽(trans-4-aminocyclohexyl[4-(4-{[4-({[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)benzyl]amino}-4-oxobutyl)biphenyl-2-yl]carbamate dihydrochloride)
反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基[4-(4-{[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)芐基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(中間產物295；83mg，0.09mmol)及氯化氫(0.45mL在二惡烷中4M溶液，1.8mmol)的四氫呋喃(1ml)溶液，獲得白色固體(55mg之92%純度，72%)，按照中間產物21所述之實驗步驟。
LRMS(m/z)：719(M+1)+
1HNMR(300MHz,dmso)δ10.54(bs,1H),9.78(bs,1H),9.16(bs,1H),8.66(s,1H),8.47(t,J=5.9Hz,1H),8.25(d,J=9.0Hz,1H),8.10(bs,3H),7.55(d,J=8.5Hz,2H),7.49-7.28(m,7H),7.25(d,J=9.0Hz,2H),7.23(bs,1H)7.15(d,J=8.5Hz,2H),7.02(d,J=9.0Hz,1H),6.57(d,J=9.5Hz,1H),5.52(d,J=8.5Hz,1H),4.43-4.28(m,J=9.5Hz,3H),4.21(bs,2H),3.10-2.87(m,3H),2.61(t,J=7.5Hz,2H),2.25(t,J=7.5Hz,2H),2.02-1.79(m,6H),1.52-1.21(m,4H)。
中間產物296 (5-氨基吡啶-2-基)甲醇((5-aminopyridin-2-yl)methanol)
氫化鋁鋰(302mg，7.96mmol)的四氫呋喃(0.5ml)懸浮液，在0℃和氬氣條件下，加入乙基6-氨基煙(602mg，3.62mmol)的四氫呋喃 (1.5mL)溶液。將反應混合物溫熱至室溫。5小時後依次加入水(0.3ml)以使反應物驟冷、氫氧化鈉(4N，0.3ml)及水(0.6ml)，並在室溫下繼續攪拌30分鐘。將形成固體過濾，用二氯甲烷洗滌，並將所得溶液在減壓條件下濃縮。得到殘留物用乙醚洗滌並乾燥，得到標題化合物為無色泡沫(500mg之90%純度，100%)。所使用之化合物無需進一步純化。
LRMS(m/z)：125(M+1)+
中間產物297 反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基[4-(4-{[6-(羥基甲基)吡啶-3-基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(trans-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl[4-(4-{[6-(hydroxymethyl)pyridin-3-yl]amino}-4-oxobutyl)biphenyl-2-yl]carbamate)
4-(2-{[({反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基}氧基)羰基]氨基}聯苯-4-基)丁酸(合成中間產物189；200mg，0.40mmol)、(5-氨基吡啶-2-基)甲醇(中間產物296，73mg，0.53mmol)、二異丙基乙二胺(85μl，0.49mmol)和HATU(170mg，0.45mmol)的DMF(5mL)溶液中，得到無色泡沫(244mg，58%純度，58%)，按照中間產物292所述之實驗步驟。將粗殘留物通過柱層析法用氯仿：甲醇之混合物作為洗脫劑而純化。
LRMS(m/z)：603(M+1)+
中間產物298 反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基(4-{4-[(6-甲醯基吡啶-3-基)氨 基]-4-氧代丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(trans-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl(4-{4-[(6-formylpyridin-3-yl)amino]-4-oxobutyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基[4-(4-{[6-(羥基甲基)吡啶-3-基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(中間產物297，243mg，0.24mmol)及戴斯-馬丁氧化劑(175mg，0.41mmol)得到褐色泡沫(145mg之63%純度，27%)，按照中間產物64所述之實驗步驟，得到之粗產物無需進一步純化即用於使用下一步驟，。
LRMS(m/z)：601(M+1)+
中間產物299 反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基[4-(4-{[6-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)吡啶-3-基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(trans-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl[4-(4-{[6-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]-amino}methyl)pyridin-3-yl]amino}-4-oxobutyl)biphenyl-2-yl]carbamate)
反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基(4-{4-[(6-甲醯基吡啶-3-基)氨基]-4-氧代丁基}-聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物298，61mg之65%純度，0.07mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(22mg，0.07mmol)(從US20060035931按製備8之方法製備)、氰基硼氫化鈉(11mg， 0.18mmol)及DIEA(12μl，0.07mmol)得到黃色泡沫(18mg，28%)，按照中間產物7所述之實驗步驟。得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用氯仿：甲醇之混合物洗脫。
LRMS(m/z)：920(M+1)+
實施例55 反式-4-氨基環己基[4-(4-{[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)吡啶-2-基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯二鹽酸鹽(trans-4-aminocyclohexyl[4-(4-{[5-({[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)pyridin-2-yl]amino}-4-oxobutyl)biphenyl-2-yl]carbamate dihydrochloride)
反式-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-環己基[4-(4-{[6-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)吡啶-3-基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(中間產物299；18mg，0.02mmol)和氯化氫(0.15ml之4M於二惡烷中，0.6mmol)的四氫呋喃(0.5ml)溶液得到白色固體(8mg，53%)，按照中間產物21所述之實驗步驟。
LRMS(m/z)：705(M+1)+
1HNMR(300MHz,dmso)δ10.73(s,1H),10.55(bs,2H),9.84(bs,1H),9.19(bs,1H),8.66(s,1H),8.49(s,1H),8.29(d,J=10.0Hz,1H),8.16(d,J=8.5Hz,1H),8.11-7.97(m,3H),7.50-7.31(m,5H),7.30-7.22(m,2H),7.17(d,J=8.5Hz,2H),7.03(d,J=8.5Hz,1H),6.59(d,J=9.9Hz,1H),5.53(d,J=9.2H z,1H),4.37(m,2H),4.23(bs,2H),3.18-2.90(m,4H),2.67(t,J=7.5Hz,2H),2.10-1.69(m,6H),1.57-1.09(m,4H)。
中間產物300 反式-4-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-N-甲基環己胺(trans-4-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-N-methylcyclohexanamine)
反式-4-(甲基氨基)環己醇(3.4g，26.32mmol)的二氯甲烷溶液(130ml)溶液，加入咪唑(2.70g，39.66mmol)。將混合物冷卻到0℃，並逐滴加入叔丁基二甲基氯矽烷(4.40g，29.19mmol)。將混合物在室溫下攪拌一晚。粗產物在水和更多二氯甲烷之間分離，將有機層用碳酸鉀飽和溶液洗滌、乾燥、過濾並蒸發至乾。將戊烷加入到所得之粗產物，將混合物過濾並將濾液蒸發，得到標題化合物(6.7g，99%)。
1HNMR(300MHz,cdcl3)δ3.60-3.43(m,1H),2.36(s,3H),2.31-2.18(m,1H),1.83(ddd,J=16.2,8.9,3.6Hz,4H),1.41-1.17(m,2H),1.13-0.92(m,2H),0.83(s,9H),0.00(s,6H)。
中間產物301 反式-4-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-N-己基-N-甲基環己胺(trans-4-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-N-hexyl-N-methylcyclo hexanamine)
反式-4-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-N-甲基環己胺得到的(中間產物300；1.00g，4.11mmol)、己醛(0.55mL，4.58mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(2.60g，12.27mmol)的二氯乙烷(25ml)溶液，獲 得(1.53克，978%)，按照中間產物146所述之實驗步驟。
1HNMR(300MHz,dmso)δ3.53(s,2H),3.29(s,3H),2.84(d,J=3.1Hz,2H),1.94(d,J=11.7Hz,2H),1.85-1.72(m,3H),1.60-1.34(m,4H),1.23(s,9H),0.02--0.02(m,6H)。
中間產物302 乙基4-(2-{[({反式-4-[己基(甲基)氨基]環己基}氧基)羰基]氨基}聯苯-4-基)丁酸酯(ethyl4-(2-{[({trans-4-[hexyl(methyl)amino]cyclohexyl}oxy)carbonyl]amino}biphenyl-4-yl)butanoate)
三光氣(0.29g，0.96mmol)的甲苯(8ml)溶液中逐滴加入0℃之乙基4-(2-氨基聯苯-4-基)丁酸酯溶液(中間產物122；0.69g，2.42mmol)，當加入完成後，加入三乙胺(0.67mL，4.84mmol)溶液。將混合物在室溫下攪拌4小時。在減壓條件下，不加熱將部分溶劑除去，並加入己烷以沉澱出鹽，將混合物過濾並將濾液蒸發。將反式-4-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-N-己基-N-甲基環己胺(570mg，2.67mmol)相應之異氰酸酯在110℃下攪拌一晚。將粗產物通過柱層析法用矽膠純化，用氯仿：甲醇：氨(40：4：0.2)之混合物洗脫，得到標題化合物(174mg，14%)。
LRMS(m/z)：523(M+1)+
中間產物303 鋰4-(2-{[({4-[己基(甲基)氨基]環己基}氧基)羰基]氨基}聯苯-4-基)丁酸酯(lithium 4-(2-{[({4-[hexyl(methyl)amino]cyclohexyl}oxy)carbonyl]amino}biphenyl-4-yl)butanoate)
乙基4-(2-{[({反式-4-[己基(甲基)氨基]-環己基}氧基)羰基]氨基}聯苯-4-基)丁酸酯(中間產物302；174mg，0.34mg)及氫氧化鋰單水合物(50mg，1.19mmol)獲得固體(160mg，95%)，按照中間產物124所述之實驗步驟。在攪拌一晚後，加入氯仿以沉澱出鹽，將混合物過濾並將濾液蒸發，得到之粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。
LRMS(m/z)：493(M-1)-
中間產物304 4-〔己基(甲基)氨基]環己基[4-(4-{[4-({[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(4-[hexyl(methyl)amino]cyclohexyl[4-(4-{[4-({[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-methyl)-2-chloro-5-methoxyphenyl]amino}-4-oxobutyl)biphenyl-2-yl]carbamate)
鋰4-(2-{[({4-[己基(甲基)氨基]環己基}氧基)羰基]-氨基}-聯苯-4-基)丁酸酯(中間產物303；160mg，0.32mmol)的DMF(3ml)溶液，在氮氣條件下加入HATU(145mg，0.38mmol)。在室溫下攪拌1小時後，加入4-((叔丁基二甲基矽氧基)甲基)-2-氯-5-甲氧基苯胺(中間產物39 WO2011/141180A1；104mg，0.34mmol)溶液。將反應混合物在50℃下攪拌一晚。在減壓條件下除去溶劑並將粗產物在氯仿和水之間分離，有機層用水洗滌數次、乾燥、過濾並在減壓條件下除去溶劑。得到之粗產物(242mg之50%純度，45%)不經進一步純化即用於下一步驟。
LRMS(m/z)：779(M+1)+
中間產物305 反式-4-[己基(甲基)氨基]環己基[4-(4-{[2-氯-4-(羥甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(trans-4-[hexyl(methyl)amino]cyclohexyl[4-(4-{[2-chloro-4-(hydroxymethyl)-5-methoxyphenyl]amino}-4-oxobutyl)biphenyl-2-yl]carbamate)
四丁基氟化銨溶液(1M在四氫呋喃中，311μM)滴加到反式-4-[己基(甲基)氨基]環己基[4-(4-{[2-氯-4-(羥甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(中間產物304；242mg之50%純度，0.16mmol)的四氫呋喃溶液中。將混合物在室溫下攪拌3小時。在減壓條件下除去溶劑且殘餘物懸浮於甲醇溶液中並利用1N氯化氫酸化。將溶液通過酸性磺酸之強陽離子交換柱層析(SCX)法。化合物從柱中釋放出33%銨於甲醇中並在減壓條件下除去溶劑。得到粗產物(182mg之50%純度，88%)不經進一步純化即用於下一步驟。
LRMS(m/z)：664(M+1)+
中間產物306 反式-4-[己基(甲基)氨基]環己基(4-{4-[(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基-苯基)氨基]-4-氧代丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(trans-4-[hexyl(methyl)amino]cyclohexyl(4-{4-[(2-chloro-4-formyl-5-methoxy-phenyl)amino]-4-oxobutyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
反式-4-[己基(甲基)氨基]環己基[4-(4-{[2-氯-4-(羥甲基)-5-甲氧基苯基]-氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(中間產物305；182mg之50%純度，0.13mmol)和氧化錳(238mg，2.74mmol)獲得黃色泡沫(158mg之50%純度，87%)，按照中間產物218所述之實驗步驟，所得之粗產物不經進一步純化用於下一步驟。
LRMS(m/z)：662(M+1)+
中間產物307 反式-4-[己基(甲基)氨基]環己基[4-(4-{[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(trans-4-[hexyl(methyl)amino]cyclohexyl[4-(4-{[4-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)-silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-2-chloro-5-methoxyphenyl]amino}-4-oxobutyl)biphenyl-2-yl]carbamate)
反式-4-[己基(甲基)氨基]環己基(4-{4-[(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯基)氨基]-4-氧代丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物306；158mg之50%純度，0.12mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)基-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(45mg，0.13mmol)(從US20060035931按製備8之方法而製備)、鈉氰基硼氫化鈉(19mg，0.30mmol)及二乙基乙基烯胺(25μl，0.14mmol)獲得固體(10mg，9%)，按照中間產物7所述之實驗步驟。得到之粗產物透過柱層析法在反相中用水和甲醇作為洗脫劑而被純化。
LRMS(m/z)：491(M/2+1)+
實施例56 反式-4-[己基(甲基)氨基]環己基[4-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸二氫氟化物(trans-4-[hexyl(methyl)amino]cyclohexyl[4-(4-{[2-chloro-4-({[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-5-methoxyphenyl]amino}-4-oxobutyl)biphenyl-2-yl]carbamate dihydrofluoride)
反式-4-[己基(甲基)氨基]環己基[4-(4-{[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(中間產物307；10mg，0.01mmol)及三乙胺三氫氟酸鹽(10μl，0.06mmol)獲得白色固體(8mg，87%)，按照實施例1所述的實驗步驟。
LRMS(m/z)：867(M+1)+，434(M/2+1)+，865(M-1)-
中間產物308 (5-氨基吡啶-2-基)甲醇((5-aminopyridin-2-yl)methanol)
乙基-5-氨基吡啶(5.0g，30.1mmol)和氫化鋁鋰(2.28g，60.1mmol)的四氫呋喃(21mL)溶液，獲得固體(1.3g之85%純度，30%)，按照中間產物296所述之實驗程序。將粗產物通過柱層析法用矽膠純化，用氯仿：甲醇之混合物洗脫。
LRMS(m/z)：125(M+1)+
中間產物309 反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基[4-(4-{[6-(羥基甲基)吡啶-3-基] 氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(trans-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl[4-(4-{[6-(hydroxymethyl)pyridin-3-yl]amino}-4-oxobutyl)biphenyl-2-yl]carbamate)
4-(2-{[({反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基}氧基)羰基]氨基}聯苯-4-基)丁酸(合成中間產物189；200mg，0.40mmol)、(5-氨基吡啶-2-基)甲醇(中間產物308，55mg，0.44mmol)、二異丙基乙二胺(85μl，0.49mmol)及HATU(190mg，0.50mmol)的DMF(5mL)溶液中，得到的油狀物(326mg之82%純度，100%)，按照中間產物292所述之實驗步驟。粗產物無需進一步純化。
LRMS(m/z)：604(M+1)+
中間產物310 反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基(4-{4-[(6-甲醯基吡啶-3-基)氨基]-4-氧代丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(trans-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl(4-{4-[(6-formylpyridin-3-yl)amino]-4-oxobutyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基[4-(4-{[6-(羥基甲基)吡啶-3-基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(中間產物309，138mg，0.19mmol)和戴斯-馬丁氧化劑(93mg，0.22mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液，獲得淺棕色泡沫(134mg之83%純度，97%)，按照中間產物64所述之實驗步驟，獲得的粗產物無需進一步純化即用於下一步驟中。
LRMS(m/z)：601(M+1)+
中間產物311 反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基[4-(4-{[6-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)吡啶-3-基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(trans-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl[4-(4-{[6-({[(2R)-2-{[tertbutyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]-amino}methyl)pyridin-3-yl]amino}-4-oxobutyl)biphenyl-2-yl]carbamate)
反式-4-[(叔丁氧羰基)-氨基]環己基(4-{4-[(6-甲醯基吡啶-3-基)氨基]-4-氧代丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物310，134mg之83%純度，0.18mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(80mg，0.20mmol)(從US20060035931按製備8之方法製備)、氰基硼氫化鈉(28mg，0.45mmol)和DIEA(35μl，0.20mmol)，獲得黃色泡沫(139mg，81%)，按照中間產物7所述之實驗步驟。得到的粗產物通過柱層析法用矽膠純化，用氯仿的混合物洗脫：乙醇。
LRMS(m/z)：920(M+1)+
實施例57 反式-4-氨基環己基[4-(4-{[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)吡啶-3-基]氨基}-4-氧代丁基)-聯苯-2-基]氨基甲酸酯二鹽酸鹽(trans-4-aminocyclohexyl[4-(4-{[6-({[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)pyridin- 3-yl]amino}-4-oxobutyl)-biphenyl-2-yl]carbamate dihydrochloride)
反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基得到[4-(4-{[6-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)吡啶-3-基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(中間產物311；139mg，0.14mmol)及氯化氫(1.0ml之4M二惡烷溶液，4.0mmol)的四氫呋喃(2.0ml)，獲得米色固體(108mg之94%純度，86%)，按照中間產物21所述之實驗步驟。
LRMS(m/z)：705(M+1)+
1HNMR(300MHz,dmso)δ10.57(bs,2H),10.46(s,1H),9.38(bs,1H),8.91(s,1H),8.68(s,1H),8.25(d,J=10.1Hz,1H),8.21-8.00(m,3H),7.54(d,J=8.0Hz,1H),7.49-7.33(m,4H),7.29-7.24(m,2H),7.19(d,J=8.2Hz,2H),7.04(d,J=8.2Hz,1H),6.61(d,J=9.6Hz,1H),5.53(d,J=8.3Hz,1H),4.37(bs,3H),3.31-2.83(m,4H),2.70(t,J=7.5Hz,2H),2.47(t,J=7.5Hz,2H),2.08-1.64(m,6H),1.55-1.12(m,4H).
