JP2021522162A - 抗ror抗体構築物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、その開示全体が参照により本明細書に組み込まれる、2018年4月18日に出願された米国特許仮出願第62/659,635号の利益を主張する。
2.配列表
複数の標的を認識するように操作された抗体由来のタンパク質である多重特異性抗体の設計および治療的使用は、集中的な研究分野である。多重特異性抗体は、単一特異性モノクローナル抗体によってルーチンに提供される治療的制御よりも優れた治療的制御の将来的見込みを提供する。例えば、多重特異性抗体は、単一特異性抗体よりも優れた標的特異性を提供し、多くの抗体療法、特に抗体に基づく免疫療法に付随するオフターゲット効果を低減させるように操作することができる。多重特異性抗体は、特に免疫療法において、複数の細胞受容体の相乗的ターゲティングなどの単一特異性抗体では不可能な治療戦略の将来的見込みも提供する。このような免疫療法の1つは、T細胞マーカーおよび腫瘍細胞マーカーの二特異性係合を介して、T細胞をリクルートし再び方向付け、特定の腫瘍細胞集団を標的化し死滅させるための、二特異性抗体の使用である。例えば、CD3xCD19 BiTEブリナツモマブ(ビーリンサイト(Blincyto))などによる、CD3xCD19二特異性抗体を使用したB細胞リンパ腫のターゲティングは、米国特許出願公開第2006/0193852号に記載されている。
よって、ROR抗原結合分子は、がんの処置における治療潜在力を有する。ROR抗原に加えてT細胞表面抗原に結合する多重特異性ROR結合分子は、RORを発現するがん細胞の、T細胞に再び方向付けられた死滅を提供する潜在力を有する。
したがって、多重特異性ROR抗原結合分子を含むROR抗原結合分子が必要とされている。増加された親和性もしくはアビディティ、低減されたオフターゲット結合、および/または低減された意図されない免疫活性化を含む改善を有するROR抗原結合分子も必要とされている。改善された製造可能性を有し、容易に精製される、多重特異性ROR抗原結合分子が特に必要とされている。
第1の態様では、抗原結合分子が提供される。全ての実施形態では、抗原結合分子は、ROR抗原に特異的な少なくとも1つの抗原結合部位を含み、したがって、結合分子は、ROR抗原結合分子と命名される。
5.図面の簡単な説明
6.詳細な説明
6.1.定義
6.2.その他の解釈上の規則
6.3.ROR抗原結合分子
6.3.1.ドメインA(可変領域)
6.3.1.1.VL領域
6.3.1.2.相補性決定領域
6.3.1.3.フレームワーク領域およびCDRグラフト化
6.3.1.4.VH領域
6.3.2.ドメインB(定常領域)
6.3.2.1.CH3領域
6.3.2.2.オルソロガスCH2領域
6.3.3.ドメインD(定常領域)
6.3.4.ドメインE(定常領域)
6.3.5.ドメインF(可変領域)
6.3.6.ドメインG(定常領域)
6.3.7.ドメインH(可変領域)
6.3.8.ドメインI(定常領域)
6.3.8.1.CH1およびCL領域
6.3.8.2.CH1およびCL直交型修飾
6.3.9.ドメインJ(CH2)
6.3.10.ドメインK(定常領域)
6.3.11.ドメインL(可変領域)
6.3.12.ドメインM(定常領域)
6.3.13.ドメインAおよびFの対形成
6.3.13.1.ABSによる抗原の結合
6.3.14.ドメインBおよびGの対形成
6.3.14.1.直交型操作されたジスルフィド架橋
6.3.14.2.直交型ノブ−ホール変異
6.3.14.3.直交型電荷対変異
6.3.15.ドメインEおよびKの対形成
6.3.16.ドメインIおよびMならびにドメインHおよびLの対形成
6.3.17.三価ROR結合分子
6.3.17.1.三価2×1二重特異性構築物[2(A−A)×1(B)]
6.3.17.2.三価2×1二重特異性構築物[2(A−B)×1(A)]
6.3.17.3.三価2×1三重特異性構築物[2(A−B)×1(C)]
6.3.17.4.三価1×2二重特異性構築物[1(A)×2(B−A)]
6.3.17.5.三価1×2二重特異性構築物[1(A)×2(B−B)]
6.3.17.6.三価1×2三重特異性構築物[1(A)×2(B−C)]
6.3.18.四価2×2 ROR結合分子
6.3.18.1.四価2×2二重特異性構築物
6.3.19.ドメインジャンクション
6.3.19.1.VLとCH3ドメインとを連結するジャンクション
6.3.19.2.VHとCH3ドメインとを連結するジャンクション
6.3.19.3.CH3のC末端をCH2のN末端に連結しているジャンクション(ヒンジ)
6.3.19.4.CLのC末端とCH2のN末端とを連結するジャンクション(ヒンジ)
6.3.19.5.CH2のC末端を定常領域ドメインに連結するジャンクション
6.3.19.6.三価および四価分子においてドメインOをドメインAにまたはドメインSをドメインHに連結するジャンクション
6.4.特定の二価ROR結合分子
6.4.1.二価の二重特異性B−Body「BC1」
6.4.2.二価の二重特異性B−Body「BC6」
6.4.3.二価の二重特異性B−Body「BC28」
6.4.4.二価の二重特異性B−Body「BC44」
6.5.特定の三価ROR結合分子
6.5.1.三価1×2二重特異性B−Body「BC28−1×2」
6.5.2.三価1×2三重特異性B−Body「BC28−1×1×1a」
6.6.他のROR結合分子プラットフォーム
6.7.抗原特異性
6.8.さらに別の修飾
6.8.1.抗体−薬物コンジュゲート
6.8.2.さらなる結合部分構造
6.8.3.官能基/反応基
6.8.4.低減されたエフェクター機能
6.9.精製方法
6.9.1.CH1結合試薬
6.9.2.固体支持体
6.9.3.さらなる精製
6.9.4.複合体のアセンブリおよび純度
6.10.製造方法
6.11.医薬組成物
6.12.処置方法
6.13.
6.13.1.方法
6.13.1.1.Expi293発現
6.13.1.2.プロテインAおよび抗CH1精製
6.13.1.3.SDS−Page解析
6.13.1.4.IEXクロマトグラフィ
6.13.1.5.分析的SECクロマトグラフィ
6.13.1.6.質量分析
6.13.1.7.ファージディスプレイによる抗体発見
第1のポリペプチド鎖(配列番号78)
ドメインA=抗原1 B−bodyドメインA/H足場(配列番号76)
ドメインB=CH3(T366K;445K、446S、447Cトリペプチド挿入)
ドメインD=CH2
ドメインE=CH3(T366W、S354C)
第2のポリペプチド鎖(配列番号79):
ドメインF=抗原1 B−bodyドメインF/L足場(配列番号77)
ドメインG=CH3(L351D;445G、446E、447Cトリペプチド挿入)
第3のポリペプチド鎖(配列番号80):
ドメインH=抗原2 B−bodyドメインA/H足場(配列番号76)
ドメインI=CL(カッパ)
ドメインJ=CH2
ドメインK=CH3(Y349C、D356E、L358M、T366S、L368A、Y407V)
第4のポリペプチド鎖(配列番号81):
ドメインL=抗原2 B−bodyドメインF/L足場(配列番号77)
ドメインM=CH1。
6.13.1.8.NFκB GFP Jurkat T細胞刺激アッセイ
6.13.1.9.初代T細胞細胞傷害性アッセイ
6.13.2.
(実施例1)
二価単一特異性構築物および二価の二重特異性構築物
第1のポリペプチド鎖(配列番号1)
ドメインA=VL(セルトリズマブ)
ドメインB=CH3(IgG1)(ノブ:S354C+T366W)
ドメインD=CH2(IgG1)
ドメインE=CH3(IgG1)
第2のポリペプチド鎖(配列番号2)
ドメインF=VH(セルトリズマブ)
ドメインG=CH3(IgG1)(ホール:Y349C、T366S、L368A、Y407V)
第3のポリペプチド鎖:
第1のポリペプチド鎖と同一
第4のポリペプチド鎖:
第2のポリペプチド鎖と同一。
第1のポリペプチド鎖:VL−CH3−CH2−CH3(ノブ)
第2のポリペプチド鎖:VH−CH3
第3のポリペプチド鎖:VL−CL−CH2−CH3(ホール)
第4のポリペプチド鎖 VH−CH1。
6.13.3.
(実施例2)
二価の二重特異性B−Body「BC1」
第1のポリペプチド鎖(配列番号8)
ドメインA=VL(「抗原A」)
ドメインB=CH3(T366K;445K、446S、447Cトリペプチド挿入)
ドメインD=CH2
ドメインE=CH3(T366W、S354C)
第2のポリペプチド鎖(配列番号9):
ドメインF=VH(「抗原A」)
ドメインG=CH3(L351D;445G、446E、447Cトリペプチド挿入)
第3のポリペプチド鎖(配列番号10):
ドメインH=VL(「Nivo」)
ドメインI=CL(カッパ)
ドメインJ=CH2
ドメインK=CH3(Y349C、D356E、L358M、T366S、L368A、Y407V)
第4のポリペプチド鎖(配列番号11):
ドメインL=VH(「Nivo」)
ドメインM=CH1。
6.13.4.
(実施例3)
二価の二重特異性B−Body「BC6」
6.13.5.
