JP2016505515A - 抗cd20抗体およびpi3キナーゼ選択的阻害剤の組み合わせ - Google Patents
抗cd20抗体およびpi3キナーゼ選択的阻害剤の組み合わせ Download PDFInfo
- Publication number
- JP2016505515A JP2016505515A JP2015540798A JP2015540798A JP2016505515A JP 2016505515 A JP2016505515 A JP 2016505515A JP 2015540798 A JP2015540798 A JP 2015540798A JP 2015540798 A JP2015540798 A JP 2015540798A JP 2016505515 A JP2016505515 A JP 2016505515A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- fluoro
- antibody
- amino
- chromen
- fluorophenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2887—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Oncology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Description
(RS)-2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オン;
(S)-2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オン;または
(R)-2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オンである。
(i) 2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オン;
(S)-2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オン;および
(R)-2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オンよりなる群から選択される化合物、および
(ii) 抗CD20抗体を含む組成物と接触する。
(i) 2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オン;
(S)-2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オン;および
1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オンよりなる群から選択される化合物を含む第一の組成物、および
(ii) 抗CD20抗体を含む第二の組成物と接触する。
(S)-2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オン;および
(R)-2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オンよりなる群から選択される、少なくとも1つの化合物、および(ii) 該化合物を抗CD20抗体またはその抗原結合断片と組み合わせて使用するための取扱説明書を含む。
2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オン;
(S)-2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オン;および
(R)-2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オン
よりなる群から選択される、少なくとも1つの化合物と組み合わせて使用するための取扱説明書を含み、該抗CD20抗体またはその断片は、(a) ウブリツキシマブと同一のエピトープに結合するか、(b) Fc-γRIII(CD16)に高親和性を示すか、または(c) フコースが65%未満である。
2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オン;
(S)-2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オン;および
(R)-2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オン
よりなる群から選択される、少なくとも1つの化合物と組み合わせて使用するための取扱説明書を含む。
(S)-2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オン;および
(R)-2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オン
よりなる群から選択される化合物、および(ii) 抗CD20抗体またはその抗原結合断片を含み、該抗CD20抗体またはその断片は、(a) ウブリツキシマブと同一のエピトープに結合するか、(b) Fc-γRIII(CD16)に高親和性を示すか、または(c) フコース含有量が65%未満である。
(S)-2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オン;および
(R)-2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オン
よりなる群から選択される化合物、および(ii) 抗CD20抗体またはその抗原結合断片を含む。
(S)-2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オン;および
(R)-2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オン
よりなる群から選択される化合物、および(ii) 抗CD20抗体またはその抗原結合断片を含む。
(S)-2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オン;および
(R)-2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オン
よりなる群から選択される化合物、および
(ii) 抗CD20抗体またはその抗原結合断片を含み、該抗CD20抗体または断片は、(a) ウブリツキシマブと同一のエピトープに結合するか、(b) Fc-γRIII(CD16)に高親和性を示すか、または(c) フコース含有量が65%未満である。
本発明を容易に理解するため、多数の用語および表現を以下に規定する。
II. PI3Kδ選択的阻害剤
可変重鎖CDR1: Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Asn (配列番号1)
可変重鎖 CDR2: Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr (配列番号2)
可変重鎖 CDR3: Ala Arg Tyr Asp Tyr Asn Tyr Ala Met Asp Tyr (配列番号3)
可変重鎖:
