JP2021521781A - 三価三重特異性抗体構築物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年4月17日に出願された米国仮出願第62/659,047号の利益および優先権を主張する。上記の参照出願の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
2.配列表
抗体は、医療分野における非常に重要なツールである。特に、科学研究および医療診断におけるそれらの役割を含むモノクローナル抗体の重要性は、数十年にわたり広く認識されてきた。しかしながら、アダリムマブ(ヒュミラ)、リツキシマブ(リツキサン)、インフリキシマブ(レミケード)、ベバシズマブ(アバスチン)、トラスツズマブ(ハーセプチン)、ペムブロリズマブ(キイトルーダ)およびイピリムマブ(ヤーボイ)の成功した療法によって実証されているように、抗体の最大の可能性、特に、治療剤としてのそれらの成功した使用は、ごく最近になって実証された。これらの臨床的成功を受けて、抗体療法への関心は、高まりつづけるだろう。したがって、抗体の効率的な生成および製造についての必要性が、薬物の開発の研究および下流の臨床状況の両方において、本分野に存在する。
したがって、高レベルの発現および効率的な精製が可能な抗体プラットフォームについての必要性が存在する。特に、研究および治療状況の両方における直接の適用性を有する多特異性抗体の製造能力を改善する多特異性抗体プラットフォームについての必要性が存在する。親和性もしくはアビディティの増加、オフターゲット結合の低減、および/または意図しない免疫活性化の低減を含む改善を伴う、腫瘍細胞集団を含む別個の細胞集団に特異的に結合する改善された多特異性抗体についての必要性も存在する。
本明細書において、三価三重特異性結合分子であって、第1、第2、第3、第4および第5のポリペプチド鎖を含み、(a)第1のポリペプチド鎖はドメインA、ドメインB、ドメインD、ドメインE、ドメインNおよびドメインOを含み、ここでドメインは、N末端からC末端へ、N−O−A−B−D−Eの配向で配置され、ドメインAは可変領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインBは定常領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインDはCH2アミノ酸配列を有し、ドメインEは定常領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインNは可変領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインOは定常領域ドメインアミノ酸配列を有し;(b)第2のポリペプチド鎖はドメインFおよびドメインGを含み、ここでドメインは、N末端からC末端へ、F−Gの配向で配置され、ドメインFは可変領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインGは定常領域ドメインアミノ酸配列(amino acid sequence amino acid sequence)を有し;(c)第3のポリペプチド鎖はドメインH、ドメインI、ドメインJおよびドメインKを含み、ここでドメインは、N末端からC末端へ、H−I−J−Kの配向で配置され、ドメインHは可変領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインIは定常領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインJはCH2アミノ酸配列を有し、ドメインKは定常領域ドメインアミノ酸配列を有し;(d)第4のポリペプチド鎖はドメインLおよびドメインMを含み、ここでドメインは、N末端からC末端へ、L−Mの配向で配置され、ドメインLは可変領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインMは定常領域ドメインアミノ酸配列を有し;(e)第5のポリペプチド鎖はドメインPおよびドメインQを含み、ここでドメインは、N末端からC末端へ、P−Qの配向で配置され、ドメインPは可変領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインQは定常領域ドメインアミノ酸配列を有し;(f)第1および第2のポリペプチドは、AドメインとFドメインとの間の相互作用およびBドメインとGドメインとの間の相互作用を介して会合しており;(g)第3および第4のポリペプチドは、HドメインとLドメインとの間の相互作用およびIドメインとMドメインとの間の相互作用を介して会合しており;(h)第1および第5のポリペプチドは、NドメインとPドメインとの間の相互作用およびOドメインとQドメインとの間の相互作用を介して会合して、結合分子を形成し;(i)第1および第3のポリペプチドは、DドメインとJドメインとの間の相互作用およびEドメインとKドメインとの間の相互作用を介して会合して、結合分子を形成し;(j)ドメインN、ドメインAおよびドメインHのアミノ酸配列が異なり;(k)第2および第5のポリペプチド鎖が同一であり、第4のポリペプチド鎖が異なり、または第4および第5のポリペプチド鎖が同一であり、第2のポリペプチド鎖が異なり;(l)AドメインとFドメインとの間の相互作用は、第1の抗原に特異的な第1の抗原結合部位を形成し、HドメインとLドメインとの間の相互作用は、第2の抗原に特異的な第2の抗原結合部位を形成し、NドメインとPドメインとの間の相互作用は、第3の抗原に特異的な第3の抗原結合部位を形成する、結合分子を開示する。
5.図面の簡単な説明
6.詳細な説明
6.1.定義
6.2.その他の解釈上の規則
6.3.三価三重特異性結合分子
6.3.1.三価三重特異性2×1抗体構造
(a)第1のポリペプチド鎖はドメインA、ドメインB、ドメインD、ドメインE、ドメインNおよびドメインOを含み、ここでドメインは、N末端からC末端へ、N−O−A−B−D−Eの配向で配置され、ドメインAは可変領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインBは定常領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインDはCH2アミノ酸配列を有し、ドメインEは定常領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインNは可変領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインOは定常領域ドメインアミノ酸配列を有し;
(b)第2のポリペプチド鎖はドメインFおよびドメインGを含み、ここでドメインは、N末端からC末端へ、F−Gの配向で配置され、ドメインFは可変領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインGは定常領域ドメインアミノ酸配列を有し;
(c)第3のポリペプチド鎖はドメインH、ドメインI、ドメインJおよびドメインKを含み、ここでドメインは、N末端からC末端へ、H−I−J−Kの配向で配置され、ドメインHは可変領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインIは定常領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインJはCH2アミノ酸配列を有し、ドメインKは定常領域ドメインアミノ酸配列を有し;
(d)第4のポリペプチド鎖はドメインLおよびドメインMを含み、ここでドメインは、N末端からC末端へ、L−Mの配向で配置され、ドメインLは可変領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインMは定常領域ドメインアミノ酸配列を有し;
(e)第5のポリペプチド鎖はドメインPおよびドメインQを含み、ここでドメインは、N末端からC末端へ、P−Qの配向で配置され、ドメインPは可変領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインQは定常領域ドメインアミノ酸配列を有し;
