KR20230034367A - 항-종양 괴사 인자 수용체 (tnfr2) 항체 및 그 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 복수의 항-TNFR2 (종양 괴사 인자 수용체 2) 항체를 개시한다. 이들 항체는 TNFR2 작용제이다. 일부 경우에, 이들 항체는 TNFR2를 Fc 독립적인 방식으로 작용제로 작용한다. 이들 항체는 조절성 T 세포 및 골수-유래 억제자 세포의 증식 및/또는 기능을 조절할 수 있다. 일부 경우에, 이들 항체는 GvHD 또는 자가면역 질환과 같은 질환을 치료하기 위해 이용할 수 있다.
Description
관련
출원에 대한 교차
-참조
본 출원은 2020년 7월 2일자 미국 가출원번호 63/047,490에 대해 우선권의 혜택을 주장하며, 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
서열목록에 대한 기술
본 출원은 ASCII 형식으로 전자 제출된 서열목록을 포함하며, 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 2021년 6월 28일에 생성된 ASCII 카피는 파일명 P-597451-PC_SL.txt이며, 573,679 바이트 크기이다.
발명의 기술 분야
본 발명은 일반적으로 조작된 항체에 관한 것이다. 하나 이상의 구현예에서, 본 발명은 종양 괴사 인자 수용체 2 (TNFR2)에 대한 항체의 제조 및 용도를 기술한다.
종양 괴사 인자-α (TNFα)는 극히 다면발현성 사이토카인이다. 이는 활성화된 대식세포, T 세포 및 자연 살상 (NK) 세포를 비롯한 면역 세포에 의해 발현될 뿐 아니라 내피 세포, 미세아교세포, 심근세포 및 섬유모세포에서도 생산될 수 있다. TNFα는 생산되면, 막 결합된 형태 (mTNFα)로서 제시되고, TNF-변환 효소 (TACE)에 의해 절단되어 막으로부터 해리되는 TNFα의 용해성 형태 (sTNFα)를 형성할 수 있는 26 kDa의 막관통 단백질이다.
TNFα는 수용체 2종, 즉 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 멤버 1A (TNFR1) 및 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 멤버 1B (TNFR2)와 상호작용한다. TNF 수용체의 세포외 도메인 2종은 TNFα 결합을 담당하는 시스테인-풍부 도메인 (CRD) 4개로 구성된 공통 구조를 공유한다.
TNFR1은 실제 모든 핵 세포 유형들 상에 구성적으로 발현된다. 이는 sTNFα 및 mTNFα에 결합하는 것으로 보고되어 있으며, 이 둘에 의해 활성화된다. TNFR1의 주요 기능 중 하나는 NF-kB 경로를 통해 TNF-유발성 세포자살을 매개하는 것이지만; 특정 상황에서는 NF-kB 경로의 활성화가 항-세포자살성 단백질과 전-염증성 사이토카인, 예를 들어 IL-1 및 IL-6의 생산을 유발할 수 있다.
TNFR2는 최근 발견 및 특정되었으며, 대부분 활성화된 T 세포, 골수 세포 및 신경교 세포 상에 발현된다. 이것은, 시스테인-풍부 도메인 (CRD) 4개로 이루어진 세포외 도메인, 단일 막관통 도메인 및 TNF 수용체-부속 인자 2 (TRAF2)와 상호작용하는 세포질 도메인을 가진, 75 kDa 막관통 수용체이다. TRAF2 동원은 대안적인 NF-kB 경로의 활성화로 이어지는 일련의 현상들을 촉진한다. TNFR2는 sTNFα 및 mTNFα 둘다에 긴밀하게 결합할 수 있지만, 주로 sTNFα가 아닌 mTNFα를 통해 활성화된다.
TNFR2는 CD4+CD25+Foxp3+ 조절성 T 세포 (Treg) 및 골수성-유래 억제자 세포 (MDSC)의 표면 상에서 높은 수준으로 발현되는 것으로 알려져 있다. 이들 세포에서 TNFR2의 활성화는 이의 면역억제 활성을 촉진하며, Treg 및 MDSC의 증식과 생존에 결정적이다. 아울러, TNFR2는 CD8+ 작동자 T 세포 (Teffs)에 대해 2중적인 역할을 하는데, TNFR2는 초기 면역 반응시에는 CD8+ Teff에 대한 활성화 신호를 매개하는 한편 면역 반응을 종결시키기 위해 이들 세포에서 세포자살 신호를 매개한다.
면역 시스템 조절에서 TNFR2의 핵심적인 역할은 수종의 병원성 병태에서 반영된다. 암에서, TNFR2는 침윤성 Treg, MDSC 및 종양 세포 자체에서 종양 미세환경 (TME) 하에 고도로 발현된다. Treg 및 MDSC에서 TNFR2 수용체가 활성화되면 TME에서 면역 시스템이 억제된다. 아울러, 시험관내에서 암 세포주에서 TNFR2 차단은 용량 의존적인 사멸 효과가 있는 것으로 입증되어 있다.
자가면역 질환에서, TNFα 신호전달 경로의 이상은 류마티스 관절염 (RA), 크론 질환 (CD), 다발성 경화증 (MS) 및 1형 당뇨병 등의 다양한 자가면역 질환들에서 보고된 바 있다. TNFR1이 지배적인 이러한 다수의 병리학적 병태들의 경우, 대개 용해성 형태의 TNFα의 차단은 유익한 효과를 발휘하는데 충분하다. 인플릭시맙 (infliximab) 및 아달리무맙 (adalimumab)과 같은 TNFα 차단제가 류마티스 관절염 (RA), 크론 질환 (CD) 및 궤양성 대장염 (UC)에서 성공적으로 이용된 바 있다. 그러나, 이러한 종래의 방식이 특히 효과적이지 않은 것으로 입증된 1형 당뇨병 (T1D) 및 다발성 경화증과 같은 다른 장애들도 존재한다.
특정 경우에는 TNFR2 경로에 대한 특이적인 저해 또는 활성화가, 예를 들어 뮤라인 암 모델에서 유익한 것으로 입증될 수 있으며, 특이적인 TNFR2 저해는 암 세포뿐 아니라 면역 시스템 활성화 REF? 둘다에서 직접 견고한 효과를 발휘한다. TNFR2는 Treg와 MDCS가 중요한 역할을 할 수 있는 일부 자가면역 질환들에서 구동 인자로서 밀접하게 연루되어 있다. MS 자가면역 뇌척수염 (EAE)에 대한 마우스 실험 모델에서, TNFR2 유전자의 결손이 유해한 효과가 있는 것으로 입증된 바 있다. 이식편대숙주 질환 (GvHD) 모델에서 TNFR2 작용제 효과는 GvHD의 중증도를 낮추는 것으로 밝혀졌다. 또한, TNFR2는 1형 당뇨병 (T1D)의 새로운 바실러스 칼메트-게랑 (BCG) 치료와도 연관된 바 있다.
다양한 질환 병태들에서 면역 반응 조절에 대한 TNFR2의 중대한 역할에 비추어, 암 및 자가면역 질환과 같은 질환을 치료하기 위한 개선된 요법 전략으로서 길항제 또는 작용제에 의한 TNFR2에 대한 표적화 개선을 개발할 필요가 존재한다.
본 발명은 복수의 항-TNFR2 (종양 괴사 인자 수용체 2) 항체를 제공한다. 일 구현예에서, 각각의 항-TNFR2 항체는 중쇄 (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3)의 상보성 결정 영역 (CDR) 3종으로 구성된 세트와 경쇄 (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)의 CDR 3종으로 구성된 세트를 포함한다. 일 구현예에서, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3로 구성된 세트는 표 7에 나타낸 바와 같은 아미노산 서열들의 조합을 포함하고, 대응되는 경쇄의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3로 구성되는 세트는 표 8에 나타낸 바와 같은 아미노산 서열들의 조합을 포함한다. 다른 구현예에서, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3로 구성된 세트와 대응되는 경쇄 상의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3로 구성된 세트는 표 9에 나타낸 바와 같은 아미노산 서열들의 조합을 포함한다.
일 구현예에서, 각각의 항-TNFR2 항체는 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열은 다음과 같은 쌍들 중 하나일 수 있다: 서열번호 289-290, 서열번호 3-4, 서열번호 7-8, 서열번호 11-12, 서열번호 15-16, 서열번호 19-20, 서열번호 23-24, 서열번호 27-28, 서열번호 31-32, 서열번호 35-36, 서열번호 39-40, 서열번호 43-44, 서열번호 47-48, 서열번호 51-52, 서열번호 55-56, 서열번호 59-60, 서열번호 63-64, 서열번호 67-68, 서열번호 71-72, 서열번호 75-76, 서열번호 79-80, 서열번호 83-84, 서열번호 87-88, 서열번호 91-92, 서열번호 95-96, 서열번호 99-100, 서열번호 103-104, 서열번호 107-108, 서열번호 111-112, 서열번호 115-116, 서열번호 119-120, 서열번호 123-124, 서열번호 127-128, 서열번호 131-132, 서열번호 135-136, 서열번호 139-140, 서열번호 143-144, 서열번호 147-148, 서열번호 151-152, 서열번호 157-158, 서열번호 163-164, 서열번호 169-170, 서열번호 175-176, 서열번호 181-182, 서열번호 193-194, 서열번호 199-200, 서열번호 205-206, 서열번호 211-212, 서열번호 217-218, 서열번호 223-224, 서열번호 229-230, 서열번호 233-234, 서열번호 237-238, 서열번호 241-242, 서열번호 245-246, 서열번호 249-250, 서열번호 253-254, 서열번호 257-258, 서열번호 261-262, 서열번호 265-266, 서열번호 269-270, 서열번호 273-274, 서열번호 277-278, 서열번호 281-282, 서열번호 285-286, 서열번호 293-294, 서열번호 297-298, 서열번호 301-302, 서열번호 305-306, 서열번호 309-310, 서열번호 313-314, 서열번호 317-318, 서열번호 321-322, 서열번호 325-326 또는 서열번호 329-330.
다른 구현예에서, 각각의 항-TNFR2 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하되, 여기서 중쇄 및 경쇄에 대한 아미노산 서열은 다음과 같은 쌍들 중 하나일 수 있다: 서열번호 438 및 292, 서열번호 291-292, 서열번호 235-236, 서열번호 239-240, 서열번호 243-244, 서열번호 247-248, 서열번호 251-252, 서열번호 255-256, 서열번호 259-260, 서열번호 263-264, 서열번호 267-268, 서열번호 271-272, 서열번호 275-276, 서열번호 279-280, 서열번호 283-284, 서열번호 287-288, 서열번호 295-296, 서열번호 299-300, 서열번호 303-304, 서열번호 307-308, 서열번호 311-312, 서열번호 315-316, 서열번호 319-320, 서열번호 323-324, 서열번호 327-328, 서열번호 331-332, 서열번호 432 및 260, 서열번호 433 및 304, 서열번호 434 및 308, 서열번호 435 및 236, 서열번호 436 및 244, 서열번호 437 및 284 또는 서열번호 439 및 296.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 약제학적으로 허용가능한 담체와 본원에 개시된 항-TNFR2 항체를 포함하는 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 본원에 개시된 항-TNFR2 항체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열뿐 아니라 이러한 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 벡터 및 숙주 세포를 제공한다.
추가적인 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체는 조절성 T 세포의 증식 및/또는 기능을 조절하기 위해 이용할 수 있다. 다른 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체는 골수-유래 억제자 세포의 증식 및/또는 기능을 조절하기 위해 이용할 수 있다.
하나 이상의 부가적인 구현예들에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체는 암, 자가면역 질환, GvHD, 바이러스 감염 또는 박테리아 감염과 같은 질환을 치료하기 위해 이용할 수 있다.
항-TNFR2 항체에 대한 이러한 구현예들과 기타 구현예들은 후술한 도면 설명과 항-TNFR2 항체에 대한 상세한 설명으로부터 명확해질 것이다.
항-TNFR2 항체 및 이의 용도에 대한 일부 구현예를 단순 예로서, 첨부된 도면을 참조하여, 기술한다. 이제 도면을 상세하게 구체적으로 참조하여, 제시된 구체적인 내용이 예로서, 그리고 항-TNFR2 항체의 구현예 및 이의 용도를 예시적으로 언급하기 위한 목적임을 강조한다. 이와 관련하여, 도면과 함께 기술된 설명은 당해 기술 분야의 당업자에게 항-TNFR2 항체 및 이의 용도가 이용될 수 있는 방법을 명확하게 제시한다.
도 1A-1D는 TNFR2-His에 대해 선별한 클론의 효모 표면 디스플레이 (YSD) EC50 (결합)을 나타낸 것이다. 도 1A에서 주요 사항: CID_327 (●), CID_329 (■), CID_330 (▲), CID_326 (▼), CID_325 (◆), CID_324 (★), CID_323 (*), CID_328 (○). 도 1B는 CID_251에 대한 결과를 나타내고, 도 1C는 CID_436에 대한 결과를 나타내고, 도 1D는 CID_437에 대한 결과를 나타낸다.
도 2A-2R은 IgG 클론 30.086 (도 2A), 30.095 (도 2B), 30.116 (도 2C), 30.111 (도 2D), 30.119 (도 2E), 30.123 (도 2F), 30.204 (도 2G), 30.116 (도 2H), 30.202 (도 2I), 30.202 (도 2J), 30.203(도 2K), 30.115 (도 2L), 30.200 (도 2M), 30.201 (도 2N), 30.114 (도 2O), 30.117 (도 2P), 30.122 (도 2Q) 및 30.118 (도 2R)에 대한 크기 배제 크로마토그래피 (SEC) 분석 결과를 도시한 것이다. 지정된 IgG의 체류 시간은 파장 280nm에서 모니터링하였다. 샘플을 다음과 같은 조건에서 전개하였다: IgG 샘플 100mg을 유속 0.8ml/min으로 Superdex® 200 10/300pg 컬럼에서 (도 2A-2F), 또는 IgG 샘플 12mg을 유속 0.5ml/min으로 BioResolve SEC mAb 컬럼에서 (도 2G-2R), 이동상으로서 PBS를 이용해 용출시켰다. 도 2A-2F에서 축은 Abs. 280 nm vs. vol. (ml)이고, 도 2G-2R에서 축은 흡광도 단위 (AU) vs. 시간 분이다.
도 3A 및 3B는 TNFR2에 대해 선별한 클론의 IgG 결합 특이성을 나타낸 것이다 (도 3A는 클론 30.092, 30.085 및 30.089의 데이터이고; 도 3B는 클론 30.086, 30.116, 30.093, 30.117, 30.094, 30.118, 30.095, 30.119, 30.109, 30.111, 30.113 및 30.114의 데이터임). IgG 50ng/웰로 웰을 코팅하고, 100nM TNFR1 또는 TNFR2의 결합을 검사하였다 (도 3A). N.C.: 음성 대조군, 인간 항-IL-2 IgG1 (50ng/웰)은 TNFR1 또는 TNFR2에 결합하지 않는다. LALA_N.C.: 음성 대조군, Fc 영역에 LALA 돌연변이를 가진 인간 항-IL-2 IgG1 (50ng/웰)은 TNFR1 또는 TNFR2에 결합하지 않는다. P.C.: TNFR1 및 TNFR2 양성 대조군, TNFα-Fc (50ng/웰)을 웰에 코팅하고, 100nM TNFR2 또는 TNFR1을 TNFα에의 결합에 대해 검사하였다 (도 3B).
도 4A-4F는 선별한 IgG1의 TNFR2 결합성에 대한 ELISA EC50을 나타낸 것이다. IgG 클론 30.080 (●), 30.081 (■) 및 30.084 (▼)(도 4A), IgG 클론 30.085 (●), 30.087 (▲), 30.088 (▼), 30.089 (◆) 및 30.032 (■)(도 4B), IgG 클론 30.092 (■) 및 30.046 (●)(도 4C), IgG 30.086 (■), 30.116 (▲) 및 이소형 대조군 항체 (I.C.; ●)(도 4D), IgG 클론 30.093 (■), 30.117 (●), 30.094 (▲), 30.118 (작은 육각형), 30.095 (*) 및 30.119 (큰 육각형)(도 4E) 및 IgG 클론 30.109 (●), 30.111 (■), 30.113 (▲) 및 30.114 (▼)(도 4F).
도 5는 HEK-TNFR2 세포에 의한 인간 TNFR2의 발현을 나타낸 것이다. 세포 1x106개를 회수하고, Tris 세포용해 완충제 (TLB) 또는 RIPA 세포용해 완충제에서 세포 용해하였다. 브래드포드 방법으로 단백질 농도를 결정하고, 단백질 세포 용해물 22㎍을 웨스턴 블롯으로 분석하여 TNFR2, 및 대조군으로서 GAPDH를 검출하였다. 좌측 레인 2개: 비-형질감염 HEK-Blue™ Null 세포, 우측 레인 2개: 인간 TNFR2를 코딩하는 pCDNA3.1 플라스미드로 형질감염된 HEK-Blue™ Null 세포.
도 6A-6C는 TNFα 반응성 클론의 동정을 나타낸 것이다. 도 6A는 선별 과정을 대략적으로 나타낸 것이다. 간략하게는, 단일 클론의 부모 플레이트를 복제하고, 복제 플레이트에 TNFα-Fc를 첨가하였으며; QB 시약을 사용해 양쪽 플레이트에서 용해성 배아 알칼라인 포스파타제 (SEAP) 활성을 측정하였다. TNFα 첨가시에만 반응하여 SEAP 신호를 나타낸 세포를 선별하였다. 도 6B는 TNFα 첨가 또는 비-첨가시 선별 클론의 SEAP 활성을 보여주는 유색 사진이다. 도 6C는 선별 클론의 QB 비색 반응을 OD 655에서 정량하여 나타낸 것이다.
도 7A-7B는 TNFR2-TNF 의존적인 NFκB 경로의 활성화를 나타낸 것이다. 도 7A는 클론 G6의 TNFα-Fc에 대한 용량 반응을 나타낸 것이다 (●). I.C는 이소형 대조군 항체이다 (▲). 도 7B는 TNFα (●)의 활성화가 용해성 TNFR2-Fc (*)의 첨가시 저해됨을 보여준다. OD 620 값을 표시한다.
도 8A-8G는 NFκB-제어되는 프로모터의 통제 하에 용해성 배아 알칼라인 포스파타제 (SEAP)를 포함하는 HEK293-TNFR2 세포주와 함께 인큐베이션한 경우, 지정된 항체에 의한 TNFR2에 대한 기능적인 작용제 효과 EC50을 나타낸 것이다. I.C. 및 N.C.는 각각 IgG 및 IgG-LALA 이소형 대조군 항체이다. IgG 클론 30.032 (●), 30.085 (■), 30.087 (▼), 및 30.088 (◆)(도 8A); IgG 클론 30.046 (●), 30.092 (■), 30.093 (▲), 및 30.094 (▼)(도 8B); I. C. (●) 및 IgG 클론 30.109 (■), 30.111 (▲), 30.113 (▼), 및 30.114 (◆)(도 8C); I.C. (●) 및 IgG 클론 30.086 (■), 30.116 (▲), 30.117 (▼), 30.118 (◆), 및 30.119 (육각형)(도 8D); IgG 클론 30.200 (■), 30.201 (●), 및 30.122 (▲), N.C. (▼)(도 8E); IgG 클론 30.115 (■), 30.202 (●), 30.203 (▲), 30.204 (◆) 및 N.C. (▼)(도 8F); 및 IgG 클론 30.123 (■) 및 N.C. - 음성 대조군 (▼)(도 8G).
도 9A-9C는 NFκB 제어되는 프로모터의 항체 의존적인 활성화가 TNFR2에 특이적이고, TNFR1은 TNFR2 특이적인 항체에 의해 촉진되지 않음을 나타낸 것이다. HEK-TNFR2 및 HEK-TNFR1 세포주에 대한 대표적인 유세포 측정 표지는, HEK-TNFR2만 30.116 항-TNFR2 항체에 의해 표지됨을 보여준다 (도 9A). 도 9B-9C에 도시된 결과에서, 1mM 항체 클론 30.113, 30.114, 30.115, 30.116, 30.117, 30.118, 30.200, 30.201, 30.116, 30.119, 30.123, 30.202, 30.203, 30.204, 또는 IgG-LALA 이소형 대조군 N.C. 17069는 TNFR1 의존적인 NFκB 경로를 활성화하지 못하지만, 11nM 인간 TNFα는 TNFR1 의존적인 NFκB 경로를 활성화한다.
도 10A-10D는 선별 클론의 항체-의존적인 TNFR2 활성화에 작용하는 TNFα 효과를 나타낸 것이다. HEK-TNFR2 리포터 세포를 200nM 용해성 항-TNFR2 항체 (■)와 1시간 동안 인큐베이션한 다음 TNFα 0.05nM 내지 100nM을 첨가하였다 (●). 이소형 대조군 항체 (I.C.; ▲).
도 1A-1D는 TNFR2-His에 대해 선별한 클론의 효모 표면 디스플레이 (YSD) EC50 (결합)을 나타낸 것이다. 도 1A에서 주요 사항: CID_327 (●), CID_329 (■), CID_330 (▲), CID_326 (▼), CID_325 (◆), CID_324 (★), CID_323 (*), CID_328 (○). 도 1B는 CID_251에 대한 결과를 나타내고, 도 1C는 CID_436에 대한 결과를 나타내고, 도 1D는 CID_437에 대한 결과를 나타낸다.
도 2A-2R은 IgG 클론 30.086 (도 2A), 30.095 (도 2B), 30.116 (도 2C), 30.111 (도 2D), 30.119 (도 2E), 30.123 (도 2F), 30.204 (도 2G), 30.116 (도 2H), 30.202 (도 2I), 30.202 (도 2J), 30.203(도 2K), 30.115 (도 2L), 30.200 (도 2M), 30.201 (도 2N), 30.114 (도 2O), 30.117 (도 2P), 30.122 (도 2Q) 및 30.118 (도 2R)에 대한 크기 배제 크로마토그래피 (SEC) 분석 결과를 도시한 것이다. 지정된 IgG의 체류 시간은 파장 280nm에서 모니터링하였다. 샘플을 다음과 같은 조건에서 전개하였다: IgG 샘플 100mg을 유속 0.8ml/min으로 Superdex® 200 10/300pg 컬럼에서 (도 2A-2F), 또는 IgG 샘플 12mg을 유속 0.5ml/min으로 BioResolve SEC mAb 컬럼에서 (도 2G-2R), 이동상으로서 PBS를 이용해 용출시켰다. 도 2A-2F에서 축은 Abs. 280 nm vs. vol. (ml)이고, 도 2G-2R에서 축은 흡광도 단위 (AU) vs. 시간 분이다.
도 3A 및 3B는 TNFR2에 대해 선별한 클론의 IgG 결합 특이성을 나타낸 것이다 (도 3A는 클론 30.092, 30.085 및 30.089의 데이터이고; 도 3B는 클론 30.086, 30.116, 30.093, 30.117, 30.094, 30.118, 30.095, 30.119, 30.109, 30.111, 30.113 및 30.114의 데이터임). IgG 50ng/웰로 웰을 코팅하고, 100nM TNFR1 또는 TNFR2의 결합을 검사하였다 (도 3A). N.C.: 음성 대조군, 인간 항-IL-2 IgG1 (50ng/웰)은 TNFR1 또는 TNFR2에 결합하지 않는다. LALA_N.C.: 음성 대조군, Fc 영역에 LALA 돌연변이를 가진 인간 항-IL-2 IgG1 (50ng/웰)은 TNFR1 또는 TNFR2에 결합하지 않는다. P.C.: TNFR1 및 TNFR2 양성 대조군, TNFα-Fc (50ng/웰)을 웰에 코팅하고, 100nM TNFR2 또는 TNFR1을 TNFα에의 결합에 대해 검사하였다 (도 3B).
도 4A-4F는 선별한 IgG1의 TNFR2 결합성에 대한 ELISA EC50을 나타낸 것이다. IgG 클론 30.080 (●), 30.081 (■) 및 30.084 (▼)(도 4A), IgG 클론 30.085 (●), 30.087 (▲), 30.088 (▼), 30.089 (◆) 및 30.032 (■)(도 4B), IgG 클론 30.092 (■) 및 30.046 (●)(도 4C), IgG 30.086 (■), 30.116 (▲) 및 이소형 대조군 항체 (I.C.; ●)(도 4D), IgG 클론 30.093 (■), 30.117 (●), 30.094 (▲), 30.118 (작은 육각형), 30.095 (*) 및 30.119 (큰 육각형)(도 4E) 및 IgG 클론 30.109 (●), 30.111 (■), 30.113 (▲) 및 30.114 (▼)(도 4F).
도 5는 HEK-TNFR2 세포에 의한 인간 TNFR2의 발현을 나타낸 것이다. 세포 1x106개를 회수하고, Tris 세포용해 완충제 (TLB) 또는 RIPA 세포용해 완충제에서 세포 용해하였다. 브래드포드 방법으로 단백질 농도를 결정하고, 단백질 세포 용해물 22㎍을 웨스턴 블롯으로 분석하여 TNFR2, 및 대조군으로서 GAPDH를 검출하였다. 좌측 레인 2개: 비-형질감염 HEK-Blue™ Null 세포, 우측 레인 2개: 인간 TNFR2를 코딩하는 pCDNA3.1 플라스미드로 형질감염된 HEK-Blue™ Null 세포.
도 6A-6C는 TNFα 반응성 클론의 동정을 나타낸 것이다. 도 6A는 선별 과정을 대략적으로 나타낸 것이다. 간략하게는, 단일 클론의 부모 플레이트를 복제하고, 복제 플레이트에 TNFα-Fc를 첨가하였으며; QB 시약을 사용해 양쪽 플레이트에서 용해성 배아 알칼라인 포스파타제 (SEAP) 활성을 측정하였다. TNFα 첨가시에만 반응하여 SEAP 신호를 나타낸 세포를 선별하였다. 도 6B는 TNFα 첨가 또는 비-첨가시 선별 클론의 SEAP 활성을 보여주는 유색 사진이다. 도 6C는 선별 클론의 QB 비색 반응을 OD 655에서 정량하여 나타낸 것이다.
도 7A-7B는 TNFR2-TNF 의존적인 NFκB 경로의 활성화를 나타낸 것이다. 도 7A는 클론 G6의 TNFα-Fc에 대한 용량 반응을 나타낸 것이다 (●). I.C는 이소형 대조군 항체이다 (▲). 도 7B는 TNFα (●)의 활성화가 용해성 TNFR2-Fc (*)의 첨가시 저해됨을 보여준다. OD 620 값을 표시한다.
도 8A-8G는 NFκB-제어되는 프로모터의 통제 하에 용해성 배아 알칼라인 포스파타제 (SEAP)를 포함하는 HEK293-TNFR2 세포주와 함께 인큐베이션한 경우, 지정된 항체에 의한 TNFR2에 대한 기능적인 작용제 효과 EC50을 나타낸 것이다. I.C. 및 N.C.는 각각 IgG 및 IgG-LALA 이소형 대조군 항체이다. IgG 클론 30.032 (●), 30.085 (■), 30.087 (▼), 및 30.088 (◆)(도 8A); IgG 클론 30.046 (●), 30.092 (■), 30.093 (▲), 및 30.094 (▼)(도 8B); I. C. (●) 및 IgG 클론 30.109 (■), 30.111 (▲), 30.113 (▼), 및 30.114 (◆)(도 8C); I.C. (●) 및 IgG 클론 30.086 (■), 30.116 (▲), 30.117 (▼), 30.118 (◆), 및 30.119 (육각형)(도 8D); IgG 클론 30.200 (■), 30.201 (●), 및 30.122 (▲), N.C. (▼)(도 8E); IgG 클론 30.115 (■), 30.202 (●), 30.203 (▲), 30.204 (◆) 및 N.C. (▼)(도 8F); 및 IgG 클론 30.123 (■) 및 N.C. - 음성 대조군 (▼)(도 8G).
도 9A-9C는 NFκB 제어되는 프로모터의 항체 의존적인 활성화가 TNFR2에 특이적이고, TNFR1은 TNFR2 특이적인 항체에 의해 촉진되지 않음을 나타낸 것이다. HEK-TNFR2 및 HEK-TNFR1 세포주에 대한 대표적인 유세포 측정 표지는, HEK-TNFR2만 30.116 항-TNFR2 항체에 의해 표지됨을 보여준다 (도 9A). 도 9B-9C에 도시된 결과에서, 1mM 항체 클론 30.113, 30.114, 30.115, 30.116, 30.117, 30.118, 30.200, 30.201, 30.116, 30.119, 30.123, 30.202, 30.203, 30.204, 또는 IgG-LALA 이소형 대조군 N.C. 17069는 TNFR1 의존적인 NFκB 경로를 활성화하지 못하지만, 11nM 인간 TNFα는 TNFR1 의존적인 NFκB 경로를 활성화한다.
도 10A-10D는 선별 클론의 항체-의존적인 TNFR2 활성화에 작용하는 TNFα 효과를 나타낸 것이다. HEK-TNFR2 리포터 세포를 200nM 용해성 항-TNFR2 항체 (■)와 1시간 동안 인큐베이션한 다음 TNFα 0.05nM 내지 100nM을 첨가하였다 (●). 이소형 대조군 항체 (I.C.; ▲).
본 발명은 Fc 비-의존적인 방식으로 TNFR2 수용체를 아고나이징 (agonizing)할 수 있는 고 친화성 항체 작용자 패널을 제시하며, 이는 TNFR2 경로의 활성화를 요하는 (또는 유익할 수 있는) 의학적인 상태인 환자를 치료하는데 잠재적으로 이용할 수 있다. 본 발명에서, TNFR2 수용체에 대한 "작용제 항체"는 네이티브 리간드의 활성을 기본적으로 모방할 수 있는 항체를 지칭한다. 작용제 활성은, 항체가 생리학적 리간드의 결합을 모방함으로써 항체-매개 아고나이징 효과를 달성하는 방식으로, TNF 수용체에 결합시 발생할 수 있다. 본 발명에서, 용어 "네이티브 리간드 (native ligand)" 및 "정상 리간드 (normal ligand)"는 동일한 의미와 특성을 가지며 상호 호환적으로 사용할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명에 기술된 작용제 항체는 네이티브 리간드의 활성을 모방한다. 일부 구현예에서, 본 발명에 기술된 작용제 항체는 정상 리간드의 활성을 완전히 대체한다. 일부 구현예에서, 본 발명에 기술된 작용제 항체는 TNFR2 수용체를 특이적으로 활성화한다. 일부 구현예에서, 본 발명에 기술된 작용제 항체는 정상 리간드의 활성을 완전히 대체한다. 일부 구현예에서, 본 발명에 기술된 작용제 항체는 정상 리간드의 활성을 대체하며, TNFR2 수용체를 특이적으로 활성화한다.
일부 구현예에서, 정상 리간드의 활성의 100%가, 네이티브 리간드의 존재시의 활성과 비교해, 대체된다. 일부 구현예에서, 네이티브 리간드의 존재시의 활성과 비교해 정상 리간드의 활성의 50%-100%가 대체된다. 일부 구현예에서, 네이티브 리간드의 존재시의 활성과 비교해 정상 리간드의 활성의 75%-100%가 대체된다.
본 발명에서, 용어 "포함한다", "포함한다", "포함하는", "함유한다", "비롯하여", "가지는" 및 이들의 활용어는 "를 포함하지만 이로 제한되지 않는"을 의미한다.
본 발명에서, 단수 형태 ("a", "an" 및 "the")는 문맥상 달리 명확하게 언급되지 않은 한 복수의 언급을 포함한다. 예를 들어, 용어 "항체" 또는 "하나 이상의 항체"는 복수의 항체를 포함할 수 있다.