中間產物312 反式-4-(羥甲基)環己烷羧酸(trans-4-(hydroxymethyl)cyclohexanecarboxylic acid)
反式-甲基4-(羥甲基)環己烷羧酸(trans-methyl 4-(hydroxymethyl)cyclohexanecarboxylate)(165mg，0.96mmol)的四氫呋喃(4ml)和水(2mL)溶液中，加入氫氧化鋰單水合物(120mg，2.86mmol)並將最終獲得之溶液攪拌2小時。在真空條件下除去溶劑，所得之標題化合物為白色固體(150mg，99%)。粗產物無需進 一步純化。
中間產物313 反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基{4-[3-({[反式-4-(羥甲基)環己基]羰基}氨基)丙基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯(trans-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl{4-[3-({[trans-4-(hydroxymethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)propyl]biphenyl-2-yl}carbamate)
反式-4-(羥甲基)環己烷羧酸(中間產物312，100mg，0.63mmol)和反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基[4-(3-氨基丙基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(中間產物283，295mg，0.63mmol)的DMF(4mL)溶液中，依次加入HATU(264mg，0.70mmol)和DIEA(143μl，0.82mmol)，將反應混合物攪拌一晚。然後，在減壓條件下將溶劑除去，並將乙酸乙酯和水加入到殘餘物中。分離各相並將有機相用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾。獲得之標題化合物為黃色油狀物(380mg之90%純度，89%)，使用時無需進一步純化。
LRMS(m/z)：609(M+1)+
中間產物314 反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基[4-(3-{[(反式-4-甲醯基環己基)羰基]氨基}丙基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(trans-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl[4-(3-{[(trans-4-formylcyclohexyl)carbonyl]amino}propyl)biphenyl-2-yl]carbamate)
反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基、{4-[3-({[反式-4-(羥甲基)環己基]羰基}基-氨基)丙基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯(中間產物313，243mg，0.24mmol)和戴斯-馬丁氧化劑(175mg，0.41mmol)的氯仿(5mL)中，獲得褐色泡沫狀物(374mg之80%純度，80%)，按照中間產物64所述之實驗步驟，獲得之粗產物未經進一步純化用於下一步驟。
LRMS(m/z)：607(M+1)+
中間產物315 反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基{4-[3-({[反式-4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)環己基]羰基}氨基)丙基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯(trans-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl{4-[3-({[trans-4-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]-amino}methyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)propyl]biphenyl-2-yl}carbamate)
反式-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]環己基[4-(3-{[(反式-4-甲醯基環己基)羰基]氨基}異丙基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(中間產物314，374mg之80%純度，0.62mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸鹽(150mg，0.45mmol)(從US20060035931按製備8的方法製備)和氰基硼氫化鈉(125mg，1.98mmol)獲得黃色泡沫狀物(110mg之90%純度，24%)，按照中間產物7所述的實驗步驟。得到的粗產物通過柱層析法用矽膠純化，用氯仿和氯仿：甲醇：氫氧化銨(40：4：0.2)的混合 物洗脫。
LRMS(m/z)：924(M+1)+
實施例58 反式-4-氨基環己基[4-(4-{[反式-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)環己基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(trans-4-aminocyclohexyl[4-(4-{[trans-4-({[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)cyclohexyl]amino}-4-oxobutyl)biphenyl-2-yl]carbamate)
反式-4-[(叔丁氧羰基)-氨基]環己基{4-[3-({[反式-4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)環己基]羰基}氨基)丙基]-聯苯-2基}氨基甲酸酯(中間產物315，110mg，0.12mmol)和氯化氫(2.0ml之4M二惡烷，8.0mmol)的二惡烷(3.0ml)，獲得米色固體(35mg，41%)，按照中間產物21所述之實驗步驟。將粗製的殘留物在反相中通過柱層析法，用C18修飾之使用水(0.1%之氫氧化銨)：甲醇的混合物之矽膠而純化。
LRMS(m/z)：711(M+1)+
1HNMR(300MHz,dmso)δ8.56(s,1H),8.21(d,J=10.0Hz,1H),7.80(bt,J=6.0Hz,1H),7.49-7.30(m,4H),7.26-7.21(m,2H),7.15(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),7.09(d,J=8.2Hz,1H),6.93(d,J=8.1Hz,1H),6.53(d,J=9.8Hz,1H),5.04(dd,J=7.6,4.4Hz,1H),4.37(m,2H),3.09(dd,J=11.9,6.5Hz,2H),2.77(m,1H),2.73-2.50(m,6H),2.47-2.34(m,2H),2.31(m,1H),2.07(bt,J=1 2：0Hz,2H),1.89-1.65(m,5H),1.52-1.05(m,7H),0.99-0.80(m,3H)。
中間產物316 反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基(4-{3-[({[4-({[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]氨基}羰基)氨基]丙基}-聯苯基-2-基)氨基甲酸酯(trans-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl(4-{3-[({[4-({[tert-butyl(dimethyl)-silyl]oxy}methyl)-2-chloro-5-methoxyphenyl]amino}carbonyl)amino]propyl}-biphenyl-2-yl)carbamate)
叔丁基[(5-氯-4-異氰酸基-2-甲氧基芐基)氧基]二甲基矽烷溶液(中間產物267，145mg，0.44mmol)的甲苯(10ml)溶液，在0℃和氬氣條件下，加入反式-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]環己基[4-(3-氨基丙基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(中間產物283，228mg，0.49mmol)及三乙胺(74μl，0.53mmol)的甲苯(5mL)溶液。2小時後，將懸浮液過濾並將濾液在真空下濃縮，得到標題化合物(350mg，89%)為無色油狀物。
LRMS(m/z)：664(M-131,tropiliumcation(100%))+,796(M+1)+
中間產物317 反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基(4-{3-[({[2-氯-4-(羥甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}羰基)氨基]丙基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(trans-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl(4-{3-[({[2-chloro-4-(hydroxymethyl)-5-methoxyphenyl]amino}carbonyl)amino]propyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基(4-{3-[({[4-({[叔丁基(二甲基) 甲矽烷基]氧基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]氨基}羰基)氨基]-丙基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物316，350mg，0.44mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液，加入TBAF(0.44mL之1M四氫呋喃溶液，0.44mmol)並將最終溶液攪拌1小時。在減壓條件下將溶劑除去，並加入二氯甲烷和水。將兩相分離，並且將有機相乾燥，過濾並濃縮至乾，得到標題化合物(210mg之95%純度，67%)為無色泡沫狀物。
LRMS(m/z)：664(M-131，鎓陽離子(100%))+，682(M+1)+
中間產物318 反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基{4-[3-({[(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯基)氨基]羰基}氨基)丙基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯(trans-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl{4-[3-({[(2-chloro-4-formyl-5-methoxyphenyl)amino]carbonyl}amino)propyl]biphenyl-2-yl}carbamate)
反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基(4-{3-[({[2-氯-4-(羥甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}羰基)氨基]丙基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物317，210mg，0.31mmol)和二氧化錳(268mg，3.10mmol)獲得褐色泡沫狀物(209mg，100%)，按照中間產物218所述之實驗步驟，得到之粗產物無需進一步純化即用於使用下一步驟，。
LRMS(m/z)：679(M+1)+
中間產物319 反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基(4-{3-[({[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙 基]氨基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]氨基}羰基)氨基]丙基}-聯苯基-2-基)氨基甲酸酯(trans-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl(4-{3-[({[4-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]-amino}methyl)-2-chloro-5-methoxyphenyl]amino}carbonyl)amino]propyl}-biphenyl-2-yl)carbamate)
反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基{4-[3-({[(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯基)氨基]羰基}氨基)丙基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯(中間產物318，210mg，0.31mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)-甲矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸鹽(104mg，0.31mmol)(從US20060035931按製備8之方法製備)及氰基硼氫化鈉(97mg，1.55mmol)獲得黃色泡沫狀物(90mg之90%純度，26%)，按照中間產物7所述之實驗步驟。得到之粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用氯仿和氯仿：甲醇：氫氧化銨(40：4：0.2)之混合物洗脫。
實施例59 反式-4-氨基環己基(4-{3-[({[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}羰基)氨基]丙基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(trans-4-aminocyclohexyl(4-{3-[({[2-chloro-4-({[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-5-methoxyphenyl]amino}-carbonyl)amino]propyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
反式-4-[(叔丁氧基羰基)-氨基]環己基(4-{3-[({[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]氨基}羰基)氨基]丙基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物319；90mg，0.12mmol)和氯化氫(1.1mL之4M二惡烷，4.4mmol)的二惡烷(2.0ml)中，獲得米色固體(20mg，26%)，按照中間產物21所述之實驗步驟。將殘留物在反相中通過柱層析純化，用C18修飾之使用甲醇：水(0.1%之氫氧化銨)的混合物之矽膠而純化。
LRMS(m/z)：783(M+1)+
中間產物320 反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基[4-(4-羥基丁基)聯苯-2-基]-氨基甲酸酯(trans-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl[4-(4-hydroxybutyl)biphenyl-2-yl]-carbamate)
反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基[4-(4-五乙基-4-烯-1-基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(trans-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl[4-(4-ethoxypent-4-en-1-yl)biphenyl-2-yl]carbamate)(合成為中間產物188；3.0g，5.72mmol)的四氫呋喃(30ml)溶液中，加入-5℃之硼氫化鋰(1.25g，57.39mmol)和乙醇溶液(9.5mL)。在室溫下將反應混合物攪拌一晚。謹慎加入氯化銨的飽和溶液於混合物中，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用水洗滌、以鹽水鹽化、乾燥、過濾並在減壓條件下除去溶劑，得到標題化合物(2.76g，95%)，其不經進一步純化即可用於下一步驟。
LRMS(m/z)：483(M+1)+，481(M-1)-
中間產物321 4-(2-{[({反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基}氧基)羰基]氨基}-聯苯-4-基)丁基甲磺酸酯(4-(2-{[({trans-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl}oxy)carbonyl]amino}-biphenyl-4-yl)butyl methanesulfonate)
反式-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]環己基[4-(4-羥基丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(中間產物320；1g，2.07mmol)、三乙胺(0.32mL，2.31mmol)及甲磺醯氯(0.16mL，2.07mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液，獲得固體(1.41g之80%純度，97%)，按照中間產物262所述之實驗程序，將粗產物用於下一步驟而無需進一步淨化。
LRMS(m/z)：561(M+1)+，559(M-1)-
中間產物322 反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基[4-(4-疊氮丁基)聯苯-2-基]-氨基甲酸酯(trans-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl[4-(4-azidobutyl)biphenyl-2-yl]-carbamate)
疊氮化鈉(0.35g，5.38mmol)小心地加入到4-(2-{[({反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基}氧基)羰基]氨基}聯苯-4-基氨基)丁基甲磺酸酯(中間產物321；1.41克之80%純度，2.51mmol)的DMF(15mL)溶液中。在80℃下將反應混合物攪拌4小時。將反應物倒於冰上，攪拌30分鐘後，加入二氯甲烷。將有機層乾燥並在減壓條件下除去溶劑，得到1.26克之純度80%(79%)的灰白色固體，將其不經進一步純化即可用於下一步驟的。
LRMS(m/z)：508(M+1)+
中間產物323 反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基[4-(4-氨基丁基)聯苯-2-基]-氨基甲酸酯(trans-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl[4-(4-aminobutyl)biphenyl-2-yl]-carbamate)
三苯基膦(1.43g，5.45mmol)加入到反式-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]環己基[4-(4-azidobutyl)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(中間產物322；1.26g之80%純度，2.48mmol)的四氫呋喃(25ml)和水(1.25mL)的溶液中。將反應混合物在室溫下進行攪拌一晚。在減壓條件下除去溶劑，將殘餘物懸浮在甲醇溶液中。將該溶液通過酸性磺酸SCX柱。該化合物從柱中釋放33%銨於甲醇中，在減壓條件下除去溶劑。得到之粗產物(0.89g，93%)，使用不經進一步純化用於下一步驟。
LRMS(m/z)：482(M+1)+
中間產物324 反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基[4-(4-{[2-氯-4-(羥基甲基)-5-甲氧基苯甲醯基]氨基}丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(trans-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl[4-(4-{[2-chloro-4-(hydroxyl-methyl)-5-methoxybenzoyl]amino}butyl)biphenyl-2-yl]carbamate)
2-氯-4-(羥甲基)-5-甲氧基苯甲酸(中間產物281；0.15g，0.69mmol)、反式-4-[(叔丁氧羰基)-氨基]-環己基[4-(4-氨基丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(中間產物323；0.33g，0.69mmol)、二異丙基乙二胺(0.48mL，2.77mmol)和HATU(0.53g，1.39mmol)的DMF(5mL)溶液，得到固體(0.48g，71%)，按照中間產物125所述之實驗步驟。將粗產物通過柱層析法用矽膠純化，用氯仿：甲醇： 氨(40：4：0.2)的混合物洗脫。
LRMS(m/z)：681(M+1)+
中間產物325 反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基(4-{4-[(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯甲醯基)氨基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(trans-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl(4-{4-[(2-chloro-4-formyl-5-methoxybenzoyl)amino]butyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
反式-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]環己基[4-(4-{[2-氯-4-(羥甲基)-5-甲氧基苯甲醯基]-氨基}丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(中間產物324；480mg，0.71mmol)和二氧化錳(615mg，7.07mmol)獲得黃色泡沫(255mg，53%)，按照中間產物218所述之實驗步驟，所得之粗產物在下一步驟中使用且無需進一步淨化。
LRMS(m/z)：678(M+1)+
中間產物326 反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基[4-(4-{[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯甲醯基]氨基}丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(trans-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl[4-(4-{[4-({[(2R)-2-{[tert-butyl-(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}-methyl)-2-chloro-5-methoxybenzoyl]amino}butyl)biphenyl-2-yl]carbamate)
反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基(4-{4-[(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧 基苯甲醯基)氨基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物325；255mg，0.38mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(126mg，0.38mmol)(從US20060035931按製備8之方法製備)、氰基硼氫化鈉(60mg，0.95mmol)和二乙基乙基烯胺(80μl，0.46)獲得固體(92mg，25%)，按照中間產物7所述之實驗步驟。得到粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用氯仿：甲醇：氨(40：4：0.2)的混合物洗脫。