(f)第1および第2のポリペプチドは、AドメインとFドメインとの間の相互作用およびBドメインとGドメインとの間の相互作用を介して会合しており;
(g)第3および第4のポリペプチドは、HドメインとLドメインとの間の相互作用およびIドメインとMドメインとの間の相互作用を介して会合しており;
(h)第1および第5のポリペプチドは、NドメインとPドメインとの間の相互作用およびOドメインとQドメインとの間の相互作用を介して会合して、結合分子を形成し;
(i)第1および第3のポリペプチドは、DドメインとJドメインとの間の相互作用およびEドメインとKドメインとの間の相互作用を介して会合して、結合分子を形成し;
(j)ドメインN、ドメインAおよびドメインHのアミノ酸配列が異なり;
(k)第2および第5のポリペプチド鎖が同一であり、第4のポリペプチド鎖が異なり、または第4および第5のポリペプチド鎖が同一であり、第2のポリペプチド鎖が異なり;
(l)AドメインとFドメインとの間の相互作用は、第1の抗原に特異的な第1の抗原結合部位を形成し、HドメインとLドメインとの間の相互作用は、第2の抗原に特異的な第2の抗原結合部位を形成し、NドメインとPドメインとの間の相互作用は、第3の抗原に特異的な第3の抗原結合部位を形成する。
6.3.2.三価三重特異性1×2抗体構造
(a)第1のポリペプチド鎖はドメインA、ドメインB、ドメインDおよびドメインEを含み、ここでドメインは、N末端からC末端へ、A−B−D−Eの配向で配置され、ドメインAは可変領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインBは定常領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインDはCH2アミノ酸配列を有し、ドメインEは定常領域ドメインアミノ酸配列を有し;
(b)第2のポリペプチド鎖はドメインFおよびドメインGを含み、
ここでドメインは、N末端からC末端へ、F−Gの配向で配置され、ドメインFは可変領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインGは定常領域ドメインアミノ酸配列を有し;
(c)第3のポリペプチド鎖はドメインH、ドメインI、ドメインJ、ドメインK、ドメインRおよびドメインSを含み、ここでドメインは、N末端からC末端へ、R−S−H−I−J−Kの配向で配置され、ドメインHは可変領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインIは定常領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインJはCH2アミノ酸配列を有し、ドメインKは定常領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインRは可変領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインSは定常領域ドメインアミノ酸配列を有し;
(d)第4のポリペプチド鎖はドメインLおよびドメインMを含み、ここでドメインは、N末端からC末端へ、L−Mの配向で配置され、ドメインLは可変領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインMは定常領域ドメインアミノ酸配列を有し;
(e)第6のポリペプチド鎖はドメインTおよびドメインUを含み、ここでドメインは、N末端からC末端へ、T−Uの配向で配置され、ドメインTは可変領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインUは定常領域ドメインアミノ酸配列を有し;
(f)第1および第2のポリペプチドは、AドメインとFドメインとの間の相互作用およびBドメインとGドメインとの間の相互作用を介して会合しており;
(g)第3および第4のポリペプチドは、HドメインとLドメインとの間の相互作用およびIドメインとMドメインとの間の相互作用を介して会合しており;
(h)第1および第6のポリペプチドは、RドメインとTドメインとの間の相互作用およびSドメインとUドメインとの間の相互作用を介して会合して、結合分子を形成し;
(i)第1および第3のポリペプチドは、DドメインとJドメインとの間の相互作用およびEドメインとKドメインとの間の相互作用を介して会合して、結合分子を形成し;
(j)ドメインR、ドメインAおよびドメインHのアミノ酸配列が異なり;
(k)第2および第6のポリペプチド鎖が同一であり、第4のポリペプチド鎖が異なり、または第4および第6のポリペプチド鎖が同一であり、第2のポリペプチド鎖が異なり;
(l)AドメインとFドメインとの間の相互作用は、第1の抗原に特異的な第1の抗原結合部位を形成し、HドメインとLドメインとの間の相互作用は、第2の抗原に特異的な第2の抗原結合部位を形成し、RドメインとTドメインとの間の相互作用は、第3の抗原に特異的な第3の抗原結合部位を形成する。
6.3.3.ドメインA(可変領域)
6.3.3.1.VL領域
6.3.3.2.相補性決定領域
6.3.3.3.フレームワーク領域およびCDRグラフト化
6.3.3.4.VH領域
6.3.4.ドメインB(定常領域)
6.3.4.1.CH3領域
6.3.4.2.オルソロガスなCH2領域
6.3.5.ドメインD(定常領域)
6.3.6.ドメインE(定常領域)
6.3.7.ドメインF(可変領域)
6.3.8.ドメインG(定常領域)
6.3.9.ドメインH(可変領域)
6.3.10.ドメインI(定常領域)
6.3.10.1.CH1およびCL領域
6.3.10.2.CH1およびCL直交型修飾
例示的なCH1/CL直交型修飾:操作されたジスルフィド架橋
CH1/CL直交型変異:電荷対変異
6.3.11.ドメインJ(CH2)
6.3.12.ドメインK(定常領域)
6.3.13.ドメインL(可変領域)
6.3.14.ドメインM(定常領域)
6.3.15.ドメインAおよびFの対形成
6.3.15.1.ABSによる抗原の結合
6.3.16.ドメインBおよびGの対形成
6.3.16.1.直交型操作されたジスルフィド架橋
6.3.16.2.直交型ノブ−ホール変異
6.3.16.3.直交型電荷対変異
6.3.16.4.IgA−CH3アイソタイプドメイン置換
6.3.17.ドメインEおよびKの対形成
6.3.18.ドメインIおよびMならびにドメインHおよびLの対形成
6.3.19.四価2×2結合分子
6.3.19.1.四価2×2二重特異性構築物
6.3.20.ドメインジャンクション
6.3.20.1.VLとCH3ドメインとを連結するジャンクション
6.3.20.2.VHとCH3ドメインとを連結するジャンクション
6.3.20.3.CH3のC末端をCH2のN末端に連結しているジャンクション(ヒンジ)
6.3.20.4.CLのC末端とCH2のN末端とを連結するジャンクション(ヒンジ)
6.3.20.5.CH2のC末端を定常領域ドメインに連結するジャンクション
6.3.20.6.三価および四価分子においてドメインOをドメインAにまたはドメインSをドメインHに連結するジャンクション
6.4.特異的二価B−Body構造
6.4.1.二価の二重特異性B−Body「BC1」
6.4.2.二価の二重特異性B−Body「BC6」
6.4.3.二価の二重特異性B−Body「BC28」
6.4.4.二価の二重特異性B−Body「BC44」
6.4.5.IgA−CH3ドメイン対を有する二価結合分子
6.5.特定の三価結合分子
6.5.1.三価1×2二重特異性B−Body「BC28−1×2」
6.5.2.三価1×2三重特異性B−Body「BC28−1×1×1a」
6.6.他の結合分子プラットフォーム
6.7.抗原特異性
6.8.さらに別の修飾
6.8.1.抗体−薬物コンジュゲート
6.8.2.さらなる結合部分構造
6.8.3.官能基/反応基
6.8.4.低減されたエフェクター機能
6.9.精製方法
6.9.1.CH1結合試薬
6.9.2.固体支持体
6.9.3.さらなる精製
6.9.4.複合体のアセンブリおよび純度
6.10.製造方法
6.11.医薬組成物
6.12.処置方法
6.13.