본 출원 전체에서, 본 발명의 다양한 구현예들이 범위 형식으로 제시될 수 있다. 범위 형식의 기술은 단지 편의성 및 간결성을 위한 것이며, 항-TNFR2 항체 및 이의 용도 범위에 대한 융통성 없는 제한으로서 해석되어서는 안되는 것으로 이해하여야 한다. 따라서, 범위 기술은 구체적으로 개시된 모든 가능한 하위 범위뿐만 아니라 그 범위 내의 개별 수치 값을 갖는 것으로 간주하여야 한다. 예를 들어, 범위, 예컨대, 1 내지 6과 같은 기술은 구체적으로 개시된 하위범위, 예컨대, 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 6, 3 내지 6 등 뿐 아니라 그 범위 내의 개별 수치, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5 및 6을 갖는 것으로 간주하여야 한다. 이는 범위의 폭과는 상관없이 적용된다.
본원에서 수치 범위가 표시되는 경우, 표시된 범위 내의 임의의 인용된 수치 (분수 또는 정수)를 포함하는 것을 의미한다. 제1 표시된 숫자 및 제2 표시된 숫자"를 범위로 하는/사이의 범위" 및 제1 표시된 숫자 "내지" 제2 표시된 숫자"를 범위로 하는/사이의 범위"와 같은 표현은 본원에서 상호 호환적으로 사용되며, 제1 표시된 숫자 및 제2 표시된 숫자와 그 사이의 모든 분수 및 정수를 포함하는 것으로 의도된다.
수치가 선행되는 "약"을 사용해 대략적으로 기술된 경우, 구체적인 값이 다른 구현예를 구성하는 것으로 이해된다. 모든 범위는 포괄적이며, 조합 가능하다. 일 구현예에서, 용어 "약"은 표시된 숫자 또는 숫자 범위로부터 0.1 내지 5%의 편차를 의미한다. 다른 구현예에서, 용어 "약"은 표시된 숫자 또는 숫자 범위로부터 1 내지 10%의 편차를 의미한다. 다른 구현예에서, 용어 "약"은 표시된 숫자 또는 숫자 범위로부터 최대 20%의 편차를 의미한다. 일 구현예에서, 용어 "약"은 표시된 숫자 또는 숫자 범위로부터 ±10%의 편차를 의미한다. 다른 구현예에서, 용어 "약"은 표시된 숫자 또는 숫자 범위로부터 ±5%의 편차를 의미한다.
달리 정의되지 않은 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및/또는 과학적 용어는 항-TNFR2 항체 및 이의 용도가 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 의미와 동일한 의미를 가진다. 본원에 기재된 것들과 유사하거나 동등한 방법 및 재료를 항-TNFR2 항체 및 그 용도에 대한 구현예를 실시 또는 검사하는데 이용할 수 있지만, 아래에 방법 및/또는 재료를 기술한다. 상충될 경우, 정의를 비롯하여 본 특허 명세서가 우선될 것이다. 또한, 재료, 방법 및 예는 단지 예시일 뿐이며 반드시 제한되는 것으로 의도되는 것은 아니다. 본원에 언급된 각각의 문헌 참조 또는 기타 인용은 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
본원에 제시된 설명에서, 항-TNFR2 항체 및 이의 변이체를 제조하는 단계들 각각 기술된다. 이러한 기술은 제한되는 것으로 의도되지 않으며, 구성성분, 단계 순서 및 기타 변형에 대한 변동 역시 본 발명의 항-TNFR2 항체, 이의 제조 방법 및 용도 범위에 속하는 것으로 이해될 것이다.
명확하게 하기 위해 개별 구현예의 맥락에서 기술된 항-TNFR2 항체 및 이의 용도에 대한 일부 특징들은 또한 하나의 구현예로 조합하여 제공될 수 있는 것으로 이해된다. 반대로, 간결하게 하기 위해 하나의 구현예의 맥락에서 기술된 항-TNFR2 항체 및 이의 용도에 대한 다양한 특징 역시 분리하여 또는 임의의 적합한 하위 조합으로 또는 항-TNFR2 항체 및 이의 용도에 대한 임의의 다른 기술된 구현예에서 적합한 것으로 제공될 수 있다. 다양한 구현예들의 맥락에서 기술된 일부 특징들은 구현예가 구성 요소 없이 작동되지 않는 것이 아닌 한, 이들 구현예들의 본질적인 특징으로 간주되진 않는다.
본 발명에서, 용어 "항체"는 용어 "면역글로불린"과 상호 호환적으로 사용할 수 있으며, 동일한 특성 및 의미를 가진다. 항체 결합 도메인 또는 항원 결합부는 항체의 단편일 수 있거나, 또는 항체의 하나 이상의 단편의 유전자 조작된 산물일 수 있으며, 단편은 표적 항원과의 특이적인 결합에 참여하는 것이다. "특이적으로 결합하는"은 결합이 대상 항원에 대해 선택적이고, 원치않은 또는 비-특이적인 상호작용과 구분될 수 있는 것을 의미한다. 예를 들어, 항체는 평형 해리 상수가 ≤ 10-5, 10-6 또는 10-7 M일 경우 TNFR2 에피토프에 특이적으로 결합하는 것으로 언급된다. 일부 구현예에서, 평형 해리 상수는 ≤ 10-8 M 또는 10-9 M일 수 있다. 일부 추가적인 구현예에서, 평형 해리 상수는 ≤ 10-10 M, 10-11 M 또는 10-12 M일 수 있다. 일부 구현예에서, 평형 해리 상수는 ≤ 10-5 M 내지 10-12M 범위일 수 있다.
최대 유효 농도의 1/2 (EC50)은 베이스라인과 지정된 노출 시간 경과 후 최대 반응 사이의 절반 정도의 반응을 유도하는 약물, 항체 또는 독성물질의 농도를 지칭한다. 일부 구현예에서, 반응은 결합 친화성을 포함한다. 일부 구현예에서, 반응은 기능적인 반응, 예를 들어 작용제 반응 (agonistic response)을 포함한다. 당해 기술 분야의 당업자라면, 본 발명에서, 특정 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체의 EC50 측정값은 TNFR2 항원에 대한 항-TNFR2 항체의 최대 결합의 1/2 측정값 (EC50 결합)을 제공함을 알 것이다. EC50 결합 친화성 측정은 실시예 표 2 및 표 5에 예시된 바와 같이, TNFR2 항원에 대한 본원에 기술된 항-TNFR2 항체의 결합을 측정하는 것을 포함한다. 당해 기술 분야의 당업자라면, 본 발명에서, 특정 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체의 EC50 측정값은 항-TNFR2 항체가 작용제 반응 (EC50 기능성 작용제 효과)을 유도하기 위한 최대 유효 농도의 1/2 측정값을 제공함을 알 것이다. EC50 기능성 작용제 효과 측정은 실시예 표 6에 예시된 바와 같이 TNFR2의 세포 신호전달에서 본원에 개시된 항-TNFR2 항체의 효과를 측정하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, EC50은 TNFα의 결합시 관찰되는 작용자 반응의 50%를 달성하는데 필요한 항체의 농도를 포함한다. 특정 구현예에서, EC50 측정값은 통상적으로 약물의 효력 측정값으로서 사용되며, 일부 구현예에서, 수용체에 대한 항체의 결합성을 반영할 수 있다. 일부 구현예에서, EC50 결합 농도 측정값이 나노몰 수준인 항-TNFR2 항체는 강하게 결합하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, EC50 기능성 작용제 효과 농도 측정치가 나노몰 수준인 항-TNFR2 항체는 기능적으로 유효한 작용제 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체는 TNFR2 수용체에 대한 강한 결합성을 포함한다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체는 TNFR2 수용체에 대한 작용제를 포함한다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체는 TNFR2 수용체에 대해 강하게 결합하는 작용제를 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체의 결합성 EC50은 나노몰 범위이다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체의 결합성 EC50은 약 0.05-100 nM 범위에 포함된다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체의 결합성 EC50은 약 0.05-50 nM 범위에 포함된다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체의 결합성 EC50은 약 0.05-20 nM 범위에 포함된다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체의 결합성 EC50은 약 0.05-10 nM 범위에 포함된다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체의 결합성 EC50은 약 0.1-100 nM 범위에 포함된다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체의 결합성 EC50은 약 0.1-50 nM 범위에 포함된다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체의 결합성 EC50은 약 0.1-20 nM 범위에 포함된다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체의 결합성 EC50은 약 0.1-10 nM 범위에 포함된다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체의 결합성 EC50은 약 1-100 nM 범위에 포함된다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체의 결합성 EC50은 약 1-20 nM 범위에 포함된다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체의 결합성 EC50은 약 20-40 nM 범위에 포함된다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체의 결합성 EC50은 약 40-60 nM 범위에 포함된다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체의 결합성 EC50은 약 60-80 nM 범위에 포함된다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체의 결합성 EC50은 약 80-100 nM 범위에 포함된다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체의 결합성 EC50은 약 1-40 nM 범위에 포함된다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체의 결합성 EC50은 약 1-60 nM 범위에 포함된다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체의 결합성 EC50은 약 1-80 nM 범위에 포함된다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체의 결합성 EC50은 약 1-50 nM 범위에 포함된다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체의 결합성 EC50은 약 0.05-5 nM 범위에 포함된다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체의 결합성 EC50은 약 0.1-5 nM 범위에 포함된다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체의 결합성 EC50은 약 0.05-20 nM 범위에 포함된다.
일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체의 결합성 EC50은 약 0.05-5 nM 범위에 포함된다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체의 결합성 EC50은 약 0.1-5 nM 범위에 포함된다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체의 결합성 EC50은 약 1-5 nM 범위에 포함된다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체의 결합성 EC50은 약 0.05-10 nM 범위에 포함된다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체의 결합성 EC50은 약 0.1-10 nM 범위에 포함된다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체의 결합성 EC50은 약 1-10 nM 범위에 포함된다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체의 결합성 EC50은 약 5-10 nM 범위에 포함된다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체의 결합성 EC50은 약 0.05-15 nM 범위에 포함된다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체의 결합성 EC50은 약 0.01-15 nM 범위에 포함된다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체의 결합성 EC50은 약 1-15 nM 범위에 포함된다.
일부 구현예에서, 기능성 작용제 효과를 측정하는 EC50은 본원에서 모두 동일한 특성을 가진 기능성 EC50 (functional EC50)으로 지칭된다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체의 기능성 EC50은 나노몰 범위이다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체의 기능성 EC50은 약 0.05-100 nM 범위에 포함된다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체의 기능성 EC50은 약 0.05-50 nM 범위에 포함된다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체의 기능성 EC50은 약 0.05-20 nM 범위에 포함된다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체의 기능성 EC50은 약 0.05-10 nM 범위에 포함된다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체의 기능성 EC50은 약 0.1-100 nM 범위에 포함된다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체의 기능성 EC50은 약 0.1-50 nM 범위에 포함된다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체의 기능성 EC50은 약 0.1-20 nM 범위에 포함된다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체의 기능성 EC50은 약 0.1-10 nM 범위에 포함된다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체의 기능성 EC50은 약 1-100 nM 범위에 포함된다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체의 기능성 EC50은 약 1-20 nM 범위에 포함된다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체의 기능성 EC50은 약 20-40 nM 범위에 포함된다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체의 기능성 EC50은 약 40-60 nM 범위에 포함된다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체의 기능성 EC50은 약 60-80 nM 범위에 포함된다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체의 기능성 EC50은 약 80-100 nM 범위에 포함된다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체의 기능성 EC50은 약 1-40 nM 범위에 포함된다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체의 기능성 EC50은 약 1-60 nM 범위에 포함된다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체의 기능성 EC50은 약 1-80 nM 범위에 포함된다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체의 기능성 EC50은 약 1-50 nM 범위에 포함된다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체의 기능성 EC50은 약 0.05-5 nM 범위에 포함된다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체의 기능성 EC50은 약 0.1-5 nM 범위에 포함된다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체의 기능성 EC50은 약 0.05-20 nM 범위에 포함된다.
일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체의 기능성 EC50은 약 0.05-5 nM 범위에 포함된다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체의 기능성 EC50은 약 0.1-5 nM 범위에 포함된다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체의 기능성 EC50은 약 1-5 nM 범위에 포함된다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체의 기능성 EC50은 약 0.05-10 nM 범위에 포함된다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체의 기능성 EC50은 약 0.1-10 nM 범위에 포함된다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체의 기능성 EC50은 약 1-10 nM 범위에 포함된다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체의 기능성 EC50은 약 5-10 nM 범위에 포함된다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체의 기능성 EC50은 약 0.05-15 nM 범위에 포함된다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체의 기능성 EC50은 약 0.01-15 nM 범위에 포함된다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체의 기능성 EC50은 약 1-15 nM 범위에 포함된다.
본 발명에서, 용어 "항체"는 결합 특이성을 유지하는 항체 단편 또는 단편들을 망라하며, 비-제한적으로, IgG, 중쇄 가변부 (VH), 경쇄 가변부 (VL), Fab 단편, F(ab')2 단편, scFv 단편, Fv 단편, 나노바디, 미니바디, 다이아바디, 트리아바디, 테트라바디 및 단일 도메인 항체 등이 있다 (예, Hudson and Souriau, Nature Med. 9: 129-134 (2003)). 또한, 이들 용어가 일반적으로 당해 기술 분야에서 이해되는 바와 같이 이들 용어에는 인간화된, 영장류화된 및 키메라 항체가 포함된다.
본 발명에서, 용어 "중쇄 가변 영역"은 용어 "VH 도메인" 또는 용어 "VH"와 상호 호환적으로 사용될 수 있으며, 모두 동일한 의미 및 특성을 가진다. 본 발명에서, 용어 "경쇄 가변 영역"은 용어 "VL 도메인" 또는 용어 "VL"과 상호 호환적으로 사용될 수 있으며, 모두 동일한 의미 및 특성을 가진다. 당해 기술 분야의 당업자라면, 항체와 관련한 "중쇄 가변 영역" 또는 "VH"가 프래임워크 영역으로 알려진 측면 가닥 사이에 산재된 상보성 결정 영역 (CDR) 3개를 함유한 중쇄 단편을 망라함을 알 것이다. 프래임워크 영역은 CDR보다 더 고도로 보존되어 있으며, CDR을 지지하기 위한 스캐폴드를 형성한다. 마찬가지로, 당해 기술 분야의 당업자라면, 항체와 관련한 "경쇄 가변 영역" 또는 "VL"이 프래임워크 영역 사이에 산재된 CDR 3개를 가진 경쇄 단편을 망라함을 알 것이다.
본 발명에서, 용어 "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"은 중쇄 또는 경쇄 가변 영역의 초가변 영역(들)을 지칭한다. N-말단에서 시작해, 중쇄 또는 경쇄 폴리펩타이드 각각은 "CDR1", "CDR2" 및 "CDR3"로 지칭되는 CDR 3개를 가진다. 여러가지 항원-항체 복합체들에 대한 결정학 분석을 통해, CDR의 아미노산 잔기는 결합된 항원과 광범위하게 접촉하는 것으로 입증되어 있으며, 가장 광범위한 항원 접촉은 중쇄 CDR3와 이루어진다. 즉, CDR 영역이 주로 항원-결합부의 특이성을 담당한다. 일 구현예에서, 항원-결합부는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 각각으로부터 유래한 CDR들을 포함하여 CDR 6개를 가진다.
본 발명에서, 용어 "프래임워크 영역" 또는 "FR"은 중쇄 가변 영역 또는 경쇄 가변 영역의 CDR들을 지지하는 측면 아미노산 서열 4종을 지칭한다. 일부 FR 잔기들은 결합된 항원과 접촉할 수도 있지만, FR 잔기들은 주로 가변부가 항원-결합부로 접히도록 작용한다. 일부 구현예에서, 가변 영역의 접힘을 담당하는 FR 잔기들은 CDR에 바로 인접한 잔기들을 포함한다. FR에서 특정 아미노산 잔기 및 특정 구조 특징들은 매우 잘 보존되어 있다. 이런 점에서, 모든 가변성 영역의 서열들은 아미노산 잔기 약 90개로 이루어진 내부 이황화 루프를 가지고 있다. 가변 영역이 항원 결합부로 접히게 되면, CDR들은 항원-결합성 표면을 형성하는 돌출성 루프 모티프로서 나열되게 된다. 일반적으로, CDR 루프가 정확한 CDR 아미노산 서열과 상관없이 특정 "정규" 구조로 접히는 형태에 영향을 미치는 FR의 보존된 구조 영역들이 존재하는 것으로, 인식되어 있다. 아울러, 일부 FR 잔기들은 항체의 중쇄 및 경쇄의 상호작용을 안정화하는 비-공유성 도메인 간 접촉에 참여하는 것으로 알려져 있다.
Wu 및 Kabat (Wu and Kabat, "An analysis of the sequences of the variable regions of Bence Jones proteins and myeloma light chains and their implications for antibody complementarity", Journal of Experimental Medicine, 132, 2, 8 (1970); Kabat et al., "Sequence of proteins of immunological interest", Bethesda: National Institute of Health; 323 (1983))는 항체 펩타이드 서열들을 정렬하는 것에 대해 개척하였으며, 이 분야에서 이들의 기여는 상당하다. 먼저, 가변성 도메인들 간의 서열 유사성 연구를 통해, 비슷한 3차원 구조를 취하며 비슷한 기능적인 역할을 수행하고 이웃한 잔기들과 유사하게 상호작용하고 비슷한 화학적 환경에 존재한다는 점에서, 모든 척추 동물 종들의 전체 항체들에서 다소 상동적인 대응되는 잔기들을 동정하였다. 다음으로, 상동성 면역글로불린 잔기에 동일한 위치 번호로 할당하는, 펩타이드 서열의 번호 지정 체계를 고안하였다. 당해 기술 분야의 당업자는 서열 자체를 넘어서는 임의의 실험 데이터에 의존하지 않고도 Kabat 번호 지정으로 현재 통상적으로 지칭되는 임의의 가변성 도메인 서열을 모호하지 않게 할당할 수 있다. 그 다음으로, Kabat 및 Wu는 각 Kabat-번호 지정된 서열 위치에서 변동성을 계산하였으며, 이는 가변성 도메인 서열들을 정렬하였을 때 가능성 있는 아미노산이 수개 또는 다수개 발견됨을 의미한다. 변동성이 적은 인접 영역들 4곳 사이에 위치한 변동성이 높은 인접 영역 3곳을 식별하였다. Kabat 및 Wu는 이들 가변성 부위들을 구성하는 잔기들을 공식적으로 구분하였으며, 이를 항체와 항원 간의 화학적 상보성을 의미하는 "상보성 결정 영역" (CDR)으로 지정하였다. 항원 인지가 아닌 가변성 도메인의 3차원 접힘을 수행하는 기능은, 현재 "프래임워크 영역"으로 지칭되는 나머지 덜 가변적인 영역에 의한 것이다. 다음으로, Kabat 및 Wu는 항체 펩타이드 및 핵산 서열의 공개 데이터베이스를 확립하였으며, 이는 계속 유지되고 있으며, 당해 기술 분야의 당업자들에게 잘 알려져 있다.
Chothia 및 동료 (Cyrus Chothia, Arthur M. Lesk (1987), Journal of Molecular Biology. 196(4): 901-917)는 아미노산 서열 수준에서 상당한 다양성이 존재함에도 불구하고 Kabat CDR들 내 특정 하부 영역들이 거의 동일한 펩타이드 백본 형태를 채택하고 있음을 발견하였다. 이러한 하부 영역들은 L1, L2 및 L3 또는 H1, H2 및 H3로 명명되는데, "L" 및 "H"는 각각 경쇄 영역 및 중쇄 영역을 지칭한다. 이들 영역들은 Chothia CDR로 지칭될 수 있으며, Kabat CDR들과 경계가 겹친다.
최근 연구에서, 사실상 모든 항체 결합 잔기들이 구조적 컨센서스 영역에 속하는 것으로 밝혀졌다 (Kunik, V. et al., PloS Computational Biology 8(2):el002388 (February 2012)). 일부 구현예에서, 이들 잔기는 항체 결합 영역으로 지칭된다. 이들 영역은 물론 항체 서열로부터 동정할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 항체에서 구조적 컨센서스를 동정하기 위한 구조적 접근 방식을 구현하는 "파라톰 (paratome)"이 이러한 목적으로 사용되었다 (Ofran, Y. et al., J. Immunol. 757:6230-6235 (2008)). 파라톰에 의해 동정된 잔기들은 사실상 모든 항체 결합부를 망라하지만, (일반적으로 사용되는 CDR 식별 도구에 의해 동정된) CDR들은 이들 상당 부분을 누락한다. 파라톰에 의해 동정되지만 일반적인 임의의 CDR 동정 방법으로는 동정되지 않은 항체 결합성 잔기는 파라톰-고유 잔기로 지칭된다. 마찬가지로, 일반적인 임의의 CDR 동정 방법에 의해 동정되지만 파라톰에 의해서는 동정되지 않는 항체 결합성 잔기는 CDR-고유 잔기로 지칭된다. 파라톰-고유 잔기는 에너지 측면에서 항체-항원 상호작용에 상당히 기여하지만, CDR-고유 잔기는 오히려 약간 기여한다. 이러한 결과로, 항원 결합부를 더 잘 동정할 수 있다.
IMGT®는 국제 ImMunoGeneTics 정보 시스템®이다 (Nucleic Acids Res. 2015 Jan; 43 (Database issue):D413-22. doi: 10.1093/nar/gku1056. Epub 2014 Nov 5 Free article. PMID: 25378316 LIGM:441 및 Dev Comp Immunol. 2003 Jan;27(1):55-77 참조). IMGT는 면역글로불린 및 T 세포 수용체 가변성 도메인과 Ig 슈퍼패밀리 V-유사 도메인에 대한 독특한 번호 지정 시스템이다 (Lefranc et al., Dev Comp Immunol. 27: 55-77 (2003)). IMGT®는 FR 및 CDR에 대한 Kabat 정의, 구조 데이터 및 초가변성 루프에 대한 Chothia의 특정화를 종합적으로 감안하여, 5개 이상의 IG 및 TcR 가변성 영역 서열 정렬을 기반으로 한 이들 IG 및 TcR 가변성 도메인 서열에 대한 독특한 번호 지정 시스템이다. IMGT는 항체에 대한 보편적인 번호 지정법으로 당해 기술 분야에서 잘 알려진 것으로 여겨진다.
VH 및 VL 도메인에 존재하는 가변성 아미노산 위치를 나타내는 경우, 일부 구현예에서, 임의의 일반적인 CDR 정의를 이용해 CDR 영역을 나타낼 수 있으며, 예를 들어 비-제한적으로, IMGT®, KABAT, 또는 Chothia 및 Paratome에 의한 방식을 이용할 수도 있다.
항체는 비-제한적으로 상보성 결정 영역 (CDR), 가변 영역 (Fv), VH 도메인, VL 도메인, 단쇄 가변 영역 (scFv) 및 Fab 단편 등의 다양한 형태 또는 다양한 도메인을 가진 형태로 존재할 수 있다.
당해 기술 분야의 당업자라면, scFv가 짧은 링커 펩타이드에 의해 연결된, 면역글로불린의 가변성 중쇄 (VH) 영역과 가변성 경쇄 (VL) 영역을 포함하는 폴리펩타이드임을 알 것이다. 링커는 예를 들어 아미노산 약 10-25개를 가질 수 있다.
또한, 당해 기술 분야의 당업자라면, 항체와 관련하여 용어 "Fab"가 일반적으로 중쇄의 가변 영역과 이황화 결합을 통해 제1 불변 영역에 결합된 단일 경쇄 (가변 영역 및 불변 영역 모두)로 이루어진 항체의 일부분을 일반적으로 망라하는 것이고, F(ab')2는 VH 도메인을 포함하는 중쇄의 단편과 VL 도메인을 포함하는 경쇄를 포함함을 알 것이다.
일부 구현예에서, 항체는 단일클론 항체 및 다클론 항체 등의 전체 항체 분자를 망라한다. 일부 구현예에서, 항체는 결합 특이성을 보유한 항체 단편 또는 단편들, 비-제한적으로, 가변성 중쇄 (VH) 단편, 가변성 경쇄 (VL) 단편, Fab 단편, F(ab')2 단편, scFv 단편, Fv 단편, 미니바디, 다이아바디, 트리아바디 및 테트라바디를 망라한다.
일 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체는 2중 특이성 항체의 일부로서 통합될 수 있다. 당해 기술 분야에서 일반적으로 공지된 바와 같이, 2중 특이성 항체는 서로 다른 2개의 단일클론 항체의 항원 결합 단편을 포함하여 서로 다른 2개의 항원에 결합할 수 있는, 재조합 단백질이다. 일부 구현예에서, 2중 특이성 항체는 동시 표적화에 의해, 예를 들어 CTL (예, CD3과 같은 CTL 수용체 구성성분) 또는 작동자 자연 살상 (NK) 세포 및 종양 항원 둘다를 동시 표적화함으로써 암 면역요법에 활용된다. 마찬가지로, 다중-특이성 항체는, 2종, 3종 또는 4종의 서로 다른 단일클론 항체 등의 2종 이상의 서로 다른 단일클론 항체의 항원 결합 단편을 포함하는 재조합 단백질이다.
항-
TNFR2
항체
본 발명은 복수의 항-TNFR2 (종양 괴사 인자 수용체 2) 항체를 제공한다. 일 구현예에서, 각각의 항-TNFR2 항체는 중쇄의 상보성 결정 영역 (CDR) 3종으로 구성된 세트 (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3)와 경쇄의 CDR 3종으로 구성된 세트 (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)를 포함한다. 일 구현예에서, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 세트는 표 7에 나타낸 바와 같은 아미노산 서열 조합을 포함하고, 경쇄의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 세트는 표 8에 나타낸 바와 같은 아미노산 서열 조합을 포함한다. 예시 목적으로, 클론 CID251 (표 7 참조)을 예로 들면, 이 항체에 대한 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 세트는 각각 서열번호 185, 서열번호 190 및 서열번호 347의 아미노산 서열을 포함하고 (표 7 참조), 동일 항체에 대한 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 세트는 각각 서열번호 359, 서열번호 372 및 서열번호 378의 아미노산 서열을 포함한다 (표 8 참조).
일부 구현예에서, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 세트는 각각 서열번호 185, 190 및 347에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, 동일한 항체에 대한 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 세트는 각각 서열번호 359, 372 및 378에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 세트는 각각 서열번호 185, 190 및 347에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, 동일한 항체에 대한 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 세트는 각각 서열번호 359, 372 및 378에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 세트는 각각 서열번호 185, 334, 347에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, 동일한 항체에 대한 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 세트는 각각 서열번호 360, 372 및 379에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 세트는 각각 서열번호 185, 190 및 347에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, 동일한 항체에 대한 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 세트는 각각 서열번호 359, 372 및 380에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 세트는 각각 서열번호 185, 190 및 347에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, 동일한 항체에 대한 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 세트는 각각 서열번호 359, 372 및 381에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 세트는 각각 서열번호 185, 190 및 347에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, 동일한 항체에 대한 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 세트는 각각 서열번호 361, 372 및 381에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 세트는 각각 서열번호 185, 190 및 347에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, 동일한 항체에 대한 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 세트는 각각 서열번호 362, 372 및 382에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 세트는 각각 서열번호 185, 335 및 347에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, 동일한 항체에 대한 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 세트는 각각 서열번호 363, 372 및 383에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 세트는 각각 서열번호 185, 190, 347에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, 동일한 항체에 대한 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 세트는 각각 서열번호 364, 372 및 384에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 세트는 각각 서열번호 185, 336 및 348에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, 동일한 항체에 대한 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 세트는 각각 서열번호 365, 372 및 378에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 세트는 각각 서열번호 185, 337 및 347에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, 동일한 항체에 대한 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 세트는 각각 서열번호 359, 373 및 385에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 세트는 각각 서열번호 185, 338 및 348에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, 동일한 항체에 대한 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 세트는 각각 서열번호 359, 372 및 386에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 세트는 각각 서열번호 185, 339 및 349에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, 동일한 항체에 대한 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 세트는 각각 서열번호 359, 372 및 378에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 세트는 각각 서열번호 185, 190 및 350에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, 동일한 항체에 대한 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 세트는 각각 서열번호 366, 372 및 387에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 세트는 각각 서열번호 185, 190 및 351에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, 동일한 항체에 대한 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 세트는 각각 서열번호 359, 372 및 378에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 세트는 각각 서열번호 185, 334 및 347에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, 동일한 항체에 대한 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 세트는 각각 서열번호 360, 372 및 388에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 세트는 각각 서열번호 185, 334 및 352에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, 동일한 항체에 대한 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 세트는 각각 서열번호 359, 372 및 378에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 세트는 각각 서열번호 185, 190 및 352에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, 동일한 항체에 대한 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 세트는 각각 서열번호 359, 372 및 389에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 세트는 각각 서열번호 185, 334 및 347에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, 동일한 항체에 대한 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 세트는 각각 서열번호 359, 372 및 378에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 세트는 각각 서열번호 185, 190 및 347에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, 동일한 항체에 대한 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 세트는 각각 서열번호 365, 372 및 378에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 세트는 각각 서열번호 185, 336 및 352에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, 동일한 항체에 대한 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 세트는 각각 서열번호 365, 372 및 390에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 세트는 각각 서열번호 185, 336 및 352에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, 동일한 항체에 대한 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 세트는 각각 서열번호 365, 374 및 391에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 세트는 각각 서열번호 186, 340 및 353에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, 동일한 항체에 대한 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 세트는 각각 서열번호 367, 375 및 392에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 세트는 각각 서열번호 186, 341 및 354에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, 동일한 항체에 대한 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 세트는 각각 서열번호 367, 375, 392에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 세트는 각각 서열번호 186, 341 및 354에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, 동일한 항체에 대한 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 세트는 각각 서열번호 368, 375 및 392에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 세트는 각각 서열번호 186, 342 및 354에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, 동일한 항체에 대한 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 세트는 각각 서열번호 367, 375 및 392에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 세트는 각각 서열번호 186, 343 및 354에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, 동일한 항체에 대한 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 세트는 각각 서열번호 369, 375 및 393에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 세트는 각각 서열번호 186, 343 및 355에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, 동일한 항체에 대한 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 세트는 각각 서열번호 367, 375 및 392에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 세트는 각각 서열번호 186, 341 및 354에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, 동일한 항체에 대한 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 세트는 각각 서열번호 367, 375 및 392에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 세트는 각각 서열번호 186, 341 및 355에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, 동일한 항체에 대한 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 세트는 각각 서열번호 367, 376 및 392에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 세트는 각각 서열번호 186, 344 및 354에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, 동일한 항체에 대한 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 세트는 각각 서열번호 370, 375 및 392에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 세트는 각각 서열번호 186, 341 및 354에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, 동일한 항체에 대한 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 세트는 각각 서열번호 367, 375 및 394에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 세트는 각각 서열번호 186, 344 및 354에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, 동일한 항체에 대한 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 세트는 각각 서열번호 367, 375 및 392에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 세트는 각각 서열번호 186, 341 및 359에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, 동일한 항체에 대한 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 세트는 각각 서열번호 367, 375 및 393에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 세트는 각각 서열번호 187, 345 및 356에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, 동일한 항체에 대한 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 세트는 각각 서열번호 371, 377 및 395에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 세트는 각각 서열번호 188, 345 및 357에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, 동일한 항체에 대한 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 세트는 각각 서열번호 371, 377 및 396에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 세트는 각각 서열번호 189, 346 및 358에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, 동일한 항체에 대한 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 세트는 각각 서열번호 371, 377 및 397에 기재된 아미노산 서열을 포함한다.
다른 구현예에서, 항-TNFR2 항체는 전술한 아미노산 서열에 대해 적어도 80% (예를 들어, 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%) 동일한 중쇄 및 경쇄 CDR 서열을 포함하며, 예를 들어 비-제한적으로, NCBI (National Center of Biotechnology Information)의 BlastP 소프트웨어를 디폴트 매개변수를 이용해 결정되는 바와 같은 동일성을 가진다.
당해 기술 분야의 당업자라면, 동일성 퍼센트 (동일성 %)가 표적 서열에 대한 쿼리 서열의 유사성을 나타내는 수치 (즉, 각 서열에서 얼마나 많은 수의 아미노산이 동일한지)를 제공함을 알 것이다. 동일성 %가 높을수록 일치성이 더 상당하다.