LRMS(m/z)：942[M-56(叔丁<br/>)+1〕+
實施例60 反式-4-氨基環己基[4-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯甲醯基]氨基}丁基)-聯苯-2-基]氨基甲酸酯二鹽酸鹽(trans-4-aminocyclohexyl[4-(4-{[2-chloro-4-({[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-5-methoxybenzoyl]amino}butyl)-biphenyl-2-yl]carbamate dihydrochloride)
反式-4-[(叔丁氧羰基)-氨基]環己基[4-(4-{[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯甲醯基]氨基}丁基)-聯苯-2-基]氨基甲酸酯(中間產物326；92mg，0.09mmol)和氯化氫(4M於二惡烷中，0.25ml)的二惡烷(2mL)溶液，得到白色固體(33mg，46%)，按照中間產物21所述之實驗步驟。
LRMS(m/z)：783(M+1)+
1HNMR(300MHz,dmso)δ10.50(d,J=8.4Hz,2H),9.35(s,1H),8.98(s,1 H),8.60(s,1H),8.49(t,J=5.5Hz,1H),8.20(d,J=10.0Hz,1H),7.95(s,2H),7.68-7.55(m,1H),7.46-7.27(m,4H),7.22(d,J=7.8Hz,1H),7.11(dd,J=13.3,6.4Hz,2H),6.99(d,J=8.2Hz,1H),6.58(d,J=10.0Hz,1H),5.44(s,1H),5.35(s,1H),4.33(s,1H),4.22(s,2H),3.84(s,3H),3.35-3.24(m,J=5.5Hz,2H),3.17-2.91(m,2H),2.73-2.53(m,2H),1.87(d,J=13.1Hz,3H),1.74-1.52(m,3H),1.45-1.28(m,4H)。
中間產物327 乙基4-(2-{[(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基氧基)羰基]氨基}聯苯-4-基)-丁酸酯(Ethyl 4-(2-{[(1-azabicyclo[2.2.2]oct-4-yloxy)carbonyl]amino}biphenyl-4-yl)-butanoate)
三光氣(0.42g，1.42mmol)的甲苯溶液(5mL)中，逐滴加入0℃之乙基4-(2-氨基聯苯-4-基)丁酸酯(中間產物122；1.00g，3.53mmol)，一旦添加完成後，加入三乙胺(溶液1.00mL，7.21mmol)溶液。將混合物在室溫下進行攪拌4小時。在減壓條件下將溶劑部分除去且不加熱，並加入己烷以沉澱出鹽，將混合物過濾並將濾液蒸發。用相應異氰酸酯的奎寧環-4-醇在80℃下攪拌24小時。將粗產物通過柱層析法用矽膠純化，用氯仿：甲醇：氨(40：4：0.2)的混合物洗脫，得到標題化合物為固體(0.65mg，42%)。
LRMS(m/z)：437(M+1)+
中間產物328 4-(2-{[(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基氧基)羰基]氨基}聯苯-4-基)丁酸鹽酸鹽 (4-(2-{[(1-azabicyclo[2.2.2]oct-4-yloxy)carbonyl]amino}biphenyl-4-yl)butanoic acid hydrochloride)
乙基4-(2-{[(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基氧基)羰基]氨基}聯苯-4-基)丁酸酯(中間產物327；500mg，1.1mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液，加入氫氧化鋰單水合物(150mg，3.6mmol)的水(10ml)溶液。將反應混合物在室溫下進行攪拌一晚。在減壓條件下除去溶劑，得到粗產物用水稀釋，並以2N氯化氫酸化直至pH為2-3。然後將粗產物利用連續萃取器於40℃以乙醚萃取一晚。將有機層乾燥，過濾，在減壓條件下除去溶劑，得到標題化合物為白色固體(340mg，67%)。
LRMS(m/z)：409(M+1)+
中間產物329 1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基[4-(4-{[4-(羥甲基)苯基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(1-azabicyclo[2.2.2]oct-4-yl[4-(4-{[4-(hydroxymethyl)phenyl]amino}-4-oxobutyl)biphenyl-2-yl]carbamate)
4-(2-{[(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基氧基)羰基]氨基}聯苯-4-基)-丁酸鹽酸鹽(中間產物328；50mg，0.12mmol)的DMF(2mL)溶液中，在氮氣條件下加入HATU(92mg，0.24mmol)。在室溫下攪拌1小時後，加入(4-氨基苯基)甲醇(16mg，0.13mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌一晚。在減壓條件下除去溶劑，將粗產物在氯仿和水之間分離，有機層用水洗滌數次，乾燥，過濾並在減壓條件下除去溶劑。得到的粗產物不經進一步純化用於下一步驟。
LRMS(m/z)：514(M+1)+
中間產物330 1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基(4-{4-[(4-甲醯基苯基)氨基]-4-氧代丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(1-azabicyclo[2.2.2]oct-4-yl(4-{4-[(4-formylphenyl)amino]-4-oxobutyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基[4-(4-{[4-(羥甲基)苯基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(中間產物329；62mg，0.12mmol)的氯仿(5mL)溶液中，加入活化之氧化錳(105mg，1.21mmol)。將反應混合物在45℃下攪拌一晚，並將混合物過濾及在減壓條件下除去溶劑，得到標題化合物為黃色泡沫狀物(60mg，97%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LRMS(m/z)：512(M+1)+
中間產物331 1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基[4-(4-{[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(1-azabicyclo[2.2.2]oct-4-yl[4-(4-{[4-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)phenyl]amino}-4-oxobutyl)biphenyl-2-yl]carbamate)
1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基(4-{4-[(4-甲醯基苯基)氨基]-4-氧代丁基}-聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物330；60mg，0.12mmol)和5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基 喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(40mg，0.12mmol)(從US20060035931根據製備8的方法製備)的混合物之3ml之甲醇溶液，加入乙醯氧基硼氫化鈉(75mg，0.35mmol)。在室溫下攪拌該混合物一晚。在減壓條件下除去溶劑，得到之粗產物懸浮於氯仿中，將固體過濾並蒸發溶劑。得到的粗產物透過柱層析法用矽膠純化，用氯仿：甲醇：氨(40：4：0.2)的混合物洗脫，得到之標題化合物為固體(37mg，38%)。
LRMS(m/z)：831(M+1)+
實施例61 1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基[4-(4-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹唑-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸二氫氟化物(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-4-yl[4-(4-{[4-({[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)phenyl]amino}-4-oxobutyl)biphenyl-2-yl]carbamate dihydrofluoride)
1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基[4-(4-{[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)-乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(中間產物331；37mg，0.04mmol)和三乙胺三氫氟酸鹽(50μl，0.31mmol)，得到白色固體(31mg，92%)，按照實施例1所述之實驗步驟。
LRMS(m/z)：716(M+1)+
1HNMR(300MHz,dmso)δ10.30(bs,1H),9.86(s,1H),8.39(s,1H),8.09(d,J=10.0Hz,1H),7.52(d,J=8.5Hz,2H),7.46-7.28(m,5H),7.26-7.17(m, 3H),7.12(d,J=6.3Hz,1H),7.05(d,J=8.2Hz,1H),6.90(d,J=8.1Hz,1H),6.46(d,J=9.9Hz,1H),5.05(dd,J=7.7,4.5Hz,2H),3.69(s,2H),2.89-2.73(m,6H),2.65(dd,J=12.2,7.9Hz,2H),2.35(t,J=7.4Hz,2H),1.96-1.86(m,2H),1.80-1.66(m,6H)。
中間產物332 反式-4-(羥甲基)環己醇(trans-4-(hydroxymethyl)cyclohexanol)
反式-4-環己烷羧酸(1.0克，6.9mmol)的四氫呋喃(70ml)溶液中，在0℃和氬氣條件下逐滴加入硼烷二甲硫醚複合物(2.8ml，29.5mmol)。將所得懸浮液加熱至室溫並攪拌維持一晚。將反應混合物減壓濃縮，並將獲得的固體溶於甲醇溶液(20ml)中。將所得溶液濃縮至乾，得到之標題化合物為白色結晶固體(0.95g，100%)。
1HNMR(300MHz,dmso)δ4.50(d,J=4.4Hz,1H),4.40(t,J=5.3Hz,1H),3.37-3.26(m,1H),3.21(t,J=5.8Hz,1H),1.84(dd,J=12.6,2.9Hz,1H),1.72(bd,J=13.5Hz,1H),1.35-1.20(m,1H),1.12(ddd,J=19.2,13.4,3.1Hz,2H),0.89(ddd,J=19.0,13.2,2.9Hz,2H)。
中間產物333 反式-4-({[叔丁基(二苯基)甲矽烷基]氧基}甲基)環己醇(trans-4-({[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy}methyl)cyclohexanol)
反式-4-(羥甲基)環己醇(中間產物332，420mg，3.23mmol)的DMF(15mL)溶液中，依次加入咪唑(250mg，3.67mmol)和叔丁基二苯基氯(0.85mL，3.28mmol)。4小時後，在減壓條件下除去溶劑，將殘餘物在水和乙酸乙酯之間進行分離。相被分離後將水相進一 步用乙酸乙酯萃取。所得之有機相用水洗滌兩次並用鹽水鹽化，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。純化通過柱層析法使用己烷：乙醚的混合物之矽膠純化，得到標題化合物(814mg，69%)為無色油狀物。
LRMS(m/z)：391(M+23[鈉])+
中間產物334 {[反式-4-({[叔丁基(二苯基)甲矽烷基]氧基}甲基)環己基]氧基}乙酸({[trans-4-({[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy}methyl)cyclohexyl]oxy}acetic acid)
氰化鈉懸浮液(280mg之60%分散體於油中，7.0mmol)，在0℃和氬氣提件下逐滴加入反式-4-({[叔丁基(二苯基)甲矽烷基]氧基}甲基的溶液)環己醇(中間產物333，790mg，2.14mmol)，將反應混合物攪拌45分鐘。然後加入2-溴乙酸(300mg，2.16mmol)，並將所得混合物加熱至90℃持續4小時。冷卻反應混合物後，加入水，並在減壓條件下除去有機溶劑。水和乙醚加入到殘餘物中，將水相進一步用乙醚萃取。將合併之有機萃取液乾燥，過濾並濃縮至乾。將獲得之粗產物通過柱層析法，用醚：己烷的混合物之矽膠純化後，得到之標題化合物(470mg，51%)為無色油狀物。
LRMS(m/z)：444(M+18[NH4+])
中間產物335 反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基(4-{3-[({[反式-4-({[叔丁基(二苯基)甲矽烷基]氧基}甲基)環己基]氧基}乙醯基)(甲基)氨基]丙 基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(trans-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl(4-{3-[({[trans-4-({[tert-butyl-(diphenyl)silyl]oxy}methyl)cyclohexyl]oxy}acetyl)(methyl)amino]propyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
叔丁基-反式-4-氨基環己基{4-[3-(甲基氨基)丙基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯(中間產物252；150mg，0.31mmol)，{[反式-4-({[叔丁基(二苯基)甲矽烷基]氧基}甲基)環己基]氧基}-乙酸(中間產物334；150mg，0.35mmol)，HATU(181mg，0.48mmol)和DIEA(70μl，0.40mmol)得到之油狀物(113mg之70%純度，29%)，按照中間產物125所述之實驗步驟，並將所得到粗產物通過柱層析法用矽膠純化，用己烷：乙醚：乙醇的混合物洗脫。
LRMS(m/z)：891(M+1)+
中間產物336 反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基(4-{3-[({[反式-4-(羥甲基)環己基]氧基}乙醯基)(甲基)氨基]丙基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(trans-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl(4-{3-[({[trans-4-(hydroxymethyl)cyclohexyl]oxy}acetyl)(methyl)amino]propyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
反式-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]環己基(4-{3-[({[反式-4-({[叔丁基(二苯基)甲矽烷基]氧基}甲基)環己基]氧基}乙醯基)(甲基)氨基]丙基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物335，113mg，0.09mmol)的四氫呋喃(2.5ml)溶液中，滴加四丁基氟化銨(0.34ml之1M四氫呋喃溶液，0.34mmol)。在室溫下攪拌1.5小時後，加入飽和氯化銨 和乙酸乙酯。將水相進一步用乙酸乙酯萃取，將合併之有機萃取液用水洗滌並用鹽水鹽化，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾。殘餘物通過柱層析法用矽膠純化，用己烷：乙醚：乙醇的混合物洗脫。得到標題化合物為黃色固體(44mg，61%)
LRMS(m/z)：653(M+1)+
中間產物337 反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基(4-{3-[{[(反式-4-甲醯基-環己基)氧基]乙醯基}(甲基)氨基]丙基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(trans-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl(4-{3-[{[(trans-4-formyl-cyclohexyl)oxy]acetyl}(methyl)amino]propyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
反式-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]環己基(4-{3-[({[反式-4-(羥甲基)環己基]氧}乙醯基)(甲基)氨基]丙基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物336，44mg，0.05mmol)、戴斯-馬丁氧化劑(50mg，0.12mmol)和碳酸氫鈉(18mg，0.21mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液，獲得無色泡沫(41mg之81%純度，95%)，按照中間產物64所述之實驗步驟，所得粗產物不經進一步純化即可用於下一步驟。
LRMS(m/z)：651(M+1)+
中間產物338 反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基(4-{3-[({[反式-4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)環己基]氧基}乙醯基)(甲基)氨基]丙基}聯苯-2-基)-氨基甲酸酯 (trans-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl(4-{3-[({[trans-4-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]-amino}methyl)cyclohexyl]oxy}acetyl)(methyl)amino]propyl}biphenyl-2-yl)-carbamate)
反式-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]環己基(4-{3-[{[(反式-4-甲醯基環己基)氧基]乙醯基}(甲基)氨基]丙基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物337，41mg，0.06mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(32mg，0.08mmol)(從US20060035931按製備8之方法製備)，氰基硼氫化鈉(12mg，0.19mmol)和DIEA(13μl，0.07mmol)，獲得黃色泡沫狀物(49mg，100%)，按照中間產物7所述之實驗步驟。得到粗產物通過柱層析法用矽膠純化，用氯仿：甲醇的混合物洗脫溶劑。
LRMS(m/z)：969(M+1)+
實施例62 反式-4-氨基環己基(4-{3-[({[反式-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)環己基]氧基}乙醯基)(甲基)氨基]丙基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯二鹽酸鹽(trans-4-aminocyclohexyl(4-{3-[({[trans-4-({[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)cyclohexyl]oxy}acetyl)(methyl)-amino]propyl}biphenyl-2-yl)carbamate dihydrochloride)
反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基，(4-{3-[({[反式-4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)環己基]氧基}乙醯基)(甲基) 氨基]丙基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物338；49mg，0.05mmol)和氯化氫(0.255mL之4M溶液於二惡烷中，1.02mmol)的四氫呋喃(1.0ml)溶液，得到白色固體(38mg之93%純度，85%)，按照中間產物21所述之實驗步驟。
LRMS(m/z)：755(M+1)+
1HNMR(300MHz,dmso)δ10.53(bs,2H),9.25(bs,1H),8.72(bs,1H),8.65(s,1H),8.37(d,J=9.7Hz,1H),8.15(bs,3H),7.49-7.31(m,5H),7.28-7.22(m,2H),7.19(d,J=8.2Hz,1H),7.05(d,J=8.0Hz,1H),6.58(d,J=9.7Hz,1H),5.56(d,J=8.6Hz,1H),4.37(t,J=11.5Hz,2H),4.14(d,J=13.6Hz,2H),3.60(s,2H),2.99(m,5H),2.85(bs,2H),2.67-2.57(m,2H),2.15-1.66(m,10H),1.52-0.90(m,9H)。
中間產物339 乙基4-{[4-(2-{[(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基氧基)羰基]氨基}聯苯-4-基)丁醯基]氨基}-5-氯-2-甲氧基苯(Ethyl 4-{[4-(2-{[(1-azabicyclo[2.2.2]oct-4-yloxy)carbonyl]amino}biphenyl-4-yl)butanoyl]amino}-5-chloro-2-methoxybenzoate)
4-(2-{[(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基氧基)羰基]氨基}聯苯-4-基)丁酸鹽酸鹽(中間產物328；2.0g，4.9mmol)的亞硫醯氯(20mL)溶液，在室溫和氮氣條件下攪拌1小時後，在減壓條件下將溶劑除去，將粗產物溶解於氯仿(20mL)中，並加入4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中間產物37 WO2011/141180A1；1.24g，5.4mmol)及三乙胺(1.0ml，7.2mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌一晚。在減壓條件下除去溶劑，將粗產物在氯仿和碳酸氫鈉4%之間分離，將 有機層用鹽水洗滌，乾燥，過濾並在減壓條件下除去溶劑。得到的粗產物通過柱層析法用矽膠純化，用氯仿：甲醇：氨(40：8：1)的混合物洗脫，得到標題化合物為淺黃色泡沫狀物(540mg，18%)。
LRMS(m/z)：621(M+1)+
中間產物340 1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基[4-(4-{[2-氯-4-(羥甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(1-azabicyclo[2.2.2]oct-4-yl[4-(4-{[2-chloro-4-(hydroxymethyl)-5-methoxyphenyl]-amino}-4-oxobutyl)biphenyl-2-yl]carbamate)
在裝配有攪拌棒之圓底燒瓶內，在氬氣條件下，裝入乙基4-{[4-(2-{[(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基氧基)羰基]氨基}聯苯-4-基)丁醯基]氨基}-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(中間產物339；540mg，0.9mmol)的20ml無水四氫呋喃溶液。用冰/水浴冷卻，並小心地加入1M氫化鋁鋰的四氫呋喃(1.37mL，0.14mmol)溶液。在0℃下攪拌2小時後，依序加入n：n：3n(其中，n是LiAlH4之質量)將反應驟冷，其為50μl之H2O：50μl之4N NaOH：150μl之水，然後在室溫下攪拌30分鐘。將所形成的固體過濾，將所得溶液在減壓條件下濃縮後得到灰白色泡沫470mg(90%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LRMS(m/z)：579(M+1)+