(実施例4)
二価の二重特異性B−Body「BC28」、「BC29」、「BC30」、「BC31」
ポリペプチド鎖1:「BC28」鎖1(配列番号24)
ドメインA=VL(抗原「A」)
ドメインB=CH3(Y349C;445P、446G、447K挿入)
ドメインD=CH2
ドメインE=CH3(S354C、T366W)
ポリペプチド鎖2:「BC28」鎖2(配列番号25)
ドメインF=VH(抗原「A」)
ドメインG=CH3(S354C;445P、446G、447K挿入)
ポリペプチド鎖3:「BC1」鎖3(配列番号10)
ドメインH=VL(「Nivo」)
ドメインI=CL(カッパ)
ドメインJ=CH2
ドメインK=CH3(Y349C、D356E、L358M、T366S、L368A、Y407V)
ポリペプチド鎖4:「BC1」鎖4(配列番号11)
ドメインL=VH(「Nivo」)
ドメインM=CH1。
6.13.6.
(実施例5)
二価の二重特異性B−Body「BC44」
第1のポリペプチド鎖(「BC44」鎖1)(配列番号32)
ドメインA=VL(抗原「A」)
ドメインB=CH3(P343V;Y349C;445P、446G、447K挿入)
ドメインE=CH2
ドメインE=CH3(S354C、T366W)
第2のポリペプチド鎖(=「BC28」ポリペプチド鎖2)(配列番号25)
ドメインF=VH(抗原「A」)
ドメインG=CH3(S354C;445P、446G、447K挿入)
第3のポリペプチド鎖(=「BC1」ポリペプチド鎖3)(配列番号10)
ドメインH=VL(「Nivo」)
ドメインI=CL(カッパ)
ドメインJ=CH2
ドメインK=CH3(Y349C、D356E、L358M、T366S、L368A、Y407V)
第4のポリペプチド鎖(=「BC1」ポリペプチド鎖4)(配列番号11)
ドメインL=VH(「Nivo」)
ドメインM=CH1
6.13.7.
(実施例6)
可変−CH3ジャンクション操作
6.13.8.
(実施例7)
三価2×1二重特異性B−Body構築物(「BC1−2×1」)
第1のポリペプチド鎖
ドメインN=VL(「抗原A」)
ドメインO=CH3(T366K、447C)
ドメインA=VL(「抗原A」)
ドメインB=CH3(T366K、447C)
ドメインD=CH2
ドメインE=CH3(ノブ、354C)
第5のポリペプチド鎖(=「BC1」鎖2)
ドメインP=VH(「抗原A」)
ドメインQ=CH3(L351D、447C)
第2のポリペプチド鎖(=「BC1」鎖2)
ドメインF=VH(「抗原A」)
ドメインG=CH3(L351D、447C)
第3のポリペプチド鎖(=「BC1」鎖3)
ドメインH=VL(「Nivo」)
ドメインI=CL(カッパ)
ドメインJ=CH2
ドメインK=CH3(ホール、349C)
第4のポリペプチド鎖(=「BC1」鎖4)
ドメインL=VH(「Nivo」)
ドメインM=CH1
6.13.9.
(実施例8)
三価2×1三重特異性B−Body構築物(「TB111」)
ポリペプチド鎖1
ドメインN:VH(「Ada」)
ドメインO:CH3(T366K、394C)
ドメインA:VL(「抗原A」)
ドメインB:CH3(T366K、349C)
ドメインD:CH2
ドメインE:CH3(ノブ、354C)
ポリペプチド鎖5
ドメインP:VL(「Ada」)
ドメインQ:CH3(L351D、394C)
ポリペプチド鎖2
ドメインF:VH(「抗原A」)
ドメインG:CH3(L351D、351C)
ポリペプチド鎖3
ドメインH:VL(「Nivo」)
ドメインI:CL(カッパ)
ドメインJ:CH2
ドメインK:CH3(ホール、349C)
ポリペプチド鎖4(=「BC1」鎖4)
ドメインL:VH(「Nivo」)
ドメインM:CH1
この構築物は、発現しなかった。
6.13.10.
(実施例9)
三価1×2二重特異性構築物(「BC28−1×2」)
第1のポリペプチド鎖(=「BC28」鎖1)(配列番号24)
ドメインA=VL(抗原「A」)
ドメインB=CH3(Y349C;445P、446G、447K挿入)
ドメインD=CH2
ドメインE=CH3(S354C、T366W)
第2のポリペプチド鎖(=「BC28」鎖2)(配列番号25)
ドメインF=VH(抗原「A」)
ドメインG=CH3(S354C;445P、446G、447K挿入)
第3のポリペプチド鎖(配列番号37)
ドメインR=VL(抗原「A」)
ドメインS=CH3(Y349C;445P、446G、447K挿入)
リンカー=GSGSGS
ドメインH=VL(「Nivo」)
ドメインI=CL
ドメインJ=CH2
ドメインK=CH3(Y349C、D356E、L358M、T366S、L368A、Y407V)
第4のポリペプチド鎖(=「BC1」鎖4)(配列番号11):
ドメインL=VH(「Nivo」)
ドメインM=CH1
第6のポリペプチド鎖(=「BC28」鎖2)(配列番号25)
ドメインT=VH(抗原「A」)
ドメインU=CH3(S354C;445P、446G、447K挿入)。
6.13.11.
(実施例10)
三価1×2二重特異性構築物(「CTLA4−4×Nivo×CTLA4−4」)
6.13.12.
(実施例11)
三価1×2三重特異性構築物「BC28−1×1×1a」
第1のポリペプチド鎖(=「BC28」鎖1)[配列番号24]
ドメインA=VL(抗原「A」)
ドメインB=CH3(Y349C;445P、446G、447K挿入)
ドメインD=CH2
ドメインE=CH3(S354C、T366W)
第2のポリペプチド鎖(=「BC28」鎖2)(配列番号25)
ドメインF=VH(抗原「A」)
ドメインG=CH3(S354C;445P、446G、447K挿入)
第3のポリペプチド鎖(配列番号45)
ドメインR=VL(CTLA4−4)
ドメインS=CH3(T366K;445K、446S、447C挿入)
リンカー=GSGSGS
ドメインH=VL(「Nivo」)
ドメインI=CL
ドメインJ=CH2
ドメインK=CH3(Y349C、D356E、L358M、T366S、L368A、Y407V)
第4のポリペプチド鎖(=「BC1」鎖4)(配列番号11)
ドメインL=VH(「Nivo」)
ドメインM=CH1。
第6のポリペプチド鎖(=hCTLA4−4鎖2)(配列番号53)
ドメインT=VH(CTLA4)
ドメインU=CH3(L351D、445G、446E、447C挿入)
抗原結合部位A:Fは、「抗原A」に特異的であった;
抗原結合部位H:Lは、PD1(ニボルマブ配列)に特異的であった;
抗原結合部位R:Tは、CTLA4に特異的であった。
6.13.13.
(実施例12)
二価および三価構築物のSDS−PAGE解析
6.13.14.
(実施例13)
結合解析
6.13.15.
(実施例14)
四価構築物
6.13.16.
(実施例15)
B−Bodyによる二重特異性抗原係合
第1のポリペプチド鎖
ドメインA=VL(セルトリズマブ)
ドメインB=CH3(IgG1、ノブ)
ドメインD=CH2(IgG1)
ドメインE=CH3(IgG1)
ドメインW=VH(抗原「A」)
ドメインX=CH1(IgG1)
第3のポリペプチド鎖(第1のポリペプチド鎖と同一)
ドメインH=VL(セルトリズマブ)
ドメインI=CH3(IgG1、ノブ)
ドメインJ=CH2(IgG1)
ドメインK=CH3(IgG1)
ドメインWW=VH(抗原「A」)
ドメインXX=CH1(IgG1)
第2のポリペプチド鎖
ドメインF=VH(セルトリズマブ)
ドメインG=CH3(IgG1、ホール)
第4のポリペプチド鎖(第3のポリペプチド鎖と同一)
ドメインF=VH(セルトリズマブ)
ドメインG=CH3(IgG1、ホール)
第7のポリペプチド鎖
ドメインY=VH(「抗原A」)
ドメインZ=CLカッパ
第8のポリペプチド鎖(第7のポリペプチド鎖と同一)
ドメインYY=VH(「抗原A」)
ドメインZZ=CLカッパ。
6.13.17.
(実施例16)
「BB−IgG 2×2」の抗原特異的細胞結合
6.13.18.
(実施例17)
二価および三価構築物のSDS−PAGE解析
6.13.19.
(実施例18)
可変−CH3ジャンクション操作の安定性解析
(実施例19)
ROR×CD3候補結合分子
6.13.20.1.CD3結合アーム
6.13.20.2.ROR結合アーム
6.13.21.
(実施例20)
in vitroでのROR×CD3二特異性B−body有効性
6.13.21.1.二特異性B−bodyフォーマット比較
6.13.21.3.複数の腫瘍モデルにおけるROR×CD3二特異性B−body有効性
6.13.21.6.ROR ABS候補I2A−10およびI2A−27による初代T細胞活性化
6.13.21.7.ROR ABS候補I2A−10およびI2A−27の内部移行
6.13.22.
(実施例21)
ROR×CD3二特異性B−body単一ステップの精製
6.13.23.
(実施例22)
エフェクター機能を低減させるFc変異
6.13.24.