용어 "동일성"은 폴리펩타이드 (또는 단백질) 서열과 관련하여 사용될 경우, 2 이상의 폴리펩타이드 (또는 단백질) 서열 또는 이의 단편들 간의 동일성 정도를 나타낸다. 전형적으로, 2 이상의 폴리펩타이드 (또는 단백질) 서열 간의 유사성 정도는 2 이상의 폴리펩타이드 (또는 단백질)의 아미노산 2개 이상의 구성, 순서 또는 정렬의 유사성 정도를 의미한다.
다른 일부 추가적인 구현예에서, 중쇄의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3로 구성된 세트와 대응되는 경쇄의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3로 구성된 세트는 표 9에 나타낸 아미노산 서열을 포함한다. 예시 목적으로 CID_264를 예로 들면 (표 9 참조), 이 항체에 대한 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 세트는 각각 서열번호 402, 서열번호 345 및 서열번호 413의 아미노산 서열을 포함하고 (표 9 참조), 동일 항체에 대한 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 세트는 각각 서열번호 371, 서열번호 418 및 서열번호 427의 아미노산 서열을 포함한다 (표 9 참조).
일부 구현예에서, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 세트는 각각 서열번호 402, 345 및 413에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, 동일한 항체에 대한 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 세트는 각각 서열번호 371, 418 및 427에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 세트는 각각 서열번호 398, 346 및 407에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, 동일한 항체에 대한 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 세트는 각각 서열번호 371, 377 및 419에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 세트는 각각 서열번호 187, 346 및 408에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, 동일한 항체에 대한 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 세트는 각각 서열번호 371, 377 및 420에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 세트는 각각 서열번호 189, 406 및 409에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, 동일한 항체에 대한 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 세트는 각각 서열번호 371, 377 및 421에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 세트는 각각 서열번호 187, 345 및 410에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, 동일한 항체에 대한 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 세트는 각각 서열번호 371, 418 및 422에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 세트는 각각 서열번호 399, 346 및 411에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, 동일한 항체에 대한 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 세트는 각각 서열번호 371, 418 및 423에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 세트는 각각 서열번호 400, 346 및 412에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, 동일한 항체에 대한 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 세트는 각각 서열번호 417, 377 및 424에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 세트는 각각 서열번호 401, 346 및 413에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, 동일한 항체에 대한 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 세트는 각각 서열번호 417, 418 및 425에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 세트는 각각 서열번호 401, 346 및 414에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, 동일한 항체에 대한 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 세트는 각각 서열번호 417, 418 및 426에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 세트는 각각 서열번호 398, 346 및 415에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, 동일한 항체에 대한 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 세트는 각각 서열번호 417, 377 및 428에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 세트는 각각 서열번호 403, 346 및 412에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, 동일한 항체에 대한 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 세트는 각각 서열번호 371, 418 및 429에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 세트는 각각 서열번호 404, 346 및 412에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, 동일한 항체에 대한 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 세트는 각각 서열번호 371, 418 및 425에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 세트는 각각 서열번호 401, 346 및 414에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, 동일한 항체에 대한 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 세트는 각각 서열번호 417, 418 및 430에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 세트는 각각 서열번호 405, 406 및 416에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, 동일한 항체에 대한 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 세트는 각각 서열번호 371, 377 및 431에 기재된 아미노산 서열을 포함한다.
다른 구현예에서, 항-TNFR2 항체는, 예를 들어 비-제한적으로, NCBI (National Center of Biotechnology Information)의 BlastP 소프트웨어를 디폴트 매개변수를 이용해 결정되는 바와 같이, 전술한 아미노산 서열에 대해 적어도 80% (예를 들어, 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%) 동일한 중쇄 및 경쇄 CDR 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 본원에 제시된 각각의 항-TNFR2 항체는 중쇄 가변 영역 (VH)과 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하되, 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열은 다음과 같은 쌍들 중 하나일 수 있다: 서열번호 289-290, 서열번호 3-4, 서열번호 7-8, 서열번호 11-12, 서열번호 15-16, 서열번호 19-20, 서열번호 23-24, 서열번호 27-28, 서열번호 31-32, 서열번호 35-36, 서열번호 39-40, 서열번호 43-44, 서열번호 47-48, 서열번호 51-52, 서열번호 55-56, 서열번호 59-60, 서열번호 63-64, 서열번호 67-68, 서열번호 71-72, 서열번호 75-76, 서열번호 79-80, 서열번호 83-84, 서열번호 87-88, 서열번호 91-92, 서열번호 95-96, 서열번호 99-100, 서열번호 103-104, 서열번호 107-108, 서열번호 111-112, 서열번호 115-116, 서열번호 119-120, 서열번호 123-124, 서열번호 127-128, 서열번호 131-132, 서열번호 135-136, 서열번호 139-140, 서열번호 143-144, 서열번호 147-148, 서열번호 151-152, 서열번호 157-158, 서열번호 163-164, 서열번호 169-170, 서열번호 175-176, 서열번호 181-182, 서열번호 193-194, 서열번호 199-200, 서열번호 205-206, 서열번호 211-212, 서열번호 217-218, 서열번호 223-224, 서열번호 229-230, 서열번호 233-234, 서열번호 237-238, 서열번호 241-242, 서열번호 245-246, 서열번호 249-250, 서열번호 253-254, 서열번호 257-258, 서열번호 261-262, 서열번호 265-266, 서열번호 269-270, 서열번호 273-274, 서열번호 277-278, 서열번호 281-282, 서열번호 285-286, 서열번호 293-294, 서열번호 297-298, 서열번호 301-302, 서열번호 305-306, 서열번호 309-310, 서열번호 313-314, 서열번호 317-318, 서열번호 321-322, 서열번호 325-326 또는 서열번호 329-330.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열은 서열번호 289-290에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열은 서열번호 3-4에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열은 서열번호 7-8에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열은 서열번호 11-12에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열은 서열번호 15-16에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열은 서열번호 19-20에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열은 서열번호 23-24에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열은 서열번호 27-28에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열은 서열번호 31-32에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열은 서열번호 35-36에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열은 서열번호 39-40에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열은 서열번호 43-44에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열은 서열번호 47-48에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열은 서열번호 51-52에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열은 서열번호 55-56에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열은 서열번호 59-60에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열은 서열번호 63-64에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열은 서열번호 67-68에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열은 서열번호 71-72에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열은 서열번호 75-76에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열은 서열번호 79-80에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열은 서열번호 83-84에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열은 서열번호 87-88에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열은 서열번호 91-92에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열은 서열번호 95-96에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열은 서열번호 99-100에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열은 서열번호 103-104에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열은 서열번호 107-108에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열은 서열번호 111-112에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열은 서열번호 115-116에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열은 서열번호 119-120에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열은 서열번호 123-124에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열은 서열번호 127-128에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열은 서열번호 131-132에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열은 서열번호 135-136에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열은 서열번호 139-140에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열은 서열번호 143-144에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열은 서열번호 147-148에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열은 서열번호 151-152에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열은 서열번호 157-158에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열은 서열번호 163-164에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열은 서열번호 169-170에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열은 서열번호 175-176에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열은 서열번호 181-182에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열은 서열번호 193-194에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열은 서열번호 199-200에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열은 서열번호 205-206에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열은 서열번호 211-212에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열은 서열번호 217-218에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열은 서열번호 223-224에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열은 서열번호 229-230에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열은 서열번호 233-234에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열은 서열번호 237-238에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열은 서열번호 241-242에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열은 서열번호 245-246에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열은 서열번호 249-250에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열은 서열번호 253-254에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열은 서열번호 257-258에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열은 서열번호 261-262에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열은 서열번호 265-266에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열은 서열번호 269-270에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열은 서열번호 273-274에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열은 서열번호 277-278에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열은 서열번호 281-282에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열은 서열번호 285-286에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열은 서열번호 293-294에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열은 서열번호 297-298에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열은 서열번호 301-302에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열은 서열번호 305-306에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열은 서열번호 309-310에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열은 서열번호 313-314에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열은 서열번호 317-318에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열은 서열번호 321-322에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열은 서열번호 325-326에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열은 서열번호 329-330에 제시되어 있다.
다른 구현예에서, 항-TNFR2 항체는, 예를 들어 비-제한적으로, NCBI (National Center of Biotechnology Information)의 BlastP 소프트웨어를 디폴트 매개변수를 이용해 결정되는 바와 같이, 전술한 아미노산 서열에 대해 적어도 80% (예를 들어, 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%) 동일한 중쇄 및 경쇄 CDR 서열을 포함한다.
추가적인 구현예에서, 본 발명은 항-TNFR2 scFv를 제공한다. 본원에 개시된 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역의 서열에 비추어, 당해 기술 분야의 당업자라면 당해 기술 분야에 공지된 표준 기법을 이용해 항-TNFR2 scFv를 쉽게 구축할 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명은 적절한 조건에서 이량체화 가능한 VH 및 VL을 포함하는 폴리펩타이드를 제공한다. 예를 들어, VH 및 VL 도메인은 적절한 완충제에서 조합되어, 소수성 상호작용과 같은 적절한 상호작용을 통해 이량체화될 수 있다. 대안적으로, VH 및 VL 도메인은 효소 및/또는 VH 및 VL 도메인의 이량체화를 촉진할 수 있는 조인자가 함유된 적합한 완충제에서 조합될 수 있다. 다른 추가적인 방식으로, VH 및 VL 도메인은 적절한 시약 및/또는 촉매의 존재 하에 서로 반응하게 할 수 있는 적절한 비히클에서 조합될 수 있다.
특정 구현예에서, VH 및 VL 도메인은 예를 들어, 비-제한적으로, 불변 영역, 힌지 영역, 링커 영역, Fc 영역 또는 이황화 결합 영역 또는 이들의 임의 조합을 함유할 수 있는 더 긴 폴리펩타이드 서열에 포함될 수 있다. 불변 도메인은 불변 영역 (예, CH1, CH2, CH3, CH4, Ck, Cl)의 도메인으로도 지칭되는, 면역글로불린 분자의 불변 파트의 면역글로불린 폴드 단위이다. 일부 구현예에서, 예를 들어 본원에서 제작한 폴리펩타이드를 이용해 다이아바디 또는 트리아바디를 제조할 경우, 더 긴 폴리펩타이드는 본원에 개시된 방법에 따라 제작된 VH 및 VL 도메인 중 하나 또는 둘다를 다수 카피로 포함할 수 있다.
다른 구현예에서, 본원에 제시된 각각의 항-TNFR2 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하되, 여기서 중쇄 및 경쇄에 대한 아미노산 서열은 다음과 같은 쌍들 중 하나일 수 있다: 서열번호 438 및 292, 서열번호 291-292, 서열번호 235-236, 서열번호 239-240, 서열번호 243-244, 서열번호 247-248, 서열번호 251-252, 서열번호 255-256, 서열번호 259-260, 서열번호 263-264, 서열번호 267-268, 서열번호 271-272, 서열번호 275-276, 서열번호 279-280, 서열번호 283-284, 서열번호 287-288, 서열번호 295-296, 서열번호 299-300, 서열번호 303-304, 서열번호 307-308, 서열번호 311-312, 서열번호 315-316, 서열번호 319-320, 서열번호 323-324, 서열번호 327-328, 서열번호 331-332, 서열번호 432 및 260, 서열번호 433 및 304, 서열번호 434 및 308, 서열번호 435 및 236, 서열번호 436 및 244, 서열번호 437 및 284 또는 서열번호 439 및 296.
일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하되, 여기서 중쇄 및 경쇄에 대한 아미노산 서열은 서열번호 438 및 292에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 중쇄 및 경쇄에 대한 아미노산 서열은 서열번호 291-292에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 중쇄 및 경쇄에 대한 아미노산 서열은 서열번호 235-236에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 중쇄 및 경쇄에 대한 아미노산 서열은 서열번호 239-240에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 중쇄 및 경쇄에 대한 아미노산 서열은 서열번호 243-244에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 중쇄 및 경쇄에 대한 아미노산 서열은 서열번호 247-248에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 중쇄 및 경쇄에 대한 아미노산 서열은 서열번호 251-252에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 중쇄 및 경쇄에 대한 아미노산 서열은 서열번호 255-256에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 중쇄 및 경쇄에 대한 아미노산 서열은 서열번호 259-260에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 중쇄 및 경쇄에 대한 아미노산 서열은 서열번호 263-264에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 중쇄 및 경쇄에 대한 아미노산 서열은 서열번호 267-268에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 중쇄 및 경쇄에 대한 아미노산 서열은 서열번호 271-272에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 중쇄 및 경쇄에 대한 아미노산 서열은 서열번호 275-276에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 중쇄 및 경쇄에 대한 아미노산 서열은 서열번호 279-280에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 중쇄 및 경쇄에 대한 아미노산 서열은 서열번호 283-284에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 중쇄 및 경쇄에 대한 아미노산 서열은 서열번호 287-288에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 중쇄 및 경쇄에 대한 아미노산 서열은 서열번호 295-296에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 중쇄 및 경쇄에 대한 아미노산 서열은 서열번호 299-300에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 중쇄 및 경쇄에 대한 아미노산 서열은 서열번호 303-304에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 중쇄 및 경쇄에 대한 아미노산 서열은 서열번호 307-308에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 중쇄 및 경쇄에 대한 아미노산 서열은 서열번호 311-312에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 중쇄 및 경쇄에 대한 아미노산 서열은 서열번호 315-316에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 중쇄 및 경쇄에 대한 아미노산 서열은 서열번호 319-320에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 중쇄 및 경쇄에 대한 아미노산 서열은 서열번호 323-324에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 중쇄 및 경쇄에 대한 아미노산 서열은 서열번호 327-328에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 중쇄 및 경쇄에 대한 아미노산 서열은 서열번호 331-332에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 중쇄 및 경쇄에 대한 아미노산 서열은 서열번호 432 및 260에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 중쇄 및 경쇄에 대한 아미노산 서열은 서열번호 433 및 304에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 중쇄 및 경쇄에 대한 아미노산 서열은 서열번호 434 및 308에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 중쇄 및 경쇄에 대한 아미노산 서열은 서열번호 435 및 236에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 중쇄 및 경쇄에 대한 아미노산 서열은 서열번호 436 및 244에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 중쇄 및 경쇄에 대한 아미노산 서열은 서열번호 437 및 284에 제시되어 있다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 중쇄 및 경쇄에 대한 아미노산 서열은 서열번호 439 및 296에 제시되어 있다.
다른 구현예에서, 항-TNFR2 항체는, 예를 들어 비-제한적으로, NCBI (National Center of Biotechnology Information)의 BlastP 소프트웨어를 디폴트 매개변수를 이용해 결정되는 바와 같이, 전술한 아미노산 서열에 대해 적어도 80% (예를 들어, 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%) 동일한 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체는 IgG, Fv, scFv, Fab, F(ab')2, 미니바디, 다이아바디, 트리아바디, 나노바디, 2중 특이성 항체 또는 단일 도메인 항체일 수 있다. 예를 들어, 항-TNFR2 항체는 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 항체와 같은 IgG 항체일 수 있다. 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체는 IgG1 항체이다. 일부 다른 구현예에서, 항-TNFR2 항체는 IgG2 항체이다. 다른 일부 구현예에서, 항-TNFR2 항체는 IgG3 항체이다. 일부 추가적인 구현예에서, 항-TNFR2 항체는 IgG4 항체이다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체는 TNFR2에 대해 작용제로서 작용한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체는 Fc 비-의존적인 방식으로 TNFR2에 대해 작용제로서 작용한다.
일 구현예에서, 본 발명은 TNFR2에 고 친화성으로 결합하는 항체를 제공한다. 일 구현예에서, 결합 친화성은 Frankel et al. (Mol. Immunol., 16:101-106, 1979)에 의해 언급된 바와 같이 Scatchard 방법을 수정하여 계산한다. 다른 구현예에서, 결합 친화성은 항원/항체 해리 속도에 의해 측정한다. 다른 구현예에서, 결합 친화성은 경쟁적인 방사성 면역분석에 의해 측정한다. 다른 구현예에서, 결합 친화성은 ELISA에 의해 측정한다. 다른 구현예에서, 항체 친화성은 유세포 측정에 의해 측정한다.
일 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체는 TNF에 의해 활성화된 신호전달과 비교해 적어도 80% 수준으로 TNFR2를 통한 신호전달을 활성화한다. 다른 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체는 TNF에 의해 활성화된 신호전달과 비교해 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 적어도 100% 수준으로 TNFR2를 통한 신호전달을 활성화한다.
일 구현예에서, 또한, 본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 중쇄 및 경쇄 CDR을 코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드 서열을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 발명은 이러한 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 벡터를 제공한다. 본원에 개시된 아미노산 서열에 비추어, 당해 기술 분야의 당업자라면 아미노산 서열을 코딩하는 벡터 또는 플라스미드를 쉽게 구축할 수 있을 것이다. 다른 구현예에서, 또한, 본 발명은 본원에 제공된 이러한 벡터를 포함하는 숙주 세포를 제공한다. 당해 기술 분야의 당업자는, 용도 및 실험 조건에 따라, 전술한 폴리뉴클레오티드 서열을 운반 및/또는 발현시키기에 적합한 숙주 세포를 쉽게 채택할 것이다. 일부 구현예에서, 숙주 세포는 예를 들어 비-제한적으로, ExpiCHOTM 및 Expi293FTM (ThermoFisher, USA)와 같은 포유류 숙주 세포를 포함한다.
일 구현예에서, 또한, 본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드 서열을 제공한다. 다른 구현예에서, 또한, 본 발명은 이러한 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 벡터를 제공한다. 본원에 개시된 아미노산 서열에 비추어, 당해 기술 분야의 당업자라면 아미노산 서열을 코딩하는 벡터 또는 플라스미드를 쉽게 구축할 수 있을 것이다. 다른 구현예에서, 또한, 본 발명은 본원에 제공된 벡터를 포함하는 숙주 세포를 제공한다. 당해 기술 분야의 당업자는, 용도 및 실험 조건에 따라, 전술한 폴리뉴클레오티드 서열을 운반 및/또는 발현시키기에 적합한 숙주 세포를 쉽게 채택할 것이다.
일 구현예에서, 또한, 본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 중쇄 및 경쇄를 코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드 서열을 제공한다. 다른 구현예에서, 또한, 본 발명은 이러한 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 벡터를 제공한다. 본원에 개시된 아미노산 서열에 비추어, 당해 기술 분야의 당업자라면 아미노산 서열을 코딩하기 위해 벡터 또는 플라스미드를 쉽게 구축할 수 있을 것이다. 다른 구현예에서, 또한, 본 발명은 본원에 제공된 벡터를 포함하는 숙주 세포를 제공한다. 당해 기술 분야의 당업자는, 용도 및 실험 조건에 따라, 전술한 폴리뉴클레오티드 서열을 운반 및/또는 발현시키기에 적합한 숙주 세포를 쉽게 채택할 것이다.
사용 조성물
일 구현예에서, 또한, 본 발명은 본원에 개시된 항-TNFR2 항체 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물을 제공한다. 사용되는 약제학적으로 허용가능한 담체는 당해 기술 분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, by E.W. Martin, Mack Publishing Co., Easton, PA, 23rd Edition, 2020에는 본원에 개시된 항체를 약제학적으로 전달하기에 적합한 조성물 및 제형이 기술되어 있다.
본원에 개시된 항-TNFR2 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 조성물은 개체 (예, 인간 또는 동물)에 단독으로 또는 담체, 즉 약제학적으로 허용가능한 담체와 조합하여 투여할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한은 생물학적으로도 또는 다르게도 부적절하지 않은 물질을 의미하며, 즉 이 물질은 임의의 부적절한 생물학적 효과를 유발하지 않거나 또는 함유된 약학적 조성물의 다른 임의의 성분과 유해한 방식으로 상호작용하지 않으면서 개체에 투여할 수 있다. 당해 기술 분야의 당업자들에게 잘 알려진 바와 같이, 담체는 본원에 개시된 폴리펩타이드의 임의의 분해를 최소화하고, 개체에서 임의의 부정적인 부작용을 최소화하도록 선택된다. 약학적 조성물은 제약 분야에서 잘 알려진 방법으로 제조할 수 있다.
일 구현예에서, 조성물은 중쇄의 상보성 결정 영역 (CDR) 3종으로 구성된 세트 (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3) 및 경쇄의 CDR 3종으로 구성된 세트 (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)를 포함하는, 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일 구현예에서, 전술한 바와 같이, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 세트는 표 7에 나타낸 아미노산 서열을 포함하고, 대응되는 경쇄의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 세포는 표 8에 나타낸 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 서열번호 185, 190 및 347에 제시된 바와 같은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 아미노산 서열 및 각각 서열번호 359, 372 및 378에 기재된 바와 같은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 각각 서열번호 185, 190 및 347에 제시된 바와 같은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 아미노산 서열, 및 각각 서열번호 359, 372 및 378에 기재된 바와 같은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 각각 서열번호 185, 334, 347에 제시된 바와 같은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 아미노산 서열, 및 각각 서열번호 360, 372 및 379에 기재된 바와 같은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 각각 서열번호 185, 190 및 347에 제시된 바와 같은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 아미노산 서열, 및 각각 서열번호 359, 372 및 380에 기재된 바와 같은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 각각 서열번호 185, 190 및 347에 제시된 바와 같은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 아미노산 서열, 및 각각 서열번호 359, 372 및 381에 기재된 바와 같은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 각각 서열번호 185, 190 및 347에 제시된 바와 같은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 아미노산 서열, 및 각각 서열번호 361, 372 및 381에 기재된 바와 같은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 각각 서열번호 185, 190 및 347에 제시된 바와 같은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 아미노산 서열, 및 각각 서열번호 362, 372 및 382에 기재된 바와 같은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 각각 서열번호 185, 335 및 347에 제시된 바와 같은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 아미노산 서열, 및 각각 서열번호 363, 372 및 383에 기재된 바와 같은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 각각 서열번호 185, 190 및 347에 제시된 바와 같은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 아미노산 서열을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함하고, 동일 항체에 대한 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 세트는 각각 서열번호 364, 372 및 384에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 각각 서열번호 185, 336 및 348에 제시된 바와 같은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 아미노산 서열, 및 각각 서열번호 365, 372 및 378에 기재된 바와 같은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 각각 서열번호 185, 337 및 347에 제시된 바와 같은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 아미노산 서열, 및 각각 서열번호 359, 373 및 385에 기재된 바와 같은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 각각 서열번호 185, 338 및 348에 제시된 바와 같은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 아미노산 서열, 및 각각 서열번호 359, 372 및 386에 기재된 바와 같은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 각각 서열번호 185, 339 및 349에 제시된 바와 같은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 아미노산 서열, 및 각각 서열번호 359, 372 및 378에 기재된 바와 같은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 각각 서열번호 185, 190 및 350에 제시된 바와 같은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 아미노산 서열, 및 각각 서열번호 366, 372 및 387에 기재된 바와 같은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 각각 서열번호 185, 190 및 351에 제시된 바와 같은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 아미노산 서열, 및 각각 서열번호 359, 372 및 378에 기재된 바와 같은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 각각 서열번호 185, 334 및 347에 제시된 바와 같은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 아미노산 서열, 및 각각 서열번호 360, 372 및 388에 기재된 바와 같은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 각각 서열번호 185, 334, 및 352에 제시된 바와 같은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 아미노산 서열, 및 각각 서열번호 359, 372 및 378에 기재된 바와 같은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 각각 서열번호 185, 190 및 352에 제시된 바와 같은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 아미노산 서열, 및 각각 서열번호 359, 372 및 389에 기재된 바와 같은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 각각 서열번호 185, 334 및 347에 제시된 바와 같은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 아미노산 서열, 및 각각 서열번호 359, 372 및 378에 기재된 바와 같은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 각각 서열번호 185, 190 및 347에 제시된 바와 같은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 아미노산 서열, 및 각각 서열번호 365, 372 및 378에 기재된 바와 같은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 각각 서열번호 185, 336, 및 352에 제시된 바와 같은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 아미노산 서열, 및 각각 서열번호 365, 372 및 390에 기재된 바와 같은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 각각 서열번호 185, 336 및 352에 제시된 바와 같은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 아미노산 서열, 및 각각 서열번호 365, 374 및 391에 기재된 바와 같은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 각각 서열번호 186, 340 및 353에 제시된 바와 같은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 아미노산 서열, 및 각각 서열번호 367, 375 및 392에 기재된 바와 같은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 각각 서열번호 186, 341 및 354에 제시된 바와 같은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 아미노산 서열, 및 각각 서열번호 367, 375, 392에 기재된 바와 같은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 각각 서열번호 186, 341 및 354에 제시된 바와 같은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 아미노산 서열, 및 각각 서열번호 368, 375 및 392에 기재된 바와 같은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 각각 서열번호 186, 342 및 354에 제시된 바와 같은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 아미노산 서열, 및 각각 서열번호 367, 375 및 392에 기재된 바와 같은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 각각 서열번호 186, 343 및 354에 제시된 바와 같은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 아미노산 서열, 및 각각 서열번호 369, 375 및 393에 기재된 바와 같은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 각각 서열번호 186, 343 및 355에 제시된 바와 같은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 아미노산 서열, 및 각각 서열번호 367, 375 및 392에 기재된 바와 같은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 각각 서열번호 186, 341 및 354에 제시된 바와 같은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 아미노산 서열, 및 각각 서열번호 367, 375 및 392에 기재된 바와 같은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 각각 서열번호 186, 341 및 355에 제시된 바와 같은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 아미노산 서열, 및 각각 서열번호 367, 376 및 392에 기재된 바와 같은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 각각 서열번호 186, 344 및 354에 제시된 바와 같은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 아미노산 서열, 및 각각 서열번호 370, 375 및 392에 기재된 바와 같은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 각각 서열번호 186, 341 및 354에 제시된 바와 같은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 아미노산 서열, 및 각각 서열번호 367, 375 및 394에 기재된 바와 같은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 각각 서열번호 186, 344 및 354에 제시된 바와 같은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 아미노산 서열, 및 각각 서열번호 367, 375 및 392에 기재된 바와 같은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 각각 서열번호 186, 341 및 359에 제시된 바와 같은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 아미노산 서열, 및 각각 서열번호 367, 375 및 393에 기재된 바와 같은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 각각 서열번호 187, 345 및 356에 제시된 바와 같은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 아미노산 서열, 및 각각 서열번호 371, 377 및 395에 기재된 바와 같은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 각각 서열번호 188, 345 및 357에 제시된 바와 같은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 아미노산 서열, 및 각각 서열번호 371, 377 및 396에 기재된 바와 같은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 각각 서열번호 189, 346 및 358에 제시된 바와 같은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 아미노산 서열, 및 각각 서열번호 371, 377 및 397에 기재된 바와 같은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다.
다른 구현예에서, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3로 구성된 세트와 대응되는 경쇄의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3로 구성된 세트는 전술한 바와 같이 표 9에 나타낸 바와 같은 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 각각 서열번호 402, 345 및 413에 제시된 바와 같은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 아미노산 서열, 및 각각 서열번호 371, 418 및 427에 기재된 바와 같은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 각각 서열번호 398, 346 및 407에 제시된 바와 같은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 아미노산 서열, 및 각각 서열번호 371, 377 및 419에 기재된 바와 같은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 각각 서열번호 187, 346 및 408에 제시된 바와 같은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 아미노산 서열, 및 각각 서열번호 371, 377 및 420에 기재된 바와 같은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 각각 서열번호 189, 406 및 409에 제시된 바와 같은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 아미노산 서열, 및 각각 서열번호 371, 377 및 421에 기재된 바와 같은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 각각 서열번호 187, 345 및 410에 제시된 바와 같은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 아미노산 서열, 및 각각 서열번호 371, 418 및 422에 기재된 바와 같은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 각각 서열번호 399, 346 및 411에 제시된 바와 같은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 아미노산 서열, 및 각각 서열번호 371, 418 및 423에 기재된 바와 같은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 각각 서열번호 400, 346 및 412에 제시된 바와 같은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 아미노산 서열, 및 각각 서열번호 417, 377 및 424에 기재된 바와 같은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 각각 서열번호 401, 346 및 413에 제시된 바와 같은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 아미노산 서열, 및 각각 서열번호 417, 418 및 425에 기재된 바와 같은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 각각 서열번호 401, 346 및 414에 제시된 바와 같은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 아미노산 서열, 및 각각 서열번호 417, 418 및 426에 기재된 바와 같은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 각각 서열번호 398, 346 및 415에 제시된 바와 같은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 아미노산 서열, 및 각각 서열번호 417, 377 및 428에 기재된 바와 같은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 각각 서열번호 403, 346 및 412에 제시된 바와 같은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 아미노산 서열, 및 각각 서열번호 371, 418 및 429에 기재된 바와 같은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 각각 서열번호 404, 346 및 412에 제시된 바와 같은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 아미노산 서열, 및 각각 서열번호 371, 418 및 425에 기재된 바와 같은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 각각 서열번호 401, 346 및 414에 제시된 바와 같은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 아미노산 서열, 및 각각 서열번호 417, 418 및 430에 기재된 바와 같은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 각각 서열번호 405, 406 및 416에 제시된 바와 같은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 아미노산 서열, 및 각각 서열번호 371, 377 및 431에 기재된 바와 같은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다.
다른 구현예에서, 조성물은, 예를 들어 비-제한적으로, NCBI (National Center of Biotechnology Information)의 BlastP 소프트웨어를 디폴트 매개변수를 이용해 결정되는 바와 같이, 전술한 아미노산 서열에 대해 적어도 80% (예를 들어, 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%) 동일한 중쇄 및 경쇄 CDR 서열을 가진 항-TNFR2 항체를 포함한다.
다른 구현예에서, 조성물은 다음과 같은 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역의 쌍들 중 하나를 가진 항-TNFR2 항체를 포함한다: 서열번호 289-290, 서열번호 3-4, 서열번호 7-8, 서열번호 11-12, 서열번호 15-16, 서열번호 19-20, 서열번호 23-24, 서열번호 27-28, 서열번호 31-32, 서열번호 35-36, 서열번호 39-40, 서열번호 43-44, 서열번호 47-48, 서열번호 51-52, 서열번호 55-56, 서열번호 59-60, 서열번호 63-64, 서열번호 67-68, 서열번호 71-72, 서열번호 75-76, 서열번호 79-80, 서열번호 83-84, 서열번호 87-88, 서열번호 91-92, 서열번호 95-96, 서열번호 99-100, 서열번호 103-104, 서열번호 107-108, 서열번호 111-112, 서열번호 115-116, 서열번호 119-120, 서열번호 123-124, 서열번호 127-128, 서열번호 131-132, 서열번호 135-136, 서열번호 139-140, 서열번호 143-144, 서열번호 147-148, 서열번호 151-152, 서열번호 157-158, 서열번호 163-164, 서열번호 169-170, 서열번호 175-176, 서열번호 181-182, 서열번호 193-194, 서열번호 199-200, 서열번호 205-206, 서열번호 211-212, 서열번호 217-218, 서열번호 223-224, 서열번호 229-230, 서열번호 233-234, 서열번호 237-238, 서열번호 241-242, 서열번호 245-246, 서열번호 249-250, 서열번호 253-254, 서열번호 257-258, 서열번호 261-262, 서열번호 265-266, 서열번호 269-270, 서열번호 273-274, 서열번호 277-278, 서열번호 281-282, 서열번호 285-286, 서열번호 293-294, 서열번호 297-298, 서열번호 301-302, 서열번호 305-306, 서열번호 309-310, 서열번호 313-314, 서열번호 317-318, 서열번호 321-322, 서열번호 325-326 또는 서열번호 329-330.