中間產物341 1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基(4-{4-[(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯基)氨基]-4-氧代丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯 (1-azabicyclo[2.2.2]oct-4-yl(4-{4-[(2-chloro-4-formyl-5-methoxyphenyl)amino]-4-oxobutyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基[4-(4-{[2-氯-4-(羥甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(中間產物340；421mg，0.73mmol)和氧化錳(633mg，7.28mmol)得到黃色泡沫狀物(334mg，80%)，按照中間產物330所述之實驗步驟，將所得粗產物使用於下一步驟中並無需進一步淨化。
LRMS(m/z)：576(M+1)+
中間產物342 1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基[4-(4-{[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(1-azabicyclo[2.2.2]oct-4-yl[4-(4-{[4-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-2-chloro-5-methoxyphenyl]amino}-4-oxobutyl)biphenyl-2-yl]carbamate)
1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基(4-{4-[(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯基)氨基]-4-氧代丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物341；334mg，0.58mmol)，5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹嘧啶-2(1H)-酮乙酸酯(194mg，0.58mmol)(從US20060035931按製備8之方法製備)、乙醯氧基硼氫化鈉(431mg，2.03mmol)的甲醇(6ml)和四氫呋喃(1ml)溶液，得到固體(285mg，55%)，按照中間產物331所述之實驗步驟。得到之粗產 物通過柱層析法用矽膠純化，用氯仿：甲醇：氨(40：4：0.2)的混合物洗脫。
LRMS(m/z)：895(M+1)+
實施例63 1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基[4-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(1-azabicyclo[2.2.2]oct-4-yl[4-(4-{[2-chloro-4-({[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-5-methoxyphenyl]amino}-4-oxobutyl)biphenyl-2-yl]carbamate.)。
1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基[4-(4-{[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)-乙基]氨基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]-氨基甲酸酯(中間產物342；285mg，0.32mmol)和三乙胺三氫氟酸鹽(364μl，2.23mmol)得到白色固體(160mg，64%)，按照實施例1所述的實驗步驟。將粗殘留物在反相中通過柱層析法，使用甲醇：水(0.1%氫氧化銨)的混合物之經C18修飾的矽膠而純化。
LRMS(m/z)：781(M+1)+
1HNMR(600MHz,dmso)δ9.41(s,1H),8.37(s,1H),8.10(d,J=9.9Hz,1H),7.38(t,J=7.6Hz,2H),7.30(ddd,J=11.2,9.9,4.2Hz,5H),7.18(d,J=7.7Hz,2H),7.10(d,J=7.8Hz,1H),6.97(d,J=8.2Hz,1H),6.81(d,J=8.1Hz,1H),6.43(d,J=9.8Hz,1H),4.97(dd,J=7.9,4.5Hz,1H),3.69(s,3H),3.62(s,2H), 2.80-2.70(m,6H),2.65-2.59(m,2H),2.40(t,J=7.1Hz,2H),1.94-1.82(m,2H),1.69(d,J=12.8Hz,6H)。
中間產物343 甲基4-(丁-3-烯-1-基氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯(Methyl 4-(but-3-en-1-ylamino)-3-nitrobenzoate)
甲基4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(1g；5.02mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液中，加入丁-3-烯-1-胺(1.01g，14.2mmol)，將反應混合物在室溫下攪拌一晚。在減壓條件下除去溶劑，將粗產物分離於乙酸乙酯和水之間，有機層用水洗滌數次，乾燥，過濾並在減壓條件下除去溶劑。得到粗產物通過柱層析法用矽膠純化，得到標題化合物為固體(1.1g，87%)。
LRMS(m/z)：251(M+1)+
中間產物344 甲基3-氨基-4-(丁-3-烯-1-基氨基)苯甲酸甲酯(Methyl 3-amino-4-(but-3-en-1-ylamino)benzoate)
甲基4-(丁-3-烯-1-基氨基)-3-硝基苯(中間產物343；830mg，3.32mol)的乙醇(5mL)溶液，加入4ml之鹽酸(37%)。加入錫(II)氯化物(2.62g，11.6mol)並將反應混合物在50℃下攪拌一晚。在減壓條件下將溶劑部分除去，並加入氫氧化鈉以沉澱出鹽，並過濾之。在減壓條件下除去溶劑，將殘餘物在乙酸乙酯和水之間分離。將有機層用鹽水洗滌，乾燥，過濾並在減壓條件下除去溶劑。得到粗產物不經進一步純化(684mg，87%)用於下一步驟。
LRMS(m/z)：221(M+1)+
中間產物345 甲基-1-丁-3-烯-1-基-1H-苯並咪唑-5-羧酸酯(Methyl 1-but-3-en-1-yl-1H-benzimidazole-5-carboxylate)
甲基3-氨基-4-(丁-3-烯-1-基氨基)苯甲酸甲酯(中間產物344；145mg，0.66mmol)溶於三乙基原甲酸酯(1.64mL，9.85mmol)中，並加入2滴甲酸。將反應混合物在80℃下攪拌1小時，在減壓條件下除去溶劑，得到粗產物用於下一步驟而無需進一步純化(142mg，89%)。
LRMS(m/z)：231(M+1)+
中間產物346 (1-丁-3-烯-1-基-1H-苯並咪唑-5-基)甲醇((1-but-3-en-1-yl-1H-benzimidazol-5-yl)methanol)
甲基1-丁-3-烯-1-基-1H-苯並咪唑-5-甲酸叔丁酯(中間產物345；140mg，0.61mmol)的四氫呋喃(3.6ml)溶液，滴加0℃之氫化鋁鋰(1M之焦磷酸鉀中，0.9ml)。將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘，並在室溫下攪拌1小時。將攪拌之混合物在冰浴和精確數量之水(0.34ml)中冷卻，緩慢加入4N氫氧化鈉(0.34mL)和水(0.1ml)。在室溫下攪拌15分鐘後，將混合物通過薄層(1cm)之矽藻土，並將濾餅用二氯甲烷洗滌過濾。將合併之濾液和洗滌液蒸發，得到淺粉色固體為標題化合物(118mg，91%)。
LRMS(m/z)：204(M+1)+
中間產物347 1-丁-3-烯-1-基-1H-苯並咪唑-5-甲醛 (1-but-3-en-1-yl-1H-benzimidazole-5-carbaldehyde)
(1-丁-3-烯-1-基-1H-苯並咪唑-5-基)甲醇(中間產物346；581mg，2.24mmol)的氯仿(19ml)溶液，加入活化之氧化錳(1.98g，22.7mmol)。將反應混合物在45℃下攪拌一晚，將混合物過濾並在減壓下除去溶劑。得到之粗產物通過柱層析法用矽膠純化，用乙醚/甲醇之混合物洗脫而得到標題化合物為油狀物(390mg，96%)。
LRMS(m/z)：201(M+1)+
中間產物348 反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基{4-[(1Z)-4-(5-甲醯基-1H-苯並咪唑-1-基)丁-1-烯-1-基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯(trans-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl{4-[(1Z)-4-(5-formyl-1H-benzimidazol-1-yl)but-1-en-1-yl]biphenyl-2-yl}carbamate)
反式-4-叔丁基氨基環己基(4-溴聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物183；150mg，0.31mmol)及1-丁-3-烯-1-基-1H-苯並咪唑-5-甲醛(中間產物347；67mg，0.34mmol)的混合物之乙腈(2mL)溶液，置於密封槽中，並加入三-鄰-甲苯基膦(93mg，0.31mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.106mL，0.61mmol)。將混合物在氬氣條件下脫氣5分鐘。然後加入乙酸鈀(34mg，0.15mmol)並將該反應混合物在70℃下攪拌4小時。過濾該粗產物並將濾液蒸發至乾。得到粗產物通過柱層析法用矽膠純化，用氯仿：甲醇：氨(40：4：0.2)的混合物洗脫，得到標題化合物為油狀物(174mg，83%)。
LRMS(m/z)：610(M+1)+
中間產物349 反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基{4-[4-(5-甲醯基-1H-苯並咪唑-1-基)丁基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯(trans-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl{4-[4-(5-formyl-1H-benzimidazol-1-yl)butyl]biphenyl-2-yl}carbamate)
在裝配有攪拌棒之圓底燒瓶內，裝入反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基{4-[(1Z)-4-(5-甲醯基-1H-苯並咪唑-1-基)丁1-烯-1-基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯(中間產物348；168mg，0.28mmol)的乙酸(3mL)溶液中，將燒瓶中充滿氬氣，然後在氬氣條件下加入鈀/碳(29mg，0.28mmol)。將燒瓶耦合快速裝配T型轉接器，其具有之出口一個通往氫氣球，其它的通往真空管。將燒瓶與其連接而達真空，然後充入氫氣。將所述操作重複兩次。將反應混合物在室溫下劇烈攪拌4小時。將鈀/碳濾出，並在減壓條件下將溶液濃縮。殘留物不經進一步純化即可使用(165mg，48%)。
LRMS(m/z)：612(M+1)+
中間產物350 反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基(4-{4-[5-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(trans-4-[(tert-butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl(4-{4-[5-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-1H-benzimidazol-1-yl]butyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基{4-[4-(5-甲醯基-1H-苯並咪唑-1-基)丁基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯(中間產物349；115mg，0.19mmol)及5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸鹽(63mg，0.19mmol)(從US20060035931根據製備8的方法製備)的4ml之甲醇溶液中，在室溫下攪拌2小時。然後將粗產物冷卻至0℃，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(118mg，1.88mmol)。在室溫下攪拌該混合物一晚。在減壓條件下除去溶劑，將粗產物在乙酸乙酯和水之間分離。將有機層用碳酸氫鈉及水洗滌，以鹽水鹽化，乾燥，過濾並在減壓條件下除去溶劑。得到的粗產物通過柱層析法用矽膠純化，用己烷：乙酸乙酯：甲醇的混合物作為洗脫劑，得到標題化合物為油狀物(98mg，53%)。
LRMS(m/z)：930(M+1)+
實施例64 反式-4-氨基環己基(4-{4-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯二鹽酸鹽(trans-4-aminocyclohexyl(4-{4-[5-({[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-1H-benzimidazol-1-yl]butyl}biphenyl-2-yl)carbamate dihydrochloride)
反式-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環己基(4-{4-[5-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間 產物350；98mg，0.11mmol)的2.64mL之氯化氫(4N於二惡烷中)溶液，在室溫下攪拌一晚。在減壓條件下除去溶劑，得到的粗產物用乙腈處理，得到白色固體為標題化合物(55mg，73%)。
LRMS(m/z)：716(M+1)+
1HNMR(300MHz,dmso)δ10.49(d,J=16.5Hz,2H),9.85(bs,1H),9.45(bs,1H),9.21(bs,1H),8.62(s,1H),8.20(d,J=9.9Hz,1H),8.09(s,1H),7.99(dd,J=15.2,5.9Hz,2H),7.73(d,J=10.4Hz,1H),7.38(d,J=6.7Hz,1H),7.31(d,J=7.7Hz,1H),7.23-7.14(m,1H),7.09(d,J=6.6Hz,1H),6.95(d,J=8.2Hz,1H),6.57-6.44(m,1H),4.47(dd,J=7.3,4.1Hz,1H),4.39(s,2H),4.31(d,J=1.7Hz,2H),3.55(s,2H),2.94(d,J=11.4Hz,2H),2.71(s,1H),2.67-2.56(m,2H),2.25(s,1H),1.99-1.85(m,4H),1.81(dd,J=11.0,4.9Hz,2H),1.68-1.52(m,2H),1.42-1.10(m,4H)。
中間產物351 乙基4-(2-異氰酸聯苯-4-基)丁酸酯(ethyl 4-(2-isocyanatobiphenyl-4-yl)butanoate)
三光氣(840mg；2.82mmol)的15ml之二氯甲烷溶液，在0℃下滴加乙基4-(2-氨基聯苯-4-基)丁酸酯(中間產物122；2g，7.06mmol)的5ml之二氯甲烷溶液。一旦加入完成後，逐滴加入三乙胺(2.45mL，17.65mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。將冷戊烷加入到反應混合物中。將混合物過濾，並在減壓條件下減少濾液之戊烷。將粗產物溶於甲苯，將其不經進一步處理而用於下一步驟。
中間產物352 反式-4-(二芐基氨基)-1-甲基環己醇(trans-4-(dibenzylamino)-1-methylcyclohexanol)
4-(二芐基氨基)-環己酮(5g，17mmol)的100ml之四氫呋喃溶液，在一小時內加入-78℃之1.6M甲基鋰的乙醚(16ml，25.5mmol)溶液。一旦加入完成後，將反應混合物攪拌一個半小時以上。將飽和氯化銨溶液加入到反應混合物中，以及加入乙酸乙酯。將水層用乙酸乙酯萃取兩次，將合併的有機層乾燥，過濾並在減壓條件下除去溶劑。得到的粗產物通過柱層析法用矽膠純化，得到標題化合物為油狀物(570mg，11%)。
LRMS(m/z)：310(M+1)+
中間產物353 乙基-4-{2-[({[反式-4-(二芐基氨基)-1-甲基環己基]氧基}羰基)氨基]聯苯-4-基}丁酸酯(ethyl4-{2-[({[trans-4-(dibenzylamino)-1-methylcyclohexyl]oxy}carbonyl)amino]biphenyl-4-yl}butanoate)
乙基4-(2-異氰酸聯苯-4-基)丁酸酯(中間產物351，1g，3.23mmol)及反式-4-(二芐基氨基)-1-甲基環己醇(中間產物352；1g，3.23mmol)的混合物之甲苯(1ml)溶液，在70ºC下加熱一晚。在減壓條件下除去溶劑，將粗產物在二氯甲烷和水分離。將有機層用水、碳酸氫鈉洗滌，以鹽水鹽化，乾燥，過濾並在減壓條件下除去溶劑。得到的粗產物通過柱層析法用矽膠純化，得到標題化合物為油(1g，50%)
LRMS(m/z)：619(M+1)+
中間產物354 乙基4-[2-({[(反式-4-氨基-1-甲基環己基)氧基]羰基}氨基)聯苯-4-基]丁酸酯(Ethyl 4-[2-({[(trans-4-amino-1-methylcyclohexyl)oxy]carbonyl}amino)biphenyl-4-yl]butanoate)
乙基4-{2-[({[反式-4-(二芐基氨基)-1-甲基環己基]氧基}羰基)氨基]聯苯-4-基}丁酸酯(中間產物353；345mg，0.56mmol)的乙醇(10ml)溶液，加入鈀炭(10%，154mg)。在氫氣氣球內於室溫下4小時而提出粗混合物。將催化劑通過矽藻土過濾，並在減壓條件下除去溶劑。得到之粗產物無需進一步純化(242mg，99%)。
LRMS(m/z)：439(M+1)+
中間產物355 乙基-4-{2-[({[反式-1-甲基-4-({[(4-硝基芐基)氧]羰基}氨基)環己基]氧基}羰基)氨基]聯苯-4-基}丁酸酯(ethyl4-{2-[({[trans-1-methyl-4-({[(4-nitrobenzyl)oxy]carbonyl}amino)cyclohexyl]oxy}carbonyl)amino]biphenyl-4-yl}butanoate)
乙基4-[2-({[(反式-4-氨基-1-甲基環己基)氧基]羰基}氨基)聯苯-4-基]丁酸酯(中間產物354；250mg，0.57mmol)的四氫呋喃(5ml)溶液，加入三乙胺(119uL，0.86mmol)。將反應混合物冷卻至0℃，並逐滴加入4-硝基芐基碳醯氯(122mg，0.57mmol)的2ml之四氫呋喃溶液。將反應混合物在室溫下攪拌一晚。在減壓條件下除去溶劑，粗產物在乙酸乙酯和水之間分離。將有機層用水洗滌，用鹽水洗滌，乾燥，過濾並在減壓條件下除去溶劑。得到的粗產物通過柱層析法用矽膠純化，得到標題化合物(274mg，70%)
LRMS(m/z)：618(M+1)+
中間產物356 4-{2-[({[反式-1-甲基-4-({[(4-硝基芐基)氧]羰基}氨基)環己基]氧基}羰基)氨基]聯苯-4-基}丁酸(4-{2-[({[trans-1-methyl-4-({[(4-nitrobenzyl)oxy]carbonyl}amino)cyclohexyl]oxy}carbonyl)amino]biphenyl-4-yl}butanoic acid)
乙基-4-{2-[({[反式-1-甲基-4-({[(4-硝基芐基)氧基]羰基}氨基)環己基]氧基}羰基)氨基]聯苯-4-基}丁酸酯(中間產物355；275mg，0.45mmol)的四氫呋喃(6ml)溶液，加入水(3mL)和氫氧化鋰(300mg，6.69mmol)。將反應混合物在室溫下進行攪拌一晚。在減壓條件下除去溶劑，將水相酸化至酸性pH值，然後用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，乾燥，過濾並在減壓條件下除去溶劑，得到標題化合物(208mg，79%)，其不經進一步純化即可用於下一步驟。
LRMS(m/z)：588(M-1)-
中間產物357 反式-4-({[(4-硝基芐基)氧]羰基}氨基)-1-甲基環己基[4-(4-{[4-({[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(trans-4-({[(4-nitrobenzyl)oxy]carbonyl}amino)-1-methylcyclohexyl[4-(4-{[4-({[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}methyl)-2-chloro-5-methoxyphenyl]amino}-4-oxobutyl)biphenyl-2-yl]carbamate)
4-{2-[({[反式-1-甲基-4-({[(4-硝基芐基)氧基]羰基}氨基)環己基]氧基}羰基)氨基]聯苯-4-基}丁酸(中間產物356；208mg， 0.35mmol)、4-((叔丁基二甲基矽氧基)甲基)-2-氯-5-甲氧基苯胺(中間產物39 WO2011/141180A1；106mg，0.35mmol)、DIEA(0.092mL，0.53mmol)和HATU(147mg，0.39mmol)得到油狀物(308mg，100%)，按照中間產物125所述之實驗步驟，得到粗產物用於下一實驗步驟且無需進一步純化
LRMS(m/z)：874(M+1)+
中間產物358 反式-4-({[(4-硝基芐基)氧]羰基}氨基)-1-甲基環己基[4-(4-{[2-氯-4-(羥甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯()
反式-4-({[(4-硝基芐基)氧基]羰基}氨基)-1-甲基環己基[4-(4-{[4-({[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(中間產物357；308mg，0.42mmol)的四氫呋喃(30ml)溶液，滴加1M之TBAF的四氫呋喃(423μl，0.42mmol)溶液。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。在減壓條件下除去溶劑，得到的粗產物不經進一步純化(267mg，89%)即用於下一步驟。
中間產物359 反式-4-({[(4-硝基芐基)氧]羰基}氨基)-1-甲基環己基(4-{4-[(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯基)氨基]-4-氧代丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(trans-4-({[(4-nitrobenzyl)oxy]carbonyl}amino)-1-methylcyclohexyl(4-{4-[(2-chloro-4-formyl-5-methoxyphenyl)amino]-4-oxobuty l}biphenyl-2-yl)carbamate)
反式-4-({[(4-硝基芐基)氧基]羰基}氨基)-1-甲基環己基[4-(4-{[2-氯-4-(羥甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}基-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(中間產物358；265mg，0.35mmol)的氯仿(10mL)溶液，加入活化之二氧化錳(424mg，4.88mmol)。將反應混合物在45℃下攪拌一晚，將混合物過濾並在減壓條件下除去溶劑。使用粗產物無需進一步純化(264mg，99%)
LRMS(m/z)：758(M+1)+
中間產物360 反式-4-({[(4-硝基芐基)氧]羰基}氨基)-1-甲基環己基[4-(4-{[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(trans-4-({[(4-nitrobenzyl)oxy]carbonyl}amino)-1-methylcyclohexyl[4-(4-{[4-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-2-chloro-5-methoxyphenyl]amino}-4-oxobutyl)biphenyl-2-yl]carbamate)
