JP2016105714A - 代替軽鎖の発現 - Google Patents
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Abstract
Description
A.定義
他に断りがなければ、本明細書で用いられる技術的および科学的用語は、当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。Singleton et al.,Dictionary of Microbiology and Molecular Biology 2nd ed.,J.Wiley&Sons(New York,NY 1994)は、本願で用いられる多くの用語の概説を当業者に提供する。
本発明の方法を実施する技術は、当該技術分野で周知であり、例えば、Ausubel et al.,Current Protocols of Molecular Biology,John Wiley and Sons(1997);Molecular Cloning:A Laboratory Manual,Third Edition,J.Sambrook and D.W.Russell,eds,Cold Spring Harbor,New York,USA,Cold Spring Harbor Laboratory Press,2001;O’Brian et al.,Analytical Chemistry of Bacillus Thuringiensis,Hickle and Fitch,eds,Am.Chem.Soc.,1990;Bacillus thuringiensis:biology,ecology and safety,T.R.Glare and M.O’Callaghan,eds,John Wiley,2000;Antibody Phage Display,Methods and Protocols,Humana Press,2001;およびAntibodies,G.Subramanian,ed,Kluwer Academic,2004をはじめとする標準的な実験教書に記載されている。突然変異誘発は、例えば、部位特異的突然変異誘発(Kunkel et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 82:488−492(1985))を利用して実施することができる。PCR増幅法は、米国特許第4,683,192号、同第4,683,202号、同第4,800,159号、および同第4,965,188号に、ならびに「PCR Technology:Principles and Applications for DNA Amplification」,H.Erlich,ed,Stockton Press,New York(1989);およびPCR Protocols:A Guide to Methods and Applications,Innis et al.,eds,Academic Press,San Diego,Calif.(1990)をはじめとする複数の教書に記載されている。
ヒトVpreB1(CAG30495)の主なアイソフォームは、19アミノ酸のリーダー配列を含む145アミノ酸長のポリペプチド(図1の配列番号1)である。類似のリーダー配列が、別のVpreBポリペプチド内に存在する。ヒトトランケート型VpreB1配列(天然型VpreB1のC末端にある特徴的「テール」が欠如)は、「VpreB1 dTail配列」とも呼ばれ、配列番号5として示される。
本明細書の代替軽鎖(SLC)構造体は、抗体レパートリーの通常の発達時に生成されるプレB細胞受容体(プレBCR)に基づいている。抗体とは異なり、プレBCRは、2つの代替軽鎖成分、VpreBおよびλ5と対になった抗体重鎖で構成された三量体である。VpreBおよびλ5は両者とも、遺伝子再配列を受けない遺伝子によりコードされ、V(D)J組換えの開始前に初期のプロB細胞内で発現される。プレBCRは、1つの重鎖と、2つの非共有結合的に会合されたタンパク質:VpreBおよびλ5とで構成された成熟免疫グロブリンとは、構造的に異なっており、即ちそれらは、抗体内の2つの成分とは対照的に3つの成分を有する。更に、VpreBはVλIgドメインと相同性があり、λ5は抗体のCλドメインと相同性があるが、それぞれは、非標準のペプチド伸長を有し、VpreB1は、C末端に追加の21の残基を有し;λ5は、N末端に50アミノ酸の伸長を有する。Surrobodyの設計および生成の更なる詳細については、Xu et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2008,105(31):10756−61、2008年10月2日公開のPCT公開第WO2008/118970号に提供されている。