특정 구현예에서, 조성물은 서열번호 289-290에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 서열번호 3-4에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 서열번호 7-8에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 서열번호 11-12에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 서열번호 15-16에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 서열번호 19-20에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 서열번호 23-24에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 서열번호 27-28에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 서열번호 31-32에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 서열번호 35-36에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 서열번호 39-40에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 서열번호 43-44에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 서열번호 47-48에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 서열번호 51-52에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 서열번호 55-56에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 서열번호 59-60에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 서열번호 63-64에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 서열번호 67-68에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 서열번호 71-72에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 서열번호 75-76에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 서열번호 79-80에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 서열번호 83-84에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 서열번호 87-88에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 서열번호 91-92에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 서열번호 95-96에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 서열번호 99-100에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 서열번호 103-104에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 서열번호 107-108에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 서열번호 111-112에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 서열번호 115-116에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 서열번호 119-120에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 서열번호 123-124에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 서열번호 127-128에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 서열번호 131-132에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 서열번호 135-136에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 서열번호 139-140에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 서열번호 143-144에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 서열번호 147-148에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 서열번호 151-152에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 서열번호 157-158에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 서열번호 163-164에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 서열번호 169-170에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 서열번호 175-176에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 서열번호 181-182에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 서열번호 193-194에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 서열번호 199-200에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 서열번호 205-206에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 서열번호 211-212에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 서열번호 217-218에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 서열번호 223-224에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 서열번호 229-230에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 서열번호 233-234에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 서열번호 237-238에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 서열번호 241-242에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 서열번호 245-246에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 서열번호 249-250에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 서열번호 253-254에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 서열번호 257-258에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 서열번호 261-262에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 서열번호 265-266에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 서열번호 269-270에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 서열번호 273-274에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 서열번호 277-278에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 서열번호 281-282에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 서열번호 285-286에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 서열번호 293-294에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 서열번호 297-298에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 서열번호 301-302에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 서열번호 305-306에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 서열번호 309-310에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 서열번호 313-314에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 서열번호 317-318에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 서열번호 321-322에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 서열번호 325-326에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 서열번호 329-330에 제시된 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항-TNFR2 항체를 포함한다.
다른 구현예에서, 조성물은, 예를 들어 비-제한적으로, NCBI (National Center of Biotechnology Information)의 BlastP 소프트웨어를 디폴트 매개변수를 이용해 결정되는 바와 같이, 전술한 아미노산 서열에 대해 적어도 80% (예를 들어, 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%) 동일한 VH 및 VL 서열을 가진 항-TNFR2 항체를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 조성물은 다음과 같은 중쇄 및 경쇄 쌍들 중 하나를 가진 항-TNFR2 항체를 포함한다: 서열번호 438 및 292, 서열번호 291-292, 서열번호 235-236, 서열번호 239-240, 서열번호 243-244, 서열번호 247-248, 서열번호 251-252, 서열번호 255-256, 서열번호 259-260, 서열번호 263-264, 서열번호 267-268, 서열번호 271-272, 서열번호 275-276, 서열번호 279-280, 서열번호 283-284, 서열번호 287-288, 서열번호 295-296, 서열번호 299-300, 서열번호 303-304, 서열번호 307-308, 서열번호 311-312, 서열번호 315-316, 서열번호 319-320, 서열번호 323-324, 서열번호 327-328, 서열번호 331-332, 서열번호 432 및 260, 서열번호 433 및 304, 서열번호 434 및 308, 서열번호 435 및 236, 서열번호 436 및 244, 서열번호 437 및 284, 또는 서열번호 439 및 296.
일부 구현예에서, 조성물은 서열번호 438 및 292에 제시된 바와 같은 중쇄 및 경쇄를 포함한 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 서열번호 291-292에 제시된 바와 같은 중쇄 및 경쇄를 포함한 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 서열번호 235-236에 제시된 바와 같은 중쇄 및 경쇄를 포함한 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 서열번호 239-240에 제시된 바와 같은 중쇄 및 경쇄를 포함한 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 서열번호 243-244에 제시된 바와 같은 중쇄 및 경쇄를 포함한 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 서열번호 247-248에 제시된 바와 같은 중쇄 및 경쇄를 포함한 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 서열번호 251-252에 제시된 바와 같은 중쇄 및 경쇄를 포함한 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 서열번호 255-256에 제시된 바와 같은 중쇄 및 경쇄를 포함한 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 서열번호 259-260에 제시된 바와 같은 중쇄 및 경쇄를 포함한 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 서열번호 263-264에 제시된 바와 같은 중쇄 및 경쇄를 포함한 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 서열번호 267-268에 제시된 바와 같은 중쇄 및 경쇄를 포함한 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 서열번호 271-272에 제시된 바와 같은 중쇄 및 경쇄를 포함한 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 서열번호 275-276에 제시된 바와 같은 중쇄 및 경쇄를 포함한 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 서열번호 279-280에 제시된 바와 같은 중쇄 및 경쇄를 포함한 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 서열번호 283-284에 제시된 바와 같은 중쇄 및 경쇄를 포함한 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 서열번호 287-288에 제시된 바와 같은 중쇄 및 경쇄를 포함한 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 서열번호 295-296에 제시된 바와 같은 중쇄 및 경쇄를 포함한 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 서열번호 299-300에 제시된 바와 같은 중쇄 및 경쇄를 포함한 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 서열번호 303-304에 제시된 바와 같은 중쇄 및 경쇄를 포함한 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 서열번호 307-308에 제시된 바와 같은 중쇄 및 경쇄를 포함한 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 서열번호 311-312에 제시된 바와 같은 중쇄 및 경쇄를 포함한 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 서열번호 315-316에 제시된 바와 같은 중쇄 및 경쇄를 포함한 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 서열번호 319-320에 제시된 바와 같은 중쇄 및 경쇄를 포함한 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 서열번호 323-324에 제시된 바와 같은 중쇄 및 경쇄를 포함한 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 서열번호 327-328에 제시된 바와 같은 중쇄 및 경쇄를 포함한 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 서열번호 331-332에 제시된 바와 같은 중쇄 및 경쇄를 포함한 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 서열번호 432 및 260에 제시된 바와 같은 중쇄 및 경쇄를 포함한 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 서열번호 433 및 304에 제시된 바와 같은 중쇄 및 경쇄를 포함한 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 서열번호 434 및 308에 제시된 바와 같은 중쇄 및 경쇄를 포함한 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 서열번호 435 및 236에 제시된 바와 같은 중쇄 및 경쇄를 포함한 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 서열번호 436 및 244에 제시된 바와 같은 중쇄 및 경쇄를 포함한 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 서열번호 437 및 284에 제시된 바와 같은 중쇄 및 경쇄를 포함한 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 서열번호 439 및 296에 제시된 바와 같은 중쇄 및 경쇄를 포함한 항-TNFR2 항체를 포함한다.
다른 구현예에서, 조성물은, 예를 들어 비-제한적으로, NCBI (National Center of Biotechnology Information)의 BlastP 소프트웨어를 디폴트 매개변수를 이용해 결정되는 바와 같이, 전술한 아미노산 서열에 대해 적어도 80% (예를 들어, 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%) 동일한 중쇄 및 경쇄를 가진 항-TNFR2 항체를 포함한다.
일 구현예에서, 본원에 개시된 항체는 접합체 형태일 수 있다. 본 발명에서, "접합체"는 작동자 분자 (effector molecule) 또는 제2 단백질 (예, 제2 항체)이 공유 연결된 항체 또는 항체 단편 (예, 항원 결합 단편)이다. 작동자 분자는, 예를 들어, 약물, 독소, 치료학적 물질, 검출가능한 표지 물질, 단백질, 핵산, 지질, 나노입자, 탄수화물 또는 재조합 바이러스일 수 있다. 또한, 항체 접합체는 "면역접합체"로 언급될 수 있다. 접합체가 약물 (예를 들어, 세포독성 물질)이 연결된 항체를 포함하는 경우, 접합체는 "항체-약물 접합체"로 언급될 수 있다. 기타 항체 접합체로는, 예를 들어, 다중-특이성 (예, 2중 특이성 또는 3중 특이성) 항체 및 키메라 항원 수용체 (CAR)를 포함한다.
본원에 개시된 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 약학적 조성물은 국소 또는 전신 치료가 요망되는지에 따라 임의의 적절한 방식으로 (예, 포유류, 세포 또는 조직에) 투여할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 국소적으로 (예, 눈, 질, 직장, 비강내, 경피 등), 경구로, 흡입에 의해 또는 비경구로 (정맥내 점적 또는 피하, 강내, 복막내, 진피내 또는 근육내 주사 등에 의해) 투여할 수 있다. 국소 비강내 투여는 조성물을 한쪽 또는 양쪽 콧구멍을 통해 코 또는 비강으로 전달하는 것을 의미한다. 조성물은 분무 기전에 의해 또는 비말 기전에 의해 또는 에어로졸화에 의해 전달할 수 있다. 대안적으로, 투여는 종양내, 예를 들어 국소 또는 정맥내 주사일 수 있다.
조성물을 비경구 투여하고자 하는 경우, 투여는 일반적으로 주사에 의한 것이다. 주사제는 편리한 형태로 액체 용액 또는 현탁제로서, 주사 직전에 액체 중에 현탁하기 적합한 고체 형태로 또는 에멀젼으로 준비될 수 있다. 아울러, 비경구 투여는 일정한 투여량을 유지하기 위해 서행-방출 또는 지속-방출 시스템의 조제를 수반할 수 있다.
사용 방법
일 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체를 이용해 조절성 T 세포 (T-reg 세포) 또는 골수-유래 억제자 세포의 증식 및/또는 기능을 조절할 수 있다.
T-reg 세포는 이의 고유한 표면 단백질 제시에 기반하여 구분할 수 있는 비균질적인 T 세포 유형을 나타낸다. 가장 많이 연구된 T-reg 세포는 CD4+, CD25+, FoxP3+ T-reg 세포 및 CD17+ T-reg 세포를 포함한다. 특정 유형의 T-reg 세포가 표적 T 세포에서 증폭-유도성 사이토카인, 인터루킨-2 (IL-2)의 생산을 저해하고, 실제 IL-2에 대한 CD25 (IL-2 수용체의 서브도메인) 친화성에 의해 자가반응성 세포로부터 IL-2를 부가적으로 격리시킬 수 있는 것으로 밝혀져 있다. 아울러, CD4+, CD25+, FoxP3+ T-reg 세포 역시 B 세포-풍부 영역에 존재하고 TH2-세포 활성의 약독화 능력과는 독립적으로 면역글로불린 생산을 직접 억제할 수 있다는 것도 밝혀져 있다.
본 발명에서, 용어 "골수-유래 억제자 세포" 또는 "MDSC"는 다양한 작동자 세포 및 항원-제시 세포, 특히 예를 들어 T 세포, NK 세포, 수지상 세포 및 대식세포의 활성을 조절할 수 있는 면역계 세포를 지칭한다. 골수 유래 억제자 세포는 이의 유전자 발현 프로파일에 의해 구분된다.
다른 구현예에서, 본원에 개시된 항-TNFR2 항체는 암, 자가면역 질환, GvHd, 바이러스 감염 또는 박테리아 감염과 같은 질환을 치료하기 위해 이용할 수 있다.
본 발명에서, 용어 "방법"은, 비-제한적으로, 화학, 약학, 생물, 생화학 및 의학 분야의 실무자에 공지되거나 또는 이들에 의해 수단, 방식, 기법 및 공정으로부터 쉽게 개발된 수단, 방식, 기법 및 공정 등의, 주어진 작업을 달성하기 위한 수단, 방식, 기법 및 공정을 지칭한다.
본 발명에서, 용어 "치료한다", "치료" 또는 "요법" (아울러, 이의 다른 형태)은 예방학적 또는 방지 조치를 비롯한 치료학적 처치를 의미하며, 그 목적은 질환 또는 병태와 관련한 부적절한 생리학적 변화를 방지하거나 또는 늦추기 (약화시키기) 위한 것이다. 유익한 또는 요망하는 임상 결과는, 검출가능하거나 또는 검출불가하든, 증상 완화, 질환 또는 병태의 정도 감소, 질환 또는 병태의 안정화 (즉, 질환 또는 병태가 악화되지 않음), 질환 또는 병태의 진행 지연 또는 서행, 질환 또는 병태의 개선 또는 완화, 및 질환 또는 병태의 (완전 또는 일부) 관해를 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 치료가 필요한 개체는 질환 또는 병태에 이미 걸린 개체뿐 아니라 질환 또는 병태에 걸리기 쉬운 개체 또는 질환 또는 병태를 방지하여야 하는 개체를 포함한다.
용어 "개체", "개인" 및 "환자"는 본원에서 상호 호환적으로 사용되며, 본 발명의 항-TNFR2 항체에 따른 조성물 또는 제형이 제공되는 치료할 인간 또는 비-인간 동물을 의미한다. 용어 "비-인간 동물" 및 "비-인간 포유류"는 본원에서 상호 호환적으로 사용되며, 모든 척추동물, 예를 들어, 포유류, 예컨대 인간을 제외한 영장류 (예, 고등 영장류), 양, 개, 설치류 (예, 마우스 또는 랫), 기니아피그, 염소, 돼지, 고양이, 토끼, 소, 말, 또는 비-포유류, 예컨대 파충류, 양서류, 닭 및 칠면조를 포함한다. 본원에 기술된 조성물은 원숭이 및 인간, 말, 소, 고양이, 개, 토끼와 같은 영장류 및 랫 및 마우스와 같은 설치류 등의 임의의 적절한 포유류를 치료하기 위해 이용할 수 있다. 일 구현예에서, 치료할 포유류는 인간이다. 인간은 임의 연령의 모든 인간일 수 있다. 일 구현예에서, 인간은 성인이다. 다른 구현예에서, 인간은 어린이이다. 인간은 남성, 여성, 임신부, 중년, 청소년 또는 노인일 수 있다.
본원에 기술된 방법으로 이용하기 적합한 약학적 조성물은, 활성 성분이 의도한 목적을 달성하기에 유효한 양으로 함유된 조성물을 포함한다. 일 구현예에서, 치료학적 유효량은 질환의 증상을 방지, 개선 또는 완화하거나 또는 치료 중인 개체의 생존을 연장하는데 유효한, 하나 이상의 활성 성분 (예를 들어, 항-TNFR2 항체)의 양을 의미한다. 치료학적으로 유효한 양의 결정은 당해 기술 분야의 당업자의 능력 내에서 충분하다.
일 구현예에서, 본 발명은 개체에서 조절성 T 세포의 활성 또는 기능을 조절하는 방법을 제공한다. 본 발명에서, "조절"은 분자 표적 또는 경로의 활성 "자극" 또는 "저해"를 의미한다. 예를 들어, 조성물은, 이것이 분자 표적 또는 경로의 활성을, 조성물의 존재만 생략된 동일한 조건에서의 분자 표적 또는 경로의 활성에 대해 적어도 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98% 또는 약 99% 또는 그 이상으로 자극하거나 또는 저해한다면, 분자 표적 또는 경로의 활성을 조절하는 것이다. 다른 예로, 조성물이 조성물의 존재만 생략된 동일한 조건에서의 분자 표적 또는 경로의 활성에 대해 분자 표적 또는 경로의 활성을 적어도 2배, 적어도 5배, 적어도 10배, 적어도 20배, 적어도 50배, 적어도 100배 자극 또는 저해한다면, 그 조성물은 분자 표적 또는 경로의 활성을 조절하는 것이다. 다른 예로, 조성물이 조성물의 존재만 생략된 동일한 조건에서의 분자 표적 또는 경로의 활성과 비교해 분자 표적 또는 경로의 활성을 자극 또는 저해한다면, 그 조성물은 분자 표적 또는 경로의 활성을 조절하는 것이다. 분자 표적 또는 경로의 활성은 임의의 재현가능한 수단에 의해 측정할 수 있다. 분자 표적 또는 경로의 활성은 시험관내 또는 생체내에서 측정할 수 있다. 예를 들어, 분자 표적 또는 경로의 활성은 당해 기술 분야에 공지된 임의의 적절한 활성 측정 분석에 의해 시험관내 또는 생체내에서 측정할 수 있다. (조성물 비-처리한) 대조군 샘플에는 상대적인 활성 100%를 지정할 수 있다.
일 구현예에서, 방법은 본원에 개시된 항-TNFR2 항체를 유효량으로 포함하는 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 조성물은 본원에 기술된 바와 같은 중쇄 및 경쇄 CDR 서열을 가진 항-TNFR2 항체를 포함한다. 다른 구현예에서, 조성물은 본원에 기술된 바와 같은 VH 및 VL 서열을 가진 항-TNFR2 항체를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 조성물은 본원에 기술된 바와 같은 중쇄 및 경쇄 서열을 가진 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일 구현예에서, 조절성 T 세포는 CD4+CD25+Foxp3+ 또는 대안적으로 CD4+CD25+C127low이다. 일 구현예에서, 방법은 조절성 T 세포의 증식을 자극한다. 다른 구현예에서, 방법은 조절성 T 세포를 활성화할 수 있다. 다른 구현예에서, 방법은 조절성 T 세포에 의해 매개되는 면역 반응을 조절할 수 있다.
당해 기술 분야의 당업자라면, 일부 구현예에서, 조절성 T 세포의 활성화가 Teff 및 NK 세포 등의 면역계 작동자 세포의 증식을 억제하거나 또는 Teff 및 NK 세포 등의 작동자 세포의 세포독성 활성을 낮추거나 또는 Teff 및 NK 세포 등의 면역계 작동자가 전염증성 사이토카인을 적게 생산하도록 촉진하거나 또는 이들의 임의 조합을 달성함을, 알 것이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 바와 같은 이용 방법에서 항-TNFR2 항체의 개체 투여는 Teff 및 NK 세포 등의 면역계 작동자 세포의 증식을 억제한다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 바와 같은 이용 방법에서 항-TNFR2 항체의 개체 투여는 Teff 및 NK 세포 등의 면역계 작동자 세포의 세포독성 활성을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 바와 같은 이용 방법에서 항-TNFR2 항체의 개체 투여 사용은 Teff 및 NK 세포 등의 면역계 작동자 세포를 전염증성 사이토카인을 적게 생산하도록 촉진한다.
당해 기술 분야의 당업자는, 일부 구현예에서, 면역 반응의 조절이 본원에 기술된 항-TNFR2 항체를 사용하지 않을 경우에 예상되는 결과가 염증인 상황에서 염증의 감소 또는 염증의 소거를 포괄함을 알 것이다.
일 구현예에서, 또한, 본 발명은 개체에서 조절성 T 세포의 활성 또는 기능을 조절하기 위한 항-TNFR2 항체를 포함하는 조성물의 용도를 제공한다. 일 구현예에서, 조성물은 본원에 기술된 바와 같은 중쇄 및 경쇄 CDR 서열을 가진 항-TNFR2 항체를 포함한다. 다른 구현예에서, 조성물은 본원에 기술된 바와 같은 VH 및 VL 서열을 가진 항-TNFR2 항체를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 조성물은 본원에 기술된 바와 같은 중쇄 및 경쇄 서열을 가진 항-TNFR2 항체를 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 개체에서 골수-유래 억제자 세포 (MDSC)의 활성 또는 기능을 조절하는 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 방법은 본원에 개시된 항-TNFR2 항체를 유효량으로 포함하는 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 조성물은 본원에 기술된 바와 같은 중쇄 및 경쇄 CDR 서열을 가진 항-TNFR2 항체를 포함한다. 다른 구현예에서, 조성물은 본원에 기술된 바와 같은 VH 및 VL 서열을 가진 항-TNFR2 항체를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 조성물은 본원에 기술된 바와 같은 중쇄 및 경쇄 서열을 가진 항-TNFR2 항체를 포함한다. 일 구현예에서, 방법은 MDSC의 증식을 자극한다. 다른 구현예에서, 방법은 MDSC를 활성화할 수 있다.
당해 기술 분야의 당업자라면, 일부 구현예에서, MDSC의 활성화가 Teff 및 NK 세포 등의 면역계 작동자 세포의 증식을 억제하거나, 또는 Teff 및 NK 세포 등의 면역계 작동자 세포의 세포독성 활성을 낮추거나, 또는 Teff 및 NK 세포 등의 면역계 작동자 세포에 의한 전염증성 사이토카인 또는 이들의 임의 조합의 생산을 하향-조절함을 알 것이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 방법에서 필요한 개체에 항-TNFR2 항체의 투여는 Teff 및 NK 세포 등의 면역계 작동자 세포의 증식을 억제한다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 방법에서 필요한 개체에 투여하기 위한 항-TNFR2 항체의 사용은 Teff 및 NK 세포 등의 면역계 작동자 세포의 증식을 억제한다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 방법에서 개체에 항-TNFR2 항체의 사용은 Teff 및 NK 세포 등의 면역계 작동자 세포의 세포독성 활성을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 방법에서 개체에 항-TNFR2 항체의 사용은 Teff 및 NK 세포 등의 면역계 작동자 세포가 전염증성 사이토카인을 적게 생산하도록 촉진한다.
일 구현예에서, 또한, 본 발명은 개체에서 MDSC의 활성 또는 기능을 조절하기 위한 항-TNFR2 항체를 포함하는 조성물의 용도를 제공한다. 일 구현예에서, 조성물은 본원에 기술된 바와 같은 중쇄 및 경쇄 CDR 서열을 가진 항-TNFR2 항체를 포함한다. 다른 구현예에서, 조성물은 본원에 기술된 바와 같은 VH 및 VL 서열을 가진 항-TNFR2 항체를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 조성물은 본원에 기술된 바와 같은 중쇄 및 경쇄 서열을 가진 항-TNFR2 항체를 포함한다.
다른 구현예에서, 본 발명은 본원에 개시된 항-TNFR2 항체를 유효량으로 포함하는 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 질환 치료 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 조성물은 본원에 기술된 바와 같은 중쇄 및 경쇄 CDR 서열을 가진 항-TNFR2 항체를 포함한다. 다른 구현예에서, 조성물은 본원에 기술된 바와 같은 VH 및 VL 서열을 가진 항-TNFR2 항체를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 조성물은 본원에 기술된 바와 같은 중쇄 및 경쇄 서열을 가진 항-TNFR2 항체를 포함한다.
일 구현예에서, 또한, 본 발명은 개체에서 질환을 치료하기 위한 항-TNFR2 항체를 포함하는 조성물의 용도를 제공한다. 일 구현예에서, 조성물은 본원에 기술된 바와 같은 중쇄 및 경쇄 CDR 서열을 가진 항-TNFR2 항체를 포함한다. 다른 구현예에서, 조성물은 본원에 기술된 바와 같은 VH 및 VL 서열을 가진 항-TNFR2 항체를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 조성물은 본원에 기술된 바와 같은 중쇄 및 경쇄 서열을 가진 항-TNFR2 항체를 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명의 폴리펩타이드 또는 이의 조성물이 원하는 효과를 유발하기 위해 필요한 정확한 양은 개체의 종, 나이, 성별, 체중 및 전반적인 상태, 구체적인 폴리펩타이드, 투여 경로 및 요법에 기타 약물의 함유 유무에 따라 개체마다 달라질 것이다. 따라서, 모든 조성물에 대해 정확한 양을 명시하는 것은 불가능하다. 그러나, 당해 기술 분야의 당업자라면 일상적인 실험을 통해 적절한 양을 결정할 수 있다. 투여량은 달라질 수 있으며, 폴리펩타이드는 매일 1회 이상 (예, 2회 이상, 3회 이상, 4회 이상 또는 5회 이상)으로 1일 이상 투여할 수 있다. 항체에 대해 적절한 용량을 선정하는 지침은 문헌에서 쉽게 찾아 볼 수 있다.
일 구현예에서, 질환은 바이러스 감염, 박테리아 감염, 암, 자가면역 질환 또는 면역 장애일 수 있다. 일 구현예에서, 질환은 상기도 바이러스 감염, 초기 단계 폐 감염 또는 후기 단계 폐 감염일 수 있다. 다수의 질환 및 암들이 바이러스에 의해 유발되는 것으로 알려져 있다. 질환-유발성 바이러스의 예로는, 비-제한적으로, 노로바이러스; 로타바이러스; A, B, C, D 또는 E형 간염 바이러스; 광견병 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 엔테로바이러스, 에코바이러스, 콕사키바이러스, 헤르페스 심플렉스 바이러스 (HSV), HSV-2, 수두-대상포진 바이러스, 모기-매개 바이러스, 아르보바이러스, 세인트 루이스 뇌염 바이러스, 캘리포니아 뇌염 바이러스, 림프성 맥락수막염 바이러스, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 폴리오바이러스, 지카바이러스, 풍진 바이러스, 사이토메갈로바이러스, 인간 파필로마바이러스 (HPV), 엔테로바이러스 D68, 중증 급성 호흡기 증후군 (SARS) 코로나바이러스, 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스, SARS 코로나바이러스 2, 엡스타인-바 바이러스, 인플루엔자 바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 폴리오마 바이러스 (예, JC 바이러스, BK 바이러스), 에볼라 바이러스, 뎅기 바이러스, 또는 이들의 임의 조합을 포함한다.
다른 구현예에서, 질환은 암이며, 암은, 비-제한적으로 암종, 육종, 림프종, 백혈병, 생식세포종, 모세포종, 연골육종, 유잉 육종, 뼈의 악성 섬유성 조직구종, 골육종, 횡문근육종, 심장암, 뇌암, 성상세포종, 신경교종, 수모세포종, 신경모세포종, 유방암, 수질 암종, 부신피질 암종, 갑상선암, 메르켈 세포 암종, 안구암, 위장암, 대장암, 담낭암, 위암 (gastric cancer 또는 stomach cancer), 위장계 유암종, 간세포성 암, 췌장암, 직장암, 방광암, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암, 신장 세포 암종, 전립선암, 고환암, 요도암, 자궁 육종, 질암, 두부 암 (head cancer), 목 암 (neck cancer), 비인두 암종, 조혈암, 비-호지킨 림프종, 피부암, 기저-세포 암종, 흑색종, 소 세포성 폐암, 비-소 세포성 폐암, 또는 이들의 임의 조합일 수 있다.
다른 구현예에서, 질환은 자가면역 질환이며, 자가면역 질환은 비-제한적으로 이완불능증, 아밀로이드증, 강직성 척추염, 항-gbm/항-tbm 신염, 항-인지질 증후군, 관절염, 자가면역 혈관부종, 자가면역 뇌척수염, 자가면역 간염, 자가면역 심근염, 자가면역 난소염, 자가면역 고환염, 자가면역 췌장염, 자가면역 망막병증, 자가면역 두드러기, 베체트병, 셀리악 질환, 샤가스병, 만성 염증성 탈수초 다발신경병증, 코간 증후군, 선천성 방실 차단, 크론 질환, 피부염, 피부근염, 원반형 루푸스, 드레슬러 증후군, 자궁내막증, 섬유근육통, 섬유화성 폐포염, 다발혈관염을 수반한 육아종증, 그레이브 질환, 길랑-바레 증후군, 임신성 포진증, 면역 혈소판감소성 자반병, 간질성 방광염, 소아 관절염, 소아 당뇨병 (1형 당뇨병), 소아 근염, 가와사키 질환, 람베르트-이튼 증후군, 편평태선, 루푸스, 라임병, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 근염, 신생아 루푸스, 호중구 감소증, 재발성 류마티즘, 말초 신경병증, 결절성 다발동맥염, 류마티스성 다발성 근육통, 다발성 근염, 심근경색 후 증후군, 심막절개술 후 증후군, 원발성 담즙성 간경변, 원발성 경화성 담관염, 프로게스테론 피부염, 건선, 건선 관절염, 반응성 관절염, 후복막 섬유증, 류마티스성 열, 류마티스 관절염, 사르코이드증, 슈미트 증후군, 공막염, 경피증, 쇼그렌 증후군, 혈소판감소성 자반병, 1형 당뇨병, 궤양성 대장염, 포도막염, 혈관염 및 백반증일 수 있다.
일부 구현예에서, 질환은 이식편대숙주 질환 (GvHD)과 같은 이식-관련 질환이다. 일 구현예에서, GVHD는 급성 GVHD이다. 다른 구현예에서, GVHD는 만성 GVHD이다.
본원에 기술된 작용제성 항-TNFR2 항체 (또는 이의 항원 결합 단편)는 추가적으로 장기 회복 또는 재생이 필요한 환자를 치료하기 위해 사용할 수 있다. 예를 들어, 작용제성 TNFR2 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 사용해, 예를 들어 손상된 조직 내 세포 표면의 TNFR2에 결합하여 TRAF2/3- 및/또는 NFκB-매개 세포 증식을 유도함으로써 장기 회복 또는 재생을 자극할 수 있다. 작용제성 TNFR2 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여에 의해 재생 유도할 수 있는 조직 및 장기에 대한 예로는, 비-제한적으로, 췌장, 침샘, 뇌하수체, 신장, 심장, 폐, 조혈계, 뇌신경, 심장, 대동맥 등의 혈관, 후각샘, 귀, 신경, 머리 구조물, 눈, 흉선, 혀, 뼈, 간, 소장, 대장, 장, 폐, 뇌, 피부, 말초신경계, 중추 신경계, 척수, 유방, 배아 구조 (embryonic structures), 배아 및 고환 등이 있다.
본원에 기술된 바와 같은 작용제성 항-TNFR2 항체 (또는 이의 항원 결합 단편)는 또한 뇌암, 뇌 전이, 척수 손상, 정신분열증, 간질, 근위축성 측색 경화증 (ALS), 파킨슨 질환, 알츠하이머 질환, 헌팅턴 질환 또는 뇌졸중과 같은 신경 질환 또는 병태를 치료하기 위해 개체 (예를 들어, 인간)에 투여할 수 있다.
본원에 기술된 작용제성 TNFR2 항체 (또는 이의 항원 결합 단편)는 또한 조절성 T 세포 증식을 촉진하는 다른 물질과 혼합하거나, 접합시키거나, 또는 함께 또는 분리하여 투여할 수 있다. 조절성 T 세포 증폭을 촉진하기 위해 사용할 수 있는 추가적인 물질로는, 비-제한적으로, IL-2 및 TNFα, TNFR2에 대한 동족 리간드 등이 있다.
다른 구현예에서, 본 발명은 폴리뉴클레오티드가 본원에 기술된 항-TNFR2 항체를 코딩하는, 전술한 질환 또는 병태를 치료하기 위해 폴리뉴클레오티드를 이용하는 방법을 제공한다.
전술한, 그리고 아래 청구항에서 청구되는 본 발명의 항-TNFR2 항체에 대한 다양한 구현예 및 구현예는 아래 실시예에서 실험적으로 뒷받침된다. 여기서 비-응집된 종으로서 제시되고 전형적으로 폴딩된 IgG1으로서 SEC 컬럼에서 이동하는 항-TNFR2 작용제 항체의 생성을 예시한다. 제조된 항-TNFR2 IgG1 작용제 항체는 EC50 약 1.8nM 내지 66nM으로 용해성 TNFR2-His에 결합하는데, 이는 이들 항체가 강한 결합제임을 의미한다. 나아가, 항체는 TNFR2에 특이적으로 결합하고, TNFR1에는 결합하지 않는다. 제조된 항-TNFR2 항체는 다른 분자를 첨가하지 않고도 EC50 범위 0.5nM 내지 277nM으로 TNFR2 수용체에 대해 작용제로서 작용할 수 있는, 고 친화성 기능성 작용제를 포함한다. 아울러, 제조한 항-TNFR2 항체에 의한 TNFR2 활성화는 IgG-Fc 클러스터링과 독립적인 것으로 보인다. 제조한 항-TNFR2 항체의 활성화 특성에 대한 TNFα의 효과를 조사한 결과, 이들 항체는 가장 가능성 높게는 TNFα 결합 부위를 차단하지 않는 에피토프에서 TNFR2 수용체를 거의 완전한 효력까지 활성화하는 것으로 보인다.