(実施例23)
in vivoでのROR×CD3二特異性B−body有効性
6.13.24.1.ROR×CD3三価二特異性B−bodyは、腫瘍成長低減をもたらす
表15: NSGマウスのヒト化
(実施例24)
ROR1×CD3二特異性B−body(商標)有効性
6.13.25.1.I2−A27に基づく追加的なROR1×CD3 1×2 B−body(商標)二特異性抗体の生成
6.13.25.2.CD3およびROR1へのROR1×CD3 1×2 B−body(商標)二特異性抗体の結合
6.13.25.3.ROR1×CD3 1×2 B−body(商標)二特異性抗体のさらなる特徴付け
表16. UNcle分析機器による融点、多分散指標および流体力学直径の結果
表17. MDA−MB−231、RPMI−8226およびK562細胞におけるROR1およびROR2の表面タンパク質コピー数
6.13.25.5.ROR1×CD3 1×2 B−body(商標)二特異性抗体の血清安定性評価
表18. UNcle分析機器を使用して決定された、加速されたリアルタイム安定性試料毎のPDIおよびZ平均直径
6.13.25.6.ROR1×CD3 1×2 B−body(商標)二特異性抗体のin vivo有効性試験
6.13.26.
(実施例25)
ROR1/ROR2×CD3二重特異性B−body(商標)の有効性
6.13.26.1.
I2−A10に基づくさらなるROR1/ROR2×CD3 1×2 B−body(商標)二重特異性抗体の生成
表20.変異を有するI2−A10構築物のJurkat機能アッセイ
6.13.26.2.
ROR1/ROR2×CD3 1×2 B−body(商標)二重特異性抗体のCD3およびROR1への結合
6.13.26.3.
ROR1/ROR2×CD3 1×2 B−body(商標)のさらなる特徴付け
表22. UNcle分析機器からの融解温度、多分散指数および流体力学的直径の結果
ROR1/ROR2×CD3 1×2 B−body(商標)のin vitro機能評価
6.13.26.5.
ROR1×CD3 1×2 B−body(商標)二重特異性抗体の血清安定性評価
表23. UNcle分析機器を使用して決定された各加速安定性試料およびリアルタイム安定性試料のPDIおよびZ−ave直径
6.13.26.6.
ROR1/ROR2×CD3 1×2 B−body(商標)二重特異性抗体のin vivo有効性の研究
6.14.配列
8.均等物
Claims (169)
- チロシンタンパク質キナーゼ膜貫通受容体(ROR)結合分子であって、前記ROR抗原結合分子が、
ROR抗原に特異的な第1の抗原結合部位
を含み、前記第1の抗原結合部位が、
A)特定のROR抗原結合部位由来の特定の軽鎖可変領域(VL)のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列であって、CDR1、CDR2およびCDR3 VL配列が表6から選択される、CDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列;ならびに
B)前記特定のROR抗原結合部位由来の特定の重鎖可変領域(VH)のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列であって、CDR1、CDR2およびCDR3 VH配列が表6から選択される、CDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列
を含み、
前記第1の抗原結合部位が、ROR1およびROR2に特異的である、ROR結合分子。 - チロシンタンパク質キナーゼ膜貫通受容体(ROR)結合分子であって、前記ROR抗原結合分子が、
ROR抗原に特異的な第1の抗原結合部位
を含み、前記第1の抗原結合部位が、
A)特定のROR抗原結合部位由来の特定の軽鎖可変領域(VL)のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列であって、CDR1、CDR2およびCDR3 VL配列が表6から選択される、CDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列;ならびに
B)前記特定のROR抗原結合部位由来の特定の重鎖可変領域(VH)のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列であって、CDR1、CDR2およびCDR3 VH配列が表6から選択される、CDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列
を含み、
前記第1の抗原結合部位が、ROR1に特異的である、ROR結合分子。 - チロシンタンパク質キナーゼ膜貫通受容体(ROR)結合分子であって、前記ROR抗原結合分子が、
ROR抗原に特異的な第1の抗原結合部位
を含み、前記第1の抗原結合部位が、
A)特定のROR抗原結合部位由来の特定の軽鎖可変領域(VL)のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列であって、CDR1、CDR2およびCDR3 VL配列が表6から選択される、CDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列;ならびに
B)前記特定のROR抗原結合部位由来の特定の重鎖可変領域(VH)のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列であって、CDR1、CDR2およびCDR3 VH配列が表6から選択される、CDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列
を含み、
前記第1の抗原結合部位が、ROR2に特異的である、ROR結合分子。 - 前記ROR抗原が、ROR1 Frizzleドメイン、ROR2 Frizzleドメイン、ROR1 Ig様ドメイン、ROR2 Ig様ドメイン、ROR1 KringleドメインおよびROR2 Kringleドメインからなる群から選択されるドメインである、請求項1から3のいずれかに記載のROR抗原結合分子。
- 前記ROR抗原が、ヒトROR抗原を含む、請求項1から4のいずれかに記載のROR抗原結合分子。
- 前記第1の抗原結合部位が、表6のI2A−1、I2A−10、I2A−10 D54E Y55Q、I2A−11、I2A−13、I2A−14、I2A−16、I2A−18、I2A−19、I2A−22、I2A−24、I2A−26、I2A−34、I2A−36、I2C−1、I2C−2、I2C−4、I2C−6、I2C−8、I2C−9、I2C−10、I2C−11、I2C−12、I2C−13、I2C−14、I2C−15、I2C−16、I2C−17、I2C−18、I2C−1−20、I2C−22、I2C−23またはI2C−24のCDR1、CDR2およびCDR3 VH配列ならびにCDR1、CDR2およびCDR3 VL配列を含む、請求項1、4および5のいずれかに記載のROR抗原結合分子。
- 前記第1の抗原結合部位が、表6のI2A−3、I2A−4、I2A−6、I2A−8、I2A−12、I2A−20、I2A−25、I2A−26、I2A−27、I2A−30、I2A−32、I2A−33またはI2A37のCDR1、CDR2およびCDR3 VH配列ならびにCDR1、CDR2およびCDR3 VL配列を含む、請求項2、4および5のいずれかに記載のROR抗原結合分子。
- 前記第1の抗原結合部位が、表6のI2C−3、I2C−5、I2C−7、I2C−19、I2C−21、I2C−25またはI2C−26のCDR1、CDR2およびCDR3 VH配列ならびにCDR1、CDR2およびCDR3 VL配列を含む、請求項3、4および5のいずれかに記載のROR抗原結合分子。
- 第2の抗原結合部位をさらに含む、請求項1から8のいずれかに記載のROR抗原結合分子。
- 前記第2の抗原結合部位が、前記第1の抗原結合部位と同じである、請求項9に記載のROR抗原結合分子。
- 前記第2の抗原結合部位が、表6のI2A−1、I2A−10、I2A−10 D54E Y55Q、I2A−11、I2A−13、I2A−14、I2A−16、I2A−18、I2A−19、I2A−22、I2A−24、I2A−26、I2A−34、I2A−36、I2C−1、I2C−2、I2C−4、I2C−6、I2C−8、I2C−9、I2C−10、I2C−11、I2C−12、I2C−13、I2C−14、I2C−15、I2C−16、I2C−17、I2C−18、I2C−1−20、I2C−22、I2C−23またはI2C−24のCDR1、CDR2およびCDR3 VH配列ならびにCDR1、CDR2およびCDR3 VL配列を含む、請求項9に記載のROR抗原結合分子。
- 前記第2の抗原結合部位が、表6のI2A−3、I2A−4、I2A−6、I2A−8、I2A−12、I2A−20、I2A−25、I2A−26、I2A−27、I2A−30、I2A−32、I2A−33またはI2A37のCDR1、CDR2およびCDR3 VH配列ならびにCDR1、CDR2およびCDR3 VL配列を含む、請求項9に記載のROR抗原結合分子。
- 前記第2の抗原結合部位が、表6のI2C−3、I2C−5、I2C−7、I2C−19、I2C−21、I2C−25またはI2C−26のCDR1、CDR2およびCDR3 VH配列ならびにCDR1、CDR2およびCDR3 VL配列を含む、請求項9に記載のROR抗原結合分子。
- 前記第2の抗原結合部位が、前記ROR抗原と異なる第2の抗原に特異的である、請求項9に記載のROR抗原結合分子。
- 前記第2の抗原が、CD3抗原である、請求項14に記載のROR抗原結合分子。
- 前記抗原結合部位が、前記CD3抗原のあるエピトープに特異的である、請求項15に記載のROR抗原結合分子。
- 前記第2の抗原結合部位が、
A)配列番号69および配列番号73からなる群から選択される特定の軽鎖可変領域(VL)アミノ酸配列;ならびに
B)配列番号68、配列番号70、配列番号71および配列番号72からなる群から選択される特定の重鎖可変領域(VH)アミノ酸配列
を含む、請求項15に記載のROR抗原結合分子。 - 前記第2の抗原結合部位が、
A)配列番号69および配列番号73からなる群から選択される特定の軽鎖可変領域(VL)アミノ酸配列;ならびに
B)配列番号68、配列番号70、配列番号71および配列番号72からなる群から選択される特定の重鎖可変領域(VH)アミノ酸配列