6.13.1.方法
6.13.1.1.Expi293発現
6.13.1.2.プロテインAおよび抗CH1精製
6.13.1.3.SDS−Page解析
6.13.1.4.IEXクロマトグラフィ
6.13.1.5.分析的SECクロマトグラフィ
6.13.1.6.質量分析
6.13.1.7.ファージディスプレイによる抗体発見
第1のポリペプチド鎖(配列番号78)
ドメインA=抗原1 B−bodyドメインA/H足場(配列番号76)
ドメインB=CH3(T366K;445K、446S、447Cトリペプチド挿入)
ドメインD=CH2
ドメインE=CH3(T366W、S354C)
第2のポリペプチド鎖(配列番号79):
ドメインF=抗原1 B−bodyドメインF/L足場(配列番号77)
ドメインG=CH3(L351D;445G、446E、447Cトリペプチド挿入)
第3のポリペプチド鎖(配列番号80):
ドメインH=抗原2 B−bodyドメインA/H足場(配列番号76)
ドメインI=CL(カッパ)
ドメインJ=CH2
ドメインK=CH3(Y349C、D356E、L358M、T366S、L368A、Y407V)
第4のポリペプチド鎖(配列番号81):
ドメインL=抗原2 B−bodyドメインF/L足場(配列番号77)
ドメインM=CH1。
6.13.1.8.NFκB GFP Jurkat T細胞刺激アッセイ
6.13.1.9.初代T細胞細胞傷害性アッセイ
6.13.2.
(実施例1)
二価単一特異性構築物および二価の二重特異性構築物
第1のポリペプチド鎖(配列番号1)
ドメインA=VL(セルトリズマブ)
ドメインB=CH3(IgG1)(ノブ:S354C+T366W)
ドメインD=CH2(IgG1)
ドメインE=CH3(IgG1)
第2のポリペプチド鎖(配列番号2)
ドメインF=VH(セルトリズマブ)
ドメインG=CH3(IgG1)(ホール:Y349C、T366S、L368A、Y407V)
第3のポリペプチド鎖:
第1のポリペプチド鎖と同一
第4のポリペプチド鎖:
第2のポリペプチド鎖と同一。
第1のポリペプチド鎖:VL−CH3−CH2−CH3(ノブ)
第2のポリペプチド鎖:VH−CH3
第3のポリペプチド鎖:VL−CL−CH2−CH3(ホール)
第4のポリペプチド鎖 VH−CH1。
6.13.3.
(実施例2)
二価の二重特異性B−Body「BC1」
第1のポリペプチド鎖(配列番号8)
ドメインA=VL(「抗原A」)
ドメインB=CH3(T366K;445K、446S、447Cトリペプチド挿入)
ドメインD=CH2
ドメインE=CH3(T366W、S354C)
第2のポリペプチド鎖(配列番号9):
ドメインF=VH(「抗原A」)
ドメインG=CH3(L351D;445G、446E、447Cトリペプチド挿入)
第3のポリペプチド鎖(配列番号10):
ドメインH=VL(「Nivo」)
ドメインI=CL(カッパ)
ドメインJ=CH2
ドメインK=CH3(Y349C、D356E、L358M、T366S、L368A、Y407V)
第4のポリペプチド鎖(配列番号11):
ドメインL=VH(「Nivo」)
ドメインM=CH1。
6.13.4.
(実施例3)
二価の二重特異性B−Body「BC6」
6.13.5.
(実施例4)
二価の二重特異性B−Body「BC28」、「BC29」、「BC30」、「BC31」
ポリペプチド鎖1:「BC28」鎖1(配列番号24)
ドメインA=VL(抗原「A」)
ドメインB=CH3(Y349C;445P、446G、447K挿入)
ドメインD=CH2
ドメインE=CH3(S354C、T366W)
ポリペプチド鎖2:「BC28」鎖2(配列番号25)
ドメインF=VH(抗原「A」)
ドメインG=CH3(S354C;445P、446G、447K挿入)
ポリペプチド鎖3:「BC1」鎖3(配列番号10)
ドメインH=VL(「Nivo」)
ドメインI=CL(カッパ)
ドメインJ=CH2
ドメインK=CH3(Y349C、D356E、L358M、T366S、L368A、Y407V)
ポリペプチド鎖4:「BC1」鎖4(配列番号11)
ドメインL=VH(「Nivo」)
ドメインM=CH1。
6.13.6.