反式-4-({[(4-硝基芐基)氧]羰基}氨基)-1-甲基環己基(4-{4-[(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯基)氨基]-4-氧代丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物359；265mg，0.35mmol)和5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(117mg，0.35mmol)(從US20060035931按製備8的方法製備)的混合 物之4ml甲醇溶液，在室溫下攪拌3小時。然後將粗產物冷卻至0℃，加入氰基硼氫化鈉(219mg，3.5mmol)。將混合物在室溫下攪拌一晚，過周末。在減壓條件下除去溶劑，將粗產物在乙酸乙酯和水之間分離。將有機層用水洗滌，用碳酸氫鈉和鹽水洗滌，乾燥，過濾並在減壓條件下除去溶劑。得到的粗產物通過柱層析法用矽膠純化，得到標題化合物(115mg，29%)
中間產物361 反式-4-氨基-1-甲基環己基[4-(4-{[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(trans-4-amino-1-methylcyclohexyl[4-(4-{[4-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-2-chloro-5-methoxyphenyl]amino}-4-oxobutyl)biphenyl-2-yl]carbamate)
反式-4-({[(4-硝基芐基)氧基]羰基}氨基)-1-甲基環己基[4-(4-{[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(中間產物360；115mg，0.11mmol)溶於四氫呋喃溶液，加入鈀炭(10%，11mg)。在3小時內提交混合物於氫氣氣球壓力。將催化劑經由矽藻土過濾，並將濾液蒸發。將粗產物在乙酸乙酯和水之間進行分離，將有機層依 次用碳酸氫鈉和鹽水洗滌，乾燥，過濾並在減壓條件下除去溶劑。使用得到的粗產物無需任何進一步純化(95mg，99%)
LRMS(m/z)：897(M+1)+
實施例65 反式-4-氨基-1-甲基環己基[4-(3-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹唑-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}-3-氧代丙基)聯苯-2-基]氨基甲酸二氫氟化物(trans-4-amino-1-methylcyclohexyl[4-(3-{[2-chloro-4-({[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-5-methoxyphenyl]amino}-3-oxopropyl)biphenyl-2-yl]carbamate dihydrofluoride)
反式-4-氨基-1-甲基環己基[4-(4-{[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(中間產物361；95mg，0.11mmol)及三乙胺三氫氟酸鹽(69μl，0.42mmol)，獲得固體二氫氟化物鹽(20mg，19%)，按照實施例1所述的實驗步驟。
LRMS(m/z)：783(M+1)+
1HNMR(300MHz,dmso)δ9.42(d,J=5.7Hz,1H),8.35(s,1H),8.09(d,J=11.9Hz,1H),7.48-7.24(m,5H),7.20(d,J=8.5Hz,1H),7.12(d,J=8.3Hz,1H),7.02(d,J=8.2Hz,1H),6.92-6.79(m,1H),6.54-6.37(m,2H),5.08-4.92(m,1H),4.76(s,1H),3.69(s,3H),3.63(s,2H),2.63(d,J=7.7Hz,3H),2.55(s,2H),2.42(s,3H),2.12(d,J=10.0Hz,2H),1.91(d,J=4.7Hz,3H),1.61(d, J=19.1Hz,3H),1.27(d,J=8.8Hz,6H)。
中間產物362 1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基(4-溴聯苯-2-基)氨基甲酸酯(-azabicyclo[2.2.2]oct-4-yl(4-bromobiphenyl-2-yl)carbamate)
4-溴-2-異氰酸聯苯(中間產物4；1.65g，6.05mmol)及(R)-奎寧環-4-醇(0.77g，6.05mmol)的混合物之甲苯(1ml)溶液，在80℃下加熱一晚。在減壓條件下除去溶劑，將粗產物通過柱層析法用矽膠純化，用氯仿：甲醇：氨(40：4：0.2)的混合物洗脫，得到標題化合物為油狀物(1.99g，80%)。
LRMS(m/z)：401；403(M+1/M+3)+
中間產物363 叔丁基烯丙基(甲基)氨基甲酸(tert-butyl allyl(methyl)carbamate)
N-甲基丙-2-烯-1-胺(1g，14.06mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，加入三乙胺(2.35mL，16.87mmol)，並在0℃下加入二叔丁基二碳酸酯(3.06g，14.06mmol)之部分。將反應混合物在0℃下攪拌10分鐘，並在室溫下攪拌一晚。將粗產物在乙酸乙酯和水之間分離，並將有機層用飽和氯化銨溶液和鹽水洗滌。將有機物乾燥，過濾和減壓下，得到標題化合物為油狀物。(1.92g，79%)
中間產物364 1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基(4-{(1E)-3-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]丙-1-烯-1-基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(1-azabicyclo[2.2.2]oct-4-yl(4-{(1E)-3-[(tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino]prop-1-en-1-yl} biphenyl-2-yl)carbamate)
1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基(4-溴聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物362；320mg，0.80mmol)和叔丁基烯丙基(甲基)氨基甲酸酯(中間產物363；216mg，1.26mmol)之混合物的乙腈(4mL)溶液，在密封槽中，加入三-鄰-甲苯基膦(243mg，0.80mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.25ml，1.43mmol)。將混合物在氬氣條件下於5分鐘內脫氣。然後加入乙酸鈀(106mg，0.47mmol)，並將反應混合物在90℃下攪拌2小時。將粗產物過濾，將濾液蒸發至乾。得到的粗產物通過柱層析法用矽膠純化，用氯仿：甲醇：氨(40：4：0.2)的混合物洗脫，得到標題化合物為油狀物(511mg，99%)。
LRMS(m/z)：492(M+1)+
中間產物365 1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基(4-{3-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]丙基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(1-azabicyclo[2.2.2]oct-4-yl(4-{3-[(tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino]propyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
在裝配有攪拌棒之圓底燒瓶內，裝入1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基(4-{(1E)-3-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]丙-1-烯-1-基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物364；511mg，1.04mmol)的乙酸(7ml)溶液，燒瓶中充滿氬氣，然後在氬氣條件下加入鈀/碳(132mg，1.24mmol)。將燒瓶耦合快速裝配T型轉接器，其具有之出口一個通往氫氣球，其它的通往真空管。將燒瓶與其連接而達真空，然後充入氫氣。將該操作重複兩次。將反應混合物在室溫下劇烈攪拌3小時。將鈀/碳濾出，並在減壓條件下將溶液濃縮。將殘餘物 分離於氯仿和碳酸氫鈉(溶液4%)之間，並將有機層用水洗滌並用鹽水鹽化。將有機物乾燥，過濾並在減壓條件下除去溶劑，通過柱層析法純化殘餘物，其中使用氯仿-甲醇-氨水40：2：0.2作為洗脫劑，得到標題化合物為油狀物(357mg，64%)，。
LRMS(m/z)：495(M+1)+
中間產物366 1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基{4-[3-(甲基氨基)丙基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯(1-azabicyclo[2.2.2]oct-4-yl{4-[3-(methylamino)propyl]biphenyl-2-yl}carbamate)
(4-{3-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]丙基}聯苯-2-基)氨基甲酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基(中間產物365；357mg，0.72mmol)和醯氯(4M於二惡烷中，1.1mL)得到油狀物(323mg，99%)，按照中間產物58所述的實驗步驟。將粗產物以0更多氯仿稀釋，用碳酸氫鈉(4%溶液)洗滌。將有機物乾燥，過濾並在減壓條件下除去溶劑。
LRMS(m/z)：394(M+1)+
中間產物367 叔丁基[2-氯-4-(羥甲基)-5-甲氧基苯氧基]乙酸甲酯(tert-butyl[2-chloro-4-(hydroxymethyl)-5-methoxyphenoxy]acetate)
2-氯-4-(羥甲基)-5-甲氧基苯酚(中間產物247；1.5g，7.95mmol)的乙腈(5mL)溶液，於密封槽內，加入叔丁基2-溴乙酸甲酯(tert-butyl 2-bromoacetate)(1.18mL，7.95mmol)和氫碳酸鹽(1.37g，9.94mmol)。將混合物在90℃下攪拌3小時。將固體過濾，用乙腈 洗滌並在減壓條件下將濾液之溶劑除去，得到標題化合物為棕色油狀物(1.6g，59%)，其不經進一步純化即可用於下一步驟。
中間產物368 叔丁基(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯氧基)乙酸甲酯(tert-butyl(2-chloro-4-formyl-5-methoxyphenoxy)acetate)
叔丁基[2-氯-4-(羥甲基)-5-甲氧基苯氧基]乙酸甲酯(中間產物367；1.60g，4.23mmol)和氧化錳(2.57g，29.6mmol)得到固體(700mg，55%)，按照中間產物218所述之實驗步驟，得到粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。
LRMS(m/z)：301(M+1)+
中間產物369 (2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯氧基)乙酸((2-chloro-4-formyl-5-methoxyphenoxy)acetic acid)
叔丁基(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯氧基)乙酸甲酯(中間產物368；1.15g，3.82mmol)的氯仿(8mL)溶液，加入三氟乙酸(2.95mL，38.24mmol)。將反應混合物在45℃下攪拌4小時。在減壓條件下除去溶劑，將殘餘物用乙醚處理，過濾並乾燥，得到之標題化合物為固體(870mg，93%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LRMS(m/z)：245(M+1)+
中間產物370 1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基(4-{3-[[(2-氯-4-甲醯基-5-(乙氧基苯氧基)乙醯基](甲基)氨基]丙基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(1-azabicyclo[2.2.2]oct-4-yl(4-{3-[[(2-chloro-4-formyl-5-(ethoxy phenoxy)acetyl](methyl)amino]propyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基{4-[3-(甲基氨基)丙基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯(中間產物366；322mg，0.82mmol)的氯仿(8.4mL)溶液，在氮氣條件下加入(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯氧基)乙酸(中間產物369；183mg，0.75mmol)和二異丙基乙二胺(0.58mL，3.36mmol)。然後加入HATU(367mg，0.97mmol)溶液。將反應混合物在室溫下攪拌5小時。在減壓條件下除去溶劑，將粗產物在氯仿和水之間分離，有機層用水洗滌數次，乾燥，過濾並在減壓條件下除去溶劑。得到粗產物通過柱層析法用矽膠純化，用氯仿：甲醇洗脫，得到之標題化合物為油狀物(370mg，69%)。
LRMS(m/z)：620(M+1)+
中間產物371 1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基(4-{3-[{[4-({[2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯氧基]乙醯基}(甲基)氨基]丙基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(1-azabicyclo[2.2.2]oct-4-yl(4-{3-[{[4-({[2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-2-chloro-5-methoxyphenoxy]acetyl}(methyl)amino]propyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基(4-{3-[[(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯氧基)乙醯基](甲基)氨基]丙基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物370；370mg，0.60mmol)和5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲 矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(200mg，0.60mmol)(從US20060035931按製備8的方法製備)的4ml之甲醇及2ml之四氫呋喃的溶液，在室溫下攪拌4小時。然後將粗產物冷卻至0℃，並加入三乙醯氧基硼氫化鈉(476mg，2.25mmol)溶液。將混合物在室溫下攪拌一晚。將碳酸氫鈉(4%溶液)滴加到先前冷卻之反應混合物中，並加入氯仿。將有機層用水洗滌，鹽水鹽化，乾燥，過濾並在減壓條件下除去溶劑。得到之粗產物通過柱層析法用矽膠純化，用氯仿-甲醇-氨水40：2：0.2作為洗脫劑，得到標題化合物為油狀物(64mg，11%)。
LRMS(m/z)：939(M+1)+
實施例66 1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基(4-{3-[{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯氧基]乙醯基}(甲基)氨基]丙基}聯苯-2-基)氨基甲酸二氫氟化物(1-azabicyclo[2.2.2]oct-4-yl(4-{3-[{[2-chloro-4-({[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-5-methoxyphenoxy]acetyl}(methyl)amino]propyl}biphenyl-2-yl)carbamate dihydrofluoride)
1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基(4-{3-[{[4-({[2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯氧基]乙醯基}(甲基)氨基]丙基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物371；64mg，0.07mmol)和三乙胺三氫氟酸鹽 (56μl，0.34mmol)得到淺黃色固體二氫氟化物鹽(49mg，80%)，按照實施例1所述的實驗步驟。
LRMS(m/z)：825(M+1)+
1HNMR(300MHz,dmso)δ10.34(bs,1H),8.44(d,J=3.3Hz,1H),8.09(d,J=10.0Hz,1H),7.48-7.23(m,5H),7.11(ddd,J=30.2,16.3,7.3Hz,4H),6.88(d,J=8.1Hz,1H),6.61(d,J=6.5Hz,1H),6.46(d,J=9.9Hz,1H),5.08-4.99(m,2H),4.94(d,J=9.4Hz,3H),3.69(s,3H),3.63(s,2H),3.01(s,2H),2.84(s,6H),2.69-2.62(m,2H),2.54(s,2H),2.41(d,J=3.6Hz,2H),1.73(s,6H)。
中間產物372 丁芐基-3-烯-1-基氨基甲酸(benzyl but-3-en-1-ylcarbamate)
芐氯化物碳酸鹽(0.31mL，2.19mmol)，在0℃下逐滴加入丁-3-烯-1-胺(0.20mL，2.19mmol)和三乙胺(0.50mL，3.61mmol)的四氫呋喃(8mL)溶液。當加入完成後，將混合物在室溫下攪拌。經一晚後，將水和乙酸乙酯加入到該混合物中，將有機層用4%碳酸氫鈉洗滌，用(硫酸鈉)乾燥，在減壓條件下除去溶劑，得到標題化合物(315mg，71%)，其用於下一步驟且無需進一步純化。
LRMS(m/z)：206(M+1)+
中間產物373 1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基[4-((1E)-4-{[(芐氧基)羰基]氨基}丁-1-烯-1-基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(1-azabicyclo[2.2.2]oct-4-yl[4-((1E)-4-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}but-1-en-1-yl)biphenyl-2-yl]carbamate)
1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基(4-溴聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物362；250mg，0.62mmol)、芐基丁-3-烯-1-氨基甲酸酯(中間產物372；128mg，0.62mmol)、三鄰甲苯基膦(76mg，0.25mmol)、N,N-二異丙基乙胺(196μl，1.12mmol)及乙酸鈀(28mg，0.12mmol)獲得(158mg，48%)，按照中間產物6所述之實驗步驟。得到的粗產物通過柱層析法用矽膠純化，用氯仿：甲醇：氨(40：4：0.2)的混合物洗脫。
LRMS(m/z)：526(M+1)+
中間產物374 1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基[4-(4-氨基丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(1-azabicyclo[2.2.2]oct-4-yl[4-(4-aminobutyl)biphenyl-2-yl]carbamate)
1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基[4-((1E)-4-{[(芐氧基)羰基]氨基}丁-1-烯-1-基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(中間產物373；158mg，0.30mmol)的乙醇溶液(5mL)和1.25M氯化氫的乙醇(5mL)溶液，加入鈀炭(10%，0.16g)。將反應混合物在室溫下提交給氫氣氣球6小時以氫化。通過矽藻土而過濾以除去催化劑，並在減壓條件下除去溶劑，得到標題化合物為油狀物(140mg，99%)，其不經進一步純化即可用於下一步驟。
LRMS(m/z)：394(M+1)+
中間產物375 1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基[4-(4-{[2-氯-4-(羥甲基)-5-甲氧基苯甲醯基]氨基}丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯 (1-azabicyclo[2.2.2]oct-4-yl[4-(4-{[2-chloro-4-(hydroxymethyl)-5-methoxybenzoyl]amino}butyl)biphenyl-2-yl]carbamate)
2-氯-4-(羥甲基)-5-甲氧基苯甲酸(中間產物281；70mg，0.32mmol)、1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基[4-(4-氨基丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(1-azabicyclo[2.2.2]oct-4-yl[4-(4-aminobutyl)biphenyl-2-yl]carbamate)(整數(Int)67C，140mg，0.30mmol)、二異丙基乙二胺(250μl，1.44mmol)及HATU(275mg，0.72mmol)的氯仿(5mL)溶液，獲得無色泡沫(59mg，33%)，按照中間產物329所述之實驗步驟。將粗殘留物通過柱層析法，使用氯仿：甲醇：氨(40：4：0.2)的混合物純化。
LRMS(m/z)：592(M+1)+
中間產物376 1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基(4-{4-[(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯甲醯基)氨基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(1-azabicyclo[2.2.2]oct-4-yl(4-{4-[(2-chloro-4-formyl-5-methoxybenzoyl)amino]butyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基[4-(4-{[2-氯-4-(羥甲基)-5-甲氧基苯甲醯基]氨基}丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(中間產物375；59mg，0.10mmol)和氧化錳(90mg，10.4mmol)得到黃色泡沫狀物(58mg，99%)，按照中間產物330所述之實驗步驟，所得之粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。
LRMS(m/z)：590(M+1)+
中間產物377 1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基[4-(4-{[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯甲醯基]氨基}丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯()1-azabicyclo[2.2.2]oct-4-yl[4-(4-{[4-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-2-chloro-5-methoxybenzoyl]amino}butyl)biphenyl-2-yl]carbamate
