JP2016519135A - 二重特異性構築物及びその様々な疾患の治療における使用 - Google Patents
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Abstract
Description
第一の側面において、本発明は、二重特異性構築物を提供し、当該構築物は、1つ以上の第一の結合部分と、1つ以上の第二の結合部分を含み、IL23Rを発現する腫瘍細胞を含有する癌の治療に使用され、当該第一の結合部分が、細胞傷害性エフェクターT(Tc)細胞上に存在する第一の抗原に特異的に結合し、当該第二の結合部分が、IL−23受容体特異的サブユニット(IL23R)に特異的に結合する。
a)IL23Rを発現する腫瘍をCD3+細胞傷害性T細胞溶解に向かわせ;
b)腫瘍微小環境中で特異的にCD3+Th1細胞を刺激し、T細胞刺激に、標的細胞との結合、及びCD3ε結合ドメインの最終的な架橋が必要であり;
c)CD3+細胞傷害性T細胞をIL23R発現Th17細胞溶解に向かわせ、それによりTh1阻害サイトカインの主要な供給源を死滅させ;
d)CD3+細胞傷害性T細胞を、Th1抗腫瘍応答を阻害するIL23R発現制御T(Treg)細胞溶解に向かわせ;及び
e)任意で:IL−23とその受容体IL23Rとの結合を競合してIL23シグナリングをブロックする。
二重特異性構築物VHA−L1−VLB−L2−VHB−L3−VLA(VLA及びVHAドメインは共同でCD3εの抗原結合部位を形成し、VLB及びVHBドメインは共同でIL23Rの抗原結合部位を形成する)は、抗体bscCD19xCD3に含まれるヒト化抗CD3ε抗体ドメイン由来のVLA及びVHA(それぞれEP 1 348 715 A2、Fig. 8、ヌクレオチド1258−1575及びヌクレオチド847−1203)、並びにヒト化抗IL23R抗体20D7由来のVLB及びVHB(それぞれEP 2 395 025 A1、配列番号9及び4)を、それぞれアミノ酸配列GGGGS (G4S)からなるリンカーL1及びL3、並びにアミノ酸配列GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS (G4S)4からなるミドルリンカーL2と連結し、これをE.coli中での発現に適した発現ベクター中にクローニングし、Holliger et al., Proc. Natl. Acad. Sci USA 90:6444−6448 (1993), Kipriyanov et al., J. Mol. Biol. 293:41−56 (1999)及びBrusselbach et al., Tumor Targeting 4:115−123 (1999)に記載されている技術を用いて、二重特異性構築物がE.coli宿主細胞Tのペリプラズム中に分泌されるためのN末端シグナル配列を加えた。
公共に利用可能なデータは、IL23Rは幾つかの腫瘍で上方制御され得ることが示唆されている。しかしながら当該情報は、絶対的な発現レベル、発現の特異性、異なる腫瘍試料間でのIL23R上方制御の浸透度が不明であり、IL23Rが二重特異性抗IL23RxCD3ε抗体フォーマットによって標的癌細胞に対する適切なマーカーとして利用できることを確証するのに充分ではない。更にIL23Rが腫瘍細胞の標的化された溶解のラベルとして適していることを検証するため、発明者らは、原発性癌組織及び広範な腫瘍細胞系のコレクションにおけるIL23Rの発現レベルを評価した。驚くべきことにIL23R mRNA発現レベルは直腸結腸癌由来の殆どの原発性組織試料において増大していた。同様に、全ての129種類の試験したCRC細胞系においてIL23R mRNA発現の増大が認められた。これらの知見と一致して、IL23Rは、試験した6種類全ての直腸結腸癌系、及びA549肺腺腫細胞系において、タンパク質レベルで、及びフローサイトメトリーによる評価で、高度に上方制御されていた(図2及び図3)。細胞あたりのIL23Rコピーの定量により、CRC細胞あたり約10000〜88000コピーの発現レベルが明らかになった(表1)。顕著なことに、発明者らは、IL23Rの強力な発現が、既知の腫瘍マーカーCEA及びEGFRに陰性であることが報告された細胞系においても認められた。CEA及びEGFRに対する二重特異性T細胞リダイレクト抗体治療は、現在開発中である(Osada, T. et al.2010. British Journal of Cancer; 101 : 124−133; Lutterbuese, R. et al.2010.PNAS;107:12605−12610)。発明者らのデータは、IL23Rが殆どの直腸結腸癌で特異的に上方制御され、CRC細胞を標的化溶解する二重特異性抗IL23RxCD3ε抗体が、抗CEAや抗EGFR治療に不応の患者にも有効であることを示唆する。興味深いことに、発明者らは、様々な白血病及びリンパ腫細胞系でも類似のIL23R mRNA発現レベルを認め、試験された全ての細胞系においてIL23Rタンパク質発現の増大を確認した(図4)。