(実施例5)
二価の二重特異性B−Body「BC44」
第1のポリペプチド鎖(「BC44」鎖1)(配列番号32)
ドメインA=VL(抗原「A」)
ドメインB=CH3(P343V;Y349C;445P、446G、447K挿入)
ドメインE=CH2
ドメインE=CH3(S354C、T366W)
第2のポリペプチド鎖(=「BC28」ポリペプチド鎖2)(配列番号25)
ドメインF=VH(抗原「A」)
ドメインG=CH3(S354C;445P、446G、447K挿入)
第3のポリペプチド鎖(=「BC1」ポリペプチド鎖3)(配列番号10)
ドメインH=VL(「Nivo」)
ドメインI=CL(カッパ)
ドメインJ=CH2
ドメインK=CH3(Y349C、D356E、L358M、T366S、L368A、Y407V)
第4のポリペプチド鎖(=「BC1」ポリペプチド鎖4)(配列番号11)
ドメインL=VH(「Nivo」)
ドメインM=CH1
6.13.7.
(実施例6)
可変−CH3ジャンクション操作
6.13.8.
(実施例7)
三価2×1二重特異性B−Body構築物(「BC1−2×1」)
第1のポリペプチド鎖
ドメインN=VL(「抗原A」)
ドメインO=CH3(T366K、447C)
ドメインA=VL(「抗原A」)
ドメインB=CH3(T366K、447C)
ドメインD=CH2
ドメインE=CH3(ノブ、354C)
第5のポリペプチド鎖(=「BC1」鎖2)
ドメインP=VH(「抗原A」)
ドメインQ=CH3(L351D、447C)
第2のポリペプチド鎖(=「BC1」鎖2)
ドメインF=VH(「抗原A」)
ドメインG=CH3(L351D、447C)
第3のポリペプチド鎖(=「BC1」鎖3)
ドメインH=VL(「Nivo」)
ドメインI=CL(カッパ)
ドメインJ=CH2
ドメインK=CH3(ホール、349C)
第4のポリペプチド鎖(=「BC1」鎖4)
ドメインL=VH(「Nivo」)
ドメインM=CH1
6.13.9.
(実施例8)
三価2×1三重特異性B−Body構築物(「TB111」)
ポリペプチド鎖1
ドメインN:VH(「Ada」)
ドメインO:CH3(T366K、394C)
ドメインA:VL(「抗原A」)
ドメインB:CH3(T366K、349C)
ドメインD:CH2
ドメインE:CH3(ノブ、354C)
ポリペプチド鎖5
ドメインP:VL(「Ada」)
ドメインQ:CH3(L351D、394C)
ポリペプチド鎖2
ドメインF:VH(「抗原A」)
ドメインG:CH3(L351D、351C)
ポリペプチド鎖3
ドメインH:VL(「Nivo」)
ドメインI:CL(カッパ)
ドメインJ:CH2
ドメインK:CH3(ホール、349C)
ポリペプチド鎖4(=「BC1」鎖4)
ドメインL:VH(「Nivo」)
ドメインM:CH1
この構築物は、発現しなかった。
6.13.10.
(実施例9)
三価1×2二重特異性構築物(「BC28−1×2」)
第1のポリペプチド鎖(=「BC28」鎖1)(配列番号24)
ドメインA=VL(抗原「A」)
ドメインB=CH3(Y349C;445P、446G、447K挿入)
ドメインD=CH2
ドメインE=CH3(S354C、T366W)
第2のポリペプチド鎖(=「BC28」鎖2)(配列番号25)
ドメインF=VH(抗原「A」)
ドメインG=CH3(S354C;445P、446G、447K挿入)
第3のポリペプチド鎖(配列番号37)
ドメインR=VL(抗原「A」)
ドメインS=CH3(Y349C;445P、446G、447K挿入)
リンカー=GSGSGS
ドメインH=VL(「Nivo」)
ドメインI=CL
ドメインJ=CH2
ドメインK=CH3(Y349C、D356E、L358M、T366S、L368A、Y407V)
第4のポリペプチド鎖(=「BC1」鎖4)(配列番号11):
ドメインL=VH(「Nivo」)
ドメインM=CH1
第6のポリペプチド鎖(=「BC28」鎖2)(配列番号25)
ドメインT=VH(抗原「A」)
ドメインU=CH3(S354C;445P、446G、447K挿入)。
6.13.11.
(実施例10)
三価1×2二重特異性構築物(「CTLA4−4×Nivo×CTLA4−4」)
6.13.12.
(実施例11)
三価1×2三重特異性構築物「BC28−1×1×1a」
第1のポリペプチド鎖(=「BC28」鎖1)[配列番号24]
ドメインA=VL(抗原「A」)
ドメインB=CH3(Y349C;445P、446G、447K挿入)
ドメインD=CH2
ドメインE=CH3(S354C、T366W)
第2のポリペプチド鎖(=「BC28」鎖2)(配列番号25)
ドメインF=VH(抗原「A」)
ドメインG=CH3(S354C;445P、446G、447K挿入)
第3のポリペプチド鎖(配列番号45)
ドメインR=VL(CTLA4−4)
ドメインS=CH3(T366K;445K、446S、447C挿入)
リンカー=GSGSGS
ドメインH=VL(「Nivo」)
ドメインI=CL
ドメインJ=CH2
ドメインK=CH3(Y349C、D356E、L358M、T366S、L368A、Y407V)
第4のポリペプチド鎖(=「BC1」鎖4)(配列番号11)
ドメインL=VH(「Nivo」)
ドメインM=CH1。
第6のポリペプチド鎖(=hCTLA4−4鎖2)(配列番号53)
ドメインT=VH(CTLA4)
ドメインU=CH3(L351D、445G、446E、447C挿入)
抗原結合部位A:Fは、「抗原A」に特異的であった;
抗原結合部位H:Lは、PD1(ニボルマブ配列)に特異的であった;
抗原結合部位R:Tは、CTLA4に特異的であった。
6.13.13.