1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基(4-{4-[(2-氯-4-甲醯基-5-甲氧基苯甲醯基)氨基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物376；59mg，0.10mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(34mg，0.10mmol)(從US20060035931按製備8之方法製備)、乙醯氧基硼氫化鈉(74mg，0.35mmol)的甲醇(2mL)溶液，得到固體(78mg，86%)，按照中間產物331所述之實驗步驟，得到粗產物無需進一步純化即用於下一步驟，。
LRMS(m/z)：907(M+1)+
實施例67 1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基[4-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯甲醯基]氨基}丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸二氫氟化物(1-azabicyclo[2.2.2]oct-4-yl[4-(4-{[2-chloro-4-({[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)-5-methoxybenzoyl]amino}butyl)biphenyl-2-yl]carbamate dihydrofluoride)
1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基[4-(4-{[4-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯-5-甲氧基苯甲醯基]氨基}丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(中間產物377；78mg，0.09mmol)及三乙胺三氫氟酸鹽(70μl，0.43mmol)，獲得白色固體(48mg，63%)，按照實施例1所述之實驗步驟。
LRMS(m/z)：795(M+1)+
1HNMR(300MHz,dmso)δ10.31(bs,1H),8.36(bs,1H),8.13(d,J=10.0Hz,1H),7.47-7.25(m,5H),7.22-7.13(m,J=7.9Hz,2H),7.06(dd,J=17.4,8.0Hz,2H),6.95-6.84(m,3H),6.46(d,J=9.9Hz,1H),5.03(bs,1H),3.75(d,J=4.5Hz,3H),3.66(s,2H),2.78(bs,6H),2.72-2.58(m,4H),2.55(dd,J=3.6,1.8Hz,2H),2.41(dd,J=3.6,1.8Hz,2H),1.70(bs,6H)。
中間產物378 乙基5-{[4-(2-{[(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基氧基)羰基]氨基}聯苯-4-基)丁醯基]氨基}吡啶-2-羧酸酯(Ethyl 5-{[4-(2-{[(1-azabicyclo[2.2.2]oct-4-yloxy)carbonyl]amino}biphenyl-4-yl)butanoyl]amino}pyridine-2-carboxylate)
4-(2-{[(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基氧基)羰基]氨基}聯苯-4-基)丁酸(中間產物328；293mg，0.72mmol)的氯仿(7.5ml)溶液，在氮氣條件下加入乙基-5-氨基吡啶(119mg，0.72mmol)和二異丙基乙二胺(0.51mL，2.94mmol)。然後加入HATU(644mg，1.7mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌48小時。用更多的氯仿將反應混合物過濾，並將有機層用水及碳酸氫鈉(4%溶液)洗滌，用鹽水鹽化，乾 燥，過濾並在減壓條件下除去溶劑。得到的粗產物通過柱層析法用矽膠純化，用氯仿-甲醇-氨水40：4：0.2作為洗脫劑，得到標題化合物為油狀物(264mg，64%)。
LRMS(m/z)：557(M+1)+
中間產物379 1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基[4-(4-{[6-(羥基甲基)吡啶-3-基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(1-azabicyclo[2.2.2]oct-4-yl[4-(4-{[6-(hydroxymethyl)pyridin-3-yl]amino}-4-oxobutyl)biphenyl-2-yl]carbamate)
在裝配有攪拌棒之圓底燒瓶內，裝入甲基乙基5-{[4-(2-{[(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基氧基)羰基]氨基}聯苯-4-基)丁醯基]氨基}吡啶-2-羧酸酯(中間產物378；260mg，0.47mmol)的2.7ml無水四氫呋喃，並在氬氣條件下。將混合物用丙酮/乾冰浴冷卻至-10℃，並小心地加入1M氫化鋁鋰的四氫呋喃(700uL，0.7mmol)溶液。在-10℃下將溶液攪拌2小時。通過加入1N氫氧化鈉(1.3ml)使該反應驟冷，保持溫度低於0℃。將乙酸乙酯加入到反應混合物中，將有機層用水洗滌，鹽水鹽化，乾燥，過濾並在減壓條件下除去溶劑。得到的粗產物通過柱層析法用矽膠純化，用氯仿-甲醇-氨水40：8：1作為洗脫劑，得到標題化合物為油狀物(71mg，25%)。
LRMS(m/z)：516(M+1)+
中間產物380 1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基(4-{4-[(6-甲醯基吡啶-3-基)氨基]-4-氧代丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯 (1-azabicyclo[2.2.2]oct-4-yl(4-{4-[(6-formylpyridin-3-yl)amino]-4-oxobutyl}biphenyl-2-yl)carbamate)
在裝配有攪拌棒之圓底燒瓶內，裝入1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基[4-(4-{[6-(羥基甲基)吡啶-3-基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(中間產物379；71mg，0.12mmol)的氯仿(1.5mL)溶液。滴加戴斯-馬丁氧化劑(64mg，0.15mmol)，並在室溫下將混合物攪拌1小時。該反應通過加入飽和碳酸氫鈉和硫代硫酸鈉溶液而驟冷。將有機層用硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮，得到標題化合物為固體(80mg，100%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LRMS(m/z)：514(M+1)+
中間產物381 1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基[4-(4-{[6-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)吡啶-3-基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(1-azabicyclo[2.2.2]oct-4-yl[4-(4-{[6-({[(2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)pyridin-3-yl]amino}-4-oxobutyl)biphenyl-2-yl]carbamate)
1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基甲混合物(4-{4-[(6-甲醯基吡啶-3-基)氨基]-4-氧代丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯(中間產物380；80mg，0.12mmol)及5-((1R)-2-氨基-1-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮乙酸酯(48mg，0.12mmol)(從US20060035931按製備8之方法製備)之混和物的2ml之甲醇溶液，在室溫下攪拌4小時。然後將粗產物冷卻至0℃，並加入三乙 醯氧基硼氫化鈉(20mg，0.31mmol)。在室溫下攪拌該混合物一晚。在減壓條件下除去溶劑，將殘留物通過柱層析法用矽膠純化，用氯仿-甲醇-氨水40：4：0.2作為洗脫劑，得到標題化合物為油狀物(36mg，32%)。
LRMS(m/z)：832(M+1)+
實施例68 1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基[4-(4-{[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)吡啶-3-基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸二氫氟化物(1-azabicyclo[2.2.2]oct-4-yl[4-(4-{[6-({[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-5-yl)ethyl]amino}methyl)pyridin-3-yl]amino}-4-oxobutyl)biphenyl-2-yl]carbamate dihydrofluoride)
1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基[4-(4-{[6-({[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)吡啶-3-基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯(中間產物381；36mg，0.04mmol)及三乙胺三氫氟酸鹽(35μl，0.21mmol)得到淺黃色固體二氫氟化物鹽(29mg，92%)，按照實施例1所述之實驗步驟。
LRMS(m/z)：718(M+1)+
1HNMR(300MHz,dmso)δ10.38(bs,1H),10.14(s,1H),8.71(d,J=2.2Hz,1H),8.56(s,1H),8.15(d,J=9.9Hz,1H),8.00(d,J=10.7Hz,1H),7.48-7.26(m,5H),7.24-7.01(m,4H),6.98-6.84(m,1H),6.49(d,J=9.9Hz,1H),5.21 (bs,2H),4.00(s,2H),3.13-2.89(m,6H),2.84(d,J=4.2Hz,2H),2.71-2.57(m,2H),2.43-2.27(m,2H),1.88(d,J=5.7Hz,6H)。
生物測試 測試1：人體腎上腺素β 1及β 2受體結合試驗
使用從被過度表達之Sf9細胞製備之商業膜(Perkin Elmer)以實施結合人體腎上腺素β 1及β 2受體之研究。於試驗緩衝液(75mM Tris/氯化氫(Tris/HCl)與12.5mM氯化鎂及2mM EDTA pH=7.4)中之膜懸浮液(16μg/well用於β 1，而5μg/well用於β 2)各別溫育用於β 1和β 2受體之0.14或0.6nM之3H-CGP12177(Amersham)於250μl之最後體積，在預先用含有0.3% PEI(Sigma)的試驗緩衝液處理之GFC過濾96孔板(Millipore)上。在1μM普萘洛爾(propanolol)之存在中，測得非特異性結合。在室溫下保持溫育60分鐘並輕輕搖動。用2.5體積之Tris/鹽酸50mM pH=7.4通過過濾和洗滌而終止所述結合反應。每個測試化合物至受體之親和力是藉由使用跑重複之10種不同濃度而測定。IC50利用由IDBS之活性基礎軟體(Activity Base Software)和四參數對數方程計算。
發現本發明之化合物具有IC50值，β 1受體小於10nM且β 2受體大於60nM，β 1/β 2比率為3至25。
測試2：人體毒蕈鹼M1、M2、M3、M4及M5受體結合試驗
結合人體毒蕈鹼M1、M2、M3、M4及M5受體之研究係使用從CHO-K1細胞製備之商業膜(Perkin Elmer)而執行。
放射性配體結合實驗在200μl之總體積之96孔聚丙烯板中進行。除了溶解於100% DMSO之化合物以外，所有試劑均溶解於測定結合緩衝液(PBS與鈣和鎂，SIGMA)。在1μM阿托品之存在下測得非特異性結合(NSB)。
使用[3H]-NMS作為放射性配體，M2、M3及M5之濃度為1nM且M1和M4之濃度為0.3nM。[3H]-NMS和拮抗劑用表達人體毒蕈鹼受體M1、M2、M3、M4及M5之膜以各別濃度8.1、10、4.9、4.5及4.9μg/well培養。
經過兩個小時輕輕搖動之培養期，150μl之反應混合物被轉移到96 GF/C過濾板(Millipore)，先前用洗滌緩衝液處理(Tris50mM；氯化鈉100mM；pH值：7.4)，內含0.05% PEI(Sigma)於一小時期間。將已結合及游離之[3H]-NMS通過快速真空過濾而分離於Millipore之歧管(manifold)中，並用冰冷的洗滌緩衝液洗滌四次。在30分鐘的乾燥後，將30μl之OPTIPHASE Supermix加入到各孔，並使用Microbeta微孔板閃爍計數器以量化放射性。
各測試化合物對受體之親和力是通過使用10種不同濃度之重複實施而測定。從IDBS使用活性基礎軟體和四參數對數方程而計算出IC50s。
在表1中表示一些2和M3結合之IC50值。
如表1所示，本發明之化合物表現無論是β 2腎上腺素受體和M3毒蕈鹼受體之效能。例如，對於人類M3毒蕈鹼受體，本發明之化合物被發現具有小於50nM，較佳小於10nM，更佳小於5nM，甚至小於1nM之IC50值。
在腎上腺素受體β 2之案例中，本發明之化合物被發現具有小於100nM，較佳小於50nM，更佳小於10nM，甚至小於5nM之IC50值。針對M3活性而平衡之特殊比例，使得化合物在心血管腎上腺素的副作用，如心跳過速，與純LABA化合物相較下較為安全。二者活性之組合，除了提供在支氣管擴張方面之加成效果，也結合了β 2成分之作用之更快成效及M3成分之作用之持續時間。毒蕈鹼活性之作用之長持續時間是關係於在人體M3受體之長滯留時間，其顯示本發明之許多化合物。
醫藥組成物
該藥物配方可方便地以單位劑量形式呈現，且可以通過任何藥學領域中習知方法來製備。所有方法均包括使活性成分帶入載體之步驟。一般而言，配方是透過均勻地及緊密地使活性成分帶入液體載體或精細地劃分固體載體或皆具而製備，然後假如需要，則將產品塑形為所需配方。
適於口服給藥之本發明之配方可呈現為離散單元，例如膠囊、扁囊劑或片劑，各含預定量之活性成分；呈現為粉末或顆粒；呈現為水性液體或非水性液體中的溶液或懸浮液；或作為油包水液體乳膠或水包油液體乳膠。活性成分也可呈現為大丸劑、藥糖劑或糊劑。
糖漿配方將通常由在液體載體中的化合物或鹽類之懸浮液或溶液組成，液體載體為例如乙醇、花生油、橄欖油、甘油或具調味劑或著色劑的水。
其中組成物是片劑之形式，也可使用常規用於製備固體配方之任何藥物載體。這類載體之實施例包括硬脂酸鎂、滑石粉、明膠、阿拉伯膠、硬脂酸、澱粉、乳糖和蔗糖。
片劑可以通過壓製或模製而製備，選擇性地具一或多個輔助成分。壓製片劑可以藉由將自由流動形式之活性成分，如粉末或顆粒，選擇性地與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、潤滑油、表面活性劑或分散劑混合而在適當機器中壓制來製備。
模製片劑可通過將惰性液體稀釋劑潤濕的粉狀化合物之混合物在適當機器中模制來製備。片劑可任意地被塗層或刻痕，並且可以配製以便於其中提供活性成分之緩慢的或控制的釋放。
其中，組成物是膠囊之形式，任何常規封裝法皆適合，例如使用前述載體於硬明膠膠囊中。其中該組成物是以軟明膠膠囊之形式，可考量任何常規用於製備分散液或懸浮液之藥物載體，例如水性樹膠、纖維素、矽酸鹽或油，並併於軟明膠膠囊中。
透過吸入用於局部給藥至肺部之乾粉組成物可，例如，以膠囊和盒裝(cartridges)呈現，例如層壓鋁箔之例如明膠或泡罩，以用於吸入器或吹入器。配方通常含有粉末混合物，其用於吸入之本發明之化合物及合適之粉末基質(載體物質)，例如乳糖或澱粉。使用乳糖較佳。
各膠囊或盒一般可含有在2μg與150μg之間之各治療活性成分。或者，可以無賦形劑之活性成分呈現。
包裝之配方可適合於單位劑量或多劑量輸送。在多劑量輸送的情況下，配方可以預先計量或於使用中計量。乾粉吸入器因此被分為三組：(a)單劑量、(b)多個單位劑量、以及(c)多劑量裝置。
對於第一類型之吸入器，單劑量已透過製造商稱量於小容器內，其大多是硬明膠膠囊。膠囊必須從分離盒子或容器取出，且插入到吸入器之插孔。接著，膠囊需被打開或用針穿孔或 切割刀片穿孔，以允許部分之吸氣氣流在吸入期間藉由離心力手段穿過用於容置粉劑之膠囊，或通過這些穿孔從膠囊釋出粉劑。在吸入後，空膠囊必須再次從吸入器除去。大多數情況下，吸入器之可拆卸性為了插入和移除膠囊是必需的，而這樣的操作可能對某些病人是困難和繁重的。
關於使用用於吸入粉劑之硬質明膠膠囊的其它缺點是：(a)難以保護防止從環境空氣中吸收水分(b)膠囊先行暴露於極端相對濕度後的開口或穿孔之問題，其將導致碎裂或壓痕，以及(c)可能吸入膠囊碎片。此外，對於一些膠囊吸入器，不完全排出已有報導(例如，尼爾森(Nielsen)等人，1997)。
一些膠囊吸入器具有由其個別膠囊可以被轉移到接收室之匣盒，穿孔和排空發生於其中，如WO 92/03175中所述。其他膠囊吸入器具有旋轉匣盒(revolving magazines)，旋轉匣盒具可提供空氣導管接軌用於劑量排出之膠囊腔室(如WO91/02558和GB2242134)。其包括連同泡罩吸入器的多種單位劑量吸入器之類型，其在磁盤上或帶材上具有單位劑量的數量之供應限制。
泡罩吸入器(Blister inhalers)提供了比膠囊吸入器更好的藥劑之防潮保護。通過穿孔蓋子以及鋁箔泡罩或者通過剝離覆蓋鋁箔而獲得粉末之取得。當泡罩帶被用來代替盤時，可以增加劑量，但對患者而言更換空帶是不方便的。因此，這種裝置通常是一次性使用的結合劑系統，包括用於運輸帶和打開泡罩袋的技術。
多劑量吸入器不包含粉末配方的預先測定量。其由相對較大之容器及必須由患者操作的劑量測量方法所組成。該容器承載通過體積排量而從批量粉末個別隔離之多劑量。存在不同之劑量測量方法，包括可旋轉膜(例如，EP0069715)或盤(例如，GB 2041763；EP 0424790；DE 4239402及EP 0674533)、可旋轉圓柱體(例如，EP 0166294；GB 2165159及WO 92/09322)和可旋轉視錐(例如，WO 92/00771)，均具有必須從容器充滿粉末之腔。其他多劑量裝置具有測量用滑線(measuring slides)(例如：US 5201308和WO 97/00703)或測量活塞，以局部或圓周槽以從容器到輸送腔室或空氣導管置換一定體積之粉末(例如：EP 0505321，WO 92/04068和WO 92/04928)、或測量用滑線如Genuair ®(形式習知為Novolizer SD2FL)，這將描述於下方之專利申請號中：WO97/000703、WO03/000325及WO2006/008027。
重複性測量劑量是多劑量吸入器裝置的主要問題之一。
粉末配方必須表現良好和穩定的流動性，因為填充之劑量測量杯或空腔大部分受到萬有引力之力量的影響。
用於重載單劑量和多單位劑量之吸入器，製造商可保證測量劑量的準確性和再現性。另一方面，多劑量吸入器可以包含更大量的劑量，而首要處理之劑量數目通常很低。
因為在多劑量裝置的吸氣氣流通常是直穿過劑量測量空腔，且由於多劑量吸入器的大量和嚴格之劑量測量系統不能由 該吸氣氣流攪動，粉末量被輕易地從空腔中帶走並在排放過程中獲得較少的解附聚(de-agglomeration)。
因此，另外的崩解手段是必要的。然而在實行中，其並非總是吸入器設計的一部分。因為多劑量裝置中高劑量的數目，必須可以最小化粉末粘附到空氣導管和解團聚裝置的內壁上，及/或定期清洗這些部件，而不會影響裝置中之剩餘劑量。一些多劑量吸入器擁有可拋棄的藥物容器，其可以在前述數量的劑量處理後被替換(例如，WO 97/000703)。對於這種半永久性的多劑量吸入器與一次性藥物容器，防止藥物累積的要求將更加嚴格。
除了通過乾粉吸入器的應用，本發明的組成物可以施用在通過氣體推進劑或藉由所謂的噴霧器裝置之工具所操作的氣霧劑，藉此藥理學活性物質的溶液可以在高壓力下被噴射，使得可吸入顆粒之霧得以生成。這些噴霧器的優點是，利用推進劑氣體可以完全省去。
此噴霧器係描述於例如PCT專利申請號W0 91/14468和國際專利申請號(International Patent Application)WO 97/12687，本文參照其內容。
使用合適液化推進劑透過吸入用於局部遞送至肺之噴灑組成物，舉例而言，可配製為水溶液或懸浮液，或為由加壓包裝而得之氣霧劑，如計量劑量吸入器。適用於吸入的氣霧劑組成物可以是懸浮液或溶液，並通常含有活性成分和合適的推進劑，例如氟烴或含氫的氯氟烴或其混合物，尤其是氫氟烷，例如，二 氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、尤其是1,1,1,2-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟正丙烷或其混合物。二氧化碳或其它合適氣體也可以用作推進劑。
氣霧劑組成物可以無賦形劑或可選擇性地包含本領域習知之附加的配方賦形劑，如表面活性劑，例如油酸或卵磷脂和共溶劑，例如，乙醇。加壓配方將通常保持在罐內(例如，鋁罐)用閥關閉(例如，計量閥)，並嵌入到設置有吹口的致動器中。
通過吸入給藥的藥物理想地具有控制粒子大小。用於吸入到支氣管系統之最佳粒子大小通常是1~10μ，較佳2-5μ。具有高於20μ之大小的顆粒在吸入以到達小氣管上通常太大。為了實現這些粒子大小，所生成之活性成分之粒子可通過傳統方法而減少其大小，例如通過微粉化。所需部分可以通過空氣分級或篩選來分離出。較佳地，該顆粒將是結晶的。
用微粒化粉末實現高劑量之重現性是困難的，因為其流動性不佳且極端傾向聚集。為了提高乾燥粉末組成物之效率，當在吸入器時顆粒要大，但在排入於呼吸道時卻很小。因此，一般採用賦形劑，例如乳糖或葡萄糖。賦形劑的顆粒大小將通常會比本發明內之吸入藥物高得多。當賦形劑是乳糖時，將通常會存在作為研磨乳糖，較佳地為結晶性α-乳糖單水合物。
加壓之氣霧劑組成物通常被填充到裝有閥門，特別是計量閥的罐內。罐可任選地塗覆有塑料材料，例如，如W096/32150中所述的氟碳聚合物。罐將被安裝到適用口腔釋放之致動器內。
通過鼻子遞送的典型組成物包含以上提到之用於吸入者，且在惰性載體例如水中選擇性地與常規賦形劑，如緩衝劑、抗微生物劑、張力調節劑、以及可通過鼻泵給藥之粘度修飾劑搭配進一步包括溶液或懸浮液的形式之非加壓組成物。
典型的真皮及透皮配方包括傳統水性或非水性載體，例如霜劑、軟膏、洗劑或糊劑或藥用膏藥、貼劑或膜之形式。
較佳地組成物為單位劑量形式，例如片劑、膠囊劑或計量氣霧劑劑量，使得患者可以施用單次劑量。
各劑量單位適合內含0.5μg~500μg，且較佳為5μg~100μg之根據本發明之化合物。
達到治療效果所需的各有效量將當然地因特定活性、給藥途徑、接受治療之受試對象及所處理之特定病症或疾病而變化。
有效成分可每天給藥1~6次，足以呈現所期望之活性。較佳地，該活性成分一天施用一次或兩次。