表1:
癌細胞系の表面で発現するIL23R分子。ΔMFIは、平均蛍光強度の差を意味し、S/Nは抗IL23R抗体及びアイソタイプ対照の間のシグナル対バックグラウンド比を意味する。抗原結合容量ABCは、参照標準ビーズへの退行によって決定した。
インターロイキン−23受容体に特異的に結合する抗体を生産する全部で475個のモノクローナルB細胞を、フローサイトメトリーベースの単一細胞ソーティングを使用して、免疫化ラビットから単離した。この方法の原理は当業者に周知であり、例えばLalor et al Eur J Immunol.1992;22.3001 −2011に記載されている。モノクローナルB細胞培養物の上澄をELISAに供し、ヒトIL23R ECDに結合するものをスクリーニングした。第二の工程において、マウス及びカニクイザルからのIL23Rに対して、交差反応性を評価した。更に、表面プラズモン共鳴(SPR)法を使用して、ヒト及びカニクイザルIL23Rに対する親和性を評価した(表2)。ヒトIL23Rに対するこれらの475種類のモノクローナル抗体の平衡解離定数(KD)の中央値は、6.3E−11Mであった。これらの抗体の5%は、KDの推定値が4.3E−13Mを下回った。合計で92個のクローンが、高度な親和性又はカニクイザル及び/又はマウスに対する交差反応性によって選択され、それらはPCR増幅され、それらの可変ドメインがシークエンシングされた。
上記クローンの選択に続いて、ウサギ抗体が発現させられ、更なる特徴付けのために精製された。対応する軽鎖及び重鎖可変ドメインのクローニングに続いて、これらのDNA断片をインビトロでライゲーションして適切な哺乳類発現ベクターを形成した。これらの発現ベクターは、共発現したときに完全に機能的なウサギモノクローナルIgGを組み立てて分泌することが可能なように、ウサギIgG軽鎖及び重鎖の定常ドメインの共通配列を含む。ベクター構築の後、得られた構築物の配列が再確認され、プラスミドDNAが増幅され、哺乳類細胞トランスフェクションのために精製された。ウサギ抗体重鎖及び軽鎖の発現ベクターは、脂質ベースのトランスフェクション試薬によってトランジエント異種発現のための哺乳類懸濁細胞系にトランスフェクションされた。重鎖軽鎖ベクターの比率等の条件は、分泌されたモノクローナルIgGが確実に発現するように最適化された。培養系は振盪インキュベーター中で7日間培養された。異種発現の期間の終わりに、細胞培養上澄を遠心及びデカンティングによって回収した。続いて分泌されたウサギIgGをProtein Aビーズでアフィニティー精製した。IgGを担持したビーズを洗浄し、pHシフトによって精製抗体を溶出した。溶出分画をドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS−PAGE)によって、UV吸光度280nmで解析し、サイズ排除高性能液体クロマトグラフィー(SE−HPLC)によって、同一性、内容及び純度を評価した。
23個の精製ウサギモノクローナル抗体の、ヒト、カニクイザル及びマウス起源のIL23Rに対する親和性を、SPR測定によって決定した。各結果を下記表2に示す。
表2:
ウサギ抗体クローン14−11−D07のヒト化は、Vk1/VH3型のNumabが独占するscFvアクセプターフレームワークにウサギCDRを導入することを含む。このプロセスで、6個のCDR領域のアミノ酸配列をウサギ抗体ドナー配列上で上記に記載するように(Borras, L. et al. 2010. JBC;285:9054−9066)同定し、Numabアクセプター足場配列に埋め込んだ。2つの変異体が作製され、変異体sc01は、ヒトアクセプター可変ドメイン足場に相補性決定領域(CDR)を埋め込んで作製したもので、変異体sc02は、ヒトフレームワーク配列にも更に変異を含む。2つの得られたヒト化scFvは、それらのヒト、カニクイザル及びマウス由来IL23Rに対する結合親和性において特徴付けられた(表3)。2つの変異体において顕著な親和性の差は検出できなかったため、scDbフォーマットにおける作製のために14−11−D07−sc01が選択された。この変異体には、ウサギドナーフレームワーク配列からヒトアクセプター配列にウサギアミノ酸が埋め込まれておらず、適用後にヒトにおいて抗薬剤免疫応答を引き起こすリスクを最適化できるからである。
表3:
CD3ε+T細胞にIL23R発現標的細胞の溶解を誘導するために、所謂単鎖二重特異性抗体(scDb)フォーマットの二重特異性抗体断片が作製された。この構築物PRO165は、抗IL23R scFv 14−11−D07−sc01のVH及びVL、並びにヒト化ウサギ抗CD3ε抗体(クローン6)のVH及びVLを含む。抗CD3ε結合ドメインは、a)ヒトCD3に対する高度な親和性、b)カニクイザル起源のCD3に対する優れた交差反応、c)優れた安定性及び凝集に対する耐性、及びd)CD3εの結合がT細胞を標的細胞と特異的に架橋し、T細胞の非特異的な活性化による副作用の可能性のリスクを最小にするため、選択された。
表4:
表5:全ての構築物において、熱変性における転移の中点は、ディファレンシャルスキャニングフルオリメトリーによって決定された。
scDbsが標的細胞の特異的溶解を誘導する能力を試験するために、IL23R発現細胞を、各scDbの存在下でヒトCD8+T細胞と共培養した。scDb濃度に依存した細胞の溶解が、DNA中に挿入されたcelltox−greenの蛍光強度を測定することによって評価された。各細胞系におけるPRO165のEC50を、表6に示す。
表6:
1.細胞系におけるIL23R発現レベルの評価
細胞膜上のIL23Rの検出のため、生きた細胞を5pg/mlのビオチン化ポリクローナルヤギ抗IL23R抗体(R&D Systems, Cat. No.BAF1400)で染色した。バックグラウンド対照として、ポリクローナルヤギIgGアイソタイプ(R&D Systems, Cat. No.BAF108)を使用した。細胞へのヤギポリクローナル抗体の結合は、フィコエリトリン(PE)標識ストレプトアビジン(Southern Biotech, Cat. No. 7100− 09S)によって検出した。染色した細胞のPE蛍光強度は、フローサイトメトリー(FACS aria III, Becton Dickinson)により測定した。細胞あたりのIL23R分子を定量するため、参照標準として、ヒトIL−23RFcキメラ(R&D Systems, Cat. No.1400−IR−050)を担持した抗ヒトIgG Quantum(商標)Simply Cellular(登録商標)(QSC)微小スフィア(Bangs Laboratories, Cat. No. 816)を使用した。幾何平均でのシグナル強度を反映する平均蛍光強度(MFI)を、ヤギIgGアイソタイプ対照と、ヤギ抗−IL23R抗体の両方において測定した。特異的抗体のMFIとアイソタイプ対照の抗体(AMFI)との間の差が計算された。抗IL23R抗体を用いて取得されたMFIをアイソタイプ対照のMFIで割って、正規化MFIが計算された。細胞表面上のIL23R抗体を定量するため、細胞の特異的な抗体結合容量(ABC)が、Quantum(商標)Simply Cellular(登録商標)(QSC)微小スフィアを使用して作成した標準曲線に各MFIを回帰することによって計算された。計算は、ロット特異的QuickCal(登録商標)テンプレート中で実行された。非特異的結合を比較するために、陰性対照抗体で染色した細胞のABC値を、特異的抗体で染色した細胞のABC値から差し引いた。
分離上澄中のモノクローナルウサギ抗IL23R抗体の結合親和性を、MASS−1 SPR装置(Sierra Sensors)を使用して表面プラズモン共鳴(SPR)によって測定した。親和性測定のため(0.05% Tweenを含有するDPBS中)、ウサギIgGのFc領域に特異的な抗体(Bethyl Laboratories, Cat. No. A120−111A)を、標準的なアミンカップリング手法を用いてセンサーチップ(SPR−2 Affinity Sensor, Amine, Sierra Sensors)上に不動化した。不動化後、培養上澄中のウサギモノクローナル抗体は抗ウサギIgG抗体で捕捉され、対照と見做す第二の不動化チャンネルにおいて、捕捉は陰性の上澄(分離された細胞を含まない培養培地)によって置き換えられた。90nMのヒトIL23R細胞外ドメイン(ECD)(Trenzyme, Germanyが依頼により生産)を両浮遊細胞に注入し、センサーチップ上の捕捉されたIgGからタンパク質を5分間解離させた。同様に、カニクイザル及びマウスIL23R ECD(いずれも90nM、Trenzymeが依頼により生産)における親和性も測定された。見掛けの解離(kd)及び結合(ka)速度定数及び見掛けの解離平衡定数(KD)が、一対一Langmuir結合モデルを使用するMASS−1解析ソフトウエア(Analyzer, Sierra Sensors)を使用して計算された。