を含む、請求項15に記載のROR抗原結合分子。 - 全長抗体、Fab断片、Fv、scFv、タンデムscFv、ダイアボディ、scダイアボディ、DART、tandAbおよびミニボディからなる群から選択される抗体フォーマットを含む、請求項1から18のいずれかに記載のROR抗原結合分子。
- 1つまたは複数の定常領域の配列を含む、請求項1から19のいずれかに記載のROR抗原結合分子。
- 前記定常領域が、CH1、CH2、CH3および/またはCL定常領域である、請求項20に記載のROR抗原結合分子。
- 前記定常領域の配列が、(i)配列番号23、配列番号113、配列番号131もしくは配列番号149であるCH1定常領域配列;(ii)配列番号14、配列番号20、配列番号28、配列番号35、配列番号43、配列番号51、配列番号102、配列番号110、配列番号120、配列番号128、配列番号138もしくは配列番号146であるCH2定常領域配列;(iii)配列番号13、配列番号15、配列番号17、配列番号21、配列番号27、配列番号29、配列番号31、配列番号34、配列番号36、配列番号39、配列番号44、配列番号47、配列番号52、配列番号101、配列番号103、配列番号105、配列番号107、配列番号111、配列番号119、配列番号121、配列番号123、配列番号125、配列番号129、配列番号137、配列番号139、配列番号141、配列番号143、もしくは配列番号147であるCH3定常領域配列;および/または(iv)配列番号19、配列番号42、配列番号50、配列番号109、配列番号127もしくは配列番号145であるCL定常領域配列のうち1つまたは複数を含む、請求項20から21のいずれかに記載のROR抗原結合分子。
- 第1および第2のポリペプチド鎖を含み、
(a)前記第1のポリペプチド鎖はドメインA、ドメインB、ドメインDおよびドメインEを含み、
ここで前記ドメインは、N末端からC末端へ、A−B−D−Eの配向で配置され、
ドメインAは可変領域ドメインアミノ酸配列を有し、
ドメインB、ドメインDおよびドメインEは定常領域ドメインアミノ酸配列を有し;
(b)前記第2のポリペプチド鎖はドメインFおよびドメインGを含み、
ここで前記ドメインは、N末端からC末端へ、F−Gの配向で配置され、
ドメインFは可変領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインGは定常領域ドメインアミノ酸配列を有し、
(c)前記第1および前記第2のポリペプチドは、前記Aドメインと前記Fドメインとの間の相互作用および前記Bドメインと前記Gドメインとの間の相互作用を介して会合して、前記ROR抗原結合分子を形成し、前記Aドメインと前記Fドメインとの間の相互作用は、前記第1の抗原結合部位を形成する、請求項1から22のいずれかに記載のROR抗原結合分子。 - 第3および第4のポリペプチド鎖をさらに含み、
(a)前記第3のポリペプチド鎖はドメインH、ドメインI、ドメインJおよびドメインKを含み、
ここで前記ドメインは、N末端からC末端へ、H−I−J−Kの配向で配置され、
ドメインHは可変領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインI、JおよびKは定常領域ドメインアミノ酸配列を有し;
(b)前記第4のポリペプチド鎖はドメインLおよびドメインMを含み、
ここで前記ドメインは、N末端からC末端へ、L−Mの配向で配置され、
ドメインLは可変領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインMは定常領域アミノ酸配列を有し;
(c)前記第3および前記第4のポリペプチドは、前記Hドメインと前記Lドメインとの間の相互作用および前記Iドメインと前記Mドメインとの間の相互作用を介して会合し;
(d)前記第1および前記第3のポリペプチドは、前記Dドメインと前記Jドメインとの間の相互作用および前記Eドメインと前記Kドメインとの間の相互作用を介して会合して、前記ROR抗原結合分子を形成し、前記Hドメインと前記Lドメインとの間の相互作用は、第2の抗原結合部位を形成する、請求項23に記載のROR抗原結合分子。 - 前記第1の抗原結合部位が、ROR1およびROR2に、ROR1に、またはROR2に特異的である、請求項23または24に記載のROR抗原結合分子。
- 前記第1の抗原結合部位が、表6のI2A−1、I2A−10、I2A−10 D54E Y55Q、I2A−11、I2A−13、I2A−14、I2A−16、I2A−18、I2A−19、I2A−22、I2A−24、I2A−26、I2A−34、I2A−36、I2C−1、I2C−2、I2C−4、I2C−6、I2C−8、I2C−9、I2C−10、I2C−11、I2C−12、I2C−13、I2C−14、I2C−15、I2C−16、I2C−17、I2C−18、I2C−1−20、I2C−22、I2C−23またはI2C−24のCDR1、CDR2およびCDR3 VH配列ならびにCDR1、CDR2およびCDR3 VL配列を含む、請求項25に記載のROR抗原結合分子。
- 前記第1の抗原結合部位が、表6のI2A−3、I2A−4、I2A−6、I2A−8、I2A−12、I2A−20、I2A−25、I2A−26、I2A−27、I2A−30、I2A−32、I2A−33またはI2A37のCDR1、CDR2およびCDR3 VH配列ならびにCDR1、CDR2およびCDR3 VL配列を含む、請求項25に記載のROR抗原結合分子。
- 前記第1の抗原結合部位が、表6のI2C−3、I2C−5、I2C−7、I2C−19、I2C−21、I2C−25またはI2C−26のCDR1、CDR2およびCDR3 VH配列ならびにCDR1、CDR2およびCDR3 VL配列を含む、請求項25に記載のROR抗原結合分子。
- 前記第2の抗原結合部位が、CD3に特異的である、請求項24から28のいずれか一項に記載のROR抗原結合分子。
- ドメインBおよびドメインGが、CH3アミノ酸配列を有する、請求項23から28のいずれか一項に記載のROR抗原結合分子。
- 前記Bドメインおよび前記Gドメインのアミノ酸配列が同一であり、前記配列は内在性CH3配列である、請求項30に記載のROR抗原結合分子。
- 前記Bドメインおよび前記Gドメインのアミノ酸配列が異なり、それぞれ別個に直交型修飾を内在性CH3配列に含み、前記Bドメインは前記Gドメインと相互作用し、前記Bドメインと前記Gドメインのどちらも、前記直交型修飾を欠くCH3ドメインと有意に相互作用しない、請求項30に記載のROR抗原結合分子。
- 前記Bドメインおよび前記Gドメインの前記直交型修飾が、前記Bドメインと前記Gドメインとの間に操作されたジスルフィド架橋を生成する変異を含む、請求項32に記載のROR抗原結合分子。
- 操作されたジスルフィド架橋を生成する前記Bドメインおよび前記Gドメインの前記変異が、前記BドメインとGドメインの一方におけるS354C変異、および他方のドメインにおける349Cである、請求項33に記載のROR抗原結合分子。
- 前記Bドメインおよび前記Gドメインの前記直交型修飾が、ノブ・イン・ホール変異を含む、請求項32から34のいずれか一項に記載のROR抗原結合分子。
- 前記Bドメインおよび前記Gドメインの前記ノブ・イン・ホール変異が、前記BドメインとGドメインの一方におけるT366W変異、ならびに他方のドメインにおけるT366S、L368AおよびY407V変異である、請求項35に記載のROR抗原結合分子。
- 前記Bドメインおよび前記Gドメインの前記直交型修飾が、電荷対変異を含む、請求項32から36のいずれか一項に記載のROR抗原結合分子。
- 前記Bドメインおよび前記Gドメインの前記電荷対変異が、前記BドメインとGドメインの一方におけるT366K変異、および他方のドメインにおけるL351D変異である、請求項37に記載のROR抗原結合分子。
- ドメインBおよびドメインGが、IgM CH2アミノ酸配列またはIgE CH2アミノ酸配列を有する、請求項23から38のいずれか一項に記載のROR抗原結合分子。
- 前記IgM CH2アミノ酸配列または前記IgE CH2アミノ酸配列が、直交型修飾を含む、請求項39に記載のROR抗原結合分子。
- ドメインIがCL配列を有し、ドメインMがCH1配列を有する、請求項24から40のいずれか一項に記載のROR抗原結合分子。
- ドメインIがCH1配列を有し、ドメインMがCL配列を有する、請求項24から40のいずれか一項に記載のROR抗原結合分子。
- 前記CH1配列および前記CL配列がそれぞれ、1つまたは複数の直交型修飾を含み、前記CH1配列を有するドメインが、前記直交型修飾を欠くCL配列を有するドメインと有意に相互作用しない、請求項41または42に記載のROR抗原結合分子。
- 前記直交型修飾が、少なくとも1つのCH1ドメインとCLドメインとの間に操作されたジスルフィド架橋を生成する変異を含み、前記変異が、前記CH1配列の138位および前記CL配列の116位における操作されたシステイン;前記CH1配列の128位および前記CL配列の119位における操作されたシステイン、ならびに前記CH1配列の129位および前記CL配列の210位における操作されたシステインからなる群から選択される、請求項43に記載のROR抗原結合分子。
- 前記直交型修飾が、少なくとも1つのCH1ドメインとCLドメインとの間に操作されたジスルフィド架橋を生成する変異を含み、前記変異が、前記CH1配列の128位およびCLカッパ配列の118位における操作されたシステインを含む、請求項43に記載のROR抗原結合分子。
- 前記直交型修飾が、少なくとも1つのCH1ドメインとCLドメインとの間に操作されたジスルフィド架橋を生成する変異を含み、前記変異が、前記CL配列におけるF118C変異と対応する前記CH1配列におけるA141C;前記CL配列におけるF118C変異と対応する前記CH1配列におけるL128C;および前記CL配列におけるS162C変異と対応する前記CH1配列におけるP171C変異からなる群から選択される、請求項43に記載のROR抗原結合分子。
- 前記直交型修飾が、少なくとも1つのCH1ドメインとCLドメインとの間の電荷対変異を含み、前記電荷対変異が、前記CL配列におけるF118S変異と対応する前記CH1配列におけるA141L;前記CL配列におけるF118A変異と対応する前記CH1配列におけるA141L;前記CL配列におけるF118V変異と対応する前記CH1配列におけるA141L;および前記CL配列におけるT129R変異と対応する前記CH1配列におけるK147Dからなる群から選択される、請求項43から46のいずれかに記載のROR抗原結合分子。