核酸コード代替軽鎖、例えば、VpreBおよびλ5ポリペプチド、またはVκ様もしくはJCκポリペプチドを、天然供給源、例えば、発達中のB細胞から単離することができ、そして/または合成もしくは半合成法により得ることができる。このDNAが同定され単離されるか、さもなければ生成されれば、更なるクローニングまたは発現のために複製可能なベクターにライゲートすることができる。
Surrobodyの上清を、ヒト胚性腎293(HEK293)細胞において一過性に生成させた。pTT5プラスミド(カナダ国立研究機構)を用いて、組換えSurrobody軽鎖構造体を提供した。非相同性リーダー配列METDTLLLWVLLLWVPGSTG(配列番号36−マウスIgκリーダー配列)での天然型リーダー配列の置換を行った、または行わなかったプラスミドの代替軽鎖核酸配列を提供した。以下の核酸配列を含有するpTT5プラスミドを用いた:(a)天然型リーダー配列(配列番号1−図1)もしくは配列番号36の非相同性マウスIgκリーダー配列を含むヒトVpreB1、(b)天然型リーダー配列(配列番号8−図2)もしくは配列番号36の非相同性マウスIgκリーダー配列を含むヒトλ5、または(c)VpreB1およびλ5と、天然型VpreB1リーダー配列もしくは配列番号36の非相同性マウスIgκリーダー配列との融合(配列番号35−図3)。(a)および(b)のプラスミドは、3部Surrobody構成に対応し、(c)のプラスミドは、2部Surrobody構成に対応する。これらのプラスミドを、抗体重鎖を含有するpTT5プラスミドでコトランスフェクトした。
真核生物コドンを最適化させた可溶性分泌遺伝子(DNA2.0)として、ホ乳類で発現された、またはデノボ合成で生成された代替軽鎖構造体を、ホ乳類タンパク質発現のために、pCIプラスミド(プロメガ)にサブクローニングした。製造業者の指導書に従ってチャイニーズハムスター卵巣(CHO−K1)細胞(インビトロジェン)にトランスフェクトする前に、配列を検証した。製造業者の指導書に従って、DNAおよびLipofectamine 2000(インビトロジェン)を合計32μgとし、所望の代替軽鎖を同量用いて、T−75フラスコ中の80%コンフルエントの細胞のトランスフェクションを実施した。トランスフェクションごとにOpti−MEMI 20ml中に、細胞にタンパク質を産生させた。4日後に、ニッケルキレートクロマトグラフィー(Ni−NTAアガロース、キアゲン)を用いて、分泌されたSurrobodyを培養上清から精製した。得られた精製Surrobodyを、遠心式サイズろ過(Centricon Plus−20)を用いて滅菌PBSに緩衝液交換して、A280読み取り、SDSゲル、またはウェスタンブロット分析により、公知の標準物質と比較して、それらのタンパク質濃度を決定した。
Claims (29)
- 代替軽鎖(SLC)ポリペプチドの天然型分泌リーダー配列が非相同性分泌リーダー配列により交換されている、SLCポリペプチドをコードする単離された核酸分子。
- SLCポリペプチドが、VpreBポリペプチドを含む、請求項1記載の単離された核酸分子。
- SLCポリペプチドが、λ5ポリペプチドである、請求項1記載の単離された核酸分子。
- VpreBポリペプチドが、天然型VpreB1配列、天然型VpreB2配列、天然型VpreB3配列、ならびにそれらのフラグメントおよびバリアントからなる群より選択される、請求項2記載の単離された核酸分子。
- 天然型VpreB配列が、配列番号1のヒトVpreB1、配列番号2および3のマウスVpreB2、配列番号4のヒトVpreB3、配列番号5のヒトVpreB様ポリペプチド、配列番号6のヒトVpreB dTailポリペプチド、ならびにそれらのフラグメントおよびバリアントからなる群より選択される、請求項4記載の単離された核酸分子。
- λ5ポリペプチドが、配列番号7のヒトλ5様、配列番号8のヒトλ5ポリペプチド、配列番号9のヒトλ5 dTailポリペプチド、ならびにそれらのフラグメントおよびバリアントからなる群より選択される、請求項3記載の単離された核酸分子。
- SLCポリペプチドが、VpreB−λ5ポリペプチド融合体を含む、請求項1記載の単離された核酸分子。
- VpreBポリペプチド配列およびλ5ポリペプチド配列の融合が、それぞれ前記VpreB配列および前記λ5配列のCDR3類似領域で、またはその周辺で起こる、請求項7記載の単離された核酸分子。
- VpreBポリペプチド配列が、カルボキシ末端で、λ5ポリペプチド配列のアミノ末端に連結されている、請求項7記載の単離された核酸分子。
- SLCポリペプチドが、Vκ様ポリペプチドを含む、請求項1記載の単離された核酸分子。
- SLCポリペプチドが、JCκポリペプチドを含む、請求項1または10記載の単離された核酸分子。