(実施例12)
二価および三価構築物のSDS−PAGE解析
6.13.14.
(実施例13)
結合解析
6.13.15.
(実施例14)
四価構築物
6.13.16.
(実施例15)
B−Bodyによる二重特異性抗原係合
第1のポリペプチド鎖
ドメインA=VL(セルトリズマブ)
ドメインB=CH3(IgG1、ノブ)
ドメインD=CH2(IgG1)
ドメインE=CH3(IgG1)
ドメインW=VH(抗原「A」)
ドメインX=CH1(IgG1)
第3のポリペプチド鎖(第1のポリペプチド鎖と同一)
ドメインH=VL(セルトリズマブ)
ドメインI=CH3(IgG1、ノブ)
ドメインJ=CH2(IgG1)
ドメインK=CH3(IgG1)
ドメインWW=VH(抗原「A」)
ドメインXX=CH1(IgG1)
第2のポリペプチド鎖
ドメインF=VH(セルトリズマブ)
ドメインG=CH3(IgG1、ホール)
第4のポリペプチド鎖(第3のポリペプチド鎖と同一)
ドメインF=VH(セルトリズマブ)
ドメインG=CH3(IgG1、ホール)
第7のポリペプチド鎖
ドメインY=VH(「抗原A」)
ドメインZ=CLカッパ
第8のポリペプチド鎖(第7のポリペプチド鎖と同一)
ドメインYY=VH(「抗原A」)
ドメインZZ=CLカッパ。
6.13.17.
(実施例16)
「BB−IgG 2×2」の抗原特異的細胞結合
6.13.18.
(実施例17)
二価および三価構築物のSDS−PAGE解析
6.13.19.
(実施例18)
可変−CH3ジャンクション操作の安定性解析
(実施例19)
CD3候補結合分子
6.13.20.1.CD3結合アーム
6.13.20.2.CD3結合アーム発見
(実施例20)
二重特異性B−body単一ステップの精製
6.13.22.
(実施例21)
エフェクター機能を低減させるFc変異
6.13.23.
(実施例22)
共通の軽鎖ライブラリを使用する共通のVL配列を有する新たなABSの発見
6.13.23.1.共通の軽鎖ファージライブラリの構築
6.13.23.2.共通の軽鎖ファージスクリーニング
6.13.23.3.共通の軽鎖ライブラリを使用する三価三重特異性抗体の発見
抗原1に対する一価KD:50〜100nM
抗原2に対する一価KD:50〜100nM
抗原3に対する一価KD:<100nM
二重陽性細胞に対する二価アビディティ:<10nM
鎖1:VHA1−CH3−CH2−CH3Hole
鎖2および鎖6:VLA1/A2−common−CH3
鎖3:VHA2−CH3−VHA3−CH1−CH2−CH3Knob
鎖4:VLA3−CL1
(注記:VLA3−CL1およびVHA3−CH1は交換することができ、すべてのドメインは、以前に記載された直交型変異のいずれかを保有していてもよい)
6.13.23.4.共通の軽鎖ライブラリを使用するT細胞を再指向する三価三重特異性抗体の発見
抗原1に対する一価KD:50〜100nM
抗原2に対する一価KD:50〜100nM
CD3イプシロンに対する一価KD:20〜100nM
二重陽性腫瘍細胞に対する二価アビディティ:<10nM
鎖1:VHTA1−CH3−CH2−CH3Hole
鎖2および鎖6:VLTA1/TA2−common−CH3
鎖3:VHTA2−CH3−VHCD3−CH1−CH2−CH3Knob
鎖4:VLCD3−CL1
(注記:VLCD3−CL1およびVHCD3−CH1は交換することができ、すべてのドメインは、以前に記載された直交型変異のいずれかを保有していてもよい)
6.13.24.
(実施例23)
共通の重鎖ライブラリを使用する共通のVH配列を有するABSの発見
6.13.24.1.共通の重鎖ファージライブラリの構築
6.13.24.2.共通の重鎖ファージスクリーニング
6.13.24.3.共通の重鎖ライブラリを使用する三価三重特異性抗体の発見
抗原1に対する一価KD:50〜100nM
抗原2に対する一価KD:50〜100nM
抗原3に対する一価KD:<100nM
二重陽性細胞に対する二価アビディティ:<10nM
鎖1:VLA1−CH3−CH2−CH3Hole
鎖2および鎖6:VHA1/A2−common−CH3
鎖3:VLA2−CH3−VLA3−CL1−CH2−CH3Knob
鎖4:VHA3−CH1
(注記:VLA3−CL1およびVHA3−CH1は交換することができ、すべてのドメインは、以前に記載された直交型変異のいずれかを保有していてもよい)
6.13.24.4.共通の重鎖ライブラリを使用するT細胞を再指向する三価三重特異性抗体の発見
抗原1に対する一価KD:50〜100nM
抗原2に対する一価KD:50〜100nM
CD3イプシロンに対する一価KD:20〜100nM
二重陽性腫瘍細胞に対する二価アビディティ:<10nM
鎖1:VLTA1−CH3−CH2−CH3Hole
鎖2および鎖6:VHTA1/TA2−common−CH3
鎖3:VLTA2−CH3−VLCD3−CL1−CH2−CH3Knob
鎖4:VHCD3−CH1
(注記:VLCD3−CL1およびVHCD3−CH1は交換することができ、すべてのドメインは、以前に記載された直交型変異のいずれかを保有していてもよい)
6.13.25.