실시예
실시예
1
TNFR2
작용제 제조
실험 절차
라이브러리 구축
라이브러리 제조
라이브러리는 주형 항체 3종 (PDB: 2I5Y, 4IOI 및 3E8U)에 기반하여, 축중 올리고뉴클레오티드를 이용한 중첩성 연장 PCR에 의해 구축하였다. 다양성을 도입하기 위해 이용한 PCR은 Phusion 고 충실도 DNA 중합효소 (New England Biolabs USA, Cat: M0530)를 제조사의 지침에 따라 이용해 3-단계 반응 (98℃에서 30초, 65℃에서 20초 및 72℃에서 30초, 사이클 30회)으로 수행하였다. PCR 산물을 겔 정제 키트를 사용해 겔로부터 정제하였으며, 상기와 같이 3-단계 PCR 반응으로, 단 프라이머 없이, 동일 몰 비율로 조립하였다. 조립한 PCR 산물은 효모 세포에서 상동적인 재조합을 효율적으로 수행하기 위해 scFv 라이브러리의 5' 및 3'에 효모 표면 디스플레이 (YSD) 발현 벡터의 상동성 서열을 부가하는 정방향 프라이머 및 역방향 프라이머를 이용하여 상기와 같이 완전한 scFv 라이브러리를 PCR 증폭하기 위한 주형으로서 다시 사용하였다.
scFv 라이브러리는 VH와 VL 사이에 유연한 링커 Gly-Gly-Gly-Gly-Ser (서열번호 333)가 3번 반복 존재하는 상태로 구축하였다.
Fab 디스플레이 라이브러리는 다음과 같이 수정하여 scFv 라이브러리와 동일한 방식으로 구축하였다: VL 및 VH를 각각, 프로모터 2종 하에 구축 및 클로닝하였다. VH는 aga2 유전자와 불변 중쇄 도메인 1 (CH1) 사이에 Gal10 프로모터의 통제 하에 인-프레임으로 클로닝하였다. VL은 신호 펩타이드와 불변 경쇄 도메인 (CL) 사이에 Gal1 프로모터의 통제 하에 인-프레임으로 클로닝하였다. Fab 단편들을 PCR을 이용해 하나의 단편으로 조립하고, scFv 라이브러리와 동일한 방식으로 pFAB1 발현 벡터에 클로닝하였다.
라이브러리 형질전환
라이브러리 형질전환은 공개된 방법에 따라 수행하였다 (Benatuil et al., An improved yeast transformation method for the generation of very large human antibody libraries. Protein Eng . Des. Sel . 23, 155-159 (2010)). 0.2 cm 큐벳 (cell projects) 당 효모 현탁물 (EBY100, ATCC, USA) 400 ㎕에 4㎍ 선형화된 벡터 (pCTcon3 또는 pFAB1) 및 12㎍ DNA 삽입물 (scFv 단편 또는 조립 Fab)을 1:3 벡터:삽입물 비율로 사용해 전기천공 (BioRad, USA, GenePulser)에 의해 전달하였다 (Chao, G. et al., Isolating and engineering human antibodies using yeast surface display. Nat. Protoc . 1, 755-768 (2006)). 라이브러리에서, 형질전환된 세포의 연속 희석을 통해 형질전환체의 평균 개수는 ~1X108인 것으로 결정되었다.
라이브러리 스크리닝
효모 표면 디스플레이를 이용한 스크리닝 및 선택
효모 디스플레이 라이브러리는 확립된 프로토콜에 따라 SDCAA 선택 배지에서 배양하고, 2% w/v 갈락토스를 첨가하여 30℃에서 밤새 발현 유도하였다 (Chao, G. et al., (2006)). 간략하게는, 라이브러리는 PBS 0.1% BSA에서 6x his 태그 또는 TNFR2-Fc 융합물을 가진 재조합 인간 TNFR2 (Reprokine, Israel) 1000 내지 0.1nM과 함께 1시간 동안 인큐베이션한 다음 PBS 0.1% BSA로 3번 헹구고, 마우스 anti c-Myc FITC (Miltenyi Biotec, cat #130-116-485), 마우스 anti c-Myc (Santa Cruze, USA cat# sc-40), 및 또한 형광 표지된 염소 항-마우스 IgG-FITC (Sigma-Aldrich, cat # F4143-1ml), 단일클론 항 His APC (Miltenyi Biotec, Germany. cat 0020130-119-782), 또는 anti Fc APC (Jackson ImmunoResearch, USA. cat. 109-135-098)로 표지하였다.
비-특이적인 결합의 방지가 필요할 경우에는, 형광-표지된 항체는 토끼 anti c-Myc (Abcam, cat# ab9106), 염소 항-토끼 APC (Abcam, Cat# ab130805), 및 항-His Alexa488 (Qiagen, cat# 20-35310)로 대체하였다.
표지한 후, 라이브러리는 크기가 1x106로 감소될 때까지 MACS 비드에서 선택한 다음 재조합 인간 TNFR2에 대한 고 친화성 결합제를 위해 BioRad S3e 또는 BD ARIA III 형광 활성화된 세포 분류기 (FACS)에서 분류하였다. 최종 분류를 통해 단리한 클론은 Zymoprep 키트 (Zymo Research, USA)를 사용해 효모 클론으로부터 플라스미드 DNA를 추출함으로써 서열 분석하였으며, DNA를 서열 분석하였다.
적용가능한 경우, 효모 디스플레이 Fab를 표지하고, Fab 경쇄 디스플레이를 검출하기 위해 항-FLAG-PE (Miltenyi Biotec, cat #130-101-576)를 첨가하여 scFv 선별에서 언급한 동일한 조건에서 선별하였다.
Koff
선택
off 속도가 개선된 결합제를 선별하기 위해 효모를 TNFR2-His 10nM 내지 1nM과 함께 30분간 인큐베이션하였다. 그 후, 효모를 PBS 0.1% BSA 1ml로 3번 헹군 다음 100nM TNFR2-Fc와 4h, 6h 및 24h 동안 인큐베이션하였다. 대안적으로, 헹군 후, 세포를 PBS 0.1% BSA 중에 10배 희석하여 지정된 시간 동안 인큐베이션하였다. 그런 다음 효모를 3번 헹구고, 항-Myc-FITC (Santa Cruze, USA, Cat# 9E10) 및 단일클론 항-His/APC (Miltenyi Biotec, Germany. cat 0020130-119-782)로 표지한 후 Se3 FACS에서 전술한 바와 같이 분류하였다.
아울러, 초기 결합의 약 50%-70%가 소실되는 가장 적합한 시점에 Koff 선택을 2회 수행하였다.
효모 표면 디스플레이에 의한 클론 분석 EC
50
효모 scFv 또는 Fab 클론 (EC50 - TNFR2 결합성)에 대한 TNFR2 결합의 유효 농도50 (EC50)을 결정하기 위해, 특정 클론을 0.1nM 내지 1000nM TNFR 농도 범위에서 표지하고, FACS에서 분석하였다. 각 TNFR2 농도에서 형광 강도 중앙값 (MFI)을 결정하고, Prisma 8 GraphPad (GraphPad, San Diego, USA) 소프트웨어를 사용해 EC50 (TNFR2 결합성)을 계산하였다.
IgG
생산
재구성 (Reformatting)
선택한 scFv 및 Fab 클론을 인간 IgG1 형식으로 재구성하였다. 경쇄 (LC) 및 중쇄 (HC) 가변 영역의 서열을 포유류 코돈 용법에 맞게 최적화하여 IDT (Integrated DNA Technologies. Coralville, Iowa USA) 사에서 젠블록 (GB)으로 주문하였다. GB는 표준 클로닝 기법을 사용해 pSF-CMV-HuIgG1_HC (HC plasmid) 및 pSF-CMV-HuLambda_LC (LC plasmid)(Oxford genetics, Oxford UK)에 클로닝하였다. 언급된 경우, L234A/L235A (LALA) 돌연변이가 함유된 pSF-CMV-HuIgG1_HC를 이용하였다.
IgG
발현
Expi-CHO 세포 (Thermo Fisher Scientific, USA)에 LC 플라스미드와 HC 플라스미드를 2:1 비율로 형질감염시키고, 제조사의 지침에 따라 발현을 수행하였다. 간략하게는, Expi-CHO 세포 50ml을 37℃, 120rpm, 8% CO2 조건 하에 밀도 6x106 세포/ml로 배양하였다. 그런 후, 중쇄 및 경쇄 발현 플라스미드 50㎍을 1:2 비율로 CHO 세포에 형질감염시켰다. 형질감염 후, 부스터와 피드를 배양물에 첨가하고, 증식 조건을 32℃, 120rpm, 5% CO2으로 전환하였다. 형질감염 후 10일차에 세포를 회수하였다. 이동상으로서 PBS (GE healthcare, USA)를 이용해, 단백질 A 비드 (Tosoh Bioscience GmbH, Germany) 및 이후 SUPERDEX 200TM 10/300 인크레이즈 컬럼에서의 크기 배제 크로마토그래피 (SEC)를 통해 상층물로부터 IgG를 정제하였다.
크기 배제 크로마토그래피
IgG를 분석 및 정제하기 위해, 샘플을 GE AKTA 익스플로러 크로마토그래피 시스템 (GE healthcare, USA)에서 SUPERDEX 200TM 10/300 인크레이즈 컬럼 (GE healthcare, USA)에 유속 0.8ml/min으로 주입하였다. 대안적으로, 언급된 경우에는 IgG 최대 12mg을 BioResolveTM SEC mAb 컬럼 (Waters, USA)이 장착된 Waters ACQUITY arc HPLC에 유속 0.5ml/min으로 주입하였으며, 운영 시간은 20분이었다. 이동상으로서 PBS를 이용하였으며, 이들 컬럼 2종 모두 280nm에서 체류를 모니터링하였다.
리간드 결합성 ELISA
TNFR2에 대한 IgG 결합 친화성을 ELISA에 의해 조사하였다. 96웰 플레이트 (Greiner Bio-One high binding)를 분석 항체로 코팅 (50ng/웰)하고, 밤새 4℃에서 인큐베이션하였다. 그런 후, 플레이트를 0.05% Tween 20이 함유된 PBS 완충제 (PBS-T) 300㎕로 3번 헹구고, 1%-2% BSA가 첨가된 PBS-T 300㎕으로 차단 처리하여 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 항체-코팅된 플레이트를 PBS-T 300㎕로 3번 헹군 다음 검사 리간드 hTNFR2-His (Reprokine, Israel)의 연속 희석물과 최종 부피 50ml로 1-2시간 동안 인큐베이션하였다. 이후, 플레이트를 PBS-T 300㎕로 3번 헹군 다음 PBS 중에 1:250으로 희석한 항-HIS-HRP (Santa Cruz Biotechnology, USA, SC-8036HRP) 접합체 50㎕와 함께 인큐베이션하였다. 6회 세척 단계를 추가로 실시한 후, 반응물에 테트라메틸벤지딘 (TMB) 시약 (Southern biotech, USA) 50ml을 첨가하여 발색시키고, 0.5N H2SO4 50ml로 정지시켰다. Synergy LX BioTek (BioTek, USA) 플레이트 리더에서 450nm에서 설정된 흡광 필터를 사용해 검출하였다. Prisma 8 GraphPad 소프트웨어의 특이적인 결합성 비-선형 회귀 모델에 데이터를 피팅하여 결합 친화성을 결정하였다.
TNFR2/TNFR1 특이성 ELISA를 EC50 ELISA 분석 (EC50 -TNFR2 결합)과 유사한 방식으로 수행하였으며, 단 TNFR1 및 TNFR2 둘다 100-1000nM의 농도로 사용하였다.
FACS
분석
LALA 돌연변이된 Fc 구조의 항-TNFR2 항체 (30.116)를 HEK-TNFR1(HEK-Blue-TNFα (InvivoGen, Cat: hkb-tnfdmyd) 및 HEK-TNFR2 (본원에 기술) 세포주와 함께 얼음 위에서 15분간 인큐베이션하였다 (Ab 200nM, 1,000,000 세포/웰). 그 후, 세포를 얼음 위에서 30분간 염소 항-인간 Fc-APC 접합체로 제조사의 지침 (Jackson immune research, cat. # 109-135-098)에 따라 염색하였다. 세포는 CytoFLEX 유세포 측정기 (Beckman, USA)에서 분석하였다. 2차 단독 대조군에 기반하여, 각 세포 집단에 대해 게이트를 별도로 결정하였다.
결과
라이브러리 설계
TNFR2에 결합하는 항체를 제작하기 위해, "리-에피토핑 (re-epitoping)" 방식을 기존 항체에 적용하였다. 리-에피토핑 공정으로 기존 항체에 새로운 특이성을 도입할 수 있으며, 우호적인 생물물리학적 및 생화학적 특성을 가진 공지된 항체를 주형으로 선정할 수 있다. 즉, 리-에피토핑 처리된 항체는 새로운 특이성과 바람직한 개발 가능성을 모두 가질 수 있다. 리-에피토핑 컴퓨터 공정은 2 단계를 요한다: (i) 기존 항체와 새로운 에피토프 간의 추정의 상보성을 식별하는 임의의 컴퓨터 분석의 사용, 및 (ii) 새로운 바람직한 에피토프에 항체 결합을 강화할 것으로 예측되는 특이적인 돌연변이의 도입을 제안할 수 있는 임의의 컴퓨터 분석 또는 도구 사용. 이러한 컴퓨터 공정의 예는 공개된 미국 특허 출원 US20180068055, 및 Nimrod et al., Cell Rep. 25(8):2121-2131 (2018)에 제시되어 있다. 일 구현예에서, TNFR2에 새로운 특이성을 도입하기에 양호한 후보물질로 예측되는, 리-에피토핑 주형 항체 2I5Y, 4IOI 및 3E8U의 가변성 도메인 서열을 이용해 라이브러리 3종을 설계하였다. 더 나은 개발 가능성 또는 인간화를 참작해 이후 세대의 라이브러리에 이들 주형들 중 일부의 서열을 추가로 변형하였다. 리-에피토핑을 위한 라이브러리를 구축하여, 전술한 바와 같이 효모에 도입하였다.
TNFR2
결합제에 대한
YSD
스크린
변형 도입 후, TNFR2에 특이적으로 결합하는 클론을 동정하기 위해 효모 표면 디스플레이 (YSD) 방식으로 라이브러리를 스크리닝하였다. 먼저, 라이브러리를 대상으로 MACS (자기 비드) 선별한 후 FCAS 선택하였다. 이들 리-에피토핑 주형 3종으로부터 유래한 클론들은 상대적인 결합성을 나타내었다.
친화성을 추가로 강화하기 위해, 친화성 성숙 라이브러리를 전술한 라이브러리 구축과 유사한 방식으로 구축하였다. 친화성 성숙 라이브러리에 대해 전술한 바와 같이 보편적이고 특이적인 Koff 개선 선택을 수행하였다. 가장 우수한 결합제를 게이팅하였으며, 효모 클론을 단리 및 서열 분석하였다. 이들 클론을 표 1에 열거한다.
표 1.
scFv
및
Fab
구조의
TNFR2
결합제들 서열
| 클론_ID | 서열 | 서열번호 |
| CID251 | DNA 서열 | 1 |
| 단백질 서열, VH+VL | 2 | |
| 단백질 서열 - VH | 3 | |
| 단백질 서열 - VL | 4 | |
| CID_252 | DNA 서열 | 5 |
| 단백질 서열, VH+VL | 6 | |
| 단백질 서열 - VH | 7 | |
| 단백질 서열 - VL | 8 | |
| CID_253 | DNA 서열 | 9 |
| 단백질 서열, VH+VL | 10 | |
| 단백질 서열 - VH | 11 | |
| 단백질 서열 - VL | 12 | |
| CID_254 | DNA 서열 | 13 |
| 단백질 서열, VH+VL | 14 | |
| 단백질 서열 - VH | 15 | |
| 단백질 서열 - VL | 16 | |
| CID_255 | DNA 서열 | 17 |
| 단백질 서열, VH+VL | 18 | |
| 단백질 서열 - VH | 19 | |
| 단백질 서열 - VL | 20 | |
| CID_256 | DNA 서열 | 21 |
| 단백질 서열, VH+VL | 22 | |
| 단백질 서열 - VH | 23 | |
| 단백질 서열 - VL | 24 | |
| CID_257 | DNA 서열 | 25 |
| 단백질 서열, VH+VL | 26 | |
| 단백질 서열 - VH | 27 | |
| 단백질 서열 - VL | 28 | |
| CID_258 | DNA 서열 | 29 |
| 단백질 서열, VH+VL | 30 | |
| 단백질 서열 - VH | 31 | |
| 단백질 서열 - VL | 32 | |
| CID_259 | DNA 서열 | 33 |
| 단백질 서열, VH+VL | 34 | |
| 단백질 서열 - VH | 35 | |
| 단백질 서열 - VL | 36 | |
| CID_272 | DNA 서열 | 37 |
| 단백질 서열, VH+VL | 38 | |
| 단백질 서열 - VH | 39 | |
| 단백질 서열 - VL | 40 | |
| CID_274 | DNA 서열 | 41 |
| 단백질 서열, VH+VL | 42 | |
| 단백질 서열 - VH | 43 | |
| 단백질 서열 - VL | 44 | |
| CID_275 | DNA 서열 | 45 |
| 단백질 서열, VH+VL | 46 | |
| 단백질 서열 - VH | 47 | |
| 단백질 서열 - VL | 48 | |
| CID_276 | DNA 서열 | 49 |
| 단백질 서열, VH+VL | 50 | |
| 단백질 서열 - VH | 51 | |
| 단백질 서열 - VL | 52 | |
| CID_277 | DNA 서열 | 53 |
| 단백질 서열, VH+VL | 54 | |
| 단백질 서열 - VH | 55 | |
| 단백질 서열 - VL | 56 | |
| CID_278 | DNA 서열 | 57 |
| 단백질 서열, VH+VL | 58 | |
| 단백질 서열 - VH | 59 | |
| 단백질 서열 - VL | 60 | |
| CID_280 | DNA 서열 | 61 |
| 단백질 서열, VH+VL | 62 | |
| 단백질 서열 - VH | 63 | |
| 단백질 서열 - VL | 64 | |
| CID_281 | DNA 서열 | 65 |
| 단백질 서열, VH+VL | 66 | |
| 단백질 서열 - VH | 67 | |
| 단백질 서열 - VL | 68 | |
| CID_282 | DNA 서열 | 69 |
| 단백질 서열, VH+VL | 70 | |
| 단백질 서열 - VH | 71 | |
| 단백질 서열 - VL | 72 | |
| CID_283 | DNA 서열 | 73 |
| 단백질 서열, VH+VL | 74 | |
| 단백질 서열 - VH | 75 | |
| 단백질 서열 - VL | 76 | |
| CID_284 | DNA 서열 | 77 |
| 단백질 서열, VH+VL | 78 | |
| 단백질 서열 - VH | 79 | |
| 단백질 서열 - VL | 80 | |
| CID_285 | DNA 서열 | 81 |
| 단백질 서열, VH+VL | 82 | |
| 단백질 서열 - VH | 83 | |
| 단백질 서열 - VL | 84 | |
| CID_436 | DNA 서열 | 85 |
| 단백질 서열, VH+VL | 86 | |
| 단백질 서열 - VH | 87 | |
| 단백질 서열 - VL | 88 | |
| CID_437 | DNA 서열 | 89 |
| 단백질 서열, VH+VL | 90 | |
| 단백질 서열 - VH | 91 | |
| 단백질 서열 - VL | 92 | |
| CID_331 | DNA 서열 | 93 |
| 단백질 서열, VH+VL | 94 | |
| 단백질 서열 - VH | 95 | |
| 단백질 서열 - VL | 96 | |
| CID_332 | DNA 서열 | 97 |
| 단백질 서열, VH+VL | 98 | |
| 단백질 서열 - VH | 99 | |
| 단백질 서열 - VL | 100 | |
| CID_333 | DNA 서열 | 101 |
| 단백질 서열, VH+VL | 102 | |
| 단백질 서열 - VH | 103 | |
| 단백질 서열 - VL | 104 | |
| CID_323 | DNA 서열 | 105 |
| 단백질 서열, VH+VL | 106 | |
| 단백질 서열 - VH | 107 | |
| 단백질 서열 - VL | 108 | |
| CID_324 | DNA 서열 | 109 |
| 단백질 서열, VH+VL | 110 | |
| 단백질 서열 - VH | 111 | |
| 단백질 서열 - VL | 112 | |
| CID_325 | DNA 서열 | 113 |
| 단백질 서열, VH+VL | 114 | |
| 단백질 서열 - VH | 115 | |
| 단백질 서열 - VL | 116 | |
| CID_326 | DNA 서열 | 117 |
| 단백질 서열, VH+VL | 118 | |
| 단백질 서열 - VH | 119 | |
| 단백질 서열 - VL | 120 | |
| CID_327 | DNA 서열 | 121 |
| 단백질 서열, VH+VL | 122 | |
| 단백질 서열 - VH | 123 | |
| 단백질 서열 - VL | 124 | |
| CID_328 | DNA 서열 | 125 |
| 단백질 서열, VH+VL | 126 | |
| 단백질 서열 - VH | 127 | |
| 단백질 서열 - VL | 128 | |
| CID_329 | DNA 서열 | 129 |
| 단백질 서열, VH+VL | 130 | |
| 단백질 서열 - VH | 131 | |
| 단백질 서열 - VL | 132 | |
| CID_330 | DNA 서열 | 133 |
| 단백질 서열, VH+VL | 134 | |
| 단백질 서열 - VH | 135 | |
| 단백질 서열 - VL | 136 | |
| CID_350 | DNA 서열 | 137 |
| 단백질 서열, VH+VL | 138 | |
| 단백질 서열 - VH | 139 | |
| 단백질 서열 - VL | 140 | |
| CID_279 | DNA 서열 | 141 |
| 단백질 서열, VH+VL | 142 | |
| 단백질 서열 - VH | 143 | |
| 단백질 서열 - VL | 144 | |
| CID_438 | DNA 서열 | 145 |
| 단백질 서열, VH+VL | 146 | |
| 단백질 서열 - VH | 147 | |
| 단백질 서열 - VL | 148 | |
| CID_229 | DNA - VH+CH1 | 149 |
| DNA - VL+CL | 150 | |
| 아미노산 서열 - VH | 151 | |
| 아미노산 서열 - VL | 152 | |
| 아미노산 서열 - CH1 | 153 | |
| 아미노산 서열 - CL | 154 | |
| CID_231 | DNA - VH+CH1 | 155 |
| DNA - VL+CL | 156 | |
| 아미노산 서열 - VH | 157 | |
| 아미노산 서열 - VL | 158 | |
| 아미노산 서열 - CH1 | 159 | |
| 아미노산 서열 - CL | 160 | |
| CID_232 | DNA - VH+CH1 | 161 |
| DNA - VL+CL | 162 | |
| 아미노산 서열 - VH | 163 | |
| 아미노산 서열 - VL | 164 | |
| 아미노산 서열 - CH1 | 165 | |
| 아미노산 서열 - CL | 166 | |
| CID_234 | DNA - VH+CH1 | 167 |
| DNA - VL+CL | 168 | |
| 아미노산 서열 - VH | 169 | |
| 아미노산 서열 - VL | 170 | |
| 아미노산 서열 - CH1 | 171 | |
| 아미노산 서열 - CL | 172 | |
| CID_261 | DNA - VH+CH1 | 173 |
| DNA - VL+CL | 174 | |
| 아미노산 서열 - VH | 175 | |
| 아미노산 서열 - VL | 176 | |
| 아미노산 서열 - CH1 | 177 | |
| 아미노산 서열 - CL | 178 | |
| CID_262 | DNA - VH+CH1 | 179 |
| DNA - VL+CL | 180 | |
| 아미노산 서열 - VH | 181 | |
| 아미노산 서열 - VL | 182 | |
| 아미노산 서열 - CH1 | 183 | |
| 아미노산 서열 - CL | 184 | |
| CID_264 | DNA - VH+CH1 | 191 |
| DNA - VL+CL | 192 | |
| 아미노산 서열 - VH | 193 | |
| 아미노산 서열 - VL | 194 | |
| 아미노산 서열 - CH1 | 195 | |
| 아미노산 서열 - CL | 196 | |
| CID_266 | DNA - VH+CH1 | 197 |
| DNA - VL+CL | 198 | |
| 아미노산 서열 - VH | 199 | |
| 아미노산 서열 - VL | 200 | |
| 아미노산 서열 - CH1 | 201 | |
| 아미노산 서열 - CL | 202 | |
| CID_267 | DNA - VH+CH1 | 203 |
| DNA - VL+CL | 204 | |
| 아미노산 서열 - VH | 205 | |
| 아미노산 서열 - VL | 206 | |
| 아미노산 서열 - CH1 | 207 | |
| 아미노산 서열 - CL | 208 | |
| CID_268 | DNA - VH+CH1 | 209 |
| DNA - VL+CL | 210 | |
| 아미노산 서열 - VH | 211 | |
| 아미노산 서열 - VL | 212 | |
| 아미노산 서열 - CH1 | 213 | |
| 아미노산 서열 - CL | 214 | |
| CID_271 | DNA - VH+CH1 | 215 |
| DNA - VL+CL | 216 | |
| 아미노산 서열 - VH | 217 | |
| 아미노산 서열 - VL | 218 | |
| 아미노산 서열 - CH1 | 219 | |
| 아미노산 서열 - CL | 220 | |
| CID_230 | DNA - VH+CH1 | 221 |
| DNA - VL+CL | 222 | |
| 아미노산 서열 - VH | 223 | |
| 아미노산 서열 - VL | 224 | |
| 아미노산 서열 - CH1 | 225 | |
| 아미노산 서열 - CL | 226 | |
| CID_265 | DNA - VH+CH1 | 227 |
| DNA - VL+CL | 228 | |
| 아미노산 서열 - VH | 229 | |
| 아미노산 서열 - VL | 230 | |
| 아미노산 서열 - CH1 | 231 | |
| 아미노산 서열 - CL | 232 |
효모 표면 디스플레이
TNFR2
결합 EC
50
TNFR2 결합성 클론이 TNFR2에 대해 적어도 한자릿수 내지 두자릿수 나노몰 친화성을 나타내는지를 검증하기 위해, 클론의 한정 세트에 대해 전술한 바와 같이 효모 표면 디스플레이 (YSD) EC50 결합성 분석을 수행하였다. 도 1A-1D에서 알 수 있는 바와 같이, 이들 클론은 TNFR2-His에 대해 1nM-20nM 범위에서 친화성을 나타내었으며, 이는 효모-디스플레이 scFv 및 Fab가 인간 TNFR2에 대한 강력한 결합제임을 의미한다. 이들 클론들에 대한 YSD-EC50 값을 표 2에 요약 기술한다.
표 2. 효모 클론의 재조합
TNFR2
-His에 대한
YSD
EC
50
결합 수치
| scFv (YSD 클론 ID) | EC50 결합 수치 (nM) |
| CID_327 | 4.5 |
| CID_329 | 8.6 |
| CID_330 | 17.7 |
| CID_326 | 6 |
| CID_325 | 2.9 |
| CID_324 | 5.6 |
| CID_323 | 5.2 |
| CID_328 | 5.7 |
| CID_436 | 3.4 |
| CID_437 | 1.2 |
| CID_251 | 1 |
TNFR2에
결합하는
IgG
구조의 클론 분석
SEC 분석
TNFR2 결합성이 입증된 클론을 추가로 특정하기 위해, scFv 및 Fab에서 가장 유망한 결합성을 나타낸 표 1 및 표 2에 열거된 클론들을 인간 IgG1으로 재구성하였으며, 제조사의 지침에 따라 expi-CHO 세포에서 일시적으로 발현시키고, 본원에 기술된 바와 같이 정제하였다. 아울러, 클론 30.032, 30.046, 30.033에 대한 DNA를 합성하고, Genscript antibody services (Genscript, USA) 사에서 HEK 세포에서 IgG를 생산하였다.
IgG의 Fc가 Fc-gamma 수용체에 결합하는 결합성을 낮추도록 설계된, 중쇄 L234A/L235A 돌연변이 (LALA 돌연변이)가 존재하는 IgG1로 클론 30.113, 30.114, 30.116, 30.117, 30.118, 30.119를 재구성하였다. 나아가, 중쇄 L234A/:235A 돌연변이 (LALA 돌연변이)를 가진 추가적인 IgG1 클론을 제조하였다. 중쇄 L234A/L235A 돌연변이를 포함하는 IgG1 항-TNFR2 항체 클론의 목록은 BDG30.113, BDG30.114, BDG30.115, BDG30.116, BDG30.117, BDG30.118, BDG30.119, BDG30.122, BDG30.123, BDG30.200, BDG30.201, BDG30.202, BDG30.203, 및 BDG30.204를 포함한다.
IgG 구조로 재구성된 scFv 및 Fab를 표 3에 요약 열거하며; 언급한 바와 같이 중쇄는 LALA 돌연변이를 포함한다.
표 3. 인간
IgG
형태의
TNFR2
결합제 서열
| 클론_ID | IgG _ID | 인간 IgG | 서열 | 서열번호 |
| CID_251 | BDG30.046 | 인간 IgG1 | VH | 233 |
| VL | 234 | |||
| H 쇄 | 235 | |||
| L 쇄 | 236 | |||
| CID_272 | BDG30.090 | 인간 IgG1 | VH | 237 |
| VL | 238 | |||
| H 쇄 | 239 | |||
| L 쇄 | 240 | |||
| CID_276 | BDG30.092 | 인간 IgG1 | VH | 241 |
| VL | 242 | |||
| H 쇄 | 243 | |||
| L 쇄 | 244 | |||
| CID_277 | BDG30.093 | 인간 IgG1 | VH | 245 |
| VL | 246 | |||
| H 쇄 | 247 | |||
| L 쇄 | 248 | |||
| CID_280 | BDG30.094 | 인간 IgG1 | VH | 249 |
| VL | 250 | |||
| H 쇄 | 251 | |||
| L 쇄 | 252 | |||
| CID_284 | BDG30.095 | 인간 IgG1 | VH | 253 |
| VL | 254 | |||
| H 쇄 | 255 | |||
| L 쇄 | 256 | |||
| CID_436 | BDG30.032 | 인간 IgG1 | VH | 257 |
| VL | 258 | |||
| H 쇄 | 259 | |||
| L 쇄 | 260 | |||
| CID_437 | BDG30.033 | 인간 IgG1 | VH | 261 |
| VL | 262 | |||
| H 쇄 | 263 | |||
| L 쇄 | 264 | |||
| CID_229 | BDG30.080 | 인간 IgG1 | VH | 265 |
| VL | 266 | |||
| H 쇄 | 267 | |||
| L 쇄 | 268 | |||
| CID_231 | BDG30.081 | 인간 IgG1 | VH | 269 |
| VL | 270 | |||
| H 쇄 | 271 | |||
| L 쇄 | 272 | |||
| CID_232 | BDG30.082 | 인간 IgG1 | VH | 273 |
| VL | 274 | |||
| H 쇄 | 275 | |||
| L 쇄 | 276 | |||
| CID_234 | BDG30.084 | 인간 IgG1 | VH | 277 |
| VL | 278 | |||
| H 쇄 | 279 | |||
| L 쇄 | 280 | |||
| CID_261 | BDG30.085 | 인간 IgG1 | VH | 281 |
| VL | 282 | |||
| H 쇄 | 283 | |||
| L 쇄 | 284 | |||
| CID_262 | BDG30.086 | 인간 IgG1 | VH | 285 |
| VL | 286 | |||
| H 쇄 | 287 | |||
| L 쇄 | 288 | |||
| CID_264 | BDG30.087 | 인간 IgG1 | VH | 289 |
| VL | 290 | |||
| H 쇄 | 291 | |||
| L 쇄 | 292 | |||
| CID_266 | BDG30.088 | 인간 IgG1 | VH | 293 |
| VL | 294 | |||
| H 쇄 | 295 | |||
| L 쇄 | 296 | |||
| CID_267 | BDG30.089 | 인간 IgG1 | VH | 297 |
| VL | 298 | |||
| H 쇄 | 299 | |||
| L 쇄 | 300 | |||
| CID_332 | BDG30.109 | 인간 IgG1 | VH | 301 |
| VL | 302 | |||
| H 쇄 | 303 | |||
| L 쇄 | 304 | |||
| CID_350 | BDG30.111 | 인간 IgG1 | VH | 305 |
| VL | 306 | |||
| H 쇄 | 307 | |||
| L 쇄 | 308 | |||
| CID_327 | BDG30.113 | 인간 IgG1(L234A/L235A) | VH | 309 |
| VL | 310 | |||
| H 쇄 | 311 | |||
| L 쇄 | 312 | |||
| CID_328 | BDG30.114 | 인간 IgG1(L234A/L235A) | VH | 313 |
| VL | 314 | |||
| H 쇄 | 315 | |||
| L 쇄 | 316 | |||
| CID_262 | BDG30.116 | 인간 IgG1(L234A/L235A) | VH | 317 |
| VL | 318 | |||
| H 쇄 | 319 | |||
| L 쇄 | 320 | |||
| CID_436 | BGD30.115 | 인간 IgG1(L234A/L235A) | VH | 257 |
| VL | 258 | |||
| H 쇄 | 432 | |||
| L 쇄 | 260 | |||
| CID_277 | BDG30.117 | 인간 IgG1(L234A/L235A) | VH | 321 |
| VL | 322 | |||
| H 쇄 | 323 | |||
| L 쇄 | 324 | |||
| CID_280 | BDG30.118 | 인간 IgG1(L234A/L235A) | VH | 325 |
| VL | 326 | |||
| H 쇄 | 327 | |||
| L 쇄 | 328 | |||
| CID_284 | BDG30.119 | 인간 IgG1(L234A/L235A) | VH | 329 |
| VL | 330 | |||
| H 쇄 | 331 | |||
| L 쇄 | 332 | |||
| CID_332 | BDG30.122 | 인간 IgG1(L234A/L235A) | VH | 301 |
| VL | 302 | |||
| H 쇄 | 433 | |||
| L 쇄 | 304 | |||
| CID_350 | BDG30.123 | 인간 IgG1(L234A/L235A) | VH | 305 |
| VL | 306 | |||
| H 쇄 | 434 | |||
| L 쇄 | 308 | |||
| CID_251 | BDG30.200 | 인간 IgG1(L234A/L235A) | VH | 233 |
| VL | 234 | |||
| H 쇄 | 435 | |||
| L 쇄 | 236 | |||
| CID_276 | BDG30.201 | 인간 IgG1(L234A/L235A) | VH | 241 |
| VL | 242 | |||
| H 쇄 | 436 | |||
| L 쇄 | 244 | |||
| CID_261 | BDG30.202 | 인간 IgG1(L234A/L235A) | VH | 281 |
| VL | 282 | |||
| H 쇄 | 437 | |||
| L 쇄 | 284 | |||
| CID_264 | BDG30.203 | 인간 IgG1(L234A/L235A) | VH | 289 |
| VL | 290 | |||
| H 쇄 | 438 | |||
| L 쇄 | 292 | |||
| CID_266 | BDG30.204 | 인간 IgG1(L234A/L235A) | VH | 293 |
| VL | 294 | |||
| H 쇄 | 439 | |||
| L 쇄 | 296 |
상보성 결정 영역 (CDR)의 아미노산 서열 예들을 표 7-9에 나타낸다. 표 7은 중쇄의 CDR 3종 세트 (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3)의 예를 기술하고, 표 8은 대응되는 경쇄의 CDR 3종 세트 (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)를 기술한다. 표 9는 본원에 개시된 항-TNFR2 항체에 대한 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 세트 및 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 세트의 다른 예들을 기술한다.