精製モノクローナル抗IL23R抗体の結合親和性が、分離上澄が精製IgGによって置き換えられたことを除いて、分離上澄と同じ設定で測定された。センサーチップが同一の手順で不動化され、濃度0.5g/ml(HEPES泳動緩衝剤:0.01M HEPES、0.15M NaCl、0.05% Tweenで希釈)の精製モノクローナル抗体を、抗ウサギIgG抗体で捕捉した。不動化対照チャンネルでは、捕捉は行われなかった。90〜2.81nMの範囲のヒトIL23R細胞外ドメインの2倍連続希釈を浮遊細胞中に3分間注入し、センサーチップ上の捕捉されたIgGからタンパク質を5分間解離させた。各注入サイクルにおいて、表面が10mMグリシン−HCl pH1.5を1回1分間注入して再生された。同様に、カニクイザル及びマウスIL23R ECD(いずれも90nM、Trenzymeが依頼により生産)における親和性も測定された。見掛けの解離(kd)及び結合(ka)速度定数及び見掛けの解離平衡定数(KD)が、一対一Langmuir結合モデルを使用するMASS−1解析ソフトウエア(Analyzer, Sierra Sensors)を使用して計算された。
抗IL23R scFvsの結合親和性は、MASS−1SPR装置(Sierra Sensors)を使用する表面プラズモン共鳴(SPR)によって測定された。親和性測定(HEPES泳動緩衝剤:0.01M HEPES、0.15M NaCl、0.05% Tween中で実施)のため、ヒトIgGのFc領域(Bethyl Laboratories, Cat. No. A80−104A)を、標準的なアミンカップリング手法を用いてセンサーチップ(SPR−2 Affinity Sensor, Amine, Sierra Sensors)上に不動化した。不動化後、1μg/ml組換えIl23R Fcキメラ(R&D Systems, Cat. No. 1400−IR−050)は抗ヒトIgG抗体で捕捉され、対照と見做す第二の不動化チャンネルにおいて、捕捉は上澄によって置き換えられた。180〜2.81nMの範囲のヒトscFvsの2倍連続希釈を浮遊細胞中に3分間注入し、センサーチップ上のキメラからscFvsを700秒間解離させた。各注入サイクルにおいて、表面が10mMグリシン−HCl pH1.5を2回1分間注入して再生された。同様に、カニクイザル及びマウスIL23R Fcキメラ(R&D Systems, Cat. No. 1686−MR−050)における親和性も測定された。見掛けの解離(kd)及び結合(ka)速度定数及び見掛けの解離平衡定数(KD)が、一対一Langmuir結合モデルを使用するMASS−1解析ソフトウエア(Analyzer, Sierra Sensors)を使用して計算された。
抗CD3xIL23R scDbsの結合親和性は、MASS−1SPR装置(Sierra Sensors)を使用する表面プラズモン共鳴(SPR)によって測定された。親和性測定(HEPES泳動緩衝剤:0.01M HEPES、0.15M NaCl、0.05% Tween中で実施)のため、ヒトヘテロダイマー単鎖CD3γδ細胞外ドメイン(自家製)を、標準的なアミンカップリング手法を用いてセンサーチップ(SPR−2 Affinity Sensor, Amine, Sierra Sensors)上に不動化した。不動化後、90〜0.123nMの範囲のscDbsの3倍連続希釈を浮遊細胞中に3分間注入し、センサーチップ上のCD3γδからタンパク質を700秒間解離させた。各注入サイクル後、表面が10mMグリシン−HCl pH2.0を1分間注入して再生された。同様に、カニクイザルCD3γδ(自家製)及びマウスCD3δε(Sino Biologicals Inc., Cat. No. CT033−M2508H)への結合も測定された。
二重特異性抗CD3xIL−23R scDbsが標的細胞の溶解を誘導する能力を評価するため、ヒトIL−23R発現細胞系を使用した。標的細胞系として結腸癌DLD−1又はSW480、及び赤白血病TF−1を使用し、上記のように単離された無刺激ヒトCD8+T−細胞を、エフェクター細胞として使用した。標的細胞を、説明書に従いcell tox緑色色素(Promega)でラベルした。細胞溶解は、CellTox(商標)緑色細胞傷害アッセイ(Promega)によってモニタリングした。当該アッセイは、細胞死によって生じる膜の完全性の変化を測定する。当該アッセイは、生きた細胞から排出され死んだ細胞のDNAを優先に染める非対称シアニン色素を使用する。所定の細胞中のDNAに色素が結合した場合、その蛍光特性が実質的に亢進する。生きた細胞は見掛け上蛍光が増大しない。従って、死んだ細胞のDNAとの結合相互作用によってもたらされる蛍光シグナルは、細胞傷害性と比例する。上記と同様に、ラベルされたIL−23R細胞(5000細胞/ウェル)が、CD8+細胞傷害性T細胞と、エフェクター:標的比率40:1で、3倍連続希釈scDbs(出発濃度180nM)存在下、96ウェルマイクロタイタープレート中でインキュベーションされた。標的抗原を発現していない細胞の非特異的な溶解を評価するため、T細胞をラベルした野生型CHO細胞と共にインキュベーションした。インキュベーション48時間後、マルチモードマイクロプレートリーダー(FlexStation 3, Molecular Devices)を使用して、蛍光強度を解析した。データは、SoftMax(登録商標)Proデータ解析ソフトウエア(Molecular Devices)を使用する4パラメーターロジスティック曲線適合を使用して解析され、最大値の半分の標的細胞の溶解を誘導するのに必要なscDbのモル濃度(EC50)を、用量応答曲線から求めた。