Gln Ala Tyr Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Asn Met His Trp Val Lys Gln Thr Pro Arg Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Gly Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Gly Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg Tyr Asp Tyr Asn Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser (配列番号4)
定常領域重鎖:
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys (配列番号5)
可変軽鎖 CDR1: Ser Ser Val Ser Tyr (配列番号6)
可変軽鎖 CDR2: Ala Thr Ser (配列番号7)
可変軽鎖 CDR3: Gln Gln Trp Thr Phe Asn Pro Pro Thr (配列番号8)
可変軽鎖 :
Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Phe Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Thr Phe Asn Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys (配列番号9)
定常領域軽鎖:
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys (配列番号10)
IV. 医薬組成物
V. キット
VI. 式Aの化合物および抗CD20抗体の組み合わせの使用方法
・がん、以下のがんを含む:膀胱、乳房、大腸、腎臓、肝臓、肺(小細胞肺がんを含む)、食道、胆嚢、子宮、卵巣、精巣、咽頭、口腔、胃腸管(例えば、食道、胃、膵臓)、脳、頸部、甲状腺、前立腺、血液、および皮膚(扁平上皮細胞がんを含む);
・リンパ系の造血器腫瘍、例えば、白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、へアリー細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫;
・骨髄細胞系の造血器腫瘍、例えば、急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄性白血病;
・間葉に由来する腫瘍、例えば、線維肉腫および横紋筋肉腫;
・中枢および末梢神経系の腫瘍、例えば、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫;および
・他の腫瘍、例えば、黒色腫、精上皮腫、奇形腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞がんおよびカポジ肉腫。
他に明確に指示されている場合を除き、精製は、固定相としてシリカゲルを用い、移動相として好適な極性の、石油エーテル(60〜80℃で沸騰)および酢酸エチルまたはジクロロメタンおよびメタノールの混合物を用いたカラムクロマトグラフィーを意味する。「RT」という用語は、周囲温度(25〜28℃)を言う。
中間体1:2-(1-ブロモエチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オン
中間体 2:6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-2-(1-ヒドロキシエチル)-4H-クロメン-4-オン
中間体3:2-アセチル-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オン
中間体4:(S)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-2-(1-ヒドロキシエチル)-4H-クロメン-4-オン
中間体5:(R)-1-(6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-4H-クロメン-2-イル)エチル 4-クロロベンゾエート
中間体6:(R)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-2-(1-ヒドロキシエチル)-4H-クロメン-4-オン
方法B
中間体7:4-ブロモ-2-フルオロ-l-イソプロポキシベンゼン
中間体8:2-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
中間体9:3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
(RS)- 2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オン
(S)-2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オン(「S-異性体」)
(R)-2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オン
生物的評価
式Aの化合物と抗CD20抗体との組み合わせ
実施例1:式Aの化合物のS-異性体とウブリツキシマブとの組み合わせは、全血由来のB細胞を枯渇させる
実施例2:式Aの化合物のS-異性体とUBXとの組み合わせは、LPS誘発性のB細胞の増殖をもたらす
実施例3:式Aの化合物のS-異性体とUBXとの組み合わせは、がん細胞におけるアポトーシスを高める
実施例4:式Aの化合物のS-異性体とUBXとの組み合わせは、細胞周期の停止を引き起こす
実施例5:式Aの化合物のS-異性体とUBXとの組み合わせは、がん細胞におけるアポトーシスを相乗的に高める
Claims (59)
- 細胞集団の増殖を抑制する方法であって、該集団を、(i) 式Aの化合物、
- 細胞集団の増殖を抑制する方法であって、該集団を、(i) 式Aの化合物、
- 細胞集団の増殖を抑制する方法であって、該集団を、(i) 式Aの化合物、
- 細胞集団の増殖を抑制する方法であって、該集団を、(i) 式Aの化合物、
- 請求項4の方法であって、抗CD20抗体またはその抗原結合断片が、配列番号4のVHおよび配列番号9のVLを含む、方法。
- 請求項5の方法であって、抗CD20抗体がウブリツキシマブである、方法。
- 請求項1〜6のいずれか一項の方法であって、式Aの該化合物が、
(RS)-2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オン;
(S)-2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オン;または
(R)-2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オンである、方法。 - 請求項1〜6のいずれか一項の方法であって、式Aの該化合物が、(S)-2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オンである、方法。