이들 항체가 응집되는 경향을 검사하기 위해, Akta, Superdex 10/300 인크레이즈 컬럼에서 크기 배제 크로마토그래피 (SEC)를 통해, 또는 Waters ACQUITY arc HPLC, BioResolve SEC mAb 컬럼을 통해 전술한 바와 같이 이동상으로서 PBS를 이용해 IgG를 통과시켰다. 선택 항체에 대한 SEC 분석의 예를 도 2A-2R에 도시하며, 클론의 전체 SEC 분석을 표 4에 요약 기술한다. 그 결과, IgG 30.086-30.113, 30.115, 30.117-119, 30.122-30.123, 30.202 및 30.204가 단백질 A로부터 대부분 비-응집 종으로서 용출되었으며, 전형적으로 폴딩된 IgG1처럼 SEC 컬럼에서 이동하였다.
표 4. 제조한
IgG의
SEC 프로파일
| IgG I.D . | Superdex 10/300 체류 부피 (ml) | 응집 % |
| 30.086 | 13.16 | 1.1 |
| 30.095 | 13.00 | 0.2 |
| 30.116 | 13.57 | 2.3 |
| 30.111 | 13.2 | 1.02 |
| 30.119 | 13.08 | 0 |
| 30.123 | 13.24 | 0.7 |
| IgG I.D . | BioResolve SEC 체류 부피 (시간) | 응집 % |
| 30.113 | 4.72 | 0.6 |
| 30.114 | 4.70 | 5.8 |
| 30.115 | 4.74 | 2.8 |
| 30.116 | 4.73 | 8.4 |
| 30.117 | 4.66 | 2.5 |
| 30.118 | 4.62 | 1.5 |
| 30.122 | 4.69 | 2.6 |
| 30.200 | 4.66 | 3.4 |
| 30.201 | 4.65 | 1.4 |
| 30.202 | 4.74 | 4.6 |
| 30.203 | 4.74 | 7.7 |
| 30.204 | 4.77 | 4.4 |
특이성 ELISA
TNFR2 및 TNFR1의 세포외 도메인은 27%의 상동성을 공유한다. TNFR2에 대한 특이성을 검사하기 위해, TNFR2 및 TNFR1에 대한 ELISA 분석으로 본원에 기술된 바와 같이 항체를 분석하였다. 간략하게는, 항체를 ELISA 플레이트 웰에 직접 코팅하고, 웰을 차단 처리한 후, 100nM TNFR1-His-Fc 또는 TNFR2-His-Fc를 웰에 첨가한 다음 세척하고, 항-His-HRP를 이용해 검출하였다. 도 3A-3B에서 알 수 있는 바와 같이, IgG 30.092,30.093, 30.094, 30.095, 30.085, 30.089, 30.086, 30.116, 30.118, 30.119, 30.111, 30.113 및 30.114는 TNFR2에 특이적인 결합성을 나타내는 반면 TNFR1에는 결합하지 않았다.
TNFR2에
대한
IgG의
결합 친화성
IgG
ELISA EC
50
IgG1 및 IgG1LALA로서 재구성된 클론의 TNFR2에 대한 결합 친화성을 검사하기 위해, 각 항체에 대해 ELISA EC50 결합성 실험을 수행하였다. 도 4A-4F에서 알 수 있는 바와 같이, 항체는 용해성 TNFR2-His에 EC50 1.8nM-66nM 범위로 결합하였으며, 이는 이들 항체가 강력한 결합제임을 의미한다. 표 5는 명시된 항체에 대한 TNFR2 EC50 값을 열거하며, 이들 값은 생물학적 반복 2 이상의 평균이다.
표 5. 지정된 항체에 대한
TNFR2
EC
50
값
| 항체 | EC 50 - 결합성 (nM) |
| 30.032 | 21.9 |
| 30.080 | 66.3 |
| 30.081 | 50.7 |
| 30.084 | 58.9 |
| 30.085 | 4.3 |
| 30.086 | 8.1 |
| 30.087 | 18.4 |
| 30.088 | 13.1 |
| 30.089 | 50.4 |
| 30.046 | 13.4 |
| 30.092 | 15.4 |
| 30.093 | 6.8 |
| 30.094 | 3.7 |
| 30.095 | 4.6 |
| 30.109 | 5.6 |
| 30.111 | 3.55 |
| 30.113 | 2.5 |
| 30.114 | 2.2 |
| 30.116 | 5.1 |
| 30.117 | 2.9 |
| 30.118 | 1.7 |
| 30.119 | 1.8 |
TNFR2
의존적인
NFκB
세포 기반 분석 확립
항체가 TNFR2 세포 신호전달에 기능적으로 영향을 미치는지를 특정하기 위해, 그리고 항체가 TNFR2에 대해 작용제 효과가 있거나, 길항제 효과가 있거나 또는 효과가 없는지를 특정하기 위해, 리포터 세포주를 구축하였다.
InvivoGen (Toulouse France) 사에서 HEK-Blue™ Null 세포를 구입하였다. 이 세포는 TNFR1 null 돌연변이와, NF-κB 및 AP-1 결합부 5개가 융합된 IFN-β 최소 프로모터 통제 하에 용해성 배아 알칼라인 포스파타제 (SEAP)를 코딩하는 플라스미드를 함유하고 있다. CMV 프로모터의 통제 하에 인간 TNFR2 (잔기 1-461)가 코딩된 pCDNA3.1 플라스미드를 HEK-Blue™ Null 세포에 형질감염시켰다. 세포를 14일간 50㎍/ml 히그로마이신 B 선별 하에 유지시켰다. 선별 기간 경과 후, TNFR2 발현을 웨스턴 블롯 분석에 의해 검증하였다 (도 5).
이후, 세포를 96웰 플레이트에서 웰당 세포 0.5의 제한 희석으로 희석하고, 10% FBS, L-글루타민, pen/strep 및 50㎍/ml 히그로마이신 B가 첨가된 DMEM 배양 배지에서 배양하였다. TNFα 반응성 클론을 동정하기 위해, 단일 클론에 대해 레플리카 플레이트를 준비하여, TNFα 의존적인 NFκB 활성화를 Quanti-Blue (QB, InvivoGen) 기질을 이용해 제조사의 지침에 따라 검사하였다 (도 6A-6C).
도 7A-7B는 특정 클론의 TNFα-의존적인 NF-κB 반응 결과를 도시하며, 동적 범위는 20pM-1000pM이다. 활성화는 용해성 TNFR2에 의해 용량 의존적인 방식으로 저해되었지만 (도 7B), 이소형 대조군 항체에 의한 영향은 없었다 (도 7A). TNFR2 수용체에 대해 작용제 또는 길항제로서 작용하는 표적 항체를 평가하기 위해 클론 G6를 선택하였다.
HEK
-
TNFR2
리포터 세포주에서
IgG의
기능성 검사
TNFR2의 세포 신호전달에 대한 항-TNFR2 항체의 효과를 검사하기 위해, IgG를 HEK-TNFR2 리포터 세포주와 함께 최대 600nM 농도로 밤새 인큐베이션하였으며, 본원에 상세히 기술된 바와 같이 항체 의존적인 NFκB 활성화에 대해 검사하였다 (도 8A-8D).
표 6에 열거된 IgG는 30.088 및 30.117을 제외하고는 용량 의존적인 NF-κB 활성화를 보였으며, EC50 기능성 작용제 효과 수치는 0.5nM 내지 25.7nM 범위인 바, 이들 항체는 다른 분자의 첨가 없이도 수용체에 대해 작용제로서 작용할 수 있으며 고 친화성 기능성 작용제인 것으로 입증되었다.
NFκB 활성화가 항체에 의한 TNFR2 수용체의 직접 활성화에 의존적이고 TNFR1 대안 경로에 의해 활성화될 수 없음을 검증하기 위해, 항체 30.113, 30.114, 30.115, 30.116, 30.117, 30.118, 30.119, 30.123, 30.200, 30.201, 30.202, 30.203,및 30.204를 HEK-Blue-TNFα 세포 (InvivoGen, Cat: hkb-tnfdmyd)를 이용해 검사하였다. HEK-Blue-TNFα 세포는 TNFR2를 발현하지 않지만, 천연적으로 TNFR1을 발현하며 NF-κB 및 AP-1 결합부 5개가 융합된 IFN-β 최소 프로모터 통제 하에 용해성 배아 알칼라인 포스파타제 (SEAP)를 코딩하는 플라스미드를 함유한다.
도 9A에서 알 수 있는 바와 같이, HEK-Blue-TNFα 세포는 200nM 30.116 항-TNFR2 Ab로 표지된 세포에 대한 FACS 분석에 의해 입증된 바와 같이 TNFR2를 발현하지 않는다. 한편, NFκB는 11nM TNFα 첨가시 쉽게 활성화되는데 (도 9B), 이는 NFκB 활성화가 TNFR1 경로에 의한 것임을 의미한다. 명시된 항체는 HEK-TNFR2 세포주에서 NFκB를 활성화하는 것으로 입증된 반면, 30.113, 30.114, 30.115, 30.116, 30.117, 10.118, 30.119, 30.123, 30.200, 30.201, 30.202, 30.203 또는 30.204 항체는 1mM로 첨가시 HEK-TNFR1 세포주에서 NFκB를 활성화하지 못하였으며, 이는 활성화가 TNFR2 특이적임을 의미한다 (도 9B-9C).
TNFR2 활성화는 IgG-Fc 클러스터링과 독립적이다. 이는 HEK293 리포터 세포주가 Fc gamma 수용체를 발현하지 않는다는 사실에 의해 뒷받침되는데, 상기 실험에서 IgG는 세포에 용해성 형태로 첨가되었으며, 플레이트에 결합시키지 않았다. 아울러, IgG 30.113-30.204는 Fc-gamma 수용체에 대한 IgG 결합성을 낮추기 위해 고안된 LALA 돌연변이를 가진 상태로 발현되었다. 요컨대, 이들 데이터는, TNFR2 활성화가 IgG-Fc 클러스터링과 독립적임을 시사해준다. 표 6은 HEK293-NFκB 리포터 세포주에서 TNFR2의 기능적인 작용제 효과의 EC50을 요약 제시한다. 나타낸 수치들은 생물학적 반복 2 이상의 평균이다.
표 6.
HEK293
-
NFκB
리포터 세포주에서
TNFR2에
대한 기능성 작용제 효과에 대한 EC
50
| 항체 | 기능적인 작용제 효과 EC 50 (nM) |
| 30.032 | 0.85 |
| 30.085 | 24.7 |
| 30.086 | 1.4 |
| 30.087 | 3.9 |
| 30.088 | 49 |
| 30.046 | 22 |
| 30.092 | 17.6 |
| 30.093 | 20.6 |
| 30.094 | 3.9 |
| 30.109 | 4.2 |
| 30.111 | 7.4 |
| 30.113 | 3.8 |
| 30.114 | 6.4 |
| 30.116 | 3 |
| 30.115 | 1 |
| 30.117 | 277 |
| 30.118 | 5.4 |
| 30.119 | 2.6 |
| 30.122 | 2.3 |
| 30.123 | 2.6 |
| 30.200 | 24.4 |
| 30.201 | 20 |
| 30.202 | 2.9 |
| 30.203 | 0.5 |
| 30.204 | 3.1 |
항체 의존적인 NFκB 활성화에 대한 TNFα 효과를 조사하기 위해, HEK-TNFR2 세포를 200nM 항-TNFR2 항체와 함께 인큐베이션하고, TNFα를 최대 100nM 농도로 첨가하였다. 도 10A-10D에 나타낸 바와 같이, TNFα는 30.116, 30.111, 30.086 및 30.119 항체에 의해 유발된 최대 활성화에 대해 최소한의 효과를 나타내었으며, 이는 이들 항체가 아마도 TNFα 결합부를 차단하지 않는 에피토프에서 TNFR2 수용체를 거의 전체 효력까지 활성화함을 의미한다.
요컨대, 이들 결과는 본원에 개시된 항체가 나노몰 내지 낮은 2자릿수 나노몰 범위에서 TNFR2에 강하게 결합하는 물질이며, TNFR2에 특이적이고, TNFR2에 Fc 독립적인 방식으로 작용제로 작용함을 입증해준다.
항-TNFR2 항체의 일부 특징들이 본원에서 예시되고 설명되었지만, 당해 기술 분야의 당업자라면 여러가지 수정, 치환, 변동 및 등가를 생각할 수 있을 것이다. 이에, 첨부된 청구항은 항-TNFR2 항체의 진정한 사상에 속하는 이러한 모든 변형 및 변동을 망라하는 것으로 의도되는 것으로 이해된다.
표 7.
중쇄
CDR
서열에 대한
구현예들
| CID | HCDR1 | 서열번호 | HCDR2 | 서열번호 | HCDR3 | 서열번호 |
| CID_251 | GDTFTSYS | 185 | IITILDDT | 190 | AGVYEGPNSEGSYDDYGFLKH | 347 |
| CID_252 | GDTFTSYS | 185 | IITILDDT | 190 | AGVYEGPNSEGSYDDYGFLKH | 347 |
| CID_253 | GDTFTSYS | 185 | IITDLDDT | 334 | AGVYEGPNSEGSYDDYGFLKH | 347 |
| CID_254 | GDTFTSYS | 185 | IITILDDT | 190 | AGVYEGPNSEGSYDDYGFLKH | 347 |
| CID_255 | GDTFTSYS | 185 | IITILDDT | 190 | AGVYEGPNSEGSYDDYGFLKH | 347 |
| CID_256 | GDTFTSYS | 185 | IITILDDT | 190 | AGVYEGPNSEGSYDDYGFLKH | 347 |
| CID_257 | GDTFTSYS | 185 | IITILDDT | 190 | AGVYEGPNSEGSYDDYGFLKH | 347 |
| CID_258 | GDTFTSYS | 185 | IITIPDDT | 335 | AGVYEGPNSEGSYDDYGFLKH | 347 |
| CID_259 | GDTFTSYS | 185 | IITILDDT | 190 | AGVYEGPNSEGSYDDYGFLKH | 347 |
| CID_272 | GDTFTSYS | 185 | IITIDDDT | 336 | AGVYEGPNSEGSYDDYGFYKH | 348 |
| CID_274 | GDTFTSYS | 185 | IITILDDS | 337 | AGVYEGPNSEGSYDDYGFLKH | 347 |
| CID_275 | GDTFTSYS | 185 | IITIDDDT | 338 | AGVYEGPNSEGSYDDYGFYKH | 348 |
| CID_276 | GDTFTSYS | 185 | IITIYDDT | 339 | AGVYEGPNSEGSYDDYGFFKH | 349 |
| CID_277 | GDTFTSYS | 185 | IITILDDT | 190 | AGVYEGPNSEGSYDDYGFLKY | 350 |
| CID_278 | GDTFTSYS | 185 | IITILDDT | 190 | AGVYEGPNSEGSYDDYGALKH | 351 |
| CID_279 | GDTFTSYS | 185 | IITDLDDT | 334 | AGVYEGPNSEGSYDDYGFLKH | 347 |
| CID_280 | GDTFTSYS | 185 | IITDLDDT | 334 | AGVYEGPNSEGSYDDYGQLKH | 352 |
| CID_281 | GDTFTSYS | 185 | IITILDDT | 190 | AGVYEGPNSEGSYDDYGQLKH | 352 |
| CID_282 | GDTFTSYS | 185 | IITDLDDT | 334 | AGVYEGPNSEGSYDDYGFLKH | 347 |
| CID_283 | GDTFTSYS | 185 | IITILDDT | 190 | AGVYEGPNSEGSYDDYGFLKH | 347 |
| CID_284 | GDTFTSYS | 185 | IITIDDDT | 336 | AGVYEGPNSEGSYDDYGQLKH | 352 |
| CID_285 | GDTFTSYS | 185 | IITIDDDT | 336 | AGVYEGPNSEGSYDDYGQLKH | 352 |
| CID_323 | GYTFTDLG | 186 | INTHTGMP | 340 | ARDHPLGLDY | 353 |
| CID_324 | GYTFTDLG | 186 | INTHTGEP | 341 | TRDHPLGLDY | 354 |
| CID_325 | GYTFTDLG | 186 | INTHTGEP | 341 | TRDHPLGLDY | 354 |
| CID_326 | GYTFTDLG | 186 | INTHTGKP | 342 | TRDHPLGLDY | 354 |
| CID_327 | GYTFTDLG | 186 | INTQTGEP | 343 | TRDHPLGLDY | 354 |
| CID_328 | GYTFTDLG | 186 | INTQTGEP | 343 | ARDHPLGLDY | 355 |
| CID_329 | GYTFTDLG | 186 | INTHTGEP | 341 | TRDHPLGLDY | 354 |
| CID_330 | GYTFTDLG | 186 | INTHTGEP | 341 | ARDHPLGLDY | 355 |
| CID_331 | GYTFTDLG | 186 | INTITGEP | 344 | TRDHPLGLDY | 354 |
| CID_332 | GYTFTDLG | 186 | INTHTGEP | 341 | TRDHPLGLDY | 354 |
| CID_333 | GYTFTDLG | 186 | INTITGEP | 344 | TRDHPLGLDY | 354 |
| CID_350 | GYTFTDLG | 186 | INTHTGEP | 341 | TRDHPLGLDY | 354 |
| CID_436 | GFNIRDTY | 187 | IDPDNGDT | 345 | SRDLADGYNAFDR | 356 |
| CID_437 | GFNIRDTF | 188 | IDPDNGDT | 345 | SREGEDGYNAWDL | 357 |
| CID_438 | GFNIRATY | 189 | IDPTNGDT | 346 | TREGDDGYNAWDK | 358 |
표 8.
경쇄
CDR
서열에 대한
구현예들
| CID | LCDR1 | 서열번호 | LCDR2 | 서열번호 | LCDR3 | 서열번호 |
| CID_251 | ESVAND | 359 | GAS | 372 | QQYANWPPRET | 378 |
| CID_252 | ESVAND | 359 | GAS | 372 | QQYANWPPRET | 378 |
| CID_253 | ESGAND | 360 | GAS | 372 | QQYANWPPRGT | 379 |
| CID_254 | ESVAND | 359 | GAS | 372 | QQYTNWPPRET | 380 |
| CID_255 | ESVAND | 359 | GAS | 372 | QQYAIWPPRET | 381 |
| CID_256 | RSVAND | 361 | GAS | 372 | QQYAIWPPRET | 381 |
| CID_257 | ESVANN | 362 | GAS | 372 | QQYARWPPTET | 382 |
| CID_258 | ESVATD | 363 | GAS | 372 | QQYDNWPPRET | 383 |
| CID_259 | ESVRND | 364 | GAS | 372 | QQYANWPPHET | 384 |
| CID_272 | ESVGND | 365 | GAS | 372 | QQYANWPPRET | 378 |
| CID_274 | ESVAND | 359 | DAS | 373 | QQYANWPWRET | 385 |
| CID_275 | ESVAND | 359 | GAS | 372 | QQGANWPPRET | 386 |
| CID_276 | ESVAND | 359 | GAS | 372 | QQYANWPPRET | 378 |
| CID_277 | ESVAVD | 366 | GAS | 372 | QQYANKPPRET | 387 |
| CID_278 | ESVAND | 359 | GAS | 372 | QQYANWPPRET | 378 |
| CID_279 | ESGAND | 360 | GAS | 372 | QQYANWPPRGT | 388 |
| CID_280 | ESVAND | 359 | GAS | 372 | QQYANWPPRET | 378 |
| CID_281 | ESVAND | 359 | GAS | 372 | QQYANTPPRET | 389 |
| CID_282 | ESVAND | 359 | GAS | 372 | QQYANWPPRET | 378 |
| CID_283 | ESVGND | 365 | GAS | 372 | QQYANWPPRET | 378 |
| CID_284 | ESVGND | 365 | GAS | 372 | QQYANVPPRET | 390 |
| CID_285 | ESVGND | 365 | GIS | 374 | QQYANDPPRET | 391 |
| CID_323 | QSVDVNGVSY | 367 | KAS | 375 | QQSREDPYT | 392 |
| CID_324 | QSVDVNGVSY | 367 | KAS | 375 | QQSREDPYT | 392 |
| CID_325 | QSVDVNGLSY | 368 | KAS | 375 | QQSREDPYT | 392 |
| CID_326 | QSVDVNGVSY | 367 | KAS | 375 | QQSREDPYT | 392 |
| CID_327 | QSVDVAGVSY | 369 | KAS | 375 | QQAREDPYT | 393 |
| CID_328 | QSVDVNGVSY | 367 | KAS | 375 | QQSREDPYT | 392 |
| CID_329 | QSVDVNGVSY | 367 | KAS | 375 | QQSREDPYT | 392 |
| CID_330 | QSVDVNGVSY | 367 | KAV | 376 | QQSREDPYT | 392 |
| CID_331 | QSLDVNGVSY | 370 | KAS | 375 | QQSREDPYT | 392 |
| CID_332 | QSVDVNGVSY | 367 | KAS | 375 | QQNREDPYT | 394 |
| CID_333 | QSVDVNGVSY | 367 | KAS | 375 | QQSREDPYT | 392 |
| CID_350 | QSVDVNGVSY | 367 | KAS | 375 | QQAREDPYT | 393 |
| CID_436 | QDVSTA | 371 | SAS | 377 | QQPTYTPPT | 395 |
| CID_437 | QDVSTA | 371 | SAS | 377 | QQPPYTPPT | 396 |
| CID_438 | QDVSTA | 371 | SAS | 377 | QQPSYTPPT | 397 |
표 9.
중쇄
및
경쇄
CDR
서열에 대한
구현예들
| CID | HCDR1 | 서열번호 | HCDR2 | 서열번호 | HCDR3 | 서열번호 | LCDR1 | 서열번호 | LCDR2 | 서열번호 | LCDR3 | 서열번호 |
| CID_264 | GFNIKAYY | 402 | IDPDNGDT | 345 | SREGQDGYNAWDQ | 413 | QDVSTA | 371 | PAS | 418 | QQPTLTPPT | 427 |
| CID_229 | GFNIRAMY | 398 | IDPTNGDT | 346 | TREGQDGYNAFDK | 407 | QDVSTA | 371 | SAS | 377 | QQHRYTPPT | 419 |
| CID_230 | GFNIRDTY | 187 | IDPTNGDT | 346 | SREMADGYNAFDL | 408 | QDVSTA | 371 | SAS | 377 | QQPNYTPPT | 420 |
| CID_231 | GFNIRATY | 189 | ISPDNGDT | 406 | SRDLADGYNAFDL | 409 | QDVSTA | 371 | SAS | 377 | QQHGYTPPT | 421 |
| CID_232 | GFNIRDTY | 187 | IDPDNGDT | 345 | TREGADGYNAFDL | 410 | QDVSTA | 371 | PAS | 418 | QQPDYTPPT | 422 |
| CID_234 | GFNIRAFY | 399 | IDPTNGDT | 346 | TREGEDGYNAFDQ | 411 | QDVSTA | 371 | PAS | 418 | QQPRYTPPT | 423 |
| CID_261 | GFNIKDFF | 400 | IDPTNGDT | 346 | SREGQDGYNAWDL | 412 | QDISTA | 417 | SAS | 377 | QQPSLTPPT | 424 |
| CID_262 | GFNIKDYF | 401 | IDPTNGDT | 346 | SREGQDGYNAWDQ | 413 | QDISTA | 417 | PAS | 418 | QQHPYTPPT | 425 |
| CID_263 | GFNIKDYF | 401 | IDPTNGDT | 346 | SREGQDGYNAWDM | 414 | QDISTA | 417 | PAS | 418 | QQHGYTPPT | 426 |
| CID_265 | GFNIRAMY | 398 | IDPTNGDT | 346 | TREGQDGYNAFDM | 415 | QDISTA | 417 | SAS | 377 | QQPNLTPPT | 428 |
| CID_266 | GFNIRAYY | 403 | IDPTNGDT | 346 | SREGQDGYNAWDL | 412 | QDVSTA | 371 | PAS | 418 | QQPGYTPPT | 429 |
| CID_267 | GFNIRDYY | 404 | IDPTNGDT | 346 | SREGQDGYNAWDL | 412 | QDVSTA | 371 | PAS | 418 | QQHPYTPPT | 425 |
| CID_268 | GFNIKDYF | 401 | IDPTNGDT | 346 | SREGQDGYNAWDM | 414 | QDISTA | 417 | PAS | 418 | QQPLYTPPT | 430 |
| CID_271 | GFNIRDMF | 405 | ISPDNGDT | 406 | TREGEDGYNAFDM | 416 | QDVSTA | 371 | SAS | 377 | QQHAYTPPT | 431 |
SEQUENCE LISTING
<110> BIOLOJIC DESIGN LTD.