可與本發明之化合物搭配之合適的PDE4抑制劑之實施例為苯芬群(benafentrine)、二馬來酸酯(dimaleate)、依他唑酯(etazolate)、登布茶鹼(denbufylline)、咯利普蘭(rolipram)、西潘茶鹼(cipamfylline)、扎達維林(zardaverine)、阿羅茶鹼(arofylline)、非明司特(filaminast)、泰魯司特(tipelukast)、托非司特(tofimilast)、吡拉米司特(piclamilast)、托拉芬群(tolafentrine)、美索普蘭(mesopram)、屈他維林鹽酸鹽(drotaverine hydrochloride)、利米司特(lirimilast)、羅氟司特(roflumilast)、西洛司特(cilomilast)、歐來米特(oglemilast)、阿普斯特(apremilast)、替托司特(tetomilast)、非明司特(filaminast)、(R)-(+)-4-[2-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)-2-苯基乙基]吡啶((R)-(+)-4-[2-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethyl]pyridine(CDP-840))、N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟芐基)-5-羥基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙醯胺(N-(3,5-Dichloro-4-pyridinyl)-2-[1-(4-fluorobenzyl)-5-hydroxy-1H-indol-3-yl]-2-oxoacetamide(GSK-842470))、9-(2-氟芐基)-N6-甲基-2-(三氟甲基)腺嘌呤(9-(2-Fluorobenzyl)-N6-methyl-2-(trifluoromethyl)adenine(NCS-613))、N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-甲氧基喹啉-5-甲醯胺(N-(3,5-Dichloro-4-pyridinyl)-8-methoxyquinoline-5-carboxamide(D-4418))、3-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基芐基]-6-(乙基氨基)-8-異丙基-3H-嘌呤鹽酸鹽(3-[3-(Cyclopentyloxy)-4-methoxybenzyl]-6-(ethylamino)-8-isopropyl-3H-purine hydrochloride(V-11294A))、6-[3-(N,N-二甲基甲醯胺)苯基磺醯基]-4-(3-甲氧基苯基氨基)-8-甲基喹啉-3-甲醯胺鹽酸鹽(6-[3-(N,N-Dimethylcarbamoyl)phenylsulfonyl]-4-(3-methoxyphen ylamino)-8-methylquinoline-3-carboxamide hydrochloride(GSK-256066))、4-[6,7-二乙氧基-2,3-雙(羥甲基)萘-1-基]-1-(2-甲 氧基乙基)吡啶-2(1H)-酮(4-[6,7-Diethoxy-2,3-bis(hydroxymethyl)naphthalen-1-yl]-1-(2-methoxyethyl)pyridin-2(1H)-one(T-440))、(-)-反式-2-[3'-[3-(N-環丙基甲醯胺)-4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶-1-基]-3-氟聯苯基-4-基]環丙烷羧酸((-)-trans-2-[3'-[3-(N-Cyclopropylcarbamoyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-1-yl]-3-fluorobiphenyl-4-yl]cyclopropanecarboxylicacid(MK-0873))、CDC-801、UK-500001、BLX-914、2-甲酯基-4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環己烷1-酮(2-carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluroromethoxyphenyl)cyclohexanl-one)、順式[4-氰基-4-(3-環丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環己-1-醇(cis[4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-ol)、5(S)-[3-(環戊氧基)-4-甲氧苯基]-3(S)-(3-甲基芐基)哌啶-2-酮(5(S)-[3-(Cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-3(S)-(3-methylbenzyl)piperidin-2-one(IPL-455903))、ONO-6126(歐洲呼吸雜誌，2003，22(增刊.45)：文摘2557(Eur Respir J 2003,22(Suppl.45)：Abst 2557))及主張於PCT專利申請號WO03/097613、WO2004/058729、WO 2005/049581、WO 2005/123693及WO 2005/123692之鹽類。
可與本發明之化合物搭配之合適的皮質類固醇和糖皮質激素之實施例為潑尼松龍(prednisolone)、甲潑尼龍 (methylprednisolone)、地塞米松(dexamethasone)、地塞米松培酯(dexamethasone cipecilate)、萘非可特(naflocort)、地夫可特(deflazacort)、鹵潑尼松醋酸酯(halopredone acetate)、布地奈德(budesonide)、丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、氫化可的松(hydrocortisone)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、膚輕鬆(fluocinolone acetonide)、氟輕鬆醋酸酯(fluocinonide)、氯可托龍新戊酸酯(clocortolone pivalate)、醋丙甲潑尼龍(methylprednisolone aceponate)、地塞米松棕櫚酸鹽(dexamethasone palmitoate)、替潑尼旦(tipredane)、醋酸丙酸氫可的松(hydrocortisone aceponate)、潑尼卡酯(prednicarbate)、阿氯米松雙丙酸酯(alclometasone dipropionate)、鹵米松(halometasone)、甲潑尼龍磺庚酯(methylprednisolone suleptanate)、莫米松(mometasone)、糠酸莫米松(mometasone furoate)、利美索龍(rimexolone)、法呢酸潑尼松龍酯(prednisolone farnesylate)、環索奈德(ciclesonide)、布替可特丙酸酯(butixocort propionate)、RPR-106541、地潑羅酮丙酸酯(deprodone propionate)、氟替卡松(fluticasone)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、氟替卡松莫米松(fluticasone furoate)、鹵倍他索丙酸酯(halobetasol propionate)、氯替潑諾碳酸乙酯(loteprednol etabonate)、倍他米松丁酸丙酸酯(betamethasone butyrate propionate)、氟尼縮松(flunisolide)、強的松(prednisone)、地塞米松磷酸鈉(dexamethasone sodium phosphate)、曲安西龍(triamcinolone)、倍他米松17-戊酸酯 (betamethasone 17-valerate)、倍他米松(betamethasone)、倍他米松二丙酸酯(betamethasone dipropionate)、21-氯-11 β-羥基-17α-[2-(甲硫基)乙醯氧基]-4-孕甾烯-3,20-二酮(21-Chloro-11beta-hydroxy-17alpha-[2-(methylsulfanyl)acetoxy]-4-pregnene-3,20-dione)、去異丁醯基環索奈德(Desisobutyrylciclesonide)、醋酸氫化可的松(hydrocortisone acetate)、氫化可的松琥珀酸鈉(hydrocortisone sodium succinate)、NS-126、潑尼松龍磷酸鈉(prednisolone sodium phosphate)和丙丁氫化可的松(hydrocortisone probutate)、潑尼松龍苯醯磺酸鈉(Prednisolone sodium metasulfobenzoate)及氯倍他索丙酸酯(clobetasol propionate)。
根據本發明之特別較佳之醫藥組成物包含化學式(I)之化合物及一或多種其他治療劑之治療有效量，其他治療劑選自由莫米松(mometasone)、糠酸莫米松(mometasone furoate)、環索奈德(ciclesonide)、布地奈德(budesonide)、氟替卡松(fluticasone)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、氟替卡松糠酸酯(fluticasone furoate)、咯利普蘭(rolipram)、羅氟司特(roflumilast)、西洛司特(cilomilast)、以及主張在PCT專利申請號WO03/097613、WO2004/058729、WO 2005/049581、WO 2005/123693及WO 2005/123692之化合物所組成之群組。
根據本發明之另一特別較佳之醫藥組成物包括化學式(I)的化合物及一或多種其他治療劑之治療有效量，其他治療劑選 自由糠酸莫米松、環索奈德、布地奈德、丙酸氟替卡松、氟替卡松糠酸酯、咯利普蘭、羅氟司特和西洛司特所組成之群組。
本發明之組合可用於呼吸疾病的治療中，其中支氣管擴張劑的使用預期具有有益效果，例如氣喘、急性或慢性支氣管炎、肺氣腫、或慢性阻塞性肺病(COPD)。
在組合中之活性化合物與PDE4抑制劑、皮質類固醇或糖皮質激素可一起施用於同一醫藥組成物中或在不同組成物中，擬以分離、同時地、伴同或依序通過相同或不同途徑給藥。
可以設想所有的活性劑將會在同一時間或非常接近的時間給藥。另外，在早上及在當天晚點的其他時候可服用一或兩個活性劑。或在另一種情況下，一個或兩個活性劑可每日服用兩次，而其他的每天一次，與一天兩次給藥進行施劑為同一時間或者不同時間。較佳地至少兩個，且全部更佳地，活性物質將在同一時間一起施用。較佳地至少兩個，且更佳地所有活性劑將被施用為混合物。
根據本發明之活性物質組成物係較佳地以透過吸入器之幫助所遞送之吸入形式給藥，特別是乾粉吸入器。然而，可能以任何其他形式或腸胃外或口服而應用。在此，吸入組成物之應用體現了較佳之應用形式，特別是在阻塞性肺部疾病的治療，或用於治療哮喘的治療上。
對於本發明的活性化合物的配方之附加之合適載體可以在雷明頓：藥學科學和實踐，第20版，利平科特，威廉&維奇， 費城，賓夕法尼亞洲，2000(Remington：The Science and Practice of Pharmacy,20th Edition,Lippincott Williams & Wilkins,Philadelphia,Pa.,2000)中找到。以下非限制性實施例說明本發明之代表性醫藥組成物。
配方實施例
配方實施例1(口服懸浮液)
配方實施例2(硬明膠膠囊用於口服給藥)
配方實施例3(明膠盒(gelatin cartridge)用於吸入)
配方實施例4(配方供吸入用DPI)
配方實施例5(配方用於MDI)

Claims (32)

  1. 一種化學式(A)之化合物、以及其醫藥上可接受之鹽類及其氘化衍生物(deuterated derivates)， 其中，R選自由氫原子、鹵素原子、羥基、直鏈或支鏈C1-4烷基、直鏈或支鏈C1-4羥烷基以及直鏈或支鏈C1-4烷氧基所組成之群組；n具有1或2之值；R1表示下列化學式之基團： 其中：R2及R3分別表示氫原子、直鏈或支鏈C1-4烷基、(C5-6芳香基)-(C1-4)烷基或為直鏈或支鏈C1-4烷氧基；R’表示氫原子或直鏈或支鏈C1-4烷基；*表示R1與化學式(A)的分子之其餘部分的連接點； Lx是合適的共價連接基；及B是具有β2腎上腺素鍵結活性之官能基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中Lx具有下列化學式： 或 其中，k1、k2、s1、s2、l2、t1及t2值各別獨立地具有0或1之值；A1、A2、A3、A4及A5各別獨立地為選自由直接鍵結、C1-10伸烷基、C2-10伸烯基及C2-10伸炔基(alkynylene group)所組成之群組，其中該群組係以選自鹵素原子、羥基、直鏈或支鏈C1-4烷基、直鏈或支鏈C1-4烷氧基、C5-6芳香基及C3-7環烷基之一或多個取代基選擇性取代；L、L1及L2獨立地選自直接鍵結、-O-、-NRc-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-NRc(CO)-、-(CO)NRc-、-NRc(CO)(CH2)qO-、-O(CH2)q(CO)NRc-、-NRc(CO)(CH2)qNRc(CO)-、-O(CH2)qNRc-、-NRc(CH2)qO-、-NRc(CO)NRd-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)2NRc-、-NRcS(O)2-、-NRcS(O)2NRd-、 -C(O)NRcS(O)2-及-S(O)2NRcC(O)-，其中Rc及Rd獨立地選自氫原子及直鏈或支鏈C1-4烷基，且q具有0、1、2、3或4之值；G及G2獨立地選自由直接鍵結、C3-10單或雙環環烷基、C5-C14單或雙環芳香基、具有選自由N、S及O之一或多個雜原子的3至14元飽和或不飽和單或雙環雜環基、具有選自N、S、及O之一或多個雜原子之5至14元單環或雙環雜芳香基、及藉由共價鍵或藉由-O-或-NH-基而彼此連結之包含二個單環系統的雙環系統所組成之群組，其中該單環系統獨立地選自C3-8環烷基、C5-6芳香基、具有選自N、S及O之一或多個雜原子的3至8元飽和或不飽和雜環基、以及具有選自N、S及O之一或多個雜原子的5至6元雜芳基，其中環基(cyclic group)獨立地以選自鹵素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羧基、氰基、硝基、羥基、氧代基(oxo group)、三氟甲基(trifluoromethyl group)及三氟甲氧基(trifluoromethoxy group)的一或多個取代基選擇性取代。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之化合物，其中k1、k2、s1、s2、l2、t1及t2皆具有0之值。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之化合物，其中L具有以下化學式(Lb1)： 化學式(Lb1)其中A1、A2、L1及G係以申請專利範圍第2項所定義。
  5. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述之化合物，其具有以下化學式(B)： 其中，A1、A2、B、L、G、n、R及R1係定義於第1項至第4項之申請專利範圍。
  6. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項所述之化合物，其中B表示化學式(IB)之群組： 其中：R4選自由氫原子、直鏈或支鏈C1-4烷基及直鏈或支鏈C1-4烷氧基所組成之群組；Ar選自由C3-10飽和或不飽和，單或雙環環烷基、C5-14單或雙環芳香基、具有選自N、S及O之一或多個雜原子的3至14元飽和或不飽和單或雙環雜環基、具有選自由N、S及O的一或多個雜原子的5至14元 單或雙環雜芳基所組成之群組，且其中環基獨立地被選擇性地以一或多個取代基所取代，取代基選自鹵素原子、氰基、硝基、氧代基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-CF3、-OCF3、-NReRf、-(CH2)p-OH、-NRe(CO)Rf、-NRe-SO2-Rg、-SO2NReRf、-OC(O)Rh及-NRe(CH2)(0-2)-Ri，其中p具有0、1或2之值，且其中：Re及Rf獨立地代表氫原子或直鏈或支鏈C1-4烷基；Rg選自由直鏈或支鏈C1-4烷基、C5-6芳香基、飽和或不飽和C3-8環烷基所組成之群組，其中環基獨立地選擇性地以選自由鹵素原子、C1-4烷基及C1-4烷氧基的一或多個取代基所取代；Rh選自由氫原子、-NReRf及選擇性地以選自由C1-4烷基及C1-4烷氧基之一或多個取代基所取代之C5-6芳香基；Ri選自由C5-6芳香基、C3-8環烷基及3至8元飽和或不飽和環烷基所組成之群組，群組獨立地選擇性地由選自鹵素原子、C1-4烷基及C1-4烷氧基之一或多個取代基所取代。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之化合物，其中Ar表示下列化學式之基團： 其中：Ga及Gb獨立地選自氮原子及碳原子；r具有0、1、2或3之值；及Ra選自由鹵素原子、胺基、氰基、硝基、氧代基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-CF3、-OCF3、-(CH2)p-OH、-NH(CO)H、-NH-SO2-Rg、-SO2NH2、-OC(O)H、-O(CO)-(4-甲基)苯基、-O(CO)-N(CH3)2、-OC(O)NH2及-NH(CH2)(1-2)-Ri所組成之群組，其中p如上述定義，且Rg及Ri獨立地選自以選自甲烷基或甲氧基之取代基所選擇性地取代之苯基；Rj代表鹵素原子；T選自由-CH2-及-NH-所組成之群組；X及Y二者皆代表氫原子，或X連同Y形成-CH2-CH2-、-CH=CH-、-CH2-O-或-S-之群組，其中在-CH2-O-之情況中，伸甲基鍵合到持有X的羰基且氧原子鍵合到持有Y的苯環中之碳原子上。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之化合物，其中Ar表示化學式(a)或化學式(b)之化合物，其中： Ga及Gb二者皆代表碳原子；Ra選自由鹵素原子、胺基、氰基、硝基、-(CH2)p-OH、-NH(CO)H、-NH-SO2-CH3、-SO2NH2、-OC(O)H、-O(CO)-(4-甲基)苯基、-O(CO)-N(CH3)2、-OC(O)NH2及-CF3所組成之群組，其中p具有0、1或2之值；T代表-NH-基；X及Y二者皆代表氫原子或X連同Y形成-CH=CH-、-CH2-CH2-、-CH2-O-或-S-，其中在-CH2-O-之情況中，伸甲基鍵合到持有X的醯胺取代基之碳原子，且氧原子鍵合到持有Y的苯環中之碳原子上。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之化合物，其中Ar選自由3-溴異噁唑-5-基、3,4-二羥基苯基、4-羥基-3-(甲基磺醯胺基)苯基、3,4-雙(4-甲基苯甲醯氧基)苯基、3,5-雙(二甲基氨基甲醯氧)苯基、(5-羥基-6-羥甲基)吡啶-2-基、(4-氨基-3,5-二氯)苯基、4-羥基苯基、4-羥基-3-(2-羥乙基)苯基、4-羥基-3-(羥甲基)苯基、[4-氨基-3-氯-5-(三氟甲基)]苯基、(3-甲醯胺基-4-羥基)苯基、8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基、8-羥基-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基、5-羥基-3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4] 噁嗪-8-基、4-羥基-2-氧代-2,3-二氫苯並[d]噻唑-7-基所組成之群組，較佳地，Ar選自由4-羥基-3-(羥甲基)苯基、(3-甲醯胺基-4-羥基)苯基、8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基、8-羥基-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基及5-羥基-3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-8-基所組成之群組。
  10. 如申請專利範圍第8項所述之化合物，其中Ar表示化學式(b)之化合物，其中X及Y定義於申請專利範圍第8項且T表示-NH-基。
  11. 如申請專利範圍第1項到第10項中任一項所述之化合物，其具有下列化學式(I)， 其中：R選自由氫原子、鹵素原子、羥基、直鏈或支鏈C1-4烷基、直鏈或支鏈C1-4羥烷基及直鏈或支鏈C1-4烷氧基所組成之群組；n具有1或2之值；X和Y皆為氫原子，或X連同Y形成-CH=CH-、-CH2-O- 或-S-基，其中在-CH2-O-之情況下，伸甲基鍵合到持有X的醯胺取代基中之碳原子，而氧原子鍵合到持有Y的苯環中之碳原子上；A1及A2獨立地選自由直接鍵結、C1-10伸烷基、C2-10伸烯基及C2-10伸炔基所組成之群組，其中群組係以選自由鹵素原子、羥基、直鏈或支鏈C1-4烷基、直鏈或支鏈C1-4烷氧基、C5-6芳香基及C3-7環烷基的一或多個取代基選擇性取代；G選自由直接鍵結、C3-10單或雙環環烷基、C5-C14單或雙環芳香基、具有選自N、S及O之一或多個雜原子的3至14元飽和或不飽和單或雙環雜環基、具有選自N、S、O之一或多個雜原子之5至14元單或雙環雜芳香基、以及藉由共價鍵或藉由-O-基而彼此連結之包含二單環系統的雙環系統，其中單環系統獨立地選自C3-8環烷基、C5-6芳香基、具有選自N、S及O之一或多個雜原子的3至8元飽和或不飽和雜環基、以及具有選自N、S及O之一或多個雜原子的5至6元雜芳基，其中環基獨立地以選自鹵素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羧基、氰基、硝基、羥基、氧代基、三氟甲基及三氟甲氧基的一或多個取代基選擇性取代；L選自直接鍵結、-O-、-NRc-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-NRc(CO)-、-(CO)NRc-、-NRc(CO)(CH2)qO-、-O(CH2)q(CO)NRc-、-NRc(CO)(CH2)qNRc(CO)-、-O(CH2)qNRc-、-NRc(CH2)qO-、-NRc(CO)NRd-、 -C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)2NRc-、-NRcS(O)2-、-NRcS(O)2NRd-、-C(O)NRcS(O)2-及-S(O)2NRcC(O)-，其中Rc及Rd獨立地選自氫原子及直鏈或支鏈C1-4烷基，且q具有0、1、2、3或4之值；R1代表下列化學式之基團： 其中R2及R3獨立地代表氫原子、直鏈或支鏈C1-4烷基或(C5-6芳香基)-(C1-4)烷基，且R’表示氫原子或為直鏈或支鏈C1-4烷基。
  12. 如申請專利範圍第1項至第11項所述之化合物，其中A1及A2獨立地選自由C1-6伸烷基、C1-6伸烯基及C1-6伸炔基所組成之群組，其中群組係以選自鹵素原子、羥基、C1-2烷基、C1-2烷氧基、C5-6芳香基及C3-6環烷基的一或多個取代基選擇性取代，較佳地，A1及A2獨立地表示以選自C1-2烷基、C1-2烷氧基及苯基之一或多個取代基所選擇性取代之C1-6伸烷基，較佳地，A1及A2獨立地表示以選自甲基及甲氧基之一或二個取代基所選擇性取代之C1-6伸烷基，更佳地以一或二個甲基取代。
  13. 如申請專利範圍第1項至第12項所述之化合物，其中 X與Y形成-CH=CH-或-CH2-O-基，較佳地，X與Y形成-CH=CH-基。
  14. 如申請專利範圍第1項至第13項所述之化合物，其中L選自由直接鍵結、-O-、-NRc-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-NRc(CO)-、-(CO)NRc-、-NRc(CO)(CH2)qO-、-O(CH2)q(CO)NRc-、-NRc(CO)(CH2)qNRc(CO)-、-O(CH2)qNRc-、-NRc(CH2)qO-、-NRc(CO)NRd-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)2NRc-、-NRcS(O)2-、-NRcS(O)2NRd-、-C(O)NRcS(O)2-及-S(O)2NRcC(O)-所組成之群組，其中Rc及Rd獨立地選自氫原子及直鏈或支鍊C1-4烷基，且q具有0、1、2、3、或4之值，較佳地，L選自由直接鍵結、-O-、-NRc-、-NRc(CO)-、-(CO)NRc-、-NRc(CO)(CH2)qO-、-O(CH2)q(CO)NRc-、-NRc(CO)(CH2)qNRc(CO)-、-O(CH2)qNRc-、-NRc(CH2)qO-、-NRc(CO)NRd-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-，其中Rc及Rd獨立地選自氫原子及甲基，更佳地，L選自由直接鍵結、-O-、-NRc(CO)-、-(CO)NRc-、-NRc(CO)(CH2)qO-、-O(CH2)q(CO)NRc-及-C(O)-，其中Rc及Rd獨立地選自氫原子及甲基。
  15. 如申請專利範圍第14項所述之化合物，其中L選自直接鍵結、-NRc(CO)-、-(CO)NRc-、-O(CH2)q(CO)NRc-及-C(O)-，較佳地為直接鍵結、-NRc(CO)-及-(CO)NRc-，其中Rc表示氫原子或甲基。
  16. 如申請專利範圍第1項至第15項所述之化合物，其中 G選自由直接鍵結、C3-7環烷基、C5-C14單或雙環芳香基、具有選自N、S及O之一或多個雜原子的3至14元飽和或不飽和單或雙環雜環基、具有選自N、S、O之一或多個雜原子的5至14元單或雙環雜芳香基、及藉由共價鍵或藉由-O-基而彼此連結之包含二單環系統的雙環系統所組成之群組，其中單環系統獨立地選自C3-8環烷基及C5-6芳香基所組成之群組，其中環基獨立地以選自鹵素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羧基、氰基、硝基、羥基、氧代基、三氟甲基及三氟甲氧基的一或多個取代基選擇性取代，較佳地，G選自由直接鍵結、C3-7環烷基、C5-C6芳香基、具有選自N、S及O之一或多個雜原子的8至10元飽和或不飽和雙環雜環基、具有選自N、S及O之一或多個雜原子的8至10元雙環雜芳基所組成之群組，其中環基獨立地為以選自鹵素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、羥基及氧代基之一或多個取代基所選擇性地取代。
  17. 如申請專利範圍第16項所述之化合物，其中，G選自C3-7環烷基、C5-C6芳香基或下列化學式之基團所組成之群組， 其中，V、W及Z獨立地選自-N-、-NH-、-C-、-CH-、-S-、-O-及-C(O)-，其中環基獨立地以選自鹵素原子、C1-4烷基及C1-4烷氧基之一或多個取代基選擇性取代。
  18. 如申請專利範圍第17項所述之化合物，其中W代表-N-、-NH-或-C(O)-之群組，較佳地W代表-C(O)-基。