- 細胞集団の増殖を抑制する方法であって、該集団を、(i) 2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オン;(S)-2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オン;および(R)-2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オンよりなる群から選択される少なくとも1つの化合物、および(ii) 少なくとも1つの抗CD20抗体またはその抗原結合断片を含む組み合わせと、接触させることを含む、方法。
- 細胞集団の増殖を抑制する方法であって、該集団を、(i) 2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オン;(S)-2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オン;および(R)-2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オンよりなる群から選択される化合物、および(ii) 少なくとも1つの抗CD20抗体またはその抗原結合断片であって、該抗CD20抗体またはその断片が、ウブリツキシマブ、リツキシマブ、オファツムマブ、オクレリズマブ、ベルツズマブ、GA101、AME-133v、PRO131921、トシツモマブ、hA20、およびPRO70769と同一のエピトープに結合する抗体およびその断片よりなる群から選択されるものを含む組み合わせと、接触させることを含む、方法。
- 請求項1〜10のいずれか一項の方法であって、該集団が、
(i) 2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オン;
(S)-2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オン;および
(R)-2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オンよりなる群から選択される化合物、および
(ii) 抗CD20抗体を含む組成物と接触する、方法。 - 請求項1〜10のいずれか一項の方法であって、該集団が、
(i) 2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オン;
(S)-2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オン;および
1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オンよりなる群から選択される化合物を含む第一の組成物、および
(ii) 抗CD20抗体を含む第二の組成物と接触する、方法。 - 請求項1〜12のいずれか一項の方法であって、抗CD20抗体がウブリツキシマブである、方法。
- 請求項1〜13のいずれか一項の方法であって、式Aの化合物が、(S)-2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オンである、方法。
- 請求項1〜14のいずれか一項の方法であって、該集団がB細胞を含む、方法。
- 請求項1〜15のいずれか一項の方法であって、該集団がヒト被験者内にある、方法。
- 請求項16の方法であって、該被験者が過剰なB細胞増殖に関連する疾病または疾患を罹患している、方法。
- 請求項16の方法であって、該被験者ががんを罹患している、方法。
- 請求項18の方法であって、がんが血液悪性疾患である、方法。
- 請求項19の方法であって、血液悪性疾患がリンパ腫または白血病である、方法。
- 請求項19の方法であって、血液悪性疾患が、急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、多発性骨髄腫(MM)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、濾胞性リンパ腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症(WM)、B細胞リンパ腫およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)よりなる群から選択される、方法。
- 請求項18〜21のいずれか一項の方法であって、がんがCD20を過剰発現している、方法。
- 請求項18〜22のいずれか一項の方法であって、がんが化学療法に不応性である、方法。
- 請求項16の方法であって、被験者が自己免疫疾患または疾病を罹患している、方法。
- 請求項24の方法であって、自己免疫疾患または疾病が、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、または関節リウマチである、方法。
- 請求項16〜25のいずれか一項の方法であって、被験者がリツキシマブに不応性である、方法。
- 請求項16〜26のいずれか一項の方法であって、被験者が、化学療法、リツキシマブ、またはそれらの組み合わせで以前に治療されている、方法。
- 請求項16〜27のいずれか一項の方法であって、式Aの該化合物および該抗CD20抗体または断片が、被験者に連続的に投与される、方法。
- 請求項16〜27のいずれか一項の方法であって、式Aの該化合物および該抗CD20抗体または断片が、被験者に同時に投与される、方法。
- 請求項29の方法であって、式Aの該化合物および該抗CD20抗体または断片が、同一の医薬組成物中に含有される、方法。
- 請求項29の方法であって、式Aの該化合物および該抗CD20抗体または断片が、別々の医薬組成物中に存在する、方法。
- 請求項16〜31のいずれかの方法であって、少なくとも1つの追加の治療薬を被験者に投与することをさらに含む、方法。
- 請求項32の方法であって、追加の治療薬が、プロテアソーム阻害剤、ボルテゾミブ(ベルケイド(登録商標))、カルフィルゾミブ(PR-171)、PR-047、ジスルフィラム、ラクタシスチン、PS-519、エポネマイシン、エポキソマイシン、アクラシノマイシン、CEP-1612、MG-132、CVT-63417、PS-341、ビニルスルホントリペプチド阻害剤、リトナビル、PI-083、(+/-)-7-メチルオムラリド、(-)-7-メチルオムラリド、レナリドミド、およびこれらの組み合わせよりなる群から選択される、方法。
- 請求項16〜31のいずれか一項の方法であって、少なくとも2つの追加の治療薬を被験者に投与することをさらに含み、該2つの追加の治療薬が、以下よりなる群から選択される、方法:
a) CHOP(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン);
b) R-CHOP(リツキシマブ-CHOP);
c) ハイパーCV AD(多分割シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、メトトレキサート、シタラビン);
d) R-ハイパーCV AD(リツキシマブ-ハイパーCV AD);
e) FCM(フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン);
f) R-FCM(リツキシマブ、フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン);
g) ボルテゾミブおよびリツキシマブ;
h) テムシロリムスおよびリツキシマブ;