(実施例24)
公知のABS配列に基づく共通のVL配列またはVH配列を有する新たなABSの発見
6.13.25.1.公知のABSに由来する共通の重鎖を使用する三価三重特異性抗体の発見
(実施例25)
公知のABSに由来する共通のVL配列またはVH配列を有する新たなABSの発見
6.13.26.1.トラスツズマブと共有する共通のVLを有する新たなABSの発見
トラスツズマブ1に対する一価KD:7nM
目的の抗原(A2)に対する一価KD:50〜100nM
CD3イプシロンに対する一価KD:20〜100nM
二重陽性腫瘍細胞に対する二価アビディティ:<10nM
鎖1:VHtrastuzumab−CH3−CH2−CH3Hole
鎖2および鎖6:VLtrastuzumab−CH3
鎖3:VHA2−CH3−VHCD3−CH1−CH2−CH3Knob
鎖4:VLCD3−CL1
(注記:VLCD3−CL1およびVHCD3−CH1は交換することができ、すべてのドメインは、以前に記載された直交型変異のいずれかを保有していてもよい)
6.14.配列
8.均等物
Claims (55)
- 三価三重特異性結合分子であって、
第1、第2、第3、第4および第5のポリペプチド鎖を含み、
(a)前記第1のポリペプチド鎖はドメインA、ドメインB、ドメインD、ドメインE、ドメインNおよびドメインOを含み、
ここで前記ドメインは、N末端からC末端へ、N−O−A−B−D−Eの配向で配置され、
ドメインAは可変領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインBは定常領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインDはCH2アミノ酸配列を有し、ドメインEは定常領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインNは可変領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインOは定常領域ドメインアミノ酸配列を有し;
(b)前記第2のポリペプチド鎖はドメインFおよびドメインGを含み、
ここで前記ドメインは、N末端からC末端へ、F−Gの配向で配置され、
ドメインFは可変領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインGは定常領域ドメインアミノ酸配列を有し;
(c)前記第3のポリペプチド鎖はドメインH、ドメインI、ドメインJおよびドメインKを含み、
ここで前記ドメインは、N末端からC末端へ、H−I−J−Kの配向で配置され、
ドメインHは可変領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインIは定常領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインJはCH2アミノ酸配列を有し、ドメインKは定常領域ドメインアミノ酸配列を有し;
(d)前記第4のポリペプチド鎖はドメインLおよびドメインMを含み、
ここで前記ドメインは、N末端からC末端へ、L−Mの配向で配置され、
ドメインLは可変領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインMは定常領域ドメインアミノ酸配列を有し;
(e)前記第5のポリペプチド鎖はドメインPおよびドメインQを含み、
ここで前記ドメインは、N末端からC末端へ、P−Qの配向で配置され、
ドメインPは可変領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインQは定常領域ドメインアミノ酸配列を有し;
(f)前記第1および前記第2のポリペプチドは、前記Aドメインと前記Fドメインとの間の相互作用および前記Bドメインと前記Gドメインとの間の相互作用を介して会合しており;
(g)前記第3および前記第4のポリペプチドは、前記Hドメインと前記Lドメインとの間の相互作用および前記Iドメインと前記Mドメインとの間の相互作用を介して会合しており;
(h)前記第1および前記第5のポリペプチドは、前記Nドメインと前記Pドメインとの間の相互作用および前記Oドメインと前記Qドメインとの間の相互作用を介して会合して、前記結合分子を形成し;
(i)前記第1および前記第3のポリペプチドは、前記Dドメインと前記Jドメインとの間の相互作用および前記Eドメインと前記Kドメインとの間の相互作用を介して会合して、前記結合分子を形成し;
(j)ドメインN、ドメインAおよびドメインHのアミノ酸配列が異なり;
(k)前記第2および前記第5のポリペプチド鎖が同一であり、前記第4のポリペプチド鎖が異なるか、または、前記第4および前記第5のポリペプチド鎖が同一であり、前記第2のポリペプチド鎖が異なり;
(l)前記Aドメインと前記Fドメインとの間の相互作用は、第1の抗原に特異的な第1の抗原結合部位を形成し、
前記Hドメインと前記Lドメインとの間の相互作用は、第2の抗原に特異的な第2の抗原結合部位を形成し、
前記Nドメインと前記Pドメインとの間の相互作用は、第3の抗原に特異的な第3の抗原結合部位を形成する、
結合分子。 - 前記第2および前記第5のポリペプチド鎖が同一であり、前記第4のポリペプチド鎖が前記第2および第5のポリペプチド鎖と異なり、
ドメインOおよびドメインBのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインIのアミノ酸配列がドメインOおよびドメインBと異なる、
請求項1に記載の結合分子。 - 前記第4および前記第5のポリペプチド鎖が同一であり、前記第2のポリペプチド鎖が前記第2および前記第5のポリペプチド鎖と異なり、
ドメインOおよびドメインIのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインBのアミノ酸配列がドメインOおよびドメインIと異なる、
請求項1に記載の結合分子。 - 三価三重特異性結合分子であって、
第1、第2、第3、第4および第6のポリペプチド鎖を含み、
(a)前記第1のポリペプチド鎖はドメインA、ドメインB、ドメインDおよびドメインEを含み、
ここで前記ドメインは、N末端からC末端へ、A−B−D−Eの配向で配置され、
ドメインAは可変領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインBは定常領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインDはCH2アミノ酸配列を有し、ドメインEは定常領域ドメインアミノ酸配列を有し;
(b)前記第2のポリペプチド鎖はドメインFおよびドメインGを含み、
ここで前記ドメインは、N末端からC末端へ、F−Gの配向で配置され、