- Vκ様ポリペプチド配列が、配列番号12〜24、ならびにそれらのフラグメントおよびバリアントからなる群より選択される、請求項10記載の単離された核酸分子。
- JCκポリペプチド配列が、配列番号26〜39、ならびにそれらのフラグメントおよびバリアントからなる群より選択される、請求項11記載の単離された核酸分子。
- SLCポリペプチドが、Vκ様−JCκポリペプチド融合体である、請求項1記載の単離された核酸分子。
- Vκ様ポリペプチド配列およびJCκポリペプチド配列の融合が、それぞれ前記Vκ様配列および前記JCκ配列のCDR3類似領域で、またはその周辺で起こる、請求項14記載の単離された核酸分子。
- Vκ様ポリペプチド配列が、カルボキシ末端で、JCκポリペプチド配列のアミノ末端に連結されている、請求項14記載の単離された核酸分子。
- 前記非相同性分泌リーダー配列が、抗体、サイトカイン、リンフォカイン、モノカイン、ケモカイン、ポリペプチドホルモン、消化酵素、および細胞外マトリックスの成分からなる群より選択される分泌されたポリペプチドのリーダー配列である、請求項1〜16のいずれか1項記載の単離された核酸分子。
- 前記サイトカインが、成長ホルモン、例えば、ヒト成長ホルモン、N−メチオニルヒト成長ホルモン、およびウシ成長ホルモン;副甲状腺ホルモン;チロキシン;インスリン;プロインスリン;リラキシン;プロリラキシン;糖タンパク質ホルモン、例えば、卵胞刺激ホルモン(FSH)、甲状腺刺激ホルモン(TSH)、および黄体形成ホルモン(LH);肝細胞増殖因子;線維芽細胞増殖因子;プロラクチン;胎盤性ラクトゲン;腫瘍壊死因子−αおよび−β(TNF−αおよび−β);ミュラー管抑制物質;マウスゴナドトロピン関連ペプチド;インヒビン;アクチビン;血管内皮増殖因子;インテグリン;トロンボポエチン(TPO);神経成長因子、例えば、NGF−β;血小板成長因子;トランスフォーミング増殖因子(TGF)、例えば、TGF−αおよびTGF−β;インスリン様成長因子−Iおよび−II;エリスロポエチン(EPO);骨誘導因子;インターフェロン、例えば、インターフェロン−α、−βおよび−γ;コロニー刺激因子(CSF)、例えば、マクロファージ−CSF(M−CSF)、顆粒球−マクロファージ−CSF(GM−CSF)、および顆粒球−CSF(G−CSF);インターロイキン(IL)、例えば、IL−1、IL−1a、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−8、IL−9、IL−10、IL−11、IL−12;腫瘍壊死因子、例えば、TNF−αまたはTNF−β;MIP−1α;MIP−1β;ならびにLIFおよびkitリガンド(KL)をはじめとする他のポリペプチド因子からなる群より選択される、請求項17記載の単離された核酸分子。
- 前記分泌リーダー配列が、ヒトおよび非ヒトホ乳類アルブミン、トランスフェリン、CD36、成長ホルモン、組織プラスミノーゲン活性化因子(t−PA)、エリスロポエチン(EPO)、ならびにニューブラスチンのリーダー配列からなる群より選択される、請求項1〜16のいずれか1項記載の単離された核酸分子。
- 前記分泌リーダー配列が、合成配列である、請求項1〜16のいずれか1項記載の単離された核酸分子。
- 前記分泌リーダー配列が、天然型分泌リーダー配列のコンセンサス配列である、請求項1〜16のいずれか1項記載の単離された核酸分子。
- 代替軽鎖(SLC)構造体をコードする、請求項1〜21のいずれか1項記載の単離された核酸分子。
- 請求項1〜22のいずれか1項記載の核酸分子を含むベクター。
- 請求項1〜22のいずれか1項記載の核酸分子または請求項23記載のベクターでトランスフェクトされた組換え宿主細胞。
- 代替軽鎖(SLC)ポリペプチドの天然型分泌リーダー配列が非相同性分泌リーダー配列により交換されている、組換え宿主細胞を、SLCポリペプチドまたはSLC構造体をコードする核酸分子で形質転換することを含む、組換え宿主細胞内でのSLCポリペプチドまたはSLC構造体の発現方法。
- 前記組換え宿主細胞が、真核細胞である、請求項25記載の方法。
- 前記組換え宿主細胞が、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞である、請求項25記載の方法。
- 前記組換え宿主細胞が、ヒト胚性腎(HEK)293細胞である、請求項25記載の方法。
- SLCポリペプチドまたはSLC構造体が、VpreBポリペプチド、λ5ポリペプチド、VpreB−λ5ポリペプチド融合体、Vκ様ポリペプチド、JCκポリペプチド、およびVκ様−JCκポリペプチド融合体の1種以上を含むSLCポリペプチドからなる群より選択される、請求項25記載の方法。
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