i) テムシロリムスおよびベルケイド(登録商標);
j) ヨウ素-131 トシツモマブ(ベキサール(登録商標))およびCHOP;
k) CVP(シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾン);
l) R-CVP(リツキシマブ-CVP);
m) ICE(イホスファミド、カルボプラチン、エトポシド);
n) R-ICE(リツキシマブ-ICE);
o) FCR(フルダラビン、シクロホスファミド、リツキシマブ);
p) FR(フルダラビン、リツキシマブ);および
q) D.T. PACE(デキサメタゾン、サリドマイド、シスプラチン、アドリアマイシン、シクロホスファミド、エトポシド)。 - B細胞を枯渇させる方法であって、B細胞を含む組成物を、
(i) 2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オン;
(S)-2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オン;および
(R)-2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オン
よりなる群から選択される、少なくとも1つの式Aの化合物、および
(ii) 少なくとも1つの抗CD20抗体またはその抗原結合断片
と接触させることを含む、方法。 - アポトーシスを促進する方法であって、B細胞を、
(i) 2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オン;
(S)-2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オン;および
(R)-2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オン
よりなる群から選択される、少なくとも1つの式Aの化合物、および
(ii) 少なくとも1つの抗CD20抗体またはその抗原結合断片
と接触させることを含む、方法。 - 細胞周期の停止を促進する方法であって、細胞を、
(i) 2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オン;
(S)-2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オン;および
(R)-2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オン
よりなる群から選択される、少なくとも1つの式Aの化合物、および
(ii) 少なくとも1つの抗CD20抗体またはその抗原結合断片
と接触させることを含む、方法。 - 請求項35〜37のいずれか一項の方法であって、該抗CD20抗体がウブリツキシマブである、方法。
- 請求項35〜38のいずれか一項の方法であって、式Aの該化合物が、(S)-2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オンである、方法。
- 請求項35〜39のいずれか一項の方法であって、式Aの該化合物および該抗CD20抗体または断片が、連続的に送達される、方法。
- 請求項35〜39のいずれか一項の方法であって、式Aの該化合物および該抗CD20抗体または断片が、同時に送達される、方法。
- 請求項41の方法であって、式Aの該化合物および該抗CD20抗体または断片が、同一の組成物において送達される、方法。
- 請求項41の方法であって、式Aの該化合物および該抗CD20抗体または断片が、別々の組成物において送達される、方法。
- (i) 式Aの化合物、その立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグ、および(ii) 該化合物Aを抗CD20抗体またはその抗原結合断片と組み合わせて使用するための取扱説明書を含むキットであって、該抗CD20抗体または断片が、(a) ウブリツキシマブと同一のエピトープに結合するか、(b) Fc-γRIII(CD16)に高親和性を示すか、または(c) フコース含有量が65%未満である、キット。
- (i) 2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オン;
(S)-2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オン;および
(R)-2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オンよりなる群から選択される、少なくとも1つの化合物、および(ii) 該化合物Aを抗CD20抗体またはその抗原結合断片と組み合わせて使用するための取扱説明書を含む、キット。 - 請求項45のキットであって、該キットが、抗CD20抗体または断片をさらに含む、キット。
- (i) 少なくとも1つの抗CD20抗体またはその抗原結合断片、および(ii) 該抗CD20抗体または断片を、
2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オン;
(S)-2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オン;および
(R)-2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オン
よりなる群から選択される、少なくとも1つの化合物と組み合わせて使用するための取扱説明書を含む、キットであって、該抗CD20抗体またはその断片が、(i) ウブリツキシマブと同一のエピトープに結合するか、(b) Fc-γRIII(CD16)に高親和性を示すか、または(c) フコースが65%未満である、キット。 - (i) 少なくとも1つの抗CD20抗体またはその抗原結合断片、および(ii) 該抗CD20抗体または断片を、
2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オン;
(S)-2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オン;および
(R)-2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オン
よりなる群から選択される、少なくとも1つの化合物と組み合わせて使用するための取扱説明書を含む、キット。 - (i) 2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オン;
(S)-2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オン;および
(R)-2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オン
よりなる群から選択される化合物、および(ii) 抗CD20抗体またはその抗原結合断片を含むキットであって、該抗CD20抗体または断片が、(a) ウブリツキシマブと同一のエピトープに結合するか、(b) Fc-γRIII(CD16)に高親和性を示すか、または(c) フコース含有量が65%未満である、キット。 - (i) 2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オン;
(S)-2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オン;および