  19. 如申請專利範圍第17項所述之化合物，其中V代表-N-、-NH-、-S-或-O-基，較佳地V為-N-、-NH-或-O-基，較佳地，W表示-C(O)-基且Z為-N-或-NH-基。
  20. 如申請專利範圍第17項至第19項中任一項所述之化合物，其中G代表伸苯基(phenylene)或環己基或下列化學式之基團： 其中V表示-N-、-NH-、或-O-基，且W表示-C(O)-基，且其中環基係獨立地以選自氯原子、甲基及甲氧基之一或多個取代基選擇性地取代。
  21. 如申請專利範圍第1項至第20項中任一項所述之化合物，其中R1代表下列化學式之基團： 其中，R’、R2及R3獨立地代表氫原子或C1-2烷基。
  22. 如申請專利範圍第21項所述之化合物，其中R1代表下列化學式之基團： 其中，R’、R2及R3係如申請專利範圍第21項所定義，較佳地，R’、R2及R3獨立地代表氫原子或甲基，更佳地，R2及R3兩者皆代表氫原子且R’代表氫原子或甲基。
  23. 如申請專利範圍第1項至第22項中任一項所述之化合物，其中R選自由氫原子、鹵素原子或羥基所組成之群組，較佳地R代表氫原子或羥基，更佳地R代表氫。
  24. 如申請專利範圍第1項至第23項中任一項所述之化合物，其中n具有1或2之值，較佳為1。
  25. 如申請專利範圍第1項至第24項中任一項所述之化合 物，其中A1及A2獨立地代表以一或二個甲基選擇性取代的C1-4伸烷基，X與Y形成-CH=CH-基，L選自直接鍵結、-NRc(CO)-及-(CO)NRc-所組成之群組，其中Rc代表氫原子或甲基，G代表伸苯基或環己基或下列化學式之基團： 其中V代表-N-、-NH-或-O-基，而W代表-C(O)-基，且其中環基獨立地以選自氯原子、甲基及甲氧基之一個或二個取代基選擇性取代，且R1代表下列化學式之基團： 其中R2及R3二者皆代表氫原子，且R’代表氫原子或甲基，R代表氫原子且n具有1之值。
  26. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，具有以下化學式(I)： 其中，R代表氫原子且n具有1之值，A1及A2獨立地代表直接鍵結或以甲基選擇性取代的C1-6伸烷基，X與Y形成-CH=CH-、-CH2-CH2-或-CH2-O-基，L選自由直接鍵結、-O-、-NRc(CO)O-、-O(CH2)(CO)NRc-、-NRc(CO)-(CH2)4NRc(CO)-、-(CH2)(0-1)NRc(CO)-、-(CO)NRc-及-NH(CO)NH-所組成之群組，其中Rc代表氫原子或甲基，G代表直接鍵結、伸苯基、吡啶基、環丁基、環己基或下列化學式之基團： 其中V及Z獨立地選自由-N-、-NH-、-C-、-O-及-S-所組成之群組，且W代表-N-、-NH-、-C-或-C(O)-基，且其中伸苯基、吡啶基、環丁基、環己基及化學式(Iwa)之基團獨立地以選自氯原子、甲基及甲氧 基之一個或二個取代基選擇性地取代，R1代表下列化學式之基團： 其中R2及R3獨立地選自氫原子、甲基、己基及以苯基取代之丙基，且R’代表氫原子或甲基。
  27. 如申請專利範圍第1項至第26項中任一項所述之化合物，其係為以下化合物其中之一：(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{3-[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丙基}聯苯基-2-基)氨基甲酸酯、(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{4-[4-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯氧基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯、反式-4-(甲基氨基)環己基(4-{3-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1,2,3-苯並三唑-1-基]丙基}聯苯基-2-基)氨基甲酸酯、(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{3-[5-({[(2R)-2-羥基 -2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1,2,3-苯並三唑-1-基]丙基}聯苯基-2-基)氨基甲酸酯、(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{3-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並咪唑-1-基]丙基}聯苯基-2-基)氨基甲酸酯、(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{3-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-吲哚-1-基]丙基}聯苯基-2-基)氨基甲酸酯、(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{4-[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯、反式-4-氨基環己基(4-{3-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫-喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1,2,3-苯並三唑-1-基]丙基}聯苯基-2-基)氨基甲酸酯、(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{4-[3-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯氧基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯、(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{4-[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯氧基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯、 反式-4-氨基環己基(4-{4-[4-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯氧基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯、(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{4-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1,3-苯並噁唑-2-基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯、(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{3-[3-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯氧基]丙基}聯苯基-2-基)氨基甲酸酯、(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{3-[({[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}羰基)氧基]-丙基}聯苯基-2-基)氨基甲酸酯、(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{4-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-吲哚-1-基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯、(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{4-[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-苯並噻唑-3(2H)-基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯、(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{3-[4-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯氧基]丙基}聯苯基-2-基)氨基甲酸酯、 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{4-[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1,3-苯並噁唑-2-基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯、(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{4-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2H-1,2,3-苯並三唑-2-基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯、反式-4-氨基環己基(4-{4-[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯、(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(5-{4-[4-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯氧基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯、(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(5-{4-[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯、反式-4-氨基環己基[4-(4-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯、(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{3-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丙基}聯苯基-2- 基)氨基甲酸酯、(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{4-[6-({[(2R)-2-羥基-2-(5-羥基-3-氧代-34-二氫-2H-1,4-苯並噁嗪-8-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯、反式-4-氨基環己基(4-{3-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丙基}聯苯基-2-基)氨基甲酸酯、反式-4-氨基環己基(4-{4-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-吲哚-1-基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯、(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{4-[6-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯、反式-4-氨基環己基(4-{5-[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]戊基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯、(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{3-[6-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丙基}聯苯基-2-基)氨基甲酸酯、 (3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基(4-{5-[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]戊基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯、反式-4-氨基環己基[4-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯、反式-4-氨基環己基{4-[(6-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}己基)氧基]聯苯-2-基}氨基甲酸酯、反式-4-氨基環己基(5-{4-[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯、反式-4-氨基環己基(4-{4-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-1,2,3-苯並三唑-1-基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯、反式-4-氨基環己基[5-(4-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯、反式-4-氨基環己基[4-(5-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨 基}-5-氧代戊基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯、反式-4-氨基環己基[4-(4-{[4-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯、反式-4-氨基環己基(4-{4-[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基-2-氧代-1,3-苯並噁唑-3(2H)-基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯、反式-4-[甲基(3-苯丙基)氨基]環己基[4-(4-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯、反式-4-氨基環己基[4-(3-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-3-氧代丙基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯、(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基[4-(4-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯、反式-4-氨基環己基(4-{4-[[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基](甲基)氨基]-4-氧代丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯、反式-4-氨基環己基[4-(4-{[反式-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)環 己基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯、反式-4-氨基環己基[4-(4-{[4-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}丙基)苯基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯、反式-4-氨基環己基(4-{4-[(5-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-5-氧代戊基)(甲基)氨基]-4-氧代丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯、反式-4-氨基環己基(4-{3-[{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯氧基]乙醯基}(甲基)氨基]-丙基}聯苯基-2-基)氨基甲酸酯、反式-4-氨基-1-甲基環己基[4-(3-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}-3-氧代丙基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯、反式-4-氨基-1-甲基環己基[4-(3-{[反式-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)環己基]氨基}-3-氧代丙基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯、1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基[4-(3-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}-3-氧代丙基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯、 反式-4-氨基環己基(4-{2-[{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5甲氧基苯氧基]乙醯基}(甲基)氨基]乙基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯、反式-4-氨基環己基(4-{2-[({[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}羰基)氧基]乙基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯、反式-4-氨基環己基(4-{4-[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯氧基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯、反式-4-氨基環己基[4-(4-{[反式-3-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)環丁基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯、反式-4-氨基環己基[4-(3-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯甲醯基]氨基}丙基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯、反式-4-氨基環己基[4-(3-{4-[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯氧基]苯基}丙基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯、反式-4-氨基環己基[4-(4-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)芐基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯、 反式-4-氨基環己基[4-(4-{[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)吡啶-2-基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯、反式-4-[己基(甲基)氨基]環己基[4-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯、反式-4-氨基環己基[4-(4-{[6-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)吡啶-3-基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯、反式-4-氨基環己基(4-(3-(反式-4-((((2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)環己甲醯胺基)丙基)-聯苯基-2-基)氨基甲酸酯、反式-4-氨基環己基(4-{3-[({[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}羰基)氨基]丙基}聯苯基-2-基)氨基甲酸酯、反式-4-氨基環己基[4-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯甲醯基]氨基}丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯、1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基[4-(4-{[4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯、 反式-4-氨基環己基(4-{3-[({[反式-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)環己基]氧基}乙醯基)(甲基)氨基]丙基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯、1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基[4-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯、反式-4-氨基環己基(4-{4-[5-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-1H-苯並咪唑-1-基]丁基}聯苯-2-基)氨基甲酸酯、反式-4-氨基-1-甲基環己基[4-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯、1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基(4-{3-[{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯氧基]乙醯基}(甲基)氨基丙基}聯苯基-2-基)氨基甲酸酯、1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基[4-(4-{[2-氯-4-({[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧基苯甲醯基]氨基}丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯、及1-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基[4-(4-{[6-({[(2R)-2-羥基 -2-(8-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)吡啶-3-基]氨基}-4-氧代丁基)聯苯-2-基]氨基甲酸酯、以及醫藥上可接受之鹽類及其氘化衍生物。
  28. 一種通過處方用於治療人體或動物體之化合物，該化合物係如申請專利範圍第1項至第27項中任一項所述。
  29. 一種關聯β2腎上腺素受體增效劑及M3毒蕈鹼受體拮抗劑活性之用於治療病理狀態或疾病之化合物，該化合物係如申請專利範圍第1項至第27項中任一項所述，該病理狀態或疾病較佳選自肺部疾病、早產、青光眼(glaucoma)、神經失調(neurological disorder)、心臟失調(cardiac disorder)、發炎(inflammation)、及腸胃失調(gastrointestinal disorders)，且較佳為氣喘及慢性阻塞性肺病。
  30. 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1項至第27項任一項所定義之化合物，該醫藥組成物組配醫藥上可接受之稀釋劑或載體。
  31. 一種用於治療罹患如申請專利範圍第30項所定義之病理狀態或疾病之受試對象之方法，其包含以一有效量給予如申請專利範圍第1項至第27項中任一項所定義之化合物至該受試對象。
  32. 一種組合產物，包含(i)如申請專利範圍第1項至第27項中任一項所述之化合物；以及(ii)選自皮質類固醇 (corticosteroid)和PDE4抑制劑之另一化合物，同時、單獨或依序用於人體或動物體之治療。
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