単鎖二重特異性抗体構築物は、VLA−L1−VHB−L2−VLB−L3−VHA構造中に可変ドメインを配置することにより設計された。これらの構築物中で、VLA及びVHAは、共同でIL23Rの結合部位を形成し、一方VLB及びVHBは、共同でCD3εの結合部位を形成する。可変領域を連結するペプチドリンカーL1〜L3は、グリシン/セリンリピートで構成される。2つの短いリンカーL1及びL3は、単一のG4Sリピートからなり、一方長いリンカーL2は、配列(G4S)4からなる。様々な抗IL23RxCDE3 scDb構築物をコードするヌクレオチド配列は、デノボで合成され、pET26b(+)骨格(Novagen)に基づくE.coli発現用の適合されたベクターにクローニングされた。
Claims (18)
- 二重特異性構築物であって、1つ以上の第一の結合部分と、1つ以上の第二の結合部分を含み、IL23Rを発現する腫瘍細胞を含有する癌の治療に使用され、当該第一の結合部分が、細胞傷害性エフェクターT(Tc)細胞上に存在する第一の抗原に特異的に結合し、当該第二の結合部分が、IL−23受容体特異的サブユニット(IL23R)に特異的に結合する、二重特異性構築物。
- 二重特異性構築物であって、1つ以上の第一の結合部分と、1つ以上の第二の結合部分を含み、IL23Rを発現する腫瘍細胞を含有する癌の治療に使用され、当該第一の結合部分が、細胞傷害性エフェクターT(Tc)細胞上に存在する第一の抗原に特異的に結合し、当該第二の結合部分が、標的細胞の表面上に存在するIL−23受容体特異的サブユニット(IL23R)に特異的に結合し、具体的には、当該標的細胞が病原性細胞、具体的には、IL−17を生産するT細胞(Th17細胞)、γδT細胞、ナチュラルキラーT(NKT)細胞、不変ナチュラルキラー(iNK)細胞及びIL23Rを発現する腫瘍細胞から成る群から選択される細胞、より具体的にはTh17細胞、又はγδT細胞又はIL23Rを発現する腫瘍細胞である、二重特異性構築物。
- 前記第一の結合部分が、CD3及びCD28から選択される抗原に特異的に結合する、請求項1又は2のいずれか1項に記載の二重特異性構築物。
- 前記第一の結合部分がCD3に、具体的にはCD3のイプシロン鎖(CD3ε)に、より具体的にはCD3εのアゴニストエピトープに、特異的に結合する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の二重特異性構築物。
- 前記構築物がTc細胞による標的細胞の効率的な殺傷を可能とし、当該Tc細胞が、刺激又は非刺激Tc細胞である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の二重特異性構築物。
- 前記第一及び第二の結合部分が、第一の結合部分の中の第一の抗原を認識する部分と、第二の結合部分中のIL23Rを認識する部分とが、当該二重特異性構築物の中心から本質的に反対方向に外側に突き出すように配置されている、請求項1〜5のいずれか1項に記載の二重特異性構築物。
- 前記第一の結合部分及び/又は前記第二の結合部分が、抗体ベースの結合部分であって、具体的には、重鎖可変ドメイン(VH)又はその結合断片を含む抗体ベースの結合部分であって、より具体的には、重鎖可変ドメイン(VH)又はその結合断片、及び軽鎖可変ドメイン(VL)又はその結合断片を含む抗体ベースの結合部分である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の二重特異性構築物。
- 単鎖二重特異性抗体(diabody)(scDb)、タンデムscDb(Tandab)、直鎖ダイマーscDb(LD−scDb)、環状ダイマーscDb(CD−scDb)、二重特異性T細胞エンゲージャー(BiTE;tandem di−scFv)、タンデムtri−scFv、三重特異性抗体(tri(a)body)、二重特異性Fab2、ジ−ミニ抗体、四重特異性抗体(tetrabody)、scFv−Fc−scFv融合体、ジ−二重特異性抗体、DVD−Ig、IgG−scFab、scFab−dsscFv、Fv2−Fc、bsAb、Bs1Ab、Bs2Ab、Bs3Ab、Ts1Ab、Ts2Ab及びKnob−into−Holes(KiHs)を含むIgG−scFv融合体、並びにDuoBodiesから成る群から選択される抗体フォーマットである、具体的には単鎖二重特異性抗体(scDb)、より具体的には二重特異性モノマーscDbである、請求項7に記載の二重特異性構築物。