(R)-2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オン
よりなる群から選択される化合物、および(ii) 抗CD20抗体またはその抗原結合断片を含む、キット。 - 請求項44〜50のいずれか一項のキットであって、該抗CD20抗体がウブリツキシマブである、キット。
- 請求項44〜51のいずれか一項の方法であって、式Aの該化合物が(S)-2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オンである、方法。
- 請求項49〜52のいずれか一項のキットであって、該抗CD20抗体または断片および該化合物が同一の組成物中に含有される、キット。
- 請求項49〜52のいずれか一項のキットであって、該抗CD20抗体または断片および該化合物が別々の組成物中に存在する、キット。
- 請求項44〜54のいずれか一項のキットであって、1つ以上の追加的活性薬剤をさらに含む、キット。
- 2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オン;
(S)-2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オン;および
(R)-2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オン
よりなる群から選択される化合物、および抗CD20抗体またはその抗原結合断片を含む、医薬組成物。 - 2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オン;
(S)-2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オン;および
(R)-2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オン
よりなる群から選択される化合物、および
抗CD20抗体またはその抗原結合断片を含む、医薬組成物であって、該抗CD20抗体または断片が、(a) ウブリツキシマブと同一のエピトープに結合するか、(b) Fc-γRIII(CD16)に高親和性を示すか、または(c) フコース含有量が65%未満である、組成物。 - 請求項56または57の医薬組成物であって、該抗CD20抗体がウブリツキシマブである、組成物。
- 請求項56〜58のいずれか一項の医薬組成物であって、式Aの該化合物が(S)-2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-6-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-クロメン-4-オンである、組成物。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IN4595/CHE/2012 | 2012-11-02 | ||
IN4595CH2012 | 2012-11-02 | ||
US201361771812P | 2013-03-02 | 2013-03-02 | |
US61/771,812 | 2013-03-02 | ||
PCT/US2013/067956 WO2014071125A1 (en) | 2012-11-02 | 2013-11-01 | Combination of anti-cd20 antibody and pi3 kinase selective inhibitor |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016505515A true JP2016505515A (ja) | 2016-02-25 |
JP6437441B2 JP6437441B2 (ja) | 2018-12-12 |
Family
ID=54264181
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015540798A Expired - Fee Related JP6437441B2 (ja) | 2012-11-02 | 2013-11-01 | 抗cd20抗体およびpi3キナーゼ選択的阻害剤の組み合わせ |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US9694071B2 (ja) |
EP (3) | EP2914343B1 (ja) |
JP (1) | JP6437441B2 (ja) |
KR (2) | KR102341275B1 (ja) |
CN (2) | CN105073197B (ja) |
AU (3) | AU2013337733B2 (ja) |
BR (1) | BR112015009879A8 (ja) |
CA (1) | CA2890176C (ja) |
CL (1) | CL2015001124A1 (ja) |
CY (1) | CY1123938T1 (ja) |
DK (1) | DK3150256T3 (ja) |
EA (1) | EA030745B1 (ja) |
IL (1) | IL238564B (ja) |
LT (1) | LT3150256T (ja) |
MX (2) | MX2015005555A (ja) |
NZ (1) | NZ708249A (ja) |
PL (1) | PL3150256T3 (ja) |
RS (1) | RS60844B1 (ja) |
SG (2) | SG11201503393SA (ja) |
SI (1) | SI3150256T1 (ja) |
WO (1) | WO2014071125A1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019526595A (ja) * | 2016-09-09 | 2019-09-19 | ティージー セラピューティクス,インコーポレイテッド | 血液癌を治療するための抗cd20抗体、pi3キナーゼ−デルタ阻害剤および抗pd−1抗体または抗pd−l1抗体の組み合わせ |
JP2020531414A (ja) * | 2017-08-14 | 2020-11-05 | エムイーアイ ファーマ,インク. | 併用療法 |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101965336B (zh) | 2008-01-04 | 2015-06-17 | 英特利凯恩有限责任公司 | 某些化学实体、组合物和方法 |
US8193182B2 (en) | 2008-01-04 | 2012-06-05 | Intellikine, Inc. | Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof |
TWI674262B (zh) | 2011-01-10 | 2019-10-11 | 美商英菲尼提製藥股份有限公司 | 製備異喹啉酮之方法及異喹啉酮之固體形式 |
US8828998B2 (en) | 2012-06-25 | 2014-09-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors |
WO2015160986A2 (en) | 2014-04-16 | 2015-10-22 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies |
US20150320755A1 (en) | 2014-04-16 | 2015-11-12 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies |
WO2016004221A1 (en) * | 2014-07-01 | 2016-01-07 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Methods and materials for identifying and treating mammals resistant to proteasome inhibitor treatments |
US10875927B2 (en) | 2016-03-18 | 2020-12-29 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Compositions and methods for CD20 immunotherapy |
US10966977B2 (en) | 2016-05-27 | 2021-04-06 | Tg Therapeutics, Inc. | Combination of anti-CD20 antibody, P13 kinase-delta selective inhibitor, and BTK inhibitor to treat b-cell proliferative disorders |
UA125216C2 (uk) | 2016-06-24 | 2022-02-02 | Інфініті Фармасьютікалз, Інк. | Комбінована терапія |
AU2017370942A1 (en) | 2016-12-07 | 2019-06-13 | Progenity Inc. | Gastrointestinal tract detection methods, devices and systems |
CA3054632A1 (en) | 2017-03-30 | 2018-10-04 | Progenity, Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an immune modulatory agent released using an ingestible device |
US20230041197A1 (en) | 2018-06-20 | 2023-02-09 | Progenity, Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an immunomodulator |
US20230009902A1 (en) | 2018-06-20 | 2023-01-12 | Progenity, Inc. | Treatment of a disease or condition in a tissue orginating from the endoderm |
US20220249814A1 (en) | 2018-11-19 | 2022-08-11 | Progenity, Inc. | Methods and devices for treating a disease with biotherapeutics |
EP4309722A2 (en) | 2019-12-13 | 2024-01-24 | Biora Therapeutics, Inc. | Ingestible device for delivery of therapeutic agent to the gastrointestinal tract |
WO2021164789A1 (zh) * | 2020-02-21 | 2021-08-26 | 南京明德新药研发有限公司 | 一种吡唑并嘧啶类化合物的晶型及其应用 |
CN114891005B (zh) * | 2022-03-30 | 2024-01-19 | 武汉九州钰民医药科技有限公司 | 一种乌帕利斯对甲苯磺酸盐的制备工艺 |
WO2023235764A1 (en) * | 2022-06-01 | 2023-12-07 | Tg Therapeutics, Inc. | Anti-cd20 antibody compositions |
US11814439B1 (en) * | 2022-06-01 | 2023-11-14 | Tg Therapeutics, Inc. | Anti-CD20 antibody compositions |
US11965032B1 (en) | 2022-06-01 | 2024-04-23 | Tg Therapeutics, Inc. | Anti-CD20 antibody compositions |
US11807689B1 (en) | 2022-06-01 | 2023-11-07 | Tg Therapeutics, Inc. | Anti-CD20 antibody compositions |
US11884740B1 (en) | 2022-06-01 | 2024-01-30 | Tg Therapeutics, Inc. | Anti-CD20 antibody compositions |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008523793A (ja) * | 2004-12-15 | 2008-07-10 | ラボラトワール、フランセ、デュ、フラクショヌマン、エ、デ、ビオテクノロジ | B型リンパ球様造血増殖に対する細胞傷害性抗体 |
JP2010525037A (ja) * | 2007-04-25 | 2010-07-22 | エルエフビー バイオテクノロジース | 悪性病変、自己免疫性疾患、あるいは感染性疾患を治療するための部品キット |
WO2011055215A2 (en) * | 2009-11-05 | 2011-05-12 | Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. | Novel kinase modulators |
JP2012510976A (ja) * | 2008-12-04 | 2012-05-17 | ユニヴェルシテ ボルドー セガラン | 腫瘍細胞においてアポトーシスシグナルを増強するための新規組成物 |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
US5639641A (en) | 1992-09-09 | 1997-06-17 | Immunogen Inc. | Resurfacing of rodent antibodies |
US5736137A (en) | 1992-11-13 | 1998-04-07 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma |
WO1999004705A1 (en) | 1997-07-25 | 1999-02-04 | Tsui Ban C H | Devices, systems and methods for determining proper placement of epidural catheters |