- 前記直交型修飾が、少なくとも1つのCH1ドメインとCLドメインとの間の電荷対変異を含み、前記電荷対変異が、前記CL配列におけるN138K変異と対応する前記CH1配列におけるG166D、および前記CL配列におけるN138D変異と対応する前記CH1配列におけるG166Kからなる群から選択される、請求項43から46のいずれかに記載のROR抗原結合分子。
- ドメインAがVLアミノ酸配列を有し、ドメインFがVHアミノ酸配列を有する、請求項23から48のいずれかに記載のROR抗原結合分子。
- ドメインAがVHアミノ酸配列を有し、ドメインFがVLアミノ酸配列を有する、請求項23から48のいずれかに記載のROR抗原結合分子。
- ドメインHがVLアミノ酸配列を有し、ドメインLがVHアミノ酸配列を有する、請求項24から45のいずれかに記載のROR抗原結合分子。
- ドメインHがVHアミノ酸配列を有し、ドメインLがVLアミノ酸配列を有する、請求項24から45のいずれかに記載のROR抗原結合分子。
- ドメインDおよびドメインJが、CH2アミノ酸配列を有する、請求項24のいずれかに記載のROR抗原結合分子。
- 前記Eドメインが、CH3アミノ酸配列を有する、請求項23から53のいずれか一項に記載のROR抗原結合分子。
- 前記Eドメインおよび前記Kドメインのアミノ酸配列が同一であり、前記配列は内在性CH3配列である、請求項24から54のいずれか一項に記載のROR抗原結合分子。
- 前記Eドメインおよび前記Kドメインのアミノ酸配列が異なる、請求項24から54のいずれか一項に記載のROR抗原結合分子。
- 前記異なる配列が、それぞれ別個に直交型修飾を内在性CH3配列に含み、前記Eドメインは前記Kドメインと相互作用し、前記Eドメインと前記Kドメインのどちらも、前記直交型修飾を欠くCH3ドメインと有意に相互作用しない、請求項56に記載のROR抗原結合分子。
- 前記直交型修飾が、前記Eドメインと前記Kドメインとの間に操作されたジスルフィド架橋を生成する変異を含む、請求項57に記載のROR抗原結合分子。
- 操作されたジスルフィド架橋を生成する前記変異が、前記Eドメインと前記Kドメインの一方におけるS354C変異、および他方のドメインにおける349Cである、請求項58に記載のROR抗原結合分子。
- 前記Eドメインおよび前記Kドメインにおける前記直交型修飾が、ノブ・イン・ホール変異を含む、請求項57から59のいずれか一項に記載のROR抗原結合分子。
- 前記ノブ・イン・ホール変異が、前記Eドメインまたは前記Kドメインの一方におけるT366W変異、ならびに他方のドメインにおけるT366S、L368AおよびY407V変異である、請求項60に記載のROR抗原結合分子。
- 前記Eドメインおよび前記Kドメインにおける前記直交型修飾が、電荷対変異を含む、請求項57から61のいずれか一項に記載のROR抗原結合分子。
- 前記電荷対変異が、前記Eドメインまたは前記Kドメインの一方におけるT366K変異、および他方のドメインにおける対応するL351D変異である、請求項62に記載のROR抗原結合分子。
- 前記Eドメインおよび前記Kドメインのアミノ酸配列が、前記第1のポリペプチドと前記第3のポリペプチドとの間の特異的会合を促進する特異的相互作用を有するように選択された2つの異なる抗体ドメインの内在性配列である、請求項56に記載のROR抗原結合分子。
- 前記2つの異なるアミノ酸配列が、CH1配列およびCL配列である、請求項64に記載のROR抗原結合分子。
- 第3の抗原結合部位をさらに含む、請求項1から65のいずれか一項に記載のROR抗原結合分子。
- 前記第3の抗原結合部位が、ROR1およびROR2に、ROR1に、またはROR2に特異的である、請求項54に記載のROR抗原結合分子。
- 前記第3の抗原結合部位が、前記第1の抗原結合部位と同じである、請求項67に記載のROR抗原結合分子。
- 前記第3の抗原結合部位が、表6のI2A−1、I2A−10、I2A−10 D54E Y55Q、I2A−11、I2A−13、I2A−14、I2A−16、I2A−18、I2A−19、I2A−22、I2A−24、I2A−26、I2A−34、I2A−36、I2C−1、I2C−2、I2C−4、I2C−6、I2C−8、I2C−9、I2C−10、I2C−11、I2C−12、I2C−13、I2C−14、I2C−15、I2C−16、I2C−17、I2C−18、I2C−1−20、I2C−22、I2C−23またはI2C−24のCDR1、CDR2およびCDR3 VH配列ならびにCDR1、CDR2およびCDR3 VL配列を含む、請求項67または68に記載のROR抗原結合分子。
- 前記第3の抗原結合部位が、表6のI2A−3、I2A−4、I2A−6、I2A−8、I2A−12、I2A−20、I2A−25、I2A−26、I2A−27、I2A−30、I2A−32、I2A−33またはI2A37のCDR1、CDR2およびCDR3 VH配列ならびにCDR1、CDR2およびCDR3 VL配列を含む、請求項67または68に記載のROR抗原結合分子。
- 前記第3の抗原結合部位が、表6のI2C−3、I2C−5、I2C−7、I2C−19、I2C−21、I2C−25またはI2C−26のCDR1、CDR2およびCDR3 VH配列ならびにCDR1、CDR2およびCDR3 VL配列を含む、請求項67または68に記載のROR抗原結合分子。
- 第5のポリペプチド鎖を含み、
(a)前記第1のポリペプチド鎖はドメインNおよびドメインOをさらに含み、ここで前記ドメインは、N末端からC末端へ、N−O−A−B−D−Eの配向で配置され、
ドメインNは可変領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインOは定常領域アミノ酸配列を有し;
(b)前記第5のポリペプチド鎖はドメインPおよびドメインQを含み、ここで前記ドメインは、N末端からC末端へ、P−Qの配向で配置され、
ドメインPは可変領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインQは定常領域アミノ酸配列を有し;
(c)前記第1および前記第5のポリペプチドは、前記Nドメインと前記Pドメインとの間の相互作用および前記Oドメインと前記Qドメインとの間の相互作用を介して会合して、前記ROR抗原結合分子を形成する、請求項66から71のいずれか一項に記載のROR抗原結合分子。 - (a)ドメインNおよびドメインAのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインHのアミノ酸配列がドメインNおよびドメインAの配列と異なり、
ドメインOおよびドメインBのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインIのアミノ酸配列がドメインOおよびドメインBの配列と異なり、
ドメインPおよびドメインFのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインLのアミノ酸配列がドメインPおよびドメインFの配列と異なり、
ドメインQおよびドメインGのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインMのアミノ酸配列がドメインQおよびドメインGの配列と異なり;
(b)前記Aドメインと前記Fドメインとの間の相互作用が、第1の抗原に特異的な第1の抗原結合部位を形成し、前記Hドメインと前記Lドメインとの間の相互作用が、第2の抗原に特異的な第2の抗原結合部位を形成し、前記Nドメインと前記Pドメインとの間の相互作用が、前記第1の抗原に特異的な第3の抗原結合部位を形成する、請求項72に記載のROR抗原結合分子。 - 前記第1の抗原が、ROR抗原である、請求項73に記載のROR抗原結合分子。
- 前記第2の抗原が、CD3抗原である、請求項73または74に記載のROR抗原結合分子。
- (a)ドメインN、ドメインAおよびドメインHのアミノ酸配列が異なり、
ドメインO、ドメインBおよびドメインIのアミノ酸配列が異なり、
ドメインP、ドメインFおよびドメインLのアミノ酸配列が異なり、
ドメインQ、ドメインGおよびドメインMのアミノ酸配列が異なり;
(b)前記Aドメインと前記Fドメインとの間の相互作用が、第1の抗原に特異的な第1の抗原結合部位を形成し、
前記Hドメインと前記Lドメインとの間の相互作用が、第2の抗原に特異的な第2の抗原結合部位を形成し、
前記Nドメインと前記Pドメインとの間の相互作用が、第3の抗原に特異的な第3の抗原結合部位を形成する、請求項58に記載のROR抗原結合分子。 - 第5のポリペプチド鎖を含み、
(a)前記第3のポリペプチド鎖はドメインRおよびドメインSをさらに含み、
ここで前記ドメインは、N末端からC末端へ、R−S−H−I−J−Kの配向で配置され、
ドメインRは可変領域アミノ酸配列を有し、ドメインSは定常ドメインアミノ酸配列を有し;
(b)前記第5のポリペプチド鎖はドメインTおよびドメインUを含み:
ここで前記ドメインは、N末端からC末端へ、T−Uの配向で配置され、
ドメインTは可変領域アミノ酸配列を有し、ドメインUは定常ドメインアミノ酸配列を有し;
(c)前記第3および前記第5のポリペプチドは、前記Rドメインと前記Tドメインとの間の相互作用および前記Sドメインと前記Uドメインとの間の相互作用を介して会合して、前記ROR抗原結合分子を形成する、請求項66から69のいずれか一項に記載のROR抗原結合分子。 - (a)ドメインRおよびドメインAのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインHのアミノ酸配列がドメインRおよびドメインAの配列と異なり、
ドメインSおよびドメインBのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインIのアミノ酸配列がドメインSおよびドメインBの配列と異なり、
ドメインTおよびドメインFのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインLのアミノ酸配列がドメインTおよびドメインFの配列と異なり、
ドメインUおよびドメインGのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインMのアミノ酸配列がドメインUおよびドメインGの配列と異なり;
(b)前記Aドメインと前記Fドメインとの間の相互作用が、第1の抗原に特異的な第1の抗原結合部位を形成し、
前記Hドメインと前記Lドメインとの間の相互作用が、第2の抗原に特異的な第2の抗原結合部位を形成し、