- 前記二重特異性scDbが、2つの可変重鎖ドメイン(VH)又はその断片と、2つの可変軽鎖ドメイン(VL)又はその断片とが、リンカーL1、L2及びL3によって、VHA−L1−VLB−L2−VHB−L3−VLA、VHA−L1−VHB−L2−VLB−L3−VLA、VLA−L1−VLB−L2−VHB−L3−VHA、VLA−L1−VHB−L2−VLB−L3−VHA、VHB−L1−VLA−L2−VHA−L3−VLB、VHB−L1−VHA−L2−VLA−L3−VLB、VLB−L1−VLA−L2−VHA−L3−VHB又はVLB−L1−VHA−L2−VLA−L3−VHBの順番で連結されたものを含み、ここで、VLA及びVHAドメインが共同で第一の抗原に対する結合部位を形成し、VLB及びVHBドメインが共同でIL23Rに対する抗原結合部位を形成し、具体的には、当該リンカーL1が、2〜10アミノ酸のペプチドであり、リンカーL3が1〜10アミノ酸のペプチドであり、リンカーL2が10〜40アミノ酸のペプチドである、請求項8に記載の二重特異性構築物。
- 前記二重特異性構築物がPRO165(配列番号:7)、又はPRO165の機能的に活性な変異体である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の二重特異性構築物。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の二重特異性構築物をコードする核酸。
- 請求項11に記載の核酸を含むベクター。
- 請求項12のベクターを含む宿主細胞。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の二重特異性構築物を生産する方法であって、(i)請求項11に記載の核酸、又は請求項12に記載のベクターを提供する工程、当該核酸又はベクターを発現させる工程、及び発現系から当該二重特異性構築物を回収する工程、又は(ii)請求項13に記載の宿主細胞を提供する工程、当該宿主細胞を培養する工程、及び当該細胞培養物から当該二重特異性構築物を回収する工程、を含む、方法。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の二重特異性構築物、及び医薬として許容される担体を含有する、医薬組成物。
- 炎症及び/又は自己免疫疾患の治療に、具体的にはヒト患者の治療に使用される請求項2〜10のいずれか1項に記載の二重特異性構築物であって、特に、当該炎症及び/又は自己免疫疾患が、関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬、乾癬性関節炎、潰瘍性結腸炎、クローン症、全身性エリテマトーデス、若年性糖尿病、自己免疫性ブドウ膜炎、及び多発性硬化症、パーキンソン症、アルツハイマー症、及び虚血再かん流傷害から成る群から選択される、二重特異性構築物。
- ヒト患者の治療に使用される請求項1に記載の二重特異性構築物であって、特に、前記癌が、直腸結腸癌、肺癌、乳癌、鼻咽腔癌、口腔癌、食道癌、膵臓癌、B細胞リンパ腫、並びに成人T細胞白血病リンパ腫(ATLL)、急性骨髄性白血病(AML)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBLC)、濾胞性リンパ腫(FL)、小児性急性リンパ性白血病(B−ALL)、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫(AITL)、未分化大細胞リンパ腫(ALCL)、T細胞/ナチュラルキラー細胞リンパ腫、及び末梢性T細胞リンパ腫(PTCL)を含むT細胞リンパ腫から成る群から選択される、二重特異性構築物。
- 前記ヒト患者が、高いTh17応答性を有する患者である、請求項17に記載の二重特異性構築物。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021520820A (ja) * | 2018-04-13 | 2021-08-26 | サンガモ セラピューティクス フランス | インターロイキン23受容体に特異的なキメラ抗原受容体 |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3298041A1 (en) * | 2015-05-18 | 2018-03-28 | Numab Therapeutics AG | Novel treatment methods based on multifunctional molecules |