<120> ANTI-TUMOR NECROSIS FACTOR RECEPTOR (TNFR2) ANTIBODIES AND USES
THEREOF
<130> P-597451-PC
<150> 63/047,490
<151> 2020-07-02
<160> 439
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 756
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
<223> CID251 DNA sequence
<400> 1
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ttggaactgc gtaacttacg tagcgatgat accgccgttt acttctgcgc aggtgtgtac 300
gaaggtccga actctgaagg ctcgtacgat gactatggtt tcctgaaaca ctggggtcag 360
ggcactctgg tgactgttag ttctggcggt ggtggtagcg gaggcggagg atcaggtgga 420
ggcggcagtg atatcgttat gactcagtcc ccagcaaccc tgtctgtatc tcctggtgag 480
cgtgccaccc tgagctgccg tgcttcagaa tctgtagcta acgatctggc ctggtatcag 540
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ctgcagtccg aagactttgc cgtgtactac tgccagcagt acgcgaactg gccaccacgt 720
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID251 Protein sequence, VH+VL
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID251 protein sequence - VH
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID251 protein sequence - VL
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<210> 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
<223> CID_252 DNA sequence
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_252 Protein sequence, VH+VL
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<211> 128
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_252 protein sequence - VH
<400> 7
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Asp Thr Phe Thr Ser Tyr
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
<223> CID_253 Protein sequence, VH+VL
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_253 protein sequence - VH
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
<223> CID_254 DNA sequence
<400> 13
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ctgcagtccg aagactttgc cgtgtactac tgccagcagt acaccaactg gccaccacgt 720
gagacctttg gtcaagggac acgtttagag attaaa 756
<210> 14
<211> 237
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_254 Protein sequence, VH+VL
<400> 14
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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165 170 175
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Arg Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly
180 185 190
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195 200 205
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210 215 220
Arg Glu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
225 230 235
<210> 15
<211> 128
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_254 protein sequence - VH
<400> 15
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_254 protein sequence - VL
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Val Pro Arg Leu Leu Ile
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Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Arg Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly
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Ser Gly Ser Gly Ala Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Thr Asn Trp Pro Pro
85 90 95
Arg Glu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 17
<211> 756
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
<223> CID_255 DNA sequence
<400> 17
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<210> 18
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_255 Protein sequence, VH+VL
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_255 protein sequence - VL
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_256 protein sequence - VH
<400> 23
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_257 protein sequence - VH
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_257 protein sequence - VL
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
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<400> 29
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
<223> CID_258 Protein sequence, VH+VL
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<213> Artificial Sequence
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<220>
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
<223> CID_259 DNA sequence
<400> 33
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ttggaactgc gtaacttacg tagcgatgat accgccgttt acttctgcgc aggtgtgtac 300
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cagaaaccag gtcaggttcc acgtctgctg atttatggcg cttccacccg tgctaccggt 600
gtaccagctc gtttctctgg gtccggctcc ggcgccgagt tcaccctgac tatctcctct 660
ctgcagtccg aagactttgc cgtgtactac tgccagcagt acgcgaactg gccaccacac 720
gagacctttg gtcaagggac acgtttagag attaaa 756
<210> 34
<211> 237
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_259 Protein sequence, VH+VL
<400> 34
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Asp Thr Phe Thr Ser Tyr
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165 170 175
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly
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Ser Gly Ser Gly Ala Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
195 200 205
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ala Asn Trp Pro Pro
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<211> 128
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_259 protein sequence - VH
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_274 Protein sequence, VH+VL
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_274 protein sequence - VH
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
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<213> Artificial Sequence
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polynucleotide
<220>
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_275 Protein sequence, VH+VL
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<211> 128
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_275 protein sequence - VH
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_276 Protein sequence, VH+VL
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Arg Glu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
225 230 235
<210> 51
<211> 128
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_276 protein sequence - VH
<400> 51
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Gly Phe Phe Lys His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<210> 52
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_276 protein sequence - VL
<400> 52
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
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<210> 53
<211> 756
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
<223> CID_277 DNA sequence
<400> 53
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ctgcagtccg aagactttgc cgtgtactac tgccagcagt acgcgaacaa gccaccacgt 720
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<210> 54
<211> 237
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_277 Protein sequence, VH+VL
<400> 54
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
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<213> Artificial Sequence
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<220>
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
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<213> Artificial Sequence
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<220>
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<400> 73
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<210> 74
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
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<213> Artificial Sequence
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polypeptide
<220>
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
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<213> Artificial Sequence
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polypeptide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
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ccaggccagg gtttggagtg gatgggtcgt atcattacca tcgacgatga tactgagtac 180
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gagacctttg gtcaagggac acgtttagag attaaa 756
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<211> 237
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
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<211> 128
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_436 Protein sequence, VH+VL
<400> 86
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ile Leu Leu Ser Ala Ser Val Gly
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_436 protein sequence - VH
<400> 87
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_436 protein sequence - VL
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ile Leu Leu Ser Ala Ser Val Gly
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<210> 89
<211> 741
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
<223> CID_437 DNA sequence
<400> 89
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<211> 227
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_437 Protein sequence, VH+VL
<400> 90
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ile Leu Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
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Val Ala Trp Ser Gln Gln Arg Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile
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50 55 60
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180 185 190
Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ser Arg Glu Gly Glu
195 200 205
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210 215 220
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225
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_437 protein sequence - VH
<400> 91
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<213> Artificial Sequence
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20 25 30
Val Ala Trp Ser Gln Gln Arg Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile
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50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
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85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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<211> 729
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<210> 110
<211> 228
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_324 Protein sequence, VH+VL
<400> 110
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
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<210> 111
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_324 protein sequence - VH
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
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gaaatcaaa 729
<210> 130
<211> 228
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_329 Protein sequence, VH+VL
<400> 130
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Pro Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe
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Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr
195 200 205
Cys Gln Gln Ser Arg Glu Asp Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys
210 215 220
Val Glu Ile Lys
225
<210> 131
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_329 protein sequence - VH
<400> 131
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Leu
20 25 30
Gly Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr His Thr Gly Glu Pro Phe Tyr Ala Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Thr Arg Asp His Pro Leu Gly Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 132
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_329 protein sequence - VL
<400> 132
Asp Ile Gln Val Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ile Thr Ser Gln Ser Val Asp Val Asn
20 25 30
Gly Val Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro
35 40 45
Lys Phe Leu Ile Tyr Lys Ala Ser Asn Leu Arg Pro Gly Val Pro Ser
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Arg
85 90 95
Glu Asp Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 133
<211> 729
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
<223> CID_330 DNA sequence
<400> 133
gaagtccaac tggtgcaatc tggcccagaa ctgaagaaac caggcgcaag cgtgaaagtt 60
tcttgcaaag gttccggcta taccttcacc gaccttggta tcaattgggt gcgtcaggct 120
ccaggccagg gtctggaatg gatgggctgg attaacaccc acaccggcga accatactat 180
gccgatgact tcaaaggtcg tttcgtcttc agcctggata cttccgtgtc tactgcatac 240
ctgcaaattt caagcttaaa agcagaagat actgctgttt actactgtgc ccgtgatcac 300
ccactcggcc tggactattg gggccagggc accctggtaa ccgtttcctc tggcggtggt 360
ggtagcggag gcggaggatc aggtggaggc ggcagtgaca ttcaggtaac tcagagccct 420
tcttctcttt ccgcatctgt tggtgaccgt gttaccatca cctgtatcac ctctcaatcc 480
gtcgatgtta acggtgtttc ctacatgaac tggtaccagc agaaaccagg caaggtccca 540
aaatttctga tctacaaggc cgtcaacctg cggcctggtg tcccttcccg tttctctggt 600
tccggctcag gtacagactt cactctgacc atctccagcc tgcaaccaga agatgttgct 660
acctactatt gtcagcagag ccgtgaagac ccatacacct tcggccaggg caccaaagtg 720
gaaatcaaa 729
<210> 134
<211> 228
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_330 Protein sequence, VH+VL
<400> 134
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Leu
20 25 30
Gly Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr His Thr Gly Glu Pro Tyr Tyr Ala Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp His Pro Leu Gly Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Asp Ile Gln Val Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu
115 120 125
Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ile Thr Ser Gln
130 135 140
Ser Val Asp Val Asn Gly Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys
145 150 155 160
Pro Gly Lys Val Pro Lys Phe Leu Ile Tyr Lys Ala Val Asn Leu Arg
165 170 175
Pro Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe
180 185 190
Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr
195 200 205
Cys Gln Gln Ser Arg Glu Asp Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys
210 215 220
Val Glu Ile Lys
225
<210> 135
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_330 protein sequence - VH
<400> 135
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Leu
20 25 30
Gly Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr His Thr Gly Glu Pro Tyr Tyr Ala Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp His Pro Leu Gly Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 136
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_330 protein sequence - VL
<400> 136
Asp Ile Gln Val Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ile Thr Ser Gln Ser Val Asp Val Asn
20 25 30
Gly Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro
35 40 45
Lys Phe Leu Ile Tyr Lys Ala Val Asn Leu Arg Pro Gly Val Pro Ser
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Arg
85 90 95
Glu Asp Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 137
<211> 729
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
<223> CID_350 DNA sequence
<400> 137
caggtacagc tggttcagtc cggcgccgaa gtcaaaaagc caggttcttc cgtgaaagtt 60
tcctgtaaag gttctggtta caccttcact gacctgggca ttggttgggt tcgtcaggct 120
ccaggtcagg gtctggaatg gatgggctgg attaacactc atactggtga gccattctat 180
aacccaaaat tcaaaggccg tgttaccatc acagccgata aaagcactag cactgcctac 240
atggaactga gtagtctgcg ttccgaggac accgctgttt actactgcac tcgtgatcat 300
ccactcggtc tggattattg gggtcagggc acaaccgtga ccgtttcctc cggcggtggt 360
ggtagcggag gcggaggatc aggtggaggc ggcagtgaca tcgttatgac ccaatctcca 420
gacagcctgg ccgtgtctct tggcgaacgt gcaaccatta actgccgttc ttctcagtct 480
gttgatgtta acggcgtttc ctacctgaac tggtaccaac agaaaccagg ccagccacca 540
aaatttctga tctacaaagc cagcaaccgg gaatctggcg ttccagatcg tttctctggc 600
tctgggagcg gcactgactt cactcttacc atcagcagcc tgcaagctga agatgtcgct 660
gtttattatt gccagcaggc ccgtgaagac ccatacacct ttgggggcgg caccaaagtg 720
gaaatcaaa 729
<210> 138
<211> 228
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_350 Protein sequence, VH+VL
<400> 138
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Leu
20 25 30
Gly Ile Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr His Thr Gly Glu Pro Phe Tyr Asn Pro Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Asp His Pro Leu Gly Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu
115 120 125
Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ser Ser Gln
130 135 140
Ser Val Asp Val Asn Gly Val Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys
145 150 155 160
Pro Gly Gln Pro Pro Lys Phe Leu Ile Tyr Lys Ala Ser Asn Arg Glu
165 170 175
Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe
180 185 190
Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr
195 200 205
Cys Gln Gln Ala Arg Glu Asp Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys
210 215 220
Val Glu Ile Lys
225
<210> 139
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_350 protein sequence - VH
<400> 139
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Leu
20 25 30
Gly Ile Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr His Thr Gly Glu Pro Phe Tyr Asn Pro Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Asp His Pro Leu Gly Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 140
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_350 protein sequence - VL
<400> 140
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ser Ser Gln Ser Val Asp Val Asn
20 25 30
Gly Val Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Phe Leu Ile Tyr Lys Ala Ser Asn Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Arg
85 90 95
Glu Asp Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 141
<211> 756
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
<223> CID_279 DNA sequence
<400> 141
gaagtgcagt tagtgcaatc tggtgccgaa gttaagaaac caggcagctc cgttaaagtg 60
tcttgtaagg catctggcga cactttcacc tcttatagtt ggaactgggt tcgtcaggct 120
ccaggccagg gtttggagtg gatgggtcgt atcattaccg acctggatga tactgagtac 180
gctcctcatt tacagggtcg tgtaaccatc acagcagaca agtccacatc taccgtatac 240
ttggaactgc gtaacttacg tagcgatgat accgccgttt acttctgcgc aggtgtgtac 300
gaaggtccga actctgaagg ctcgtacgat gactatggtt tcctgaaaca ctggggtcag 360
ggcactctgg tgactgttag ttctggcggt ggtggtagcg gaggcggagg atcaggtgga 420
ggcggcagtg atatcgttat gactcagtcc ccagcaaccc tgtctgtatc tcctggtgag 480
cgtgccaccc tgagctgccg tgcttcagaa tctggggcta acgatctggc ctggtatcag 540
cagaaaccag gtcaggttcc acgtctgctg tgctatggcg cttccacccg tgctaccggt 600
gtaccagctc gtttctctgg gtccggctcc ggcgccgagt tcaccctgac tatctcctct 660
ctgcagtccg aagactttgc cgtgtactac tgccagcagt acgcgaactg gccaccacgt 720
ggcacctttg gtcaagggac acgtttagag attaaa 756
<210> 142
<211> 237
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_279 Protein sequence, VH+VL
<400> 142
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Asp Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Ser Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Ile Thr Asp Leu Asp Asp Thr Glu Tyr Ala Pro His Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Leu Arg Asn Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Gly Val Tyr Glu Gly Pro Asn Ser Glu Gly Ser Tyr Asp Asp Tyr
100 105 110
Gly Phe Leu Lys His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
130 135 140
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Gly Ala Asn Asp
145 150 155 160
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Val Pro Arg Leu Leu Cys
165 170 175
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly
180 185 190
Ser Gly Ser Gly Ala Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
195 200 205
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ala Asn Trp Pro Pro
210 215 220
Arg Gly Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
225 230 235
<210> 143
<211> 128
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_279 protein sequence - VH
<400> 143
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Asp Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Ser Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Ile Thr Asp Leu Asp Asp Thr Glu Tyr Ala Pro His Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Leu Arg Asn Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Gly Val Tyr Glu Gly Pro Asn Ser Glu Gly Ser Tyr Asp Asp Tyr
100 105 110
Gly Phe Leu Lys His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 144
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_279 protein sequence - VL
<400> 144
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Gly Ala Asn Asp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Val Pro Arg Leu Leu Cys
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Ala Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ala Asn Trp Pro Pro
85 90 95
Arg Gly Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 145
<211> 741
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
<223> CID_438 DNA sequence
<400> 145
gatatccaga tgacccagtc cccaatcctg ctgtctgcct ccgttggtga tcgtgtgacc 60
attacctgcc gtgcttcaca ggacgtaagc actgccgtag cttggtctca acagcgtacc 120
aacggcagcc cacgtctgct gatttactcc gcaagttctc tgtatagtgg cgtcccaagc 180
cgttttagcg gctcacgttc cggtactgat ttcaccctga ccatttccag cctgcagcca 240
gaggatatcg cagactacta cagccagcag ccttcgtaca ccccaccaac cttcggtgcc 300
ggtaccaagg tagaaatcaa aggcggtggt ggtagcggag gcggaggatc aggtggaggc 360
ggcagtggcg gtggtggttc tgaagtacag ctggttgaat ctggtggtgg tctggtacag 420
ccaggcggtt ctcttcgtct gtcttgcgct gcctctggtt tcaacattcg tgctacctac 480
atccactggg tccgtcagtc tccaggtaaa ggcctggaat gggtcgctga tatcgatcca 540
accaacggtg atacccgtta cgccgattct gtcaaaggcc gtttcactat cagcgccgac 600
acttccaaaa acaccgccta cctgcagatg aacagcctgc gtgccgaaga caccgccatc 660
tactactgta ctcgtgaagg tgatgatggc tacaacgcat gggataaatg gggtcagggc 720
accctggtaa ctgtctccag c 741
<210> 146
<211> 227
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_438 Protein sequence, VH+VL
<400> 146
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ile Leu Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Ser Gln Gln Arg Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Ser Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Asp Tyr Tyr Ser Gln Gln Pro Ser Tyr Thr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Glu Val Gln Leu Val
100 105 110
Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser
115 120 125
Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Arg Ala Thr Tyr Ile His Trp Val
130 135 140
Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Asp Ile Asp Pro
145 150 155 160
Thr Asn Gly Asp Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr
165 170 175
Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser
180 185 190
Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Thr Arg Glu Gly Asp
195 200 205
Asp Gly Tyr Asn Ala Trp Asp Lys Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
210 215 220
Val Ser Ser
225
<210> 147
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_438 protein sequence - VH
<400> 147
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Arg Ala Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asp Ile Asp Pro Thr Asn Gly Asp Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Glu Gly Asp Asp Gly Tyr Asn Ala Trp Asp Lys Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 148
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_438 protein sequence - VL
<400> 148
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ile Leu Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Ser Gln Gln Arg Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Ser Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Asp Tyr Tyr Ser Gln Gln Pro Ser Tyr Thr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 149
<211> 654
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
<223> CID_229 DNA - VH+CH1
<400> 149
gaagtacagc tggttgaatc tggtggtggt ctggtacagc caggcggttc tcttcgtctg 60
tcttgcgctg cctctggttt caacattcgt gctatgtaca tccactgggt ccgtcagtct 120
ccaggtaaag gcctggaatg ggtcgctgat atcgatccaa ccaacggtga tacccgttac 180
gccgattctg tcaaaggccg tttcactatc agcgccgaca cttccaaaaa caccgcctac 240
ctgcagatga acagcctgcg tgccgaagac accgccatct actactgtac ccgtgaaggt 300
caggatggct acaacgcatt cgataaatgg ggtcagggca ccctggtaac tgtctccagc 360
gccagcacca agggacctag cgtgttccct ctggcccctt cctccaagag caccagcggc 420
ggaacagctg ccctgggatg cctggtgaaa gactacttcc ccgagcccgt gaccgtgagc 480
tggaacagcg gagccctgac atccggcgtg cacacattcc ccgccgtgct gcaatcctcc 540
ggcctgtaca gcctgtcctc cgtggtgaca gtgcctagca gcagcctggg cacccagacc 600
tacatctgca atgtgaacca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa ggtg 654
<210> 150
<211> 642
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
<223> CID_229 DNA - VL+CL
<400> 150
gatatccaga tgacccagtc cccaatcctg ctgtctgcct ccgttggtga tcgtgtgacc 60
attacctgcc gtgcttcaca ggacgtaagc actgccgtag cttggtctca acagcgtacc 120
aacggcagcc cacgtctgct gatttactcc gcaagttctc tgtatagtgg cgtcccaagc 180
cgttttagcg gctcacgttc cggtactgat ttcaccctga ccatttccag cctgcagcca 240
gaggatatcg cagactacta ctgccagcag catcgttaca ccccaccaac cttcggtgcc 300
ggtaccaagg tagaaatcaa aagaaccgtg gccgccccca gcgtgttcat cttccctccc 360
agcgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gtctgctgaa caacttctac 420
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gagagcgtga ccgagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctgagcag caccctcacc 540
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ctgagcagcc ctgtgaccaa gagcttcaac aggggcgagt gc 642
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_229 Amino acid sequence - VH
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_229 Amino acid sequence - VL
<400> 152
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ile Leu Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
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65 70 75 80
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
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Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
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35 40 45
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<212> DNA
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
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<223> CID_231 Amino acid sequence - VH
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
<223> CID_231 Amino acid sequence - VL
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ile Leu Leu Ser Ala Ser Val Gly
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
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<212> DNA
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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gccagcacca agggacctag cgtgttccct ctggcccctt cctccaagag caccagcggc 420
ggaacagctg ccctgggatg cctggtgaaa gactacttcc ccgagcccgt gaccgtgagc 480
tggaacagcg gagccctgac atccggcgtg cacacattcc ccgccgtgct gcaatcctcc 540
ggcctgtaca gcctgtcctc cgtggtgaca gtgcctagca gcagcctggg cacccagacc 600
tacatctgca atgtgaacca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa ggtg 654
<210> 174
<211> 642
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
<223> CID_261 DNA - VL+CL
<400> 174
gacattcaga tgacccagag cccaagctct ctgtccgcct ccgttggcga ccgtgtcacc 60
atcacctgtc gtgcaagcca agatatctct accgccgttg cttggtctca gcagaaacca 120
ggtaaagcac ctaaactgct gatctactct gcctcttcac tgtacagcgg tgttccatca 180
cgttttagcg gttcacgtag cggcaccgat ttcacactga ccatttcttc cttacagcca 240
gaagattttg caacctacta ttgccagcag ccttcgctga cccctccaac ttttggtcag 300
ggcaccaaag tagaaattaa aagaaccgtg gccgccccca gcgtgttcat cttccctccc 360
agcgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gtctgctgaa caacttctac 420
cccagggagg ccaaggtcca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480
gagagcgtga ccgagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctgagcag caccctcacc 540
ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gtgaggtgac ccaccagggc 600
ctgagcagcc ctgtgaccaa gagcttcaac aggggcgagt gc 642
<210> 175
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_261 Amino acid sequence - VH
<400> 175
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Phe
20 25 30
Phe Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asp Ile Asp Pro Thr Asn Gly Asp Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Glu Gly Gln Asp Gly Tyr Asn Ala Trp Asp Leu Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 176
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_261 Amino acid sequence - VL
<400> 176
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Ser Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Ser Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Pro Ser Leu Thr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 177
<211> 98
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_261 Amino acid sequence - CH1
<400> 177
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val
<210> 178
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_261 Amino acid sequence - CL
<400> 178
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 179
<211> 654
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
<223> CID_262 DNA - VH+CH1
<400> 179
gaggttcagc ttgttgagtc tggcggcggt ctggttcagc caggtggttc tctgcgtctg 60
tcctgtgctg cctctggttt caacatcaaa gattacttca tccactgggt gcgtcaggca 120
ccaggcaaag gcctggaatg ggttgccgat atcgatccaa ccaacgggga tacccgttac 180
gccgattctg tgaagggtcg tttcactatt tctgcagaca cctccaagaa caccgcttac 240
ctgcaaatga actcactgcg tgctgaagac accgcagttt attattgttc ccgtgaaggt 300
caggatggtt acaacgcctg ggaccaatgg ggtcagggca ccctggtaac cgtttcttcc 360
gccagcacca agggacctag cgtgttccct ctggcccctt cctccaagag caccagcggc 420
ggaacagctg ccctgggatg cctggtgaaa gactacttcc ccgagcccgt gaccgtgagc 480
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tacatctgca atgtgaacca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa ggtg 654
<210> 180
<211> 642
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
<223> CID_262 DNA - VL+CL
<400> 180
gacattcaga tgacccagag cccaagctct ctgtccgcct ccgttggcga ccgtgtcacc 60
atcacctgtc gtgcaagcca agatatttct accgccgttg cttggtctca gcagaaacca 120
ggtaaagcac ctaaactgct gatctacccc gcctcttcac tgtacagcgg tgttccatca 180
cgttttagcg gttcacgtag cggcaccgat ttcacactga ccatttcttc cttacagcca 240
gaagattttg caacctacta ttgccagcag catccttaca cccctccaac ttttggtcag 300
ggcaccaaag tagaaattaa aagaaccgtg gccgccccca gcgtgttcat cttccctccc 360
agcgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gtctgctgaa caacttctac 420
cccagggagg ccaaggtcca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480
gagagcgtga ccgagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctgagcag caccctcacc 540
ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gtgaggtgac ccaccagggc 600
ctgagcagcc ctgtgaccaa gagcttcaac aggggcgagt gc 642
<210> 181
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_262 Amino acid sequence - VH
<400> 181
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asp Ile Asp Pro Thr Asn Gly Asp Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Glu Gly Gln Asp Gly Tyr Asn Ala Trp Asp Gln Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 182
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_262 Amino acid sequence - VL
<400> 182
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Ser Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Pro Ala Ser Ser Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Pro Tyr Thr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 183
<211> 98
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_262 Amino acid sequence - CH1
<400> 183
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val
<210> 184
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_262 Amino acid sequence - CL
<400> 184
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 185
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> CDRH1
<400> 185
Gly Asp Thr Phe Thr Ser Tyr Ser
1 5
<210> 186
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> CDRH1
<400> 186
Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Leu Gly
1 5
<210> 187
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> CDRH1
<400> 187
Gly Phe Asn Ile Arg Asp Thr Tyr
1 5
<210> 188
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> CDRH1
<400> 188
Gly Phe Asn Ile Arg Asp Thr Phe
1 5
<210> 189
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> CDRH1
<400> 189
Gly Phe Asn Ile Arg Ala Thr Tyr
1 5
<210> 190
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> CDRH2
<400> 190
Ile Ile Thr Ile Leu Asp Asp Thr
1 5
<210> 191
<211> 654
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
<223> CID_264 DNA - VH+CH1
<400> 191
gaggttcagc ttgttgagtc tggcggcggt ctggttcagc caggtggttc tctgcgtctg 60
tcctgtgctg cctctggttt caacatcaaa gcttactaca tccactgggt gcgtcaggca 120
ccaggcaaag gcctggaatg ggttgccgat atcgatccag acaacgggga tacccgttac 180
gccgattctg tgaagggtcg tttcactatt tctgcagaca cctccaagaa caccgcttac 240
ctgcaaatga actcactgcg tgctgaagac accgcagttt attattgttc tcgtgaaggt 300
caggatggtt acaacgcctg ggaccaatgg ggtcagggca ccctggtaac cgtttcttcc 360
gccagcacca agggacctag cgtgttccct ctggcccctt cctccaagag caccagcggc 420
ggaacagctg ccctgggatg cctggtgaaa gactacttcc ccgagcccgt gaccgtgagc 480
tggaacagcg gagccctgac atccggcgtg cacacattcc ccgccgtgct gcaatcctcc 540
ggcctgtaca gcctgtcctc cgtggtgaca gtgcctagca gcagcctggg cacccagacc 600
tacatctgca atgtgaacca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa ggtg 654
<210> 192
<211> 642
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
<223> CID_264 DNA - VL+CL
<400> 192
gacattcaga tgacccagag cccaagctct ctgtccgcct ccgttggcga ccgtgtcacc 60
atcacctgtc gtgcaagcca agatgtctct accgccgttg cttggtctca gcagaaacca 120
ggtaaagcac ctaaactgct gatctaccct gcctcttcac tgtacagcgg tgttccatca 180
cgttttagcg gttcacgtag cggcaccgat ttcacactga ccatttcttc cttacagcca 240
gaagattttg caacctacta ttgccagcag cctaccctga cccctccaac ttttggtcag 300
ggcaccaaag tagaaattaa aagaaccgtg gccgccccca gcgtgttcat cttccctccc 360
agcgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gtctgctgaa caacttctac 420
cccagggagg ccaaggtcca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480
gagagcgtga ccgagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctgagcag caccctcacc 540
ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gtgaggtgac ccaccagggc 600
ctgagcagcc ctgtgaccaa gagcttcaac aggggcgagt gc 642
<210> 193
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_264 Amino acid sequence - VH
<400> 193
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Ala Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asp Ile Asp Pro Asp Asn Gly Asp Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Glu Gly Gln Asp Gly Tyr Asn Ala Trp Asp Gln Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 194
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_264 Amino acid sequence - VL
<400> 194
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Ser Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Pro Ala Ser Ser Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Pro Thr Leu Thr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 195
<211> 98
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_264 Amino acid sequence - CH1
<400> 195
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val
<210> 196
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_264 Amino acid sequence - CL
<400> 196
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 197
<211> 654
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
<223> CID_266 DNA - VH+CH1
<400> 197
gaggttcagc ttgttgagtc tggcggcggt ctggttcagc caggtggttc tctgcgtctg 60
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ctgcaaatga actcactgcg tgctgaagac accgcagttt attattgttc tcgtgaaggt 300
caggatggtt acaacgcctg ggacctgtgg ggtcagggca ccctggtaac cgtttcttcc 360
gccagcacca agggacctag cgtgttccct ctggcccctt cctccaagag caccagcggc 420
ggaacagctg ccctgggatg cctggtgaaa gactacttcc ccgagcccgt gaccgtgagc 480
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ggcctgtaca gcctgtcctc cgtggtgaca gtgcctagca gcagcctggg cacccagacc 600
tacatctgca atgtgaacca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa ggtg 654
<210> 198
<211> 642
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
<223> CID_266 DNA - VL+CL
<400> 198
gacattcaga tgacccagag cccaagctct ctgtccgcct ccgttggcga ccgtgtcacc 60
atcacctgtc gtgcaagcca agatgtttct accgccgttg cttggtatca gcagaaacca 120
ggtaaagcac ctaaactgct gatctaccct gcctcttcac tgtacagcgg tgttccatca 180
cgttttagcg gttcacgtag cggcaccgat ttcacactga ccatttcttc cttacagcca 240
gaagattttg caacctacta ttgccagcag cctggttaca cccctccaac ttttggtcag 300
ggcaccaaag tagaaattaa aagaaccgtg gccgccccca gcgtgttcat cttccctccc 360
agcgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gtctgctgaa caacttctac 420
cccagggagg ccaaggtcca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480
gagagcgtga ccgagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctgagcag caccctcacc 540
ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gtgaggtgac ccaccagggc 600
ctgagcagcc ctgtgaccaa gagcttcaac aggggcgagt gc 642
<210> 199
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_266 Amino acid sequence - VH
<400> 199
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Arg Ala Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asp Ile Asp Pro Thr Asn Gly Asp Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Glu Gly Gln Asp Gly Tyr Asn Ala Trp Asp Leu Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 200
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_266 Amino acid sequence - VL
<400> 200
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Pro Ala Ser Ser Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Pro Gly Tyr Thr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 201
<211> 98
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_266 Amino acid sequence - CH1
<400> 201
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val
<210> 202
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_266 Amino acid sequence - CL
<400> 202
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 203
<211> 654
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
<223> CID_267 DNA - VH+CH1
<400> 203
gaggttcagc ttgttgagtc tggcggcggt ctggttcagc caggtggttc tctgcgtctg 60
tcctgtgctg cctctggttt caacatccgt gattactaca tccactgggt gcgtcaggca 120
ccaggcaaag gcctggaatg ggttgccgat atcgatccaa ccaacgggga tacccgttac 180
gccgattctg tgaagggtcg tttcactatt tctgcagaca cctccaagaa caccgcttac 240
ctgcaaatga actcactgcg tgctgaagac accgcagttt attattgttc ccgtgaaggt 300
caagatggtt acaacgcctg ggacctgtgg ggtcagggca ccctggtaac cgtttcttcc 360
gccagcacca agggacctag cgtgttccct ctggcccctt cctccaagag caccagcggc 420
ggaacagctg ccctgggatg cctggtgaaa gactacttcc ccgagcccgt gaccgtgagc 480
tggaacagcg gagccctgac atccggcgtg cacacattcc ccgccgtgct gcaatcctcc 540
ggcctgtaca gcctgtcctc cgtggtgaca gtgcctagca gcagcctggg cacccagacc 600
tacatctgca atgtgaacca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa ggtg 654
<210> 204
<211> 642
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
<223> CID_267 DNA - VL+CL
<400> 204
gacattcaga tgacccagag cccaagctct ctgtccgcct ccgttggcga ccgtgtcacc 60
atcacctgtc gtgcaagcca agatgtttct accgccgttg cttggtatca gcagaaacca 120
ggtaaagcac ctaaactgct gatctacccc gcctcttcac tgtacagcgg tgttccatca 180
cgttttagcg gttcacgtag cggcaccgat ttcacactga ccatttcttc cttacagcca 240
gaagattttg caacctacta ttgccagcag cacccttaca cccctccaac ttttggtcag 300
ggcaccaaag tagaaattaa aagaaccgtg gccgccccca gcgtgttcat cttccctccc 360
agcgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gtctgctgaa caacttctac 420
cccagggagg ccaaggtcca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480
gagagcgtga ccgagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctgagcag caccctcacc 540
ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gtgaggtgac ccaccagggc 600
ctgagcagcc ctgtgaccaa gagcttcaac aggggcgagt gc 642
<210> 205
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_267 Amino acid sequence - VH
<400> 205
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Arg Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asp Ile Asp Pro Thr Asn Gly Asp Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Glu Gly Gln Asp Gly Tyr Asn Ala Trp Asp Leu Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 206
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_267 Amino acid sequence - VL
<400> 206
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Pro Ala Ser Ser Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Pro Tyr Thr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 207
<211> 98
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_267 Amino acid sequence - CH1
<400> 207
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val
<210> 208
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_267 Amino acid sequence - CL
<400> 208
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 209
<211> 654
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
<223> CID_268 DNA - VH+CH1
<400> 209
gaggttcagc ttgttgagtc tggcggcggt ctggttcagc caggtggttc tctgcgtctg 60
tcctgtgctg cctctggttt caacatcaaa gattacttca tccactgggt gcgtcaggca 120
ccaggcaaag gcctggaatg ggttgccgat atcgatccaa ccaacgggga tacccgttac 180
gccgattctg tgaagggtcg tttcactatt tctgcagaca cctccaagaa caccgcttac 240
ctgcaaatga actcactgcg tgctgaagac accgcagttt attattgttc tcgtgaaggt 300
caggatggtt acaacgcctg ggacatgtgg ggtcagggca ccctggtaac cgtttcttcc 360
gccagcacca agggacctag cgtgttccct ctggcccctt cctccaagag caccagcggc 420
ggaacagctg ccctgggatg cctggtgaaa gactacttcc ccgagcccgt gaccgtgagc 480
tggaacagcg gagccctgac atccggcgtg cacacattcc ccgccgtgct gcaatcctcc 540
ggcctgtaca gcctgtcctc cgtggtgaca gtgcctagca gcagcctggg cacccagacc 600
tacatctgca atgtgaacca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa ggtg 654
<210> 210
<211> 642
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
<223> CID_268 DNA - VL+CL
<400> 210
gacattcaga tgacccagag cccaagctct ctgtccgcct ccgttggcga ccgtgtcacc 60
atcacctgtc gtgcaagcca agatatttct accgccgttg cttggtctca gcagaaacca 120
ggtaaagcac ctaaactgct gatctacccc gcctcttcac tgtacagcgg tgttccatca 180
cgttttagcg gttcacgtag cggcaccgat ttcacactga ccatttcttc cttacagcca 240
gaagattttg caacctacta ttgccagcag cctttgtaca cccctccaac ttttggtcag 300
ggcaccaaag tagaaattaa aagaaccgtg gccgccccca gcgtgttcat cttccctccc 360
agcgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gtctgctgaa caacttctac 420
cccagggagg ccaaggtcca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480
gagagcgtga ccgagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctgagcag caccctcacc 540
ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gtgaggtgac ccaccagggc 600
ctgagcagcc ctgtgaccaa gagcttcaac aggggcgagt gc 642
<210> 211
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_268 Amino acid sequence - VH
<400> 211
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asp Ile Asp Pro Thr Asn Gly Asp Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Glu Gly Gln Asp Gly Tyr Asn Ala Trp Asp Met Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 212
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_268 Amino acid sequence - VL
<400> 212
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Ser Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Pro Ala Ser Ser Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Pro Leu Tyr Thr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 213
<211> 98
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_268 Amino acid sequence - CH1
<400> 213
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val
<210> 214
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_268 Amino acid sequence - CL
<400> 214
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 215
<211> 654
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
<223> CID_271 DNA - VH+CH1
<400> 215
gaagtacagc tggttgaatc tggtggtggt ctggtacagc caggcggttc tcttcgtctg 60
tcttgcgctg cctctggttt caacattcgt gatatgttca tccactgggt ccgtcagtct 120
ccaggtaaag gcctggaatg ggtcgctgat atctctccag acaacggtga tacccgttac 180
gccgattctg tcaaaggccg tttcactatc agcgccgaca cttccaaaaa caccgcctac 240