前記Rドメインと前記Tドメインとの間の相互作用が、前記第1の抗原に特異的な第3の抗原結合部位を形成する、請求項77に記載のROR抗原結合分子。 - 前記第1の抗原が、ROR抗原である、請求項78に記載のROR抗原結合分子。
- 前記第2の抗原が、CD3抗原である、請求項78または79に記載のROR抗原結合分子。
- 前記分子が、5つのポリペプチド鎖を含み、鎖1が配列番号96を含み、鎖2が配列番号97を含み、鎖3が配列番号98を含み、鎖4が配列番号99を含み、鎖5が配列番号97を含む、請求項77から80のいずれか一項に記載のROR抗原結合分子。
- 前記分子が、5つのポリペプチド鎖を含み、鎖1が配列番号114を含み、鎖2が配列番号115を含み、鎖3が配列番号116を含み、鎖4が配列番号117を含み、鎖5が配列番号115を含む、請求項77から80のいずれか一項に記載のROR抗原結合分子。
- 前記分子が、5つのポリペプチド鎖を含み、鎖1が配列番号132を含み、鎖2が配列番号133を含み、鎖3が配列番号134を含み、鎖4が配列番号135を含み、鎖5が配列番号133を含む、請求項77から80のいずれか一項に記載のROR抗原結合分子。
- (a)ドメインRおよびドメインHのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインAのアミノ酸配列が、ドメインRおよびドメインHの配列と異なり、
ドメインSおよびドメインIのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインBのアミノ酸配列が、ドメインSおよびドメインIの配列と異なり、
ドメインTおよびドメインLのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインFのアミノ酸配列が、ドメインTおよびドメインLの配列と異なり、
ドメインUおよびドメインMのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインGのアミノ酸配列が、ドメインUおよびドメインMの配列と異なり、
(b)前記Aドメインと前記Fドメインとの間の相互作用が、第1の抗原に特異的な第1の抗原結合部位を形成し、
前記Hドメインと前記Lドメインとの間の相互作用が、第2の抗原に特異的な第2の抗原結合部位を形成し、
前記Rドメインと前記Tドメインとの間の相互作用が、前記第2の抗原に特異的な第3の抗原結合部位を形成する、請求項77に記載のROR抗原結合分子。 - 前記第2の抗原が、ROR抗原である、請求項84に記載のROR抗原結合分子。
- 前記第1の抗原が、CD3抗原である、請求項85に記載のROR抗原結合分子。
- (a)ドメインR、ドメインAおよびドメインHのアミノ酸配列が異なり、
ドメインS、ドメインBおよびドメインIのアミノ酸配列が異なり、
ドメインT、ドメインFおよびドメインLのアミノ酸配列が異なり、
ドメインU、ドメインGおよびドメインMのアミノ酸配列が異なり;
(b)前記Aドメインと前記Fドメインとの間の相互作用が、第1の抗原に特異的な第1の抗原結合部位を形成し、
前記Hドメインと前記Lドメインとの間の相互作用が、第2の抗原に特異的な第2の抗原結合部位を形成し、
前記Rドメインと前記Tドメインとの間の相互作用が、第3の抗原に特異的な第3の抗原結合部位を形成する、請求項77に記載のROR抗原結合分子。 - 第1および第2のポリペプチド鎖を含むチロシンタンパク質キナーゼ膜貫通受容体(ROR)抗原結合分子であって、
(a)前記第1のポリペプチド鎖はドメインA、ドメインB、ドメインDおよびドメインEを含み、
ここで前記ドメインは、N末端からC末端へ、A−B−D−Eの配向で配置され、
ドメインAはVLアミノ酸配列を有し、ドメインBはCH3アミノ酸配列を有し、ドメインDはCH2アミノ酸配列を有し、ドメインEは定常領域ドメインアミノ酸配列を有し;
(b)前記第2のポリペプチド鎖はドメインFおよびドメインGを含み、
ここで前記ドメインは、N末端からC末端へ、F−Gの配向で配置され、
ドメインFはVHアミノ酸配列を有し、ドメインGはCH3アミノ酸配列を有し;
(c)前記第1および前記第2のポリペプチドは、前記Aドメインと前記Fドメインとの間の相互作用および前記Bドメインと前記Gドメインとの間の相互作用を介して会合して、前記ROR抗原結合分子を形成し、前記Aドメインと前記Fドメインとの間の相互作用は、ROR抗原に特異的な第1の抗原結合部位を形成する、ROR抗原結合分子。 - 第1、第2、第3および第4のポリペプチド鎖を含むチロシンタンパク質キナーゼ膜貫通受容体(ROR)抗原結合分子であって、
(a)前記第1のポリペプチド鎖はドメインA、ドメインB、ドメインDおよびドメインEを含み、
ここで前記ドメインは、N末端からC末端へ、A−B−D−Eの配向で配置され、
ドメインAはVLアミノ酸配列を有し、ドメインBはCH3アミノ酸配列を有し、ドメインDはCH2アミノ酸配列を有し、ドメインEは定常領域ドメインアミノ酸配列を有し;
(b)前記第2のポリペプチド鎖はドメインFおよびドメインGを含み、
ここで前記ドメインは、N末端からC末端へ、F−Gの配向で配置され、
ドメインFはVHアミノ酸配列を有し、ドメインGはCH3アミノ酸配列を有し;
(c)前記第3のポリペプチド鎖はドメインH、ドメインI、ドメインJおよびドメインKを含み、
ここで前記ドメインは、N末端からC末端へ、H−I−J−Kの配向で配置され、
ドメインHは可変領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインIは定常領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインJはCH2アミノ酸配列を有し、Kは定常領域ドメインアミノ酸配列を有し;
(d)前記第4のポリペプチド鎖はドメインLおよびドメインMを含み、
ここで前記ドメインは、N末端からC末端へ、L−Mの配向で配置され、
ドメインLは可変領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインMは定常領域ドメインアミノ酸配列を有し;
(e)前記第1および前記第2のポリペプチドは、前記Aドメインと前記Fドメインとの間の相互作用および前記Bドメインと前記Gドメインとの間の相互作用を介して会合し;
(f)前記第3および前記第4のポリペプチドは、前記Hドメインと前記Lドメインとの間の相互作用および前記Iドメインと前記Mドメインとの間の相互作用を介して会合し;
(g)前記第1および前記第3のポリペプチドは、前記Dドメインと前記Jドメインとの間の相互作用および前記Eドメインと前記Kドメインとの間の相互作用を介して会合して、前記ROR抗原結合分子を形成し、
前記Aドメインと前記Fドメインとの間の相互作用は、第1の抗原結合部位を形成し、前記Hドメインと前記Lドメインとの間の相互作用は、第2の抗原結合部位を形成し、
前記第1の抗原結合部位、前記第2の抗原結合部位、または前記第1および前記第2の抗原結合部位は、ROR抗原に特異的である、ROR抗原結合分子。 - 前記第1の抗原結合部位が、ROR抗原に特異的である、請求項89に記載のROR抗原結合分子。
- 前記第2の抗原結合部位が、ROR抗原に特異的である、請求項89または90に記載のROR抗原結合分子。
- 前記第1および前記第2の抗原結合部位が、ROR抗原に特異的である、請求項89に記載のROR抗原結合分子。
- 前記ROR抗原が、ROR1である、請求項88から92のいずれかに記載のROR抗原結合分子。
- 前記ROR抗原が、ROR2である、請求項88から92のいずれかに記載のROR抗原結合分子。
- 前記ROR抗原が、ROR1およびROR2である、請求項88から92のいずれかに記載のROR抗原結合分子。
- 前記ROR抗原が、ROR1 Frizzleドメイン、ROR2 Frizzleドメイン、ROR1 Ig様ドメイン、ROR2 Ig様ドメイン、ROR1 KringleドメインおよびROR2 Kringleドメインからなる群から選択されるドメインである、請求項88から92のいずれかに記載のROR抗原結合分子。
- 前記ROR抗原が、ヒトROR抗原を含む、請求項93から96のいずれかに記載のROR抗原結合分子。
- ドメインAが、特定のROR抗原結合部位由来の特定の軽鎖可変領域(VL)のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列を含み、CDR1、CDR2およびCDR3 VL配列が表6から選択され、
ドメインFが、前記特定のROR抗原結合部位由来の特定の重鎖可変領域(VH)のCDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列を含み、CDR1、CDR2およびCDR3 VH配列が表6から選択される、請求項88から97のいずれかに記載のROR抗原結合分子。 - 前記特定のROR抗原結合部位が、I2A−10またはI2A−27である、請求項98に記載のROR抗原結合分子。
- 前記第2の抗原結合部位が、
A)前記第3のポリペプチド鎖内の、配列番号69および配列番号73からなる群から選択される特定の軽鎖可変領域(VL)アミノ酸配列;ならびに
B)前記第4のポリペプチド鎖内の、配列番号68、配列番号70、配列番号71および配列番号72からなる群から選択される特定の重鎖可変領域(VH)アミノ酸配列
を含む、請求項89から99のいずれかに記載のROR抗原結合分子。 - 前記第2の抗原結合部位が、
A)前記第4のポリペプチド鎖内の、配列番号69および配列番号73からなる群から選択される特定の軽鎖可変領域(VL)アミノ酸配列;ならびに
B)前記第3のポリペプチド鎖内の、配列番号68、配列番号70、配列番号71および配列番号72からなる群から選択される特定の重鎖可変領域(VH)アミノ酸配列
を含む、請求項89から99のいずれかに記載のROR抗原結合分子。 - 前記Bドメインおよび前記Gドメインのアミノ酸配列が同一であり、前記配列は内在性CH3配列である、請求項88から100のいずれか一項に記載のROR抗原結合分子。
- 前記Bドメインおよび前記Gドメインのアミノ酸配列が異なり、それぞれ別個に直交型修飾を内在性CH3配列に含み、前記Bドメインは前記Gドメインと相互作用し、前記Bドメインと前記Gドメインのどちらも、前記直交型修飾を欠くCH3ドメインと有意に相互作用しない、請求項88から100のいずれか一項に記載のROR抗原結合分子。