MA44381A (fr) * | 2015-06-15 | 2019-01-23 | Numab Innovation Ag | Format d'anticorps hétérodimères multispécifiques |
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US20180028566A1 (en) * | 2016-07-29 | 2018-02-01 | New York University | Gamma delta t cells as a target for treatment of solid tumors |
CN108264560B (zh) * | 2016-12-30 | 2021-08-10 | 惠和生物技术(上海)有限公司 | 一种结合cd3和cd28的双功能分子及其应用 |
AU2018219887A1 (en) | 2017-02-08 | 2019-08-22 | Dragonfly Therapeutics, Inc. | Multi-specific binding proteins for activation of natural killer cells and therapeutic uses thereof to treat cancer |
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CA3058952A1 (en) | 2017-05-02 | 2018-11-08 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Il-23r antagonists to reprogram intratumoral t regulatory cells into effector cells |
MA50353A (fr) * | 2017-10-10 | 2020-08-19 | Numab Therapeutics AG | Anticorps ciblant pdl1 et procédés d'utilisation associés |
EP3743081A4 (en) | 2018-01-23 | 2021-12-01 | New York University | SPECIFIC ANTIBODIES OF THE DELTA 1 CHAIN OF THE T-LYMPHOCYTE RECEPTOR |
BR112020016190A2 (pt) | 2018-02-08 | 2020-12-15 | Dragonfly Therapeutics, Inc. | Domínios variáveis de anticorpos direcionando o receptor nkg2d |
WO2021150996A1 (en) * | 2020-01-24 | 2021-07-29 | Amgen Inc. | Methods for harvesting biomolecules |
US11661459B2 (en) | 2020-12-03 | 2023-05-30 | Century Therapeutics, Inc. | Artificial cell death polypeptide for chimeric antigen receptor and uses thereof |
EP4263600A1 (en) | 2020-12-18 | 2023-10-25 | Century Therapeutics, Inc. | Chimeric antigen receptor systems with adaptable receptor specificity |
TW202323295A (zh) * | 2021-08-11 | 2023-06-16 | 賽昂生醫股份有限公司 | 用於產生武裝免疫細胞的方法 |
WO2023214047A1 (en) * | 2022-05-06 | 2023-11-09 | Numab Therapeutics AG | Antibody variable domains and antibodies having decreased immunogenicity |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH1171288A (ja) * | 1997-06-17 | 1999-03-16 | Gsf Forschungszentrum Fuer Umwelt & Gesundheit Gmbh | 異種完全二重特異性及び/または三重特異性抗体を用いたex vivo免疫化の方法 |