ドメインFは可変領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインGは定常領域ドメインアミノ酸配列を有し;
(c)前記第3のポリペプチド鎖はドメインH、ドメインI、ドメインJ、ドメインK、ドメインRおよびドメインSを含み、
ここで前記ドメインは、N末端からC末端へ、R−S−H−I−J−Kの配向で配置され、
ドメインHは可変領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインIは定常領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインJはCH2アミノ酸配列を有し、ドメインKは定常領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインRは可変領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインSは定常領域ドメインアミノ酸配列を有し;
(d)前記第4のポリペプチド鎖はドメインLおよびドメインMを含み、
ここで前記ドメインは、N末端からC末端へ、L−Mの配向で配置され、
ドメインLは可変領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインMは定常領域ドメインアミノ酸配列を有し;
(e)前記第6のポリペプチド鎖はドメインTおよびドメインUを含み、
ここで前記ドメインは、N末端からC末端へ、T−Uの配向で配置され、
ドメインTは可変領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインUは定常領域ドメインアミノ酸配列を有し;
(f)前記第1および前記第2のポリペプチドは、前記Aドメインと前記Fドメインとの間の相互作用および前記Bドメインと前記Gドメインとの間の相互作用を介して会合しており;
(g)前記第3および前記第4のポリペプチドは、前記Hドメインと前記Lドメインとの間の相互作用および前記Iドメインと前記Mドメインとの間の相互作用を介して会合しており;
(h)前記第1および前記第6のポリペプチドは、前記Rドメインと前記Tドメインとの間の相互作用および前記Sドメインと前記Uドメインとの間の相互作用を介して会合して、前記結合分子を形成し;
(i)前記第1および前記第3のポリペプチドは、前記Dドメインと前記Jドメインとの間の相互作用および前記Eドメインと前記Kドメインとの間の相互作用を介して会合して、前記結合分子を形成し;
(j)ドメインR、ドメインAおよびドメインHのアミノ酸配列が異なり;
(k)前記第2および前記第6のポリペプチド鎖が同一であり、前記第4のポリペプチド鎖が異なるか、または、前記第4および前記第6のポリペプチド鎖が同一であり、前記第2のポリペプチド鎖が異なり;
(l)前記Aドメインと前記Fドメインとの間の相互作用は、第1の抗原に特異的な第1の抗原結合部位を形成し、
前記Hドメインと前記Lドメインとの間の相互作用は、第2の抗原に特異的な第2の抗原結合部位を形成し、
前記Rドメインと前記Tドメインとの間の相互作用は、第3の抗原に特異的な第3の抗原結合部位を形成する、
結合分子。 - 前記第4および前記第6のポリペプチド鎖が同一であり、前記第4のポリペプチド鎖が前記第2および前記第6のポリペプチド鎖と異なり、
ドメインSおよびドメインIのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインBのアミノ酸配列がドメインSおよびドメインIと異なる、
請求項4に記載の結合分子。 - 前記第2および前記第6のポリペプチド鎖が同一であり、前記第4のポリペプチド鎖が前記第2および前記第6のポリペプチド鎖と異なり、
ドメインSおよびドメインBのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインIのアミノ酸配列がドメインSおよびドメインBと異なる、
請求項4に記載の結合分子。 - 前記Bドメインおよび前記Gドメインのアミノ酸配列が、内在性CH3配列である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の結合分子。
- 前記Bドメインおよび前記Gドメインのアミノ酸配列が異なり、それぞれ別々に直交型修飾を内在性CH3配列に含み、前記Bドメインは前記Gドメインと相互作用し、前記Bドメインと前記Gドメインのどちらも、前記直交型修飾を欠くCH3ドメインと有意に相互作用しない、請求項1〜6のいずれか一項に記載の結合分子。
- 前記Bドメインおよび前記Gドメインの前記直交型修飾が、ドメインBとドメインGとの間に操作されたジスルフィド架橋を生成する変異を含む、請求項8に記載の結合分子。
- 操作されたジスルフィド架橋を生成する前記Bドメインおよび前記Gドメインの前記変異が、前記BドメインとGドメインの一方におけるS354C変異、および他方のドメインにおける349Cである、請求項9に記載の結合分子。
- 前記Bドメインおよび前記Gドメインの前記直交型修飾が、ノブ・イン・ホール変異を含む、請求項8から10のいずれか一項に記載の結合分子。
- 前記Bドメインおよび前記Gドメインの前記ノブ・イン・ホール変異が、前記BドメインとGドメインの一方におけるT366W変異、ならびに他方のドメインにおけるT366S、L368AおよびY407V変異である、請求項11に記載の結合分子。
- 前記Bドメインおよび前記Gドメインの前記直交型修飾が、電荷対変異を含む、請求項8から12のいずれか一項に記載の結合分子。
- 前記Bドメインおよび前記Gドメインの前記電荷対変異が、前記BドメインとGドメインの一方におけるT366K変異、および他方のドメインにおけるL351D変異である、請求項13に記載の結合分子。
- ドメインIがCL配列を有し、ドメインMがCH1配列を有する、請求項1から14のいずれか一項に記載の結合分子。
- ドメインIがCH1配列を有し、ドメインMがCL配列を有する、請求項1から14のいずれか一項に記載の結合分子。
- 前記CH1配列および前記CL配列がそれぞれ、1つまたは複数の直交型修飾を含み、前記CH1配列を有するドメインが、前記直交型修飾を欠くCL配列を有するドメインと有意に相互作用しない、請求項15または16に記載の結合分子。
- 前記直交型修飾が、少なくとも1つのCH1ドメインとCLドメインとの間に操作されたジスルフィド架橋を生成する変異を含み、前記変異が、前記CH1配列の138位および前記CL配列の116位における操作されたシステイン;前記CH1配列の128位および前記CL配列の119位における操作されたシステイン、ならびに前記CH1配列の129位および前記CL配列の210位における操作されたシステインからなる群から選択される、請求項17に記載の結合分子。
- 前記直交型修飾が、少なくとも1つのCH1ドメインとCLドメインとの間に操作されたジスルフィド架橋を生成する変異を含み、前記変異が、前記CH1配列の128位およびCLカッパ配列の118位における操作されたシステインを含む、請求項17に記載の結合分子。