- 前記Bドメインおよび前記Gドメインの前記直交型修飾が、前記Bドメインと前記Gドメインとの間に操作されたジスルフィド架橋を生成する変異を含む、請求項103に記載のROR抗原結合分子。
- 操作されたジスルフィド架橋を生成する前記Bドメインおよび前記Gドメインの前記変異が、前記BドメインとGドメインの一方におけるS354C変異、および他方のドメインにおける349Cである、請求項104に記載のROR抗原結合分子。
- 前記Bドメインおよび前記Gドメインの前記直交型修飾が、ノブ・イン・ホール変異を含む、請求項103から105のいずれか一項に記載のROR抗原結合分子。
- 前記ノブ・イン・ホール変異が、前記BドメインとGドメインの一方におけるT366W変異、ならびに他方のドメインにおけるT366S、L368AおよびY407V変異である、請求項106に記載のROR抗原結合分子。
- 前記Bドメインおよび前記Gドメインの前記直交型修飾が、電荷対変異を含む、請求項103から107のいずれか一項に記載のROR抗原結合分子。
- 前記電荷対変異が、前記BドメインとGドメインの一方におけるT366K変異、および他方のドメインにおけるL351D変異である、請求項108に記載のROR抗原結合分子。
- 前記Eドメインが、CH3アミノ酸配列を有する、請求項88から109のいずれか一項に記載のROR抗原結合分子。
- 前記Eドメインおよび前記Kドメインのアミノ酸配列が同一であり、前記配列は内在性CH3配列である、請求項88から110のいずれか一項に記載のROR抗原結合分子。
- 前記Eドメインおよび前記Kドメインのアミノ酸配列が異なる、請求項88から110のいずれか一項に記載のROR抗原結合分子。
- 前記異なる配列が、それぞれ別個に直交型修飾を内在性CH3配列に含み、前記Eドメインは前記Kドメインと相互作用し、前記Eドメインと前記Kドメインのどちらも、前記直交型修飾を欠くCH3ドメインと有意に相互作用しない、請求項112に記載のROR抗原結合分子。
- 前記直交型修飾が、前記Eドメインと前記Kドメインとの間に操作されたジスルフィド架橋を生成する変異を含む、請求項113に記載のROR抗原結合分子。
- 操作されたジスルフィド架橋を生成する前記変異が、前記Eドメインと前記Kドメインの一方におけるS354C変異、および他方のドメインにおける349Cである、請求項114に記載のROR抗原結合分子。
- 前記Eドメインおよび前記Kドメインにおける前記直交型修飾が、ノブ・イン・ホール変異を含む、請求項113から115のいずれか一項に記載のROR抗原結合分子。
- 前記ノブ・イン・ホール変異が、前記Eドメインまたは前記Kドメインの一方におけるT366W変異、ならびに他方のドメインにおけるT366S、L368AおよびY407V変異である、請求項116に記載のROR抗原結合分子。
- 前記Eドメインおよび前記Kドメインにおける前記直交型修飾が、電荷対変異を含む、請求項113から117のいずれか一項に記載のROR抗原結合分子。
- 前記電荷対変異が、前記Eドメインまたは前記Kドメインの一方におけるT366K変異、および他方のドメインにおける対応するL351D変異である、請求項118に記載のROR抗原結合分子。
- 前記Eドメインおよび前記Kドメインのアミノ酸配列が、前記第1のポリペプチドと前記第3のポリペプチドとの間の特異的会合を促進する特異的相互作用を有するように選択された2つの異なる抗体ドメインの内在性配列である、請求項112に記載のROR抗原結合分子。
- 前記2つの異なるアミノ酸配列が、CH1配列およびCL配列である、請求項120に記載のROR抗原結合分子。
- ドメインIがCL配列を有し、ドメインMがCH1配列を有する、請求項89から121のいずれか一項に記載のROR抗原結合分子。
- ドメインHがVL配列を有し、ドメインLがVH配列を有する、請求項89から122のいずれか一項に記載のROR抗原結合分子。
- ドメインHがVLアミノ酸配列を有し;
ドメインIがCLアミノ酸配列を有し;
ドメインKがCH3アミノ酸配列を有し;
ドメインLがVHアミノ酸配列を有し;
ドメインMがCH1アミノ酸配列を有する、
請求項89から123のいずれか一項に記載のROR抗原結合分子。 - 第5のポリペプチド鎖をさらに含むROR抗原結合分子であって、
(a)前記第1のポリペプチド鎖はドメインNおよびドメインOをさらに含み、ここで前記ドメインは、N末端からC末端へ、N−O−A−B−D−Eの配向で配置され、
ドメインNは可変領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインOは定常領域ドメインアミノ酸配列を有し;
(b)前記ROR抗原結合分子は、ドメインPおよびドメインQを含む第5のポリペプチド鎖をさらに含み:
ここで前記ドメインは、N末端からC末端へ、P−Qの配向で配置され、
ドメインPは可変領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインQは定常領域ドメインアミノ酸配列を有し;
(c)前記第1および前記第5のポリペプチドは、前記Nドメインと前記Pドメインとの間の相互作用および前記Oドメインと前記Qドメインとの間の相互作用を介して会合して、前記ROR抗原結合分子を形成する、請求項89〜124のいずれか一項に記載のROR抗原結合分子。 - (a)ドメインNおよびドメインAのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインHのアミノ酸配列が、ドメインNおよびドメインAの配列と異なり、
ドメインOおよびドメインBのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインIのアミノ酸配列が、ドメインOおよびドメインBの配列と異なり、
ドメインPおよびドメインFのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインLのアミノ酸配列が、ドメインPおよびドメインFの配列と異なり、
ドメインQおよびドメインGのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインMのアミノ酸配列が、ドメインQおよびドメインGの配列と異なり;
(b)前記Aドメインと前記Fドメインとの間の相互作用が、第1の抗原に特異的な第1の抗原結合部位を形成し、前記Hドメインと前記Lドメインとの間の相互作用が、第2の抗原に特異的な第2の抗原結合部位を形成し、前記Nドメインと前記Pドメインとの間の相互作用が、前記第1の抗原に特異的な第3の抗原結合部位を形成する、請求項125に記載のROR抗原結合分子。 - 前記第1の抗原が、ROR抗原である、請求項126に記載のROR抗原結合分子。
- 前記第2の抗原が、CD3抗原である、請求項126または127に記載のROR抗原結合分子。
- (a)ドメインN、ドメインAおよびドメインHのアミノ酸配列が異なり、
ドメインO、ドメインBおよびドメインIのアミノ酸配列が異なり、
ドメインP、ドメインFおよびドメインLのアミノ酸配列が異なり、
ドメインQ、ドメインGおよびドメインMのアミノ酸配列が異なり;
(b)前記Aドメインと前記Fドメインとの間の相互作用が、第1の抗原に特異的な第1の抗原結合部位を形成し、
前記Hドメインと前記Lドメインとの間の相互作用が、第2の抗原に特異的な第2の抗原結合部位を形成し、
前記ドメインNおよびドメインPが、第3の抗原に特異的な第3の抗原結合部位を形成し、
(c)前記第1、前記第2または前記第3の抗原が、ROR抗原である、請求項125に記載のROR抗原結合分子。 - 第5のポリペプチド鎖をさらに含むROR抗原結合分子であって、
(a)前記第3のポリペプチド鎖はドメインRおよびドメインSをさらに含み、
ここで前記ドメインは、N末端からC末端へ、R−S−H−I−J−Kの配向で配置され、
ドメインRは可変領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインSは定常ドメインアミノ酸配列を有し;
(b)前記ROR抗原結合分子は、ドメインTおよびドメインUを含む第5のポリペプチド鎖をさらに含み、
ここで前記ドメインは、N末端からC末端へ、T−Uの配向で配置され、
ドメインTは可変領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインUは定常ドメインアミノ酸配列を有し;
(c)前記第3および前記第5のポリペプチドは、前記Rドメインと前記Tドメインとの間の相互作用および前記Sドメインと前記Uドメインとの間の相互作用を介して会合して、前記ROR抗原結合分子を形成する、請求項89から124のいずれか一項に記載のROR抗原結合分子。 - (a)ドメインRおよびドメインAのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインHのアミノ酸配列が、ドメインRおよびドメインAの配列と異なり、
ドメインSおよびドメインBのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインIのアミノ酸配列が、ドメインSおよびドメインBの配列と異なり、
ドメインTおよびドメインFのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインLのアミノ酸配列が、ドメインTおよびドメインFの配列と異なり、
ドメインUおよびドメインGのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインMのアミノ酸配列が、ドメインUおよびドメインGの配列と異なり、
(b)前記Aドメインと前記Fドメインとの間の相互作用が、第1の抗原に特異的な第1の抗原結合部位を形成し、
前記Hドメインと前記Lドメインとの間の相互作用が、第2の抗原に特異的な第2の抗原結合部位を形成し;
前記Rドメインと前記Tドメインとの間の相互作用が、前記第1の抗原に特異的な第3の抗原結合部位を形成する、請求項130に記載のROR抗原結合分子。 - 前記第1の抗原が、ROR抗原である、請求項131に記載のROR抗原結合分子。
- 前記第2の抗原が、CD3抗原である、請求項131または132に記載のROR抗原結合分子。
- (a)ドメインRおよびドメインHのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインAのアミノ酸配列が、ドメインRおよびドメインHの配列と異なり、
ドメインSおよびドメインIのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインBのアミノ酸配列が、ドメインSおよびドメインIの配列と異なり、
ドメインTおよびドメインLのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインFのアミノ酸配列が、ドメインTおよびドメインLの配列と異なり、
ドメインUおよびドメインMのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインGのアミノ酸配列が、ドメインUおよびドメインMの配列と異なり、
(b)前記Aドメインと前記Fドメインとの間の相互作用が、第1の抗原に特異的な第1の抗原結合部位を形成し、
前記Hドメインと前記Lドメインとの間の相互作用が、第2の抗原に特異的な第2の抗原結合部位を形成し、
前記Rドメインと前記Tドメインとの間の相互作用が、前記第2の抗原に特異的な第3の抗原結合部位を形成する、請求項130に記載のROR抗原結合分子。 - 前記第2の抗原が、ROR抗原である、請求項134に記載のROR抗原結合分子。
- 前記第1の抗原が、CD3抗原である、請求項134または135に記載のROR抗原結合分子。
- (a)ドメインR、ドメインAおよびドメインHのアミノ酸配列が異なり、
ドメインS、ドメインBおよびドメインIのアミノ酸配列が異なり、
ドメインT、ドメインFおよびドメインLのアミノ酸配列が異なり、
ドメインU、ドメインGおよびドメインMのアミノ酸配列が異なり;
(b)前記Aドメインと前記Fドメインとの間の相互作用が、第1の抗原に特異的な第1の抗原結合部位を形成し、
前記Hドメインと前記Lドメインとの間の相互作用が、第2の抗原に特異的な第2の抗原結合部位を形成し、
前記Rドメインと前記Tドメインとの間の相互作用が、第3の抗原に特異的な第3の抗原結合部位を形成し;
(c)前記第1、前記第2または前記第3の抗原が、ROR抗原である、請求項130に記載のROR抗原結合分子。 - 第5および第6のポリペプチド鎖をさらに含むROR抗原結合分子であって、
(a)前記第1のポリペプチド鎖はドメインNおよびドメインOをさらに含み、ここで前記ドメインは、N末端からC末端へ、N−O−A−B−D−Eの配向で配置され;
(b)前記第3のポリペプチド鎖はドメインRおよびドメインSをさらに含み、
ここで前記ドメインは、N末端からC末端へ、R−S−H−I−J−Kの配向で配置され;
(c)前記ROR抗原結合分子は、第5および第6のポリペプチド鎖をさらに含み:
前記第5のポリペプチド鎖は、ドメインPおよびドメインQを含み、ここで前記ドメインは、N末端からC末端へ、P−Qの配向で配置され、
前記第6のポリペプチド鎖は、ドメインTおよびドメインUを含み、ここで前記ドメインは、N末端からC末端へ、T−Uの配向で配置され;
(d)前記第1および前記第5のポリペプチドは、前記Nドメインと前記Pドメインとの間の相互作用および前記Oドメインと前記Qドメインとの間の相互作用を介して会合し、
前記第3および前記第6のポリペプチドは、前記Rドメインと前記Tドメインとの間の相互作用および前記Sドメインと前記Uドメインとの間の相互作用を介して会合して、前記ROR抗原結合分子を形成する、請求項89から124のいずれか一項に記載のROR抗原結合分子。 - (a)ドメインNおよびドメインAのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインHおよびドメインRのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインOおよびドメインBのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインIおよびドメインSのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインPおよびドメインFのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインLおよびドメインTのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインQおよびドメインGのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインMおよびドメインUのアミノ酸配列が同一であり;
(b)前記Aドメインと前記Fドメインとの間の相互作用が、第1の抗原に特異的な第1の抗原結合部位を形成し、前記ドメインNおよびドメインPが、前記第1の抗原に特異的な第2の抗原結合部位を形成し、前記Hドメインと前記Lドメインとの間の相互作用が、第2の抗原に特異的な第3の抗原結合部位を形成し、前記Rドメインと前記Tドメインとの間の相互作用が、前記第2の抗原に特異的な第4の抗原結合部位を形成する、請求項138に記載のROR抗原結合分子。 - (a)ドメインHおよびドメインAのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインNおよびドメインRのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインIおよびドメインBのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインOおよびドメインSのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインLおよびドメインFのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインPおよびドメインTのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインMおよびドメインGのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインQおよびドメインUのアミノ酸配列が同一であり;
(b)前記Aドメインと前記Fドメインとの間の相互作用が、第1の抗原に特異的な第1の抗原結合部位を形成し、前記ドメインNおよびドメインPが、第2の抗原に特異的な第2の抗原結合部位を形成し、前記Hドメインと前記Lドメインとの間の相互作用が、前記第1の抗原に特異的な第3の抗原結合部位を形成し、前記Rドメインと前記Tドメインとの間の相互作用が、前記第2の抗原に特異的な第4の抗原結合部位を形成する、請求項138に記載のROR抗原結合分子。 - 前記Aドメインと前記Bドメインとの間のジャンクションを形成する配列が、IKRTPREPまたはIKRTVREPである、上記請求項のいずれかに記載のROR抗原結合分子。
- 前記Fドメインと前記Gドメインとの間のジャンクションを形成する配列が、SSASPREPである、上記請求項のいずれかに記載のROR抗原結合分子。
- 少なくとも1つのCH3アミノ酸配列が、前記CH3アミノ酸配列とヒンジアミノ酸配列とを連結するC末端トリペプチド挿入を有し、ここで前記トリペプチド挿入は、PGK、KSCおよびGECからなる群から選択される、上記請求項のいずれかに記載のROR抗原結合分子。
- 前記配列が、ヒトの配列である、上記請求項のいずれかに記載のROR抗原結合分子。
- 少なくとも1つのCH3アミノ酸配列が、IgG配列である、上記請求項のいずれかに記載のROR抗原結合分子。
- 前記IgG配列がIgG1配列である、請求項145に記載のROR抗原結合分子。
- 少なくとも1つのCH3アミノ酸配列が、1つまたは複数のイソアロタイプ変異を有する、上記請求項のいずれかに記載のROR抗原結合分子。
- 前記イソアロタイプ変異がD356EおよびL358Mである、請求項147に記載のROR抗原結合分子。
- 前記CLアミノ酸配列がCカッパ配列である、上記請求項のいずれかに記載のROR抗原結合分子。
- 前記CH2配列が、Fcエフェクター機能を低減させる1つまたは複数の操作された変異を有する、上述の請求項のいずれかに記載のROR抗原結合分子。
- 前記1つまたは複数の操作された変異が、L234、L235およびP329位に存在する、請求項150に記載のROR抗原結合分子。
- 前記1つまたは複数の操作された変異が、L234A、L235AおよびP329Gである、請求項151に記載のROR抗原結合分子。
- 前記1つまたは複数の操作された変異が、L234A、L235AおよびP329Kである、請求項151に記載のROR抗原結合分子。
- 請求項1から153のいずれか一項に記載のROR抗原結合分子を含む、精製されたROR抗原結合分子。
- CH1親和性精製ステップを含む精製方法によって精製された、請求項154に記載の精製されたROR抗原結合分子。
- 前記精製方法が、単一ステップの精製方法である、請求項154または155に記載の精製されたROR抗原結合分子。
- 請求項1から156のいずれか一項に記載のROR抗原結合分子と、薬学的に許容される希釈剤とを含む、医薬組成物。
- がんを有する対象を処置するための方法であって、治療有効量の請求項157に記載の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む方法。
- 前記がんが、ROR抗原発現がんである、請求項158に記載の方法。
- 前記がんが、ROR1抗原を発現する、請求項159に記載の方法。
- 前記がんが、ROR2抗原を発現する、請求項159に記載の方法。
- 前記がんが、ROR1抗原およびROR2抗原を発現する、請求項159に記載の方法。
- 前記がんが、膵がん、卵巣がん、乳がん、肺がん、胃がん、黒色腫、ユーイング肉腫、慢性リンパ球性白血病、マントル細胞リンパ腫、B−ALL、血液学的がん、前立腺がん、結腸がん、腎がん、甲状腺がん、肝臓がん、尿路上皮癌、黒色腫、子宮内膜がん、腎明細胞癌、明細胞癌および子宮がんからなる群から選択される、請求項158から162のいずれかに記載の方法。
- 前記医薬組成物が、追加的な治療と組み合わせて投与される、請求項158から163のいずれか一項に記載の方法。
- 前記追加的な治療が、外科手術、放射線療法、内分泌療法、免疫療法または化学療法である、請求項164に記載の方法。
- 前記免疫療法が、免疫療法剤である、請求項165に記載の方法。
- 前記免疫療法剤が、免疫チェックポイント阻害剤である、請求項166に記載の方法。
- 前記免疫療法剤が、ワクチンである、請求項166に記載の方法。
- 前記化学療法が、細胞傷害剤または化学療法剤である、請求項165に記載の方法。
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