JP2002512020A (ja) * | 1998-04-21 | 2002-04-23 | マイクロメット アーゲー | Cd19×cd3特異的ポリペプチドおよびその使用 |
JP2008539177A (ja) * | 2005-04-26 | 2008-11-13 | トリオン ファーマ ゲーエムベーハー | 癌治療のための抗体およびグルココルチコイドの組み合わせ |
JP2010519902A (ja) * | 2007-02-28 | 2010-06-10 | シェーリング コーポレイション | 操作された抗il−23r抗体 |
JP2010522701A (ja) * | 2007-03-29 | 2010-07-08 | ゲンマブ エー/エス | 二重特異性抗体およびその作製方法 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19819846B4 (de) | 1998-05-05 | 2016-11-24 | Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts | Multivalente Antikörper-Konstrukte |
CN101824088B (zh) | 2002-10-30 | 2012-05-30 | 健泰科生物技术公司 | Il-17产生的抑制 |
AU2006291005A1 (en) * | 2005-09-12 | 2007-03-22 | Novimmune S.A. | Anti-CD3 antibody formulations |
RS60616B1 (sr) | 2005-12-29 | 2020-09-30 | Janssen Biotech Inc | Humana anti-il-23 antitela, kompozicije, postupci i upotrebe |
NZ597915A (en) * | 2007-02-28 | 2013-08-30 | Merck Sharp & Dohme | Combination therapy for treatment of immune disorders |
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Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH1171288A (ja) * | 1997-06-17 | 1999-03-16 | Gsf Forschungszentrum Fuer Umwelt & Gesundheit Gmbh | 異種完全二重特異性及び/または三重特異性抗体を用いたex vivo免疫化の方法 |
JP2002512020A (ja) * | 1998-04-21 | 2002-04-23 | マイクロメット アーゲー | Cd19×cd3特異的ポリペプチドおよびその使用 |
JP2008539177A (ja) * | 2005-04-26 | 2008-11-13 | トリオン ファーマ ゲーエムベーハー | 癌治療のための抗体およびグルココルチコイドの組み合わせ |
JP2010519902A (ja) * | 2007-02-28 | 2010-06-10 | シェーリング コーポレイション | 操作された抗il−23r抗体 |
JP2010522701A (ja) * | 2007-03-29 | 2010-07-08 | ゲンマブ エー/エス | 二重特異性抗体およびその作製方法 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
CARCINOGENESIS, vol. 34, no. 3, JPN6018017111, March 2013 (2013-03-01), pages 658 - 666, ISSN: 0003935145 * |
JPN.J.CLIN.IMMUNOL., vol. 33, no. 5, JPN6018048317, 2010, pages 262 - 271, ISSN: 0003935147 * |
MOLECULAR MEDICINE REPORTS, vol. 3, JPN6018017112, 2010, pages 89 - 93, ISSN: 0003935146 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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