FR2807767B1 (fr) | 2000-04-12 | 2005-01-14 | Lab Francais Du Fractionnement | Anticorps monoclonaux anti-d |
FR2844455B1 (fr) | 2002-09-13 | 2007-12-14 | Lab Francais Du Fractionnement | Traitement des pathologies echappant a la reponse immune par des anticorps optimises |
DK1572744T3 (da) | 2002-12-16 | 2010-09-20 | Genentech Inc | Immunoglobulinvarianter og deres anvendelser |
FR2858235B1 (fr) | 2003-07-31 | 2006-02-17 | Lab Francais Du Fractionnement | Utilisation d'anticorps optimises en adcc pour traiter les patients faibles repondeurs |
JPWO2007102200A1 (ja) * | 2006-03-07 | 2009-07-23 | 国立大学法人大阪大学 | 抗cd20モノクローナル抗体 |
AR064106A1 (es) * | 2006-12-05 | 2009-03-11 | Bayer Schering Pharma Ag | Derivados de 2,3-dihidroimidazo [1,2-c] quinazolina sustituida utiles para el tratamiento de enfermedades y trastornos hiper-proliferativos asociados con la angiogenesis |
US20110280913A1 (en) * | 2008-07-31 | 2011-11-17 | The Ohio State University | Methods and Compositions for Delivering Therapeutic Agents in the Treatment of B-Cell Related Disorders |
US8536161B2 (en) * | 2009-03-12 | 2013-09-17 | Genentech, Inc. | Combinations of phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and chemotherapeutic agents for the treatment of hematopoietic malignancies |
MX357043B (es) * | 2012-07-04 | 2018-06-25 | Rhizen Pharmaceuticals Sa | Inhibidores selectivos de pi3k delta. |
-
2013
- 2013-11-01 BR BR112015009879A patent/BR112015009879A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-11-01 WO PCT/US2013/067956 patent/WO2014071125A1/en active Application Filing
- 2013-11-01 PL PL16185090T patent/PL3150256T3/pl unknown
- 2013-11-01 EP EP13792152.4A patent/EP2914343B1/en active Active
- 2013-11-01 SG SG11201503393SA patent/SG11201503393SA/en unknown
- 2013-11-01 SI SI201331772T patent/SI3150256T1/sl unknown
- 2013-11-01 EP EP16185090.4A patent/EP3150256B1/en active Active
- 2013-11-01 CN CN201380069143.1A patent/CN105073197B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2013-11-01 KR KR1020207033964A patent/KR102341275B1/ko active IP Right Grant
- 2013-11-01 KR KR1020157014678A patent/KR102185175B1/ko active IP Right Grant
- 2013-11-01 JP JP2015540798A patent/JP6437441B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-11-01 EA EA201590866A patent/EA030745B1/ru unknown
- 2013-11-01 NZ NZ708249A patent/NZ708249A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-11-01 EP EP20175073.4A patent/EP3756686A1/en not_active Withdrawn
- 2013-11-01 MX MX2015005555A patent/MX2015005555A/es active IP Right Grant
- 2013-11-01 US US14/440,139 patent/US9694071B2/en active Active
- 2013-11-01 LT LTEP16185090.4T patent/LT3150256T/lt unknown
- 2013-11-01 AU AU2013337733A patent/AU2013337733B2/en not_active Ceased
- 2013-11-01 DK DK16185090.4T patent/DK3150256T3/da active
- 2013-11-01 CA CA2890176A patent/CA2890176C/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-11-01 RS RS20201003A patent/RS60844B1/sr unknown
- 2013-11-01 SG SG10201704511RA patent/SG10201704511RA/en unknown
- 2013-11-01 CN CN201910562572.1A patent/CN110269941A/zh active Pending
-
2015
- 2015-04-29 CL CL2015001124A patent/CL2015001124A1/es unknown
- 2015-04-30 MX MX2020009919A patent/MX2020009919A/es unknown