- 前記直交型修飾が、少なくとも1つのCH1ドメインとCLドメインとの間に操作されたジスルフィド架橋を生成する変異を含み、前記変異が、前記CL配列におけるF118C変異と対応する前記CH1配列におけるA141C;前記CL配列におけるF118C変異と対応する前記CH1配列におけるL128C;および前記CL配列におけるS162C変異と対応する前記CH1配列におけるP171C変異からなる群から選択される、請求項17に記載の結合分子。
- 前記直交型修飾が、少なくとも1つのCH1ドメインとCLドメインとの間の電荷対変異を含み、前記電荷対変異が、前記CL配列におけるF118S変異と対応する前記CH1配列におけるA141L;前記CL配列におけるF118A変異と対応する前記CH1配列におけるA141L;前記CL配列におけるF118V変異と対応する前記CH1配列におけるA141L;および前記CL配列におけるT129R変異と対応する前記CH1配列におけるK147Dからなる群から選択される、請求項17から20のいずれかに記載の結合分子。
- 前記直交型修飾が、少なくとも1つのCH1ドメインとCLドメインとの間の電荷対変異を含み、前記電荷対変異が、前記CL配列におけるN138K変異と対応する前記CH1配列におけるG166D、および前記CL配列におけるN138D変異と対応する前記CH1配列におけるG166Kからなる群から選択される、請求項17から20のいずれかに記載の結合分子。
- 前記Eドメインが、CH3アミノ酸配列を有する、請求項1から22のいずれか一項に記載の結合分子。
- 前記Eドメインおよび前記Kドメインのアミノ酸配列が同一であり、前記配列は内在性CH3配列である、請求項1から23のいずれか一項に記載の結合分子。
- 前記Eドメインおよび前記Kドメインのアミノ酸配列が異なる、請求項1から23のいずれか一項に記載の結合分子。
- 前記異なる配列が、それぞれ別個に直交型修飾を内在性CH3配列に含み、前記Eドメインは前記Kドメインと相互作用し、前記Eドメインと前記Kドメインのどちらも、前記直交型修飾を欠くCH3ドメインと有意に相互作用しない、請求項25に記載の結合分子。
- 前記直交型修飾が、前記Eドメインと前記Kドメインとの間に操作されたジスルフィド架橋を生成する変異を含む、請求項26に記載の結合分子。
- 操作されたジスルフィド架橋を生成する前記変異が、前記Eドメインと前記Kドメインの一方におけるS354C変異、および他方のドメインにおける349Cである、請求項27に記載の結合分子。
- 前記Eドメインおよび前記Kドメインにおける前記直交型修飾が、ノブ・イン・ホール変異を含む、請求項26から28のいずれか一項に記載の結合分子。
- 前記ノブ・イン・ホール変異が、前記Eドメインまたは前記Kドメインの一方におけるT366W変異、ならびに他方のドメインにおけるT366S、L368AおよびY407V変異である、請求項29に記載の結合分子。
- 前記Eドメインおよび前記Kドメインにおける前記直交型修飾が、電荷対変異を含む、請求項26から30のいずれか一項に記載の結合分子。
- 前記電荷対変異が、前記Eドメインまたは前記Kドメインの一方におけるT366K変異、および他方のドメインにおける対応するL351D変異である、請求項31に記載の結合分子。
- 前記Eドメインおよび前記Kドメインのアミノ酸配列が、前記第1のポリペプチドと前記第3のポリペプチドとの間の特異的会合を促進する特異的相互作用を有するように選択された2つの異なる抗体ドメインの内在性配列である、請求項25に記載の結合分子。
- 前記2つの異なるアミノ酸配列が、CH1配列およびCL配列である、請求項33に記載の結合分子。
- ドメインAがVLアミノ酸配列を有し、ドメインFがVHアミノ酸配列を有する、請求項1から34のいずれか一項に記載の結合分子。
- ドメインAがVHアミノ酸配列を有し、ドメインFがVLアミノ酸配列を有する、請求項1から34のいずれか一項に記載の結合分子。
- ドメインHがVLアミノ酸配列を有し、ドメインLがVHアミノ酸配列を有する、請求項1から36のいずれか一項に記載の結合分子。
- ドメインHがVHアミノ酸配列を有し、ドメインLがVLアミノ酸配列を有する、請求項1から36のいずれか一項に記載の結合分子。
- 前記Aドメインと前記Bドメインとの間のジャンクションを形成する配列が、IKRTPREPまたはIKRTVREPである、上記請求項のいずれかに記載の結合分子。
- 前記Fドメインと前記Gドメインとの間のジャンクションを形成する配列が、SSASPREPである、上記請求項のいずれかに記載の結合分子。
- 少なくとも1つのCH3アミノ酸配列が、前記CH3アミノ酸配列とヒンジアミノ酸配列とを連結するC末端トリペプチド挿入を有し、ここで前記トリペプチド挿入は、PGK、KSCおよびGECからなる群から選択される、上記請求項のいずれかに記載の結合分子。
- 前記配列が、ヒトの配列である、上記請求項のいずれかに記載の結合分子。
- 少なくとも1つのCH3アミノ酸配列が、IgG配列である、上記請求項のいずれかに記載の結合分子。
- 前記IgG配列がIgG1配列である、請求項43に記載の結合分子。
- 少なくとも1つのCH3アミノ酸配列が、1つまたは複数のイソアロタイプ変異を有する、上記請求項のいずれかに記載の結合分子。
- 前記イソアロタイプ変異がD356EおよびL358Mである、請求項45に記載の結合分子。
- 前記CLアミノ酸配列がCカッパ配列である、上記請求項のいずれかに記載の結合分子。
- 前記CH2配列が、Fcエフェクター機能を低減させる1つまたは複数の操作された変異を有する、上述の請求項のいずれかに記載の結合分子。
- 前記1つまたは複数の操作された変異が、L234、L235およびP329位に存在する、請求項48に記載の結合分子。
- 前記1つまたは複数の操作された変異が、L234A、L235AおよびP329Gである、請求項49に記載の結合分子。
- 前記1つまたは複数の操作された変異が、L234A、L235AおよびP329Kである、請求項49に記載の結合分子。
- CH1親和性精製ステップを含む精製方法によって精製された請求項1から51のいずれか一項に記載の結合分子を含む、精製された結合分子。
- 前記精製方法が、単一ステップの精製方法である、請求項52に記載の精製された結合分子。
- 請求項1から53のいずれか一項に記載の結合分子と、薬学的に許容される希釈剤とを含む、医薬組成物。
- がんを有する対象を処置するための方法であって、治療有効量の請求項54に記載の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む方法。
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