ctgcagatga acagcctgcg tgccgaagac accgccatct actactgtac ccgtgaaggt 300
gaagatggct acaacgcatt cgatatgtgg ggtcagggca ccctggtaac tgtctccagc 360
gccagcacca agggacctag cgtgttccct ctggcccctt cctccaagag caccagcggc 420
ggaacagctg ccctgggatg cctggtgaaa gactacttcc ccgagcccgt gaccgtgagc 480
tggaacagcg gagccctgac atccggcgtg cacacattcc ccgccgtgct gcaatcctcc 540
ggcctgtaca gcctgtcctc cgtggtgaca gtgcctagca gcagcctggg cacccagacc 600
tacatctgca atgtgaacca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa ggtg 654
<210> 216
<211> 642
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
<223> CID_271 DNA - VL+CL
<400> 216
gatatccaga tgacccagtc cccaatcctg ctgtctgcct ccgttggtga tcgtgtgacc 60
attacctgcc gtgcttcaca ggacgtaagc actgccgtag cttggtctca acagcgtacc 120
aacggcagcc cacgtctgct gatttactcc gcaagttctc tgtatagtgg cgtcccaagc 180
cgttttagcg gctcacgttc cggtactgat ttcaccctga ccatttccag cctgcagcca 240
gaggatatcg cagactacta ctgccagcag catgcctaca ccccaccaac cttcggtgcc 300
ggtaccaagg tagaaatcaa aagaaccgtg gccgccccca gcgtgttcat cttccctccc 360
agcgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gtctgctgaa caacttctac 420
cccagggagg ccaaggtcca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480
gagagcgtga ccgagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctgagcag caccctcacc 540
ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gtgaggtgac ccaccagggc 600
ctgagcagcc ctgtgaccaa gagcttcaac aggggcgagt gc 642
<210> 217
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_271 Amino acid sequence - VH
<400> 217
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Arg Asp Met
20 25 30
Phe Ile His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asp Ile Ser Pro Asp Asn Gly Asp Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Glu Gly Glu Asp Gly Tyr Asn Ala Phe Asp Met Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 218
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_271 Amino acid sequence - VL
<400> 218
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ile Leu Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105
<210> 219
<211> 98
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_271 Amino acid sequence - CH1
<400> 219
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val
<210> 220
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_271 Amino acid sequence - CL
<400> 220
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 221
<211> 654
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
<223> CID_230 DNA - VH+CH1
<400> 221
gaagtacagc tggttgaatc tggtggtggt ctggtacagc caggcggttc tcttcgtctg 60
tcttgcgctg cctctggttt caacattcgt gatacctaca tccactgggt ccgtcagtct 120
ccaggtaaag gcctggaatg ggtcgctgat atcgatccaa ccaacggtga tacccgttac 180
gccgattctg tcaaaggccg tttcactatc agcgccgaca cttccaaaaa caccgcctac 240
ctgcagatga acagcctgcg tgccgaagac accgccatct actactgttc ccgtgaaatg 300
gcagatggct acaacgcatt cgatctgtgg ggtcagggca ccctggtaac tgtctccagc 360
gccagcacca agggacctag cgtgttccct ctggcccctt cctccaagag caccagcggc 420
ggaacagctg ccctgggatg cctggtgaaa gactacttcc ccgagcccgt gaccgtgagc 480
tggaacagcg gagccctgac atccggcgtg cacacattcc ccgccgtgct gcaatcctcc 540
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tacatctgca atgtgaacca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa ggtg 654
<210> 222
<211> 642
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
<223> CID_230 DNA - VL+CL
<400> 222
gatatccaga tgacccagtc cccaatcctg ctgtctgcct ccgttggtga tcgtgtgacc 60
attacctgcc gtgcttcaca ggacgtaagc actgccgtag cttggtctca acagcgtacc 120
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cgttttagcg gctcacgttc cggtactgat ttcaccctga ccatttccag cctgcagcca 240
gaggatatcg cagactacta ctgccagcag cctaattaca ccccaccaac cttcggtgcc 300
ggtaccaagg tagaaatcaa aagaaccgtg gccgccccca gcgtgttcat cttccctccc 360
agcgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gtctgctgaa caacttctac 420
cccagggagg ccaaggtcca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480
gagagcgtga ccgagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctgagcag caccctcacc 540
ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gtgaggtgac ccaccagggc 600
ctgagcagcc ctgtgaccaa gagcttcaac aggggcgagt gc 642
<210> 223
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_230 Amino acid sequence - VH
<400> 223
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Arg Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asp Ile Asp Pro Thr Asn Gly Asp Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Glu Met Ala Asp Gly Tyr Asn Ala Phe Asp Leu Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 224
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_230 Amino acid sequence - VL
<400> 224
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ile Leu Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Ser Gln Gln Arg Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Ser Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln Pro Asn Tyr Thr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 225
<211> 98
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_230 Amino acid sequence - CH1
<400> 225
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val
<210> 226
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_230 Amino acid sequence - CL
<400> 226
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 227
<211> 654
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
<223> CID_265 DNA - VH+CH1
<400> 227
gaggttcagc ttgttgagtc tggcggcggt ctggttcagc caggtggttc tctgcgtctg 60
tcctgtgctg cctctggttt caacatccgt gctatgtaca tccactgggt gcgtcaggca 120
ccaggcaaag gcctggaatg ggttgccgat atcgatccaa ccaacgggga tacccgttac 180
gccgattctg tgaagggtcg tttcactatt tctgcagaca cctccaagaa caccgcttac 240
ctgcaaatga actcactgcg tgctgaagac accgcagttt attattgtac tcgtgaaggt 300
caagatggtt acaacgcctt cgacatgtgg ggtcagggca ccctggtaac cgtttcttcc 360
gccagcacca agggacctag cgtgttccct ctggcccctt cctccaagag caccagcggc 420
ggaacagctg ccctgggatg cctggtgaaa gactacttcc ccgagcccgt gaccgtgagc 480
tggaacagcg gagccctgac atccggcgtg cacacattcc ccgccgtgct gcaatcctcc 540
ggcctgtaca gcctgtcctc cgtggtgaca gtgcctagca gcagcctggg cacccagacc 600
tacatctgca atgtgaacca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa ggtg 654
<210> 228
<211> 642
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<220>
<223> CID_265 DNA - VL+CL
<400> 228
gacattcaga tgacccagag cccaagctct ctgtccgcct ccgttggcga ccgtgtcacc 60
atcacctgtc gtgcaagcca agatatctct accgccgttg cttggtctca gcagaaacca 120
ggtaaagcac ctaaactgct gatctactcc gcctcttcac tgtacagcgg tgttccatca 180
cgttttagcg gttcacgtag cggcaccgat ttcacactga ccatttcttc cttacagcca 240
gaagattttg caacctacta ttgccagcag cccaacctga cccctccaac ttttggtcag 300
ggcaccaaag tagaaattaa aagaaccgtg gccgccccca gcgtgttcat cttccctccc 360
agcgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gtctgctgaa caacttctac 420
cccagggagg ccaaggtcca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480
gagagcgtga ccgagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctgagcag caccctcacc 540
ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gtgaggtgac ccaccagggc 600
ctgagcagcc ctgtgaccaa gagcttcaac aggggcgagt gc 642
<210> 229
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_265 Amino acid sequence - VH
<400> 229
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Arg Ala Met
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asp Ile Asp Pro Thr Asn Gly Asp Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Glu Gly Gln Asp Gly Tyr Asn Ala Phe Asp Met Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 230
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_265 Amino acid sequence - VL
<400> 230
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Ser Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Ser Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Pro Asn Leu Thr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 231
<211> 98
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_265 Amino acid sequence - CH1
<400> 231
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val
<210> 232
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_265 Amino acid sequence - CL
<400> 232
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 233
<211> 128
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID251; BDG30.046; Human IgG1; protein sequence - VH
<400> 233
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Asp Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Ser Phe Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Ile Thr Ile Leu Asp Asp Thr Glu Tyr Ala Pro His Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Leu Arg Asn Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Gly Val Tyr Glu Gly Pro Asn Ser Glu Gly Ser Tyr Asp Asp Tyr
100 105 110
Gly Phe Leu Lys His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 234
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID251; BDG30.046; Human IgG1; protein sequence - VL
<400> 234
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Ala Asn Asp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Val Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Ala Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ala Asn Trp Pro Pro
85 90 95
Arg Glu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 235
<211> 458
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID251; BDG30.046; Human IgG1; H chain
(VH+CH1+hinge+CH2+CH3)
<400> 235
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Asp Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Ser Phe Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Ile Thr Ile Leu Asp Asp Thr Glu Tyr Ala Pro His Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Leu Arg Asn Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Gly Val Tyr Glu Gly Pro Asn Ser Glu Gly Ser Tyr Asp Asp Tyr
100 105 110
Gly Phe Leu Lys His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
130 135 140
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
145 150 155 160
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
165 170 175
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
180 185 190
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
195 200 205
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
210 215 220
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
225 230 235 240
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
245 250 255
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
260 265 270
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
275 280 285
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
290 295 300
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
305 310 315 320
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
325 330 335
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
340 345 350
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
355 360 365
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
370 375 380
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
385 390 395 400
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
405 410 415
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
420 425 430
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
435 440 445
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450 455
<210> 236
<211> 216
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID251; BDG30.046; Human IgG1; L chain (VL+CL)
<400> 236
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Ala Asn Asp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Val Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Ala Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ala Asn Trp Pro Pro
85 90 95
Arg Glu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val
100 105 110
Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys
115 120 125
Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg
130 135 140
Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn
145 150 155 160
Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser
165 170 175
Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys
180 185 190
Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr
195 200 205
Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 237
<211> 128
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_272; BDG30.090; Human IgG1; protein sequence - VH
<400> 237
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Asp Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Ser Phe Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Ile Thr Ile Asp Asp Asp Thr Glu Tyr Ala Pro His Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Leu Arg Asn Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Gly Val Tyr Glu Gly Pro Asn Ser Glu Gly Ser Tyr Asp Asp Tyr
100 105 110
Gly Phe Tyr Lys His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 238
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_272; BDG30.090; Human IgG1; protein sequence - VL
<400> 238
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Gly Asn Asp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Val Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Ala Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ala Asn Trp Pro Pro
85 90 95
Arg Glu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 239
<211> 458
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_272; BDG30.090; Human IgG1; H chain
(VH+CH1+hinge+CH2+CH3)
<400> 239
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Asp Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Ser Phe Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Ile Thr Ile Asp Asp Asp Thr Glu Tyr Ala Pro His Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Leu Arg Asn Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Gly Val Tyr Glu Gly Pro Asn Ser Glu Gly Ser Tyr Asp Asp Tyr
100 105 110
Gly Phe Tyr Lys His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
130 135 140
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
145 150 155 160
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
165 170 175
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
180 185 190
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
195 200 205
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
210 215 220
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
225 230 235 240
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
245 250 255
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
260 265 270
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
275 280 285
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
290 295 300
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
305 310 315 320
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
325 330 335
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
340 345 350
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
355 360 365
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
370 375 380
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
385 390 395 400
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
405 410 415
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
420 425 430
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
435 440 445
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450 455
<210> 240
<211> 216
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_272; BDG30.090; Human IgG1; L chain (VL+CL)
<400> 240
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Gly Asn Asp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Val Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Ala Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ala Asn Trp Pro Pro
85 90 95
Arg Glu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val
100 105 110
Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys
115 120 125
Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg
130 135 140
Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn
145 150 155 160
Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser
165 170 175
Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys
180 185 190
Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr
195 200 205
Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 241
<211> 128
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_276; BDG30.092; Human IgG1; protein sequence - VH
<400> 241
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Asp Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Ser Phe Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Ile Thr Ile Tyr Asp Asp Thr Glu Tyr Ala Pro His Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Leu Arg Asn Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Gly Val Tyr Glu Gly Pro Asn Ser Glu Gly Ser Tyr Asp Asp Tyr
100 105 110
Gly Phe Phe Lys His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 242
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
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<220>
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
<223> CID_284; BDG30.095; Human IgG1; H chain
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
<223> CID_267; BDG30.089; Human IgG1; protein sequence - VH
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_267; BDG30.089; Human IgG1; protein sequence - VL
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_267; BDG30.089; Human IgG1; H chain
(VH+CH1+hinge+CH2+CH3)
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Gly Lys
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Asp Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Ser Phe Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Ile Thr Ile Asp Asp Asp Thr Glu Tyr Ala Pro His Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Leu Arg Asn Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Gly Val Tyr Glu Gly Pro Asn Ser Glu Gly Ser Tyr Asp Asp Tyr
100 105 110
Gly Gln Leu Lys His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 330
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_284; BDG30.119; Human IgG1(L234A/L235A); protein sequence
- VL
<400> 330
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Gly Asn Asp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Val Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Ala Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ala Asn Val Pro Pro
85 90 95
Arg Glu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 331
<211> 458
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_284; BDG30.119; Human IgG1(L234A/L235A); H chain
(VH+CH1+hinge+CH2+CH3)
<400> 331
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Asp Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Ser Phe Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Ile Thr Ile Asp Asp Asp Thr Glu Tyr Ala Pro His Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Leu Arg Asn Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Gly Val Tyr Glu Gly Pro Asn Ser Glu Gly Ser Tyr Asp Asp Tyr
100 105 110
Gly Gln Leu Lys His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
130 135 140
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
145 150 155 160
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
165 170 175
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
180 185 190
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
195 200 205
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
210 215 220
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
225 230 235 240
Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
245 250 255
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
260 265 270
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
275 280 285
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
290 295 300
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
305 310 315 320
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
325 330 335
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
340 345 350
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
355 360 365
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
370 375 380
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
385 390 395 400
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
405 410 415
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
420 425 430
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
435 440 445
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450 455
<210> 332
<211> 216
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_284; BDG30.119; Human IgG1(L234A/L235A); L chain (VL+CL)
<400> 332
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Gly Asn Asp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Val Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Ala Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ala Asn Val Pro Pro
85 90 95
Arg Glu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val
100 105 110
Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys
115 120 125
Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg
130 135 140
Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn
145 150 155 160
Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser
165 170 175
Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys
180 185 190
Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr
195 200 205
Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 333
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
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Gly Gly Gly Gly Ser
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
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1 5
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<211> 8
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
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Ile Ile Thr Ile Pro Asp Asp Thr
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Ile Ile Thr Ile Asp Asp Asp Thr
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
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Ile Ile Thr Ile Leu Asp Asp Ser
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
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Ile Ile Thr Ile Asp Asp Asp Thr
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
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Ile Ile Thr Ile Tyr Asp Asp Thr
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Ile Asn Thr His Thr Gly Glu Pro
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
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Ile Asn Thr His Thr Gly Lys Pro
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Ile Asn Thr Gln Thr Gly Glu Pro
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
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Ile Asn Thr Ile Thr Gly Glu Pro
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
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<400> 345
Ile Asp Pro Asp Asn Gly Asp Thr
1 5
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
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Ile Asp Pro Thr Asn Gly Asp Thr
1 5
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> CDRH3
<400> 347
Ala Gly Val Tyr Glu Gly Pro Asn Ser Glu Gly Ser Tyr Asp Asp Tyr
1 5 10 15
Gly Phe Leu Lys His
20
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<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> CDRH3
<400> 348
Ala Gly Val Tyr Glu Gly Pro Asn Ser Glu Gly Ser Tyr Asp Asp Tyr
1 5 10 15
Gly Phe Tyr Lys His
20
<210> 349
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> CDRH3
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Ala Gly Val Tyr Glu Gly Pro Asn Ser Glu Gly Ser Tyr Asp Asp Tyr
1 5 10 15
Gly Phe Phe Lys His
20
<210> 350
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> CDRH3
<400> 350
Ala Gly Val Tyr Glu Gly Pro Asn Ser Glu Gly Ser Tyr Asp Asp Tyr
1 5 10 15
Gly Phe Leu Lys Tyr
20
<210> 351
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> CDRH3
<400> 351
Ala Gly Val Tyr Glu Gly Pro Asn Ser Glu Gly Ser Tyr Asp Asp Tyr
1 5 10 15
Gly Ala Leu Lys His
20
<210> 352
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> CDRH3
<400> 352
Ala Gly Val Tyr Glu Gly Pro Asn Ser Glu Gly Ser Tyr Asp Asp Tyr
1 5 10 15
Gly Gln Leu Lys His
20
<210> 353
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> CDRH3
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Ala Arg Asp His Pro Leu Gly Leu Asp Tyr
1 5 10
<210> 354
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
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Thr Arg Asp His Pro Leu Gly Leu Asp Tyr
1 5 10
<210> 355
<211> 10
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> CDRH3
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Ala Arg Asp His Pro Leu Gly Leu Asp Tyr
1 5 10
<210> 356
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> CDRH3
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Ser Arg Asp Leu Ala Asp Gly Tyr Asn Ala Phe Asp Arg
1 5 10
<210> 357
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> CDRH3
<400> 357
Ser Arg Glu Gly Glu Asp Gly Tyr Asn Ala Trp Asp Leu
1 5 10
<210> 358
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> CDRH3
<400> 358
Thr Arg Glu Gly Asp Asp Gly Tyr Asn Ala Trp Asp Lys
1 5 10
<210> 359
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
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1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
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1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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peptide
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Glu Ser Val Ala Asn Asn
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
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Glu Ser Val Ala Thr Asp
1 5
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<211> 6
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> CDRL1
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Glu Ser Val Arg Asn Asp
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<211> 6
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
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Glu Ser Val Gly Asn Asp
1 5
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Glu Ser Val Ala Val Asp
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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Gln Ser Val Asp Val Asn Gly Val Ser Tyr
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
<223> CDRL1
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Gln Ser Val Asp Val Asn Gly Leu Ser Tyr
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> CDRL1
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Gln Ser Val Asp Val Ala Gly Val Ser Tyr
1 5 10
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
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Gln Ser Leu Asp Val Asn Gly Val Ser Tyr
1 5 10
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> CDRL1
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Gln Asp Val Ser Thr Ala
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
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Gly Ala Ser
1
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> CDRL2
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Asp Ala Ser
1
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
<223> CDRL2
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Gly Ile Ser
1
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<212> PRT
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> CDRL2
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Lys Ala Ser
1
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> CDRL2
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Lys Ala Val
1
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> CDRL2
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Ser Ala Ser
1
<210> 378
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<213> Artificial Sequence
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Gln Gln Tyr Ala Asn Trp Pro Pro Arg Glu Thr
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
<223> CDRL3
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Gln Gln Tyr Ala Asn Trp Pro Pro Arg Gly Thr
1 5 10
<210> 380
<211> 11
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Gln Gln Tyr Thr Asn Trp Pro Pro Arg Glu Thr
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<210> 381
<211> 11
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
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<223> CDRL3
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Gln Gln Tyr Ala Ile Trp Pro Pro Arg Glu Thr
1 5 10
<210> 382
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> CDRL3
<400> 382
Gln Gln Tyr Ala Arg Trp Pro Pro Thr Glu Thr
1 5 10
<210> 383
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> CDRL3
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Gln Gln Tyr Asp Asn Trp Pro Pro Arg Glu Thr
1 5 10
<210> 384
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> CDRL3
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Gln Gln Tyr Ala Asn Trp Pro Pro His Glu Thr
1 5 10
<210> 385
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> CDRL3
<400> 385
Gln Gln Tyr Ala Asn Trp Pro Trp Arg Glu Thr
1 5 10
<210> 386
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> CDRL3
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Gln Gln Gly Ala Asn Trp Pro Pro Arg Glu Thr
1 5 10
<210> 387
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> CDRL3
<400> 387
Gln Gln Tyr Ala Asn Lys Pro Pro Arg Glu Thr
1 5 10
<210> 388
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> CDRL3
<400> 388
Gln Gln Tyr Ala Asn Trp Pro Pro Arg Gly Thr
1 5 10
<210> 389
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> CDRL3
<400> 389
Gln Gln Tyr Ala Asn Thr Pro Pro Arg Glu Thr
1 5 10
<210> 390
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
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Gln Gln Tyr Ala Asn Val Pro Pro Arg Glu Thr
1 5 10
<210> 391
<211> 11
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Gln Gln Tyr Ala Asn Asp Pro Pro Arg Glu Thr
1 5 10
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Gln Gln Ser Arg Glu Asp Pro Tyr Thr
1 5
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Gln Gln Ala Arg Glu Asp Pro Tyr Thr
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Gln Gln Asn Arg Glu Asp Pro Tyr Thr
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Gln Gln Pro Thr Tyr Thr Pro Pro Thr
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Gln Gln Pro Pro Tyr Thr Pro Pro Thr
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Gln Gln Pro Ser Tyr Thr Pro Pro Thr
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Gly Phe Asn Ile Arg Ala Met Tyr
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Gly Phe Asn Ile Arg Ala Phe Tyr
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Gly Phe Asn Ile Lys Asp Phe Phe
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Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr Phe
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Gly Phe Asn Ile Lys Ala Tyr Tyr
1 5
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Gly Phe Asn Ile Arg Ala Tyr Tyr
1 5
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Gly Phe Asn Ile Arg Asp Tyr Tyr
1 5
<210> 405
<211> 8
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Gly Phe Asn Ile Arg Asp Met Phe
1 5
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<211> 8
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Ile Ser Pro Asp Asn Gly Asp Thr
1 5
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<211> 13
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peptide
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<400> 407
Thr Arg Glu Gly Gln Asp Gly Tyr Asn Ala Phe Asp Lys
1 5 10
<210> 408
<211> 13
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peptide
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<400> 408
Ser Arg Glu Met Ala Asp Gly Tyr Asn Ala Phe Asp Leu
1 5 10
<210> 409
<211> 13
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peptide
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<400> 409
Ser Arg Asp Leu Ala Asp Gly Tyr Asn Ala Phe Asp Leu
1 5 10
<210> 410
<211> 13
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peptide
<220>
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<400> 410
Thr Arg Glu Gly Ala Asp Gly Tyr Asn Ala Phe Asp Leu
1 5 10
<210> 411
<211> 13
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peptide
<220>
<223> CDRH3
<400> 411
Thr Arg Glu Gly Glu Asp Gly Tyr Asn Ala Phe Asp Gln
1 5 10
<210> 412
<211> 13
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<400> 412
Ser Arg Glu Gly Gln Asp Gly Tyr Asn Ala Trp Asp Leu
1 5 10
<210> 413
<211> 13
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peptide
<220>
<223> CDRH3
<400> 413
Ser Arg Glu Gly Gln Asp Gly Tyr Asn Ala Trp Asp Gln
1 5 10
<210> 414
<211> 13
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> CDRH3
<400> 414
Ser Arg Glu Gly Gln Asp Gly Tyr Asn Ala Trp Asp Met
1 5 10
<210> 415
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> CDRH3
<400> 415
Thr Arg Glu Gly Gln Asp Gly Tyr Asn Ala Phe Asp Met
1 5 10
<210> 416
<211> 13
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> CDRH3
<400> 416
Thr Arg Glu Gly Glu Asp Gly Tyr Asn Ala Phe Asp Met
1 5 10
<210> 417
<211> 6
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<220>
<223> CDRL1
<400> 417
Gln Asp Ile Ser Thr Ala
1 5
<210> 418
<211> 3
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<400> 418
Pro Ala Ser
1
<210> 419
<211> 9
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<220>
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<400> 419
Gln Gln His Arg Tyr Thr Pro Pro Thr
1 5
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<211> 9
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Gln Gln Pro Asn Tyr Thr Pro Pro Thr
1 5
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<211> 9
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<400> 421
Gln Gln His Gly Tyr Thr Pro Pro Thr
1 5
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<211> 9
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Gln Gln Pro Asp Tyr Thr Pro Pro Thr
1 5
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<211> 9
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Gln Gln Pro Arg Tyr Thr Pro Pro Thr
1 5
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<211> 9
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Gln Gln Pro Ser Leu Thr Pro Pro Thr
1 5
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<220>
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Gln Gln His Pro Tyr Thr Pro Pro Thr
1 5
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Gln Gln His Gly Tyr Thr Pro Pro Thr
1 5
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Gln Gln Pro Thr Leu Thr Pro Pro Thr
1 5
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peptide
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Gln Gln Pro Asn Leu Thr Pro Pro Thr
1 5
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<211> 9
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
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<400> 429
Gln Gln Pro Gly Tyr Thr Pro Pro Thr
1 5
<210> 430
<211> 9
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> CDRL3
<400> 430
Gln Gln Pro Leu Tyr Thr Pro Pro Thr
1 5
<210> 431
<211> 9
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<223> CDRL3
<400> 431
Gln Gln His Ala Tyr Thr Pro Pro Thr
1 5
<210> 432
<211> 450
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_436; BDG30.115; Human IgG1; H chain (VH+CH1+hinge+CH2+CH3)
<400> 432
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Arg Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asp Ile Asp Pro Asp Asn Gly Asp Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Asp Leu Ala Asp Gly Tyr Asn Ala Phe Asp Arg Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Lys
450
<210> 433
<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_332; BDG30.122; Human IgG1; H chain (VH+CH1+hinge+CH2+CH3)
<400> 433
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Leu
20 25 30
Gly Ile Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr His Thr Gly Glu Pro Tyr Asp Asn Pro Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Asp His Pro Leu Gly Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
210 215 220
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 434
<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID_350; BDG30.123; Human IgG1; H chain (VH+CH1+hinge+CH2+CH3)
<400> 434
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Leu
20 25 30
Gly Ile Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr His Thr Gly Glu Pro Phe Tyr Asn Pro Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Asp His Pro Leu Gly Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
210 215 220
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 435
<211> 458
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<223> CID251; BDG30.200; Human IgG1; H chain (VH+CH1+hinge+CH2+CH3)
<400> 435
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Asp Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Ser Phe Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Ile Thr Ile Leu Asp Asp Thr Glu Tyr Ala Pro His Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Leu Arg Asn Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Gly Val Tyr Glu Gly Pro Asn Ser Glu Gly Ser Tyr Asp Asp Tyr
100 105 110
Gly Phe Leu Lys His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
130 135 140
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
145 150 155 160
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165 170 175
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Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
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Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
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260 265 270
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165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
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Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
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260 265 270
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275 280 285
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Gly Lys
450
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
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Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
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Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly
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Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
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Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
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Gly Lys
450
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
<223> CID_266; BDG30.204; Human IgG1; H chain (VH+CH1+hinge+CH2+CH3)
<400> 439
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Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
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Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
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225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
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Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
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290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
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385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
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Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Lys
450
Claims (25)
- 중쇄의 상보성 결정 영역 (CDR) 3종으로 구성된 세트 (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3) 및 경쇄의 CDR 3종으로 구성된 세트 (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)를 포함하는 단리된 항-TNFR2 (종양 괴사 인자 수용체 2) 항체로서,
(i) HCDR1, HCDR2 및 HCDR3로 구성된 세트와 대응되는 경쇄의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3로 구성된 세트는 표 9에 나타낸 아미노산 서열을 포함하거나; 또는
(ii) HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 세트는 표 7에 나타낸 아미노산 서열을 포함하고, 대응되는 경쇄의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 세트는 표 8에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는, 항-TNFR2 항체. - 제1항에 있어서, 상기 항체가 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역이 서열번호 289-290, 서열번호 3-4, 서열번호 7-8, 서열번호 11-12, 서열번호 15-16, 서열번호 19-20, 서열번호 23-24, 서열번호 27-28, 서열번호 31-32, 서열번호 35-36, 서열번호 39-40, 서열번호 43-44, 서열번호 47-48, 서열번호 51-52, 서열번호 55-56, 서열번호 59-60, 서열번호 63-64, 서열번호 67-68, 서열번호 71-72, 서열번호 75-76, 서열번호 79-80, 서열번호 83-84, 서열번호 87-88, 서열번호 91-92, 서열번호 95-96, 서열번호 99-100, 서열번호 103-104, 서열번호 107-108, 서열번호 111-112, 서열번호 115-116, 서열번호 119-120, 서열번호 123-124, 서열번호 127-128, 서열번호 131-132, 서열번호 135-136, 서열번호 139-140, 서열번호 143-144, 서열번호 147-148, 서열번호 151-152, 서열번호 157-158, 서열번호 163-164, 서열번호 169-170, 서열번호 175-176, 서열번호 181-182, 서열번호 193-194, 서열번호 199-200, 서열번호 205-206, 서열번호 211-212, 서열번호 217-218, 서열번호 223-224, 서열번호 229-230, 서열번호 233-234, 서열번호 237-238, 서열번호 241-242, 서열번호 245-246, 서열번호 249-250, 서열번호 253-254, 서열번호 257-258, 서열번호 261-262, 서열번호 265-266, 서열번호 269-270, 서열번호 273-274, 서열번호 277-278, 서열번호 281-282, 서열번호 285-286, 서열번호 293-294, 서열번호 297-298, 서열번호 301-302, 서열번호 305-306, 서열번호 309-310, 서열번호 313-314, 서열번호 317-318, 서열번호 321-322, 서열번호 325-326 및 서열번호 329-330으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는, 항-TNFR2 항체.
- 제1항에 있어서, 상기 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 상기 중쇄 및 경쇄가 서열번호 438 및 292, 서열번호 291-292, 서열번호 235-236, 서열번호 239-240, 서열번호 243-244, 서열번호 247-248, 서열번호 251-252, 서열번호 255-256, 서열번호 259-260, 서열번호 263-264, 서열번호 267-268, 서열번호 271-272, 서열번호 275-276, 서열번호 279-280, 서열번호 283-284, 서열번호 287-288, 서열번호 295-296, 서열번호 299-300, 서열번호 303-304, 서열번호 307-308, 서열번호 311-312, 서열번호 315-316, 서열번호 319-320, 서열번호 323-324, 서열번호 327-328, 서열번호 331-332, 서열번호 432 및 260, 서열번호 433 및 304, 서열번호 434 및 308, 서열번호 434 및 308, 서열번호 435 및 236, 서열번호 436 및 244, 서열번호 437 및 284 및 서열번호 439 및 296으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는, 항-TNFR2 항체.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체가 IgG, Fv, scFv, Fab, F(ab')2, 미니바디, 다이아바디, 트리아바디, 나노바디, 2중 특이성 항체 또는 단일 도메인 항체인, 항-TNFR2 항체.
- 제4항에 있어서, 상기 IgG가 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4인, 항-TNFR2 항체.
- 제1항에 있어서, 상기 항체가 TNFR2에 대해 작용제로서 작용하는, 항-TNFR2 항체.
- 제6항에 있어서, 상기 항체가 TNFR2에 대해 Fc 독립적인 방식으로 작용제로서 작용하는, 항-TNFR2 항체.
- 제1항에 있어서, 상기 항체는 EC50 결합 측정값 (EC50 binding measurement)이 약 0.05-100 nM인, 항-TNFR2 항체.
- 제1항에 있어서, 상기 항체는 EC50 기능적인 작용제 효과 측정값 (EC50 functional agonism measurement)이 약 0.05-100 nM인, 항-TNFR2 항체.
- 제1항에 있어서, 상기 항체가 TNF에 의해 활성화된 신호전달과 비교해 적어도 80% 수준에서 TNFR2를 통한 신호전달을 활성화하는, 항-TNFR2 항체.
- 제1항에 있어서, 상기 항체가 TNF에 의해 활성화된 신호전달과 비교해 적어도 95% 수준에서 TNFR2를 통한 신호전달을 활성화하는, 항-TNFR2 항체.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 항-TNFR2 항체와 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 항-TNFR2 항체를 코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드 서열.
- 제13항에 따른 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 벡터.
- 제14항에 따른 벡터를 포함하는 숙주 세포.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 항-TNFR2 항체를 유효량으로 포함하는 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 조절성 T 세포의 활성 또는 기능을 조절하는 방법.
- 제16항에 있어서, 상기 조절성 T 세포가 CD4+CD25+Foxp3+인, 방법.
- 제16항에 있어서, 상기 방법이 상기 조절성 T 세포의 증식을 자극하는, 방법.
- 제16항에 있어서, 상기 방법이 상기 조절성 T 세포를 활성화하는, 방법.
- 제16항에 있어서, 상기 방법이 상기 조절성 T 세포에 의해 매개되는 면역 반응을 조절하는, 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 항-TNFR2 항체를 유효량으로 포함하는 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 골수-유래 억제자 세포 (MDSC)의 활성 또는 기능을 조절하는 방법.
- 제21항에 있어서, 상기 방법이 상기 MDSC의 증식을 자극하는, 방법.
- 제21항에 있어서, 상기 방법이 상기 MDSC를 활성화하는, 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 항-TNFR2 항체를 유효량으로 포함하는 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 질환을 치료하는 방법.
- 제24항에 있어서, 상기 질환이 암, 자가면역 질환, GvHD, 바이러스 감염 또는 박테리아 감염인, 방법.
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