- 2015-04-30 IL IL238564A patent/IL238564B/en active IP Right Grant
-
2017
- 2017-06-28 US US15/635,733 patent/US10729768B2/en active Active
-
2018
- 2018-05-22 AU AU2018203579A patent/AU2018203579B2/en not_active Ceased
-
2020
- 2020-05-25 AU AU2020203417A patent/AU2020203417A1/en not_active Abandoned
- 2020-06-29 US US16/946,585 patent/US20200323981A1/en not_active Abandoned
- 2020-09-09 CY CY20201100851T patent/CY1123938T1/el unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008523793A (ja) * | 2004-12-15 | 2008-07-10 | ラボラトワール、フランセ、デュ、フラクショヌマン、エ、デ、ビオテクノロジ | B型リンパ球様造血増殖に対する細胞傷害性抗体 |
JP2010525037A (ja) * | 2007-04-25 | 2010-07-22 | エルエフビー バイオテクノロジース | 悪性病変、自己免疫性疾患、あるいは感染性疾患を治療するための部品キット |
JP2012510976A (ja) * | 2008-12-04 | 2012-05-17 | ユニヴェルシテ ボルドー セガラン | 腫瘍細胞においてアポトーシスシグナルを増強するための新規組成物 |
WO2011055215A2 (en) * | 2009-11-05 | 2011-05-12 | Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. | Novel kinase modulators |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
"COMPARISON OF CELL LYSIS MEDIATYED BY LFB-R603 (UBLITUXIMAB) WITH THAT MEDIATED BY OFATUMUMAB AGAINS", 53RD ASH ANNUAL MEETING, JPN7017002006, 13 December 2011 (2011-12-13), ISSN: 0003826794 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019526595A (ja) * | 2016-09-09 | 2019-09-19 | ティージー セラピューティクス,インコーポレイテッド | 血液癌を治療するための抗cd20抗体、pi3キナーゼ−デルタ阻害剤および抗pd−1抗体または抗pd−l1抗体の組み合わせ |
JP2020531414A (ja) * | 2017-08-14 | 2020-11-05 | エムイーアイ ファーマ,インク. | 併用療法 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6437441B2 (ja) | 抗cd20抗体およびpi3キナーゼ選択的阻害剤の組み合わせ | |
US20210169878A1 (en) | Combination of anti-cd20 antibody, p13 kinase-delta selective inhibitor, and btk inhibitor to treat b-cell proliferative disorders | |
AU2015241038A1 (en) | Combination therapy comprising anti-angiogenesis agents and OX40 binding agonists | |
JP2020517652A5 (ja) | ||
KR20190141666A (ko) | 항-axl 항체-약물 접합체로의 병용 요법 | |
KR20230038738A (ko) | 단백질에서 글루타민 잔기에 접합된 캄토테신 유사체 및 그의 용도 | |
JP7161481B2 (ja) | 1-(4-アミノ-5-ブロモ-6-(1h-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)-1h-ピラゾール-4-オール及びがんの治療におけるその使用 | |
JP2022514832A (ja) | 抗tim-3抗体とその利用 | |
ES2813343T3 (es) | Combinación de anticuerpo anti-CD20 e inhibidor selectivo de PI3 quinasa | |
AU2019282626A1 (en) | Anti-IL-22 antibodies, antibody fragments, their immunoconjugates and uses thereof | |
US20220143026A1 (en) | Triple combination to treat b-cell malignancies | |
KR20210063070A (ko) | 항-b7-h3 항체를 포함하는 항체-약물 접합체 및 이의 용도 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20160923 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20170608 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170627 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20170922 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20171127 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20171227 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180320 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180619 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180703 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20181003 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20181023 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20181114 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6437441 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |