JP7261158B2 - 抗体構築物 - Google Patents
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Description
本出願は、35 USC 119(e)の下、同時係属の2017年9月7日出願の米国仮特許出願第62/555,498号、2017年8月24日出願の米国仮特許出願第62/549,894号、2016年10月19日出願の米国仮特許出願第62/410,054号の利益を主張し、その開示は、本明細書にその全体が参照により援用される。
本出願は、EFS-Webを介して提出され、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる、配列表を含む。前記ASCIIの写しは、2017年X月X日に作成され、XXXXXUS_sequencelisting.txtと名付けられ、大きさはX,XXX,XXXバイトである。
抗体は、医療分野における非常に貴重なツールである。特に、科学研究および医療診断における役割を含むモノクローナル抗体の重要性は、数十年にわたって広く認識されてきた。しかし、抗体の全潜在能力、特に治療剤として使用の成功は、アダリムマブ(Humira)、リツキシマブ(Rituxan)、インフリキシマブ(Remicade)、ベバシズマブ(Avastin)、トラスツズマブ(Herceptin)、ペンブロリズマブ(Keytruda)、およびイピリムマブ(Yervoy)の治療法の成功によって示されるように、つい最近、実証された。これらの臨床での成功に続き、抗体治療への関心は、おそらく増加する一方であろう。したがって、研究薬物開発およびその下流にある臨床現場の両方で、抗体の効率的な生成および作製が当技術分野で必要とされている。
本発明者らは、様々な新規多価抗体構築物を設計した。これらの多価結合分子の構成は、単一特異性、二重特異性、三重特異性、および四重特異性構築物の抗原結合部位を一緒に形成するコグネートポリペプチド鎖のハイフィデリティ対形成を駆動する。結合分子は、in vitro無細胞翻訳系および哺乳類一過性トランスフェクション系を含む従来の抗体発現系を使用して容易に発現され、CH1親和性樹脂を用いて単一ステップで精製することができる。ハイフィデリティアセンブリ、高レベルのin vitro発現、および単一ステップで可能な発現産物精製により、これらの構築物は、可変領域のライブラリのハイスループットスクリーニングに良く適している。またこれらの構築物は長期安定性を示すことから、多重特異性治療剤として良く適している。
5.図面の簡単な説明
6.詳細な説明
6.1.定義
6.2.その他の解釈上の規則
6.3.結合分子
6.3.1.ドメインA(VL)
6.3.1.1.相補性決定領域
6.3.1.2.フレームワーク領域およびCDRグラフト化
6.3.2.ドメインB(CH3)
6.3.3.ドメインD(CH2)
6.3.4.ドメインE(定常領域)
6.3.4.1.CH1ドメイン
6.3.4.2.CLドメイン
6.3.5.ドメインF(VH)
6.3.6.ドメインG(CH3)
6.3.7.ドメインH(可変領域)
6.3.8.ドメインI(定常領域)
6.3.9.ドメインJ(CH2)
6.3.10.ドメインK(定常領域)
6.3.11.ドメインL(可変領域)
6.3.12.ドメインM(定常領域)
6.3.13.ドメインAおよびFの対形成
6.3.13.1.ABSによる抗原の結合
6.3.14.ドメインBおよびGの対形成
6.3.14.1.直交型操作されたジスルフィド架橋
6.3.14.2.直交型ノブ-ホール変異
6.3.14.3.直交型電荷対変異
6.3.15.ドメインEおよびKの対形成
6.3.16.ドメインIおよびMの対形成およびドメインHおよびLの対形成
6.3.17.三価結合分子
6.3.17.1.三価2×1二重特異性構築物[2(A-A)×1(B)]
6.3.17.2.三価2×1二重特異性構築物[2(A-B)×1(A)]
6.3.17.3.三価2×1三重特異性構築物[2(A-B)×1(C)]
6.3.17.4.三価2×1単一特異性構築物
6.3.17.5.三価1×2二重特異性構築物[1(A)×2(B-A)]
6.3.17.6.三価1×2二重特異性構築物[1(A)×2(B-B)]
6.3.17.7.三価1×2三重特異性構築物[1(A)×2(B-C)]
6.3.17.8.三価1×2単一特異性構築物
6.3.18.四価2×2結合分子
6.3.18.1.四価2×2二重特異性構築物
6.3.18.2.四価2×2単一特異性構築物
6.3.19.ドメインジャンクション
6.3.19.1.VLとCH3ドメインとを連結するジャンクション
6.3.19.2.VHとCH3ドメインとを連結するジャンクション
6.3.19.3.CH3のC末端をCH2のN末端に連結しているジャンクション(ヒンジ)
6.3.19.4.CLのC末端とCH2のN末端とを連結するジャンクション(ヒンジ)
6.3.19.5.CH2のC末端を定常領域ドメインに連結するジャンクション
6.3.19.6.三価および四価分子においてドメインOをドメインAにまたはドメインSをドメインHに連結するジャンクション
6.4.特定の二価結合分子
6.4.1.二価の二重特異性B-Body「BC1」
6.4.2.二価の二重特異性B-Body「BC6」
6.4.3.二価の二重特異性B-Body「BC28」
6.4.4.二価の二重特異性B-Body「BC44」
6.5.特定の三価結合分子
6.5.1.三価1×2二重特異性B-Body「BC28-1×2」
6.5.2.三価1×2三重特異性B-Body「BC28-1×1×1a」
6.6.抗原特異性
6.7.さらなる改変
6.7.1.結合分子-薬物コンジュゲート
6.7.2.さらなる結合部分構造
6.7.3.官能基/反応基
6.8.医薬組成物
6.9.製造法
6.10.処置方法
6.11.さらなる態様および実施形態
1.VH-CH3で構成される重鎖(HC)およびVL-CH3-CH2-CH3を含む軽鎖(LC)を含むドメイン交換抗体であって、HCのVH-CH3は、LCのVL-CH3と二量体化して、CH3LC/CH3HCドメイン対を含む第1のドメイン交換LC/HC二量体を形成する、ドメイン交換抗体。
2.軽鎖はVL-CH3(ノブ)-CH2-CH3としてさらに定義され、重鎖はVH-CH3(ホール)としてさらに定義される、項目1に記載の抗体。
3.軽鎖はVL-CH3(ホール)-CH2-CH3としてさらに定義され、重鎖はVH-CH3(ノブ)としてさらに定義される、項目1に記載の抗体。
4.軽鎖が、第2のLC/HC二量体をさらに含み、ここで軽鎖はVL-CH3-CH2-CH3-VX1-CHXとしてさらに定義され、軽鎖はVX2-CHX2とさらに二量体化している、項目1~3のいずれかに記載の抗体。
5.VX1が第2のVH領域であり、VX2が第2のVL領域である、項目4に記載の抗体。
6.VX1が第2のVL領域であり、VX2が第2のVH領域である、項目4に記載の抗体。
7.CHXおよびCHX2が、CH3/CH3二量体を形成する、項目4~6のいずれかに記載の抗体。
8.CHXおよびCHX2が、CH1/CL二量体を形成する、項目4~6のいずれかに記載の抗体。
9.軽鎖が、VL-CH3-CH2-CH3-VH1-CH1としてさらに定義され、VX2-CHX2がVL1-CLである、項目4に記載の抗体。
10.抗体が、2つの軽鎖を含み、第1の軽鎖がVL-CH3-CH2-CH3-VH1-CH1としてさらに定義され、第2の軽鎖がVL-CH3-CH2-CH3-VL1-CLとしてさらに定義され、VH1-CH1がVL1-CLと二量体化している、項目1~3のいずれかに記載の抗体。
11.抗体が、2つの軽鎖を含み、第1の軽鎖がVL-CH3-CH2-CH3-VH1-CH3としてさらに定義され、第2の軽鎖がVL-CH3-CH2-CH3-VL1-CH3としてさらに定義され、VH1-CH3がVL1-CH3と二量体化している、項目1~3のいずれかに記載の抗体。
12.VL1-CH3が、VL1-CH3(ノブ)としてさらに定義され、VH1-CH3が、VH1-CH3(ホール)としてさらに定義される、項目11に記載の抗体。
13.重鎖が、第2のLC/HC二量体をさらに含み、重鎖がVX1-CHX-VH-CH3としてさらに定義され、重鎖がVX2-CHX2とさらに二量体化している、項目1~3のいずれかに記載の抗体。
14.VX1が第2のVH領域であり、VX2が第2のVL領域である、項目13に記載の抗体。
15.VX1が第2のVL領域であり、VX2が第2のVH領域である、項目13に記載の抗体。
16.CHXおよびCHX2が、CH3/CH3二量体を形成する、項目13~15のいずれかに記載の抗体。
17.CHXおよびCHX2が、CH1/CL二量体を形成する、項目13~15のいずれかに記載の抗体。
18.重鎖が、VH1-CH1-VH-CH3としてさらに定義され、VX2-CHX2がVL1-CLである、項目4に記載の抗体。
19.第1のLC/HC二量体が、第1のエピトープを認識する第1の結合部位を含み、第2のLC/HC二量体が、第1のエピトープと異なるかまたは異なる抗原に由来する第2のエピトープを認識する第2の結合部位を含み、ここで第1のLC/HC二量体または第2のLC/HC二量体のいずれかはドメイン交換されている、項目4~18のいずれかに記載の抗体。
20.2つの第1のLC/HC二量体と単一の第2のLC/HC二量体とを含む二重特異性抗体である、項目19に記載の抗体。
21.2つの第1のLC/HC二量体と2つの第2のLC/HC二量体とを含む二重特異性抗体である、項目19に記載の抗体。
22.HCまたはLCが、下記の表Aに示す変異を含む、項目1~21のいずれかに記載の抗体。
24.LCが、VL-CH3-CH2-CH3からなり、任意選択で1つまたは複数のリンカー/ジャンクションまたはヒンジ領域をさらに含む、項目1~23のいずれかに記載の抗体。
25.第1のLC/HC二量体が、CH3(ノブ)/CH3(ホール)二量体、CH3Hc/CH3Hc二量体によって特徴付けられるか、またはCH3LC/CH3HCドメインのコグネート対を生ずることができる操作されたCH3ドメインを含んでおり;軽鎖が、CH2-CH3を含むFc鎖とさらに二量体化され、それによってFc領域を形成する、項目1~24のいずれかに記載の抗体。
26.軽鎖が、CH2-CH3を含むFc鎖とさらに二量体化され、それによってFc領域を形成し;Fc領域が、CH3(ノブ)/CH3(ホール)二量体、CH3Hc/CH3Hc二量体によって特徴付けられるか、またはCH3LC/CH3HCドメインのコグネート対を生ずることができる操作されたCH3ドメインを含んでいる、項目1~25のいずれかに記載の抗体。
27.操作されたCH3ドメインが、ヒトIgG1のCH3のアミノ酸配列またはヒトIgG1のCH3に対して少なくとも80%の配列同一性を有するその機能的バリアントを含み、操作されたCH3ドメインは、以下:
a)1つもしくは複数のノブもしくはホール変異、好ましくはT366Y/Y407T、F405A/T394’W、T366Y:F405A/T394’W:Y407T、T366W/Y407’AおよびS354C:T366W/Y349’C:T366’S:L368’A:Y407Vのいずれかのノブもしくはホール変異;
b)他のコグネートCH3ドメインのシステイン残基と共有結合的に連結し、それによりドメイン間ジスルフィド架橋を導入し、好ましくは両方のCH3ドメインのC末端を連結する、システイン残基;
c)ヒトIgAおよびIgG CH3配列の交互のセグメントで構成されるSEED CH3ヘテロ二量体;および/または
d)反発する電荷がヘテロ二量体形成を抑制する1つもしくは複数の変異、好ましくは、K409D/D399、K409D/D399’R、K409E/D399、K409E/D399’R、K409D:K392D/D399’K:E356’KもしくはK409D:K392D:K370D/D399’K:E356’K:E357’Kのいずれかである1つもしくは複数の変異;および/または
e)ヘテロ二量体形成および/もしくは熱安定性のために選択された1つもしくは複数の変異、好ましくは、T350V:L351Y:F405A:Y407V/T350V:T366L:K392L:T394W、T350V:L351Y:F405A:Y407V/T350V:T366L:K392M:T394W、L351Y:F405A:Y407V/T366L:K392M:T394W、F405A:Y407V/T366L:K392M:T394W、もしくはF405A:Y407V/T366L:T394Wのいずれかである1つもしくは複数の変異
の1つまたは複数を含み、ここでナンバリングはEuインデックスに従う、項目25~26のいずれかに記載の抗体。
28.VHまたはVLドメインのいずれかとCH3ドメインとの間のジャンクションがアミノ酸配列を含み、ここでアミノ酸配列は、
a)ヒトIgG抗体のCH2ドメインとCH3ドメインとの間のジャンクションの少なくとも一部であるか、および/または
b)ヒトIgG抗体のVLドメインとCLドメインとの間のジャンクションの少なくとも一部であるか;および/または
c)ヒトIgG抗体のVHドメインとCH1ドメインとの間のジャンクションの少なくとも一部であるか;および/または
d)5~20アミノ酸長、好ましくは8~15アミノ酸長を有する人工連結配列である、項目1~25のいずれかに記載の抗体。
29. a)CH2および/もしくはCH3ドメインのいずれかに位置するFcガンマ受容体結合部位および/もしくはC1q結合部位を含むエフェクター機能競合抗体;
b)Fcガンマ受容体および/もしくはC1qへの結合が欠損しているFc領域を含むエフェクター陰性抗体
であるか、または
c)CH2および/もしくはCH3ドメインのいずれかに位置するpH依存性FcRn結合部位を含む、項目1~28のいずれか一項に記載の抗体。
30.抗体が、標的を認識する結合部位を組み込んだ一対の重鎖および軽鎖を含む一価の結合部位によって第1の標的を特異的に認識し、ここで軽鎖は、定常領域で構成される別の軽鎖に結合され、それによってFc領域を形成する、項目1~29のいずれかに記載の抗体。
31.抗体が、第2の標的を特異的に認識する二重特異性抗体であり、ここで第1の標的はTNF-α、CD3、CD16、CD47またはPD-1であり、第2の標的はEGFR、ROR1またはHER2、HER3、Lag-3である、項目30に記載の抗体。
32.抗体の定常ドメインが、ヒト起源であるか、ヒト化されたものであるか、または各ヒトIgG1抗体ドメインに対して少なくとも80%の配列同一性を有するその機能的に活性なバリアントである、項目1~31のいずれかに記載の抗体。
33.項目1~32のいずれかに記載の抗体をコードする、単離された核酸。
以下の実施例は、例示として提供されるものであり、限定するものではない。
6.12.1.
(実施例1)
二価単一特異性構築物および二価の二重特異性構築物
第1のポリペプチド鎖(配列番号1)
ドメインA=VL(セルトリズマブ)
ドメインB=CH3(IgG1)(ノブ:S354C+T366W)
ドメインD=CH2(IgG1)
ドメインE=CH3(IgG1)
第2のポリペプチド鎖(配列番号2)
ドメインF=VH(セルトリズマブ)
ドメインG=CH3(IgG1)(ホール:Y349C、T366S、L368A、Y407V)
第3のポリペプチド鎖:
第1のポリペプチド鎖と同一
第4のポリペプチド鎖:
第2のポリペプチド鎖と同一。
第1のポリペプチド鎖:VL-CH3-CH2-CH3(ノブ)
第2のポリペプチド鎖:VH-CH3
第3のポリペプチド鎖:VL-CL-CH2-CH3(ホール)
第4のポリペプチド鎖 VH-CH1。
6.12.2.
(実施例2)
二価の二重特異性B-Body「BC1」
第1のポリペプチド鎖(配列番号8)
ドメインA=VL(「抗原A」)
ドメインB=CH3(T366K;445K、446S、447Cトリペプチド挿入物)
ドメインD=CH2
ドメインE=CH3(T366W、S354C)
第2のポリペプチド鎖(配列番号9):
ドメインF=VH(「抗原A」)
ドメインG=CH3(L351D;445G、446E、447Cトリペプチド挿入物)
第3のポリペプチド鎖(配列番号10):
ドメインH=VL(「Nivo」)
ドメインI=CL(カッパ)
ドメインJ=CH2
ドメインK=CH3(Y349C、D356E、L358M、T366S、L368A、Y407V)
第4のポリペプチド鎖(配列番号11):
ドメインL=VH(「Nivo」)
ドメインM=CH1。
6.12.4.
(実施例4)
二価の二重特異性B-Body「BC28」、「BC29」、「BC30」、「BC31」
ポリペプチド鎖1:「BC28」鎖1(配列番号24)
ドメインA=VL(抗原「A」)
ドメインB=CH3(Y349C;445P、446G、447K挿入物)
ドメインD=CH2
ドメインE=CH3(S354C、K366W)
ポリペプチド鎖2:「BC28」鎖2(配列番号25)
ドメインF=VH(抗原「A」)
ドメインG=CH3(S354C;445P、446G、447K挿入物)
ポリペプチド鎖3:「BC1」鎖3(配列番号10)
ドメインH=VL(「Nivo」)
ドメインI=CL(カッパ)
ドメインJ=CH2
ドメインK=CH3(Y349C、D356E、L358M、T366S、L368A、Y407V)
ポリペプチド鎖4:「BC1」鎖4(配列番号11)
ドメインL=VH(「Nivo」)
ドメインM=CH1。
6.12.5.
(実施例5)
二価の二重特異性B-Body「BC44」
第1のポリペプチド鎖(「BC44」鎖1)(配列番号32)
ドメインA=VL(抗原「A」)
ドメインB=CH3(P343V;Y349C;445P、446G、447K挿入物)
ドメインE=CH2
ドメインE=CH3(S354C、K366W)
第2のポリペプチド鎖(=「BC28」ポリペプチド鎖2)(配列番号25)
ドメインF=VH(抗原「A」)
ドメインG=CH3(S354C;445P、446G、447K挿入物)
第3のポリペプチド鎖(=「BC1」ポリペプチド鎖3)(配列番号10)
ドメインH=VL(「Nivo」)
ドメインI=CL(カッパ)
ドメインJ=CH2
ドメインK=CH3(Y349C、D356E、L358M、T366S、L368A、Y407V)
第4のポリペプチド鎖(=「BC1」ポリペプチド鎖4)(配列番号11)
ドメインL=VH(「Nivo」)
ドメインM=CH1
6.12.6.
(実施例6)
可変-CH3ジャンクション操作
6.12.7.
(実施例7)
三価2×1二重特異性B-Body構築物(「BC1-2×1」)
第1のポリペプチド鎖
ドメインN=VL(「抗原A」)
ドメインO=CH3(T366K、447C)
ドメインA=VL(「抗原A」)
ドメインB=CH3(T366K、477C)
ドメインD=CH2
ドメインE=CH3(ノブ、354C)
第5のポリペプチド鎖(=「BC1」鎖2)
ドメインP=VH(「抗原A」)
ドメインQ=CH3(L351D、447C)
第2のポリペプチド鎖(=「BC1」鎖2)
ドメインF=VH(「抗原A」)
ドメインG=CH3(L351D、447C)
第3のポリペプチド鎖(=「BC1」鎖3)
ドメインH=VL(「Nivo」)
ドメインI=CL(カッパ)
ドメインJ=CH2
ドメインK=CH3(ホール、349C)
第4のポリペプチド鎖(=「BC1」鎖4)
ドメインL=VH(「Nivo」)
ドメインM=CH1
6.12.8.
(実施例8)
三価2×1三重特異性B-Body構築物(「TB111」)
ポリペプチド鎖1
ドメインN:VH(「Ada」)
ドメインO:CH3(T366K、394C)
ドメインA:VL(「抗原A」)
ドメインB:CH3(T366K、349C)
ドメインD:CH2
ドメインE:CH3(ノブ、354C)
ポリペプチド鎖5
ドメインP:VL(「Ada」)
ドメインQ:CH3(L351D、394C)
ポリペプチド鎖2
ドメインF:VH(「抗原A」)
ドメインG:CH3(L351D、351C)
ポリペプチド鎖3
ドメインH:VL(「Nivo」)
ドメインI:CL(カッパ)
ドメインJ:CH2
ドメインK:CH3(ホール、349C)
ポリペプチド鎖4(=「BC1」鎖4)
ドメインL:VH(「Nivo」)
ドメインM:CH1
この構築物は、発現しなかった。
6.12.9.
(実施例9)
三価1×2二重特異性構築物(「BC28-1×2」)
第1のポリペプチド鎖(=「BC28」鎖1)(配列番号24)
ドメインA=VL(抗原「A」)
ドメインB=CH3(Y349C;445P、446G、447K挿入物)
ドメインD=CH2
ドメインE=CH3(S354C、K366W)
第2のポリペプチド鎖(=「BC28」鎖2)(配列番号25)
ドメインF=VH(抗原「A」)
ドメインG=CH3(S354C;445P、446G、447K挿入物)
第3のポリペプチド鎖(配列番号37)
ドメインR=VL(抗原「A」)
ドメインS=CH3(Y349C;445P、446G、447K挿入物)
リンカー=GSGSGS
ドメインH=VL(「Nivo」)
ドメインI=CL
ドメインJ=CH2
ドメインK=CH3(Y349C、D356E、L358M、T366S、L368A、Y407V)
第4のポリペプチド鎖(=「BC1」鎖4)(配列番号11):
ドメインL=VH(「Nivo」)
ドメインM=CH1。
第6のポリペプチド鎖(=「BC28」鎖2)(配列番号25)
ドメインT=VH(抗原「A」)
ドメインU=CH3(S354C;445P、446G、447K挿入物)
6.12.10.
(実施例10)
三価1×2二重特異性構築物(「CTLA4-4×Nivo×CTLA4-4」)
6.12.11.
(実施例11)
三価1×2三重特異性構築物「BC28-1×1×1a」
第1のポリペプチド鎖(=「BC28」鎖1)[配列番号24]
ドメインA=VL(抗原「A」)
ドメインB=CH3(Y349C;445P、446G、447K挿入物)
ドメインD=CH2
ドメインE=CH3(S354C、K366W)
第2のポリペプチド鎖(=「BC28」鎖2)(配列番号25)
ドメインF=VH(抗原「A」)
ドメインG=CH3(S354C;445P、446G、447K挿入物)
第3のポリペプチド鎖(配列番号45)
ドメインR=VL(CTLA4-4)
ドメインS=CH3(T366K;445K、446S、447C挿入物)
リンカー=GSGSGS
ドメインH=VL(「Nivo」)
ドメインI=CL
ドメインJ=CH2
ドメインK=CH3(Y349C、D356E、L358M、T366S、L368A、Y407V)
第4のポリペプチド鎖(=「BC1」鎖4)(配列番号11)
ドメインL=VH(「Nivo」)
ドメインM=CH1。
第6のポリペプチド鎖(=hCTLA4-4鎖2)(配列番号53)
ドメインT=VH(CTLA4)
ドメインU=CH3(L351D、445G、446E、447C挿入物)
抗原結合部位A:Fは、「抗原A」に特異的であった;
抗原結合部位H:Lは、PD1(ニボルマブ配列)に特異的であった;
抗原結合部位R:Tは、CTLA4に特異的であった。
6.12.12.
(実施例12)
二価および三価構築物のSDS-PAGE解析
6.12.13.
(実施例13)
結合解析
6.12.14.
(実施例14)
四価構築物
6.12.15.
(実施例15)
B-Bodyによる二重特異性抗原係合
第1のポリペプチド鎖
ドメインA=VL(セルトリズマブ)
ドメインB=CH3(IgG1、ノブ)
ドメインD=CH2(IgG1)
ドメインE=CH3(IgG1)
ドメインW=VH(抗原「A」)
ドメインX=CH1(IgG1)
第3のポリペプチド鎖(第1のポリペプチド鎖と同一)
ドメインH=VL(セルトリズマブ)
ドメインI=CH3(IgG1、ノブ)
ドメインJ=CH2(IgG1)
ドメインK=CH3(IgG1)
ドメインWW=VH(抗原「A」)
ドメインXX=CH1(IgG1)
第2のポリペプチド鎖
ドメインF=VH(セルトリズマブ)
ドメインG=CH3(IgG1、ホール)
第4のポリペプチド鎖(第3のポリペプチド鎖と同一)
ドメインF=VH(セルトリズマブ)
ドメインG=CH3(IgG1、ホール)
第7のポリペプチド鎖
ドメインY=VH(「抗原A」)
ドメインZ=CLカッパ
第8のポリペプチド鎖(第7のポリペプチド鎖と同一)
ドメインYY=VH(「抗原A」)
ドメインZZ=CLカッパ。
6.12.16.
(実施例16)
「BB-IgG 2×2」の抗原特異的細胞結合
6.12.17.
(実施例17)
二価および三価構築物のSDS-PAGE解析
6.12.18.
(実施例18)
可変-CH3ジャンクション操作の安定性解析
>ヒンジ:DKTHTCPPCP[配列番号56]
>BC1-ポリペプチド1 ドメインジャンクション:IKRTPREP[配列番号57]
>BC15-ポリペプチド1 ドメインジャンクション:IKRTVREP[配列番号58]
>BC16-ポリペプチド1 ドメインジャンクション:IKRTREP[配列番号59]
>BC17-ポリペプチド1 ドメインジャンクション:IKRTVPREP[配列番号60]
>BC26-ポリペプチド1 ドメインジャンクション:IKRTVAEP[配列番号61]
>BC27-ポリペプチド1 ドメインジャンクション:IKRTVAPREP[配列番号62]
>BC1-ポリペプチド2 ドメインジャンクション:SSASPREP[配列番号63]
>BC13-ポリペプチド2 ドメインジャンクション:SSASTREP[配列番号64]
>BC14-ポリペプチド2 ドメインジャンクション:SSASTPREP[配列番号65]
>BC24-ポリペプチド2 ドメインジャンクション:SSASTKGEP[配列番号66]
>BC25-ポリペプチド2 ドメインジャンクション:SSASTKGREP[配列番号67]
7.参照による組み込み
8.均等物
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
第1および第2のポリペプチド鎖を含む結合分子であって、
(a)前記第1のポリペプチド鎖はドメインA、ドメインB、ドメインD、およびドメインEを含み、
ここで前記ドメインは、N末端からC末端へ、A-B-D-Eの配向で配置され、
ドメインAはVLアミノ酸配列を有し、ドメインBはCH3アミノ酸配列を有し、ドメインDはCH2アミノ酸配列を有し、ドメインEは定常領域ドメインアミノ酸配列を有し;
(b)前記第2のポリペプチド鎖はドメインFおよびドメインGを含み、
ここで前記ドメインは、N末端からC末端へ、F-Gの配向で配置され、
ドメインFはVHアミノ酸配列を有し、ドメインGはCH3アミノ酸配列を有し;
(c)前記第1および前記第2のポリペプチドは、前記Aドメインと前記Fドメインとの間の相互作用および前記Bドメインと前記Gドメインとの間の相互作用を介して会合して、前記結合分子を形成する、結合分子。
(項目2)
第3および第4のポリペプチド鎖をさらに含み、
(a)前記第3のポリペプチド鎖はドメインH、ドメインI、ドメインJ、およびドメインKを含み、
ここで前記ドメインは、N末端からC末端へ、H-I-J-Kの配向で配置され、
ドメインHは可変領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインIは定常領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインJはCH2アミノ酸配列を有し、およびKは定常領域ドメインアミノ酸配列を有し;
(b)前記第4のポリペプチド鎖はドメインLおよびドメインMを含み、
ここで前記ドメインは、N末端からC末端へ、L-Mの配向で配置され、
ドメインLは可変領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインMは定常領域アミノ酸配列を有し;
(c)前記第3および前記第4のポリペプチドは、前記Hドメインと前記Lドメインとの間の相互作用および前記Iドメインと前記Mドメインとの間の相互作用を介して会合し;
(d)前記第1および前記第3のポリペプチドは、前記Dドメインと前記Jドメインとの間の相互作用および前記Eドメインと前記Kドメインとの間の相互作用を介して会合して、前記結合分子を形成する、項目1に記載の結合分子。
(項目3)
前記Bドメインと前記Gドメインのアミノ酸配列が同一であり、前記配列は内在性CH3配列である、項目1または2のいずれか一項に記載の結合分子。
(項目4)
前記Bドメインと前記Gドメインのアミノ酸配列が異なり、それぞれ別個に直交型改変
を内在性CH3配列に含み、ここで前記Bドメインは前記Gドメインと相互作用し、前記Bドメインと前記Gドメインのどちらも、前記直交型改変を欠くCH3ドメインと顕著に相互作用しない、項目1または2のいずれか一項に記載の結合分子。
(項目5)
前記直交型改変が、ドメインBとGとの間に操作されたジスルフィド架橋を生成する変異を含む、項目4に記載の結合分子。
(項目6)
操作されたジスルフィド架橋を生成する前記変異が、前記BドメインとGドメインの一方におけるS354C変異、ならびに他方のドメインにおける349Cである、項目5に記載の結合分子。
(項目7)
前記直交型改変がノブ・イン・ホール変異を含む、項目4から6のいずれか一項に記載の結合分子。
(項目8)
前記ノブ・イン・ホール変異が、前記BドメインとGドメインの一方におけるT366
W変異、ならびに他方のドメインにおけるT366S、L368AおよびY407V変異である、項目7に記載の結合分子。
(項目9)
前記直交型改変が、電荷対変異を含む、項目4から8のいずれか一項に記載の結合分子。
(項目10)
前記電荷対変異が、前記BドメインとGドメインの一方におけるT366K変異、ならびに他方のドメインにおけるL351D変異である、項目9に記載の結合分子。
(項目11)
前記ドメインEがCH3アミノ酸配列を有する、項目1から10のいずれか一項に記載の結合分子。
(項目12)
前記EおよびKドメインのアミノ酸配列が同一であり、前記配列は内在性CH3配列である、項目2から11のいずれか一項に記載の結合分子。
(項目13)
前記EおよびKドメインのアミノ酸配列が異なる、項目2から11のいずれか一項に記載の結合分子。
(項目14)
前記異なる配列が、それぞれ別個に直交型改変を内在性CH3配列に含み、ここで前記Eドメインは前記Kドメインと相互作用し、前記Eドメインと前記Kドメインのどちらも、前記直交型改変を欠くCH3ドメインと顕著に相互作用しない、項目13に記載の結合分子。
(項目15)
前記直交型改変が、ドメインEとKとの間に操作されたジスルフィド架橋を生成する変異を含む、項目14に記載の結合分子。
(項目16)
操作されたジスルフィド架橋を生成する前記変異が、前記EドメインとKドメインの一方におけるS354C変異、ならびに他方のドメインにおける349Cである、項目15に記載の結合分子。
(項目17)
前記EおよびKドメインにおける前記直交型改変がノブ・イン・ホール変異を含む、項目14から16のいずれか一項に記載の結合分子。
(項目18)
前記ノブ・イン・ホール変異が、前記EドメインまたはKドメインの一方におけるT366W変異、ならびに他方のドメインにおけるT366S、L368AおよびY407V変異である、項目17に記載の結合分子。
(項目19)
前記直交型改変が、電荷対変異を含む、項目14から18のいずれか一項に記載の結合分子。
(項目20)
前記電荷対変異が、前記EドメインまたはKドメインの一方におけるT366K変異、ならびに他方のドメインにおける対応するL351D変異である、項目19に記載の結合分子。
(項目21)
前記Eドメインおよび前記Kドメインのアミノ酸配列が、前記第1のポリペプチドと前記第3のポリペプチドとの間の特異的会合を促進する特異的相互作用を有するように選択された2つの異なる抗体ドメインの内在性配列である、項目13に記載の結合分子。
(項目22)
2つの異なるアミノ酸配列が、CH1配列およびCL配列である、項目21に記載の結合分子。
(項目23)
ドメインIがCL配列を有し、ドメインMがCH1配列を有する、項目2から22のいずれか一項に記載の結合分子。
(項目24)
ドメインHがVL配列を有し、ドメインLがVH配列を有する、項目2から23のいずれか一項に記載の結合分子。
(項目25)
ドメインHがVLアミノ酸配列を有し;
ドメインIがCLアミノ酸配列を有し;
ドメインKがCH3アミノ酸配列を有し;
ドメインLがVHアミノ酸配列を有し;
ドメインMがCH1アミノ酸配列を有する、項目2から24のいずれか一項に記載の結合分子。
(項目26)
前記Aドメインと前記Fドメインとの間の相互作用が、第1の抗原に特異的な第1の抗原結合部位を形成し、前記Hドメインと前記Lドメインとの間の相互作用が、第2の抗原に特異的な第2の抗原結合部位を形成する、項目2から25のいずれか一項に記載の結合分子。
(項目27)
第1、第2、第3、および第4のポリペプチド鎖を含む結合分子であって:
(a)前記第1のポリペプチド鎖はドメインA、ドメインB、ドメインD、およびドメインEを含み、
ここで前記ドメインは、N末端からC末端へ、A-B-D-Eの配向で配置され、
ドメインAはVLアミノ酸配列を有し、ドメインBはCH3アミノ酸配列を有し、ドメインDはCH2アミノ酸配列を有し、ドメインEは定常領域ドメインアミノ酸配列を有し
;
(b)前記第2のポリペプチド鎖はドメインFおよびドメインGを含み、
ここで前記ドメインは、N末端からC末端へ、F-Gの配向で配置され、
ドメインFはVHアミノ酸配列を有し、ドメインGはCH3アミノ酸配列を有し;
(c)前記第3のポリペプチド鎖はドメインH、ドメインI、ドメインJ、およびドメインKを含み、
ここで前記ドメインは、N末端からC末端へ、H-I-J-Kの配向で配置され、
ドメインHは可変領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインIは定常領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインJはCH2アミノ酸配列を有し、およびKは定常領域ドメインアミノ酸配列を有し;
(d)前記第4のポリペプチド鎖はドメインLおよびドメインMを含み、
ここで前記ドメインは、N末端からC末端へ、L-Mの配向で配置され、
ドメインLは可変領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインMは定常領域ドメインアミノ酸配列を有し;
(e)前記第1および前記第2のポリペプチドは、前記Aドメインと前記Fドメインとの間の相互作用および前記Bドメインと前記Gドメインとの間の相互作用を介して会合し;
(f)前記第3および前記第4のポリペプチドは、前記Hドメインと前記Lドメインとの間の相互作用および前記Iドメインと前記Mドメインとの間の相互作用を介して会合し;
(g)前記第1および前記第3のポリペプチドは、前記Dドメインと前記Jドメインとの間の相互作用および前記Eドメインと前記Kドメインとの間の相互作用を介して会合して、結合分子を形成する、結合分子。
(項目28)
前記ドメインEがCH3アミノ酸配列を有し;
ドメインHがVLアミノ酸配列を有し;
ドメインIがCLアミノ酸配列を有し;
ドメインKがCH3アミノ酸配列を有し;
ドメインLがVHアミノ酸配列を有し;
ドメインMがCH1アミノ酸配列を有する、項目27に記載の結合分子。
(項目29)
第5のポリペプチド鎖をさらに含み、
(a)前記第1のポリペプチド鎖がドメインNおよびドメインOをさらに含み、ここで前記ドメインは、N末端からC末端へ、N-O-A-B-D-Eの配向で配置され、
ドメインNはVLアミノ酸配列を有し、ドメインOはCH3アミノ酸配列を有し;
(b)前記結合分子が、第5のポリペプチド鎖をさらに含み、第5のポリペプチド鎖が、ドメインPおよびドメインQを含み、
ここで前記ドメインは、N末端からC末端へ、P-Qの配向で配置され、
ドメインPはVHアミノ酸配列を有し、ドメインQはCH3アミノ酸配列を有し;
(c)前記第1および前記第5のポリペプチドは、前記Nドメインと前記Pドメインとの間の相互作用および前記Oドメインと前記Qドメインとの間の相互作用を介して会合して、結合分子を形成する、項目2から26のいずれか一項に記載の結合分子。
(項目30)
(a)ドメインNおよびドメインAのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインHのアミノ酸配列がドメインNおよびAのアミノ酸配列と異なり、
ドメインOおよびドメインBのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインIのアミノ酸配列がドメインOおよびBのアミノ酸配列と異なり、
ドメインPおよびドメインFのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインLのアミノ酸配列がドメインPおよびFのアミノ酸配列と異なり、
ドメインQおよびドメインGのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインMのアミノ酸配列がドメインQおよびGのアミノ酸配列と異なり;
(b)前記Aドメインと前記Fドメインとの間の相互作用が、第1の抗原に特異的な第1の抗原結合部位を形成し、前記Hドメインと前記Lドメインとの間の相互作用が、第2の抗原に特異的な第2の抗原結合部位を形成し、前記ドメインNおよびドメインPが、前記第1の抗原に特異的な第3の抗原結合部位を形成する、項目29に記載の結合分子。
(項目31)
(a)ドメインN、ドメインA、およびドメインHのアミノ酸配列が異なり、
ドメインO、ドメインB、およびドメインIのアミノ酸配列が異なり、
ドメインP、ドメインF、およびドメインLのアミノ酸配列が異なり、
ドメインQ、ドメインG、およびドメインMのアミノ酸配列が異なり;
(b)前記Aドメインと前記Fドメインとの間の相互作用が、第1の抗原に特異的な第1の抗原結合部位を形成し、
前記Hドメインと前記Lドメインとの間の相互作用が、第2の抗原に特異的な第2の抗原結合部位を形成し、
前記ドメインNおよびドメインPが、第3の抗原に特異的な第3の抗原結合部位を形成する、項目29に記載の結合分子。
(項目32)
第6のポリペプチド鎖をさらに含み、
(a)前記第3のポリペプチド鎖はドメインRおよびドメインSをさらに含み、
ここで前記ドメインは、N末端からC末端へ、R-S-H-I-J-Kの配向で配置され、
ドメインRはVLアミノ酸配列を有し、ドメインSは定常ドメインアミノ酸配列を有し;
(b)前記結合分子が、第6のポリペプチド鎖をさらに含み、第6のポリペプチド鎖が、ドメインTおよびドメインUを含み、
ここで前記ドメインは、N末端からC末端へ、T-Uの配向で配置され、
ドメインTはVHアミノ酸配列を有し、ドメインUは定常ドメインアミノ酸配列を有し;
(c)前記第3および前記第6のポリペプチドは、前記Rドメインと前記Tドメインとの間の相互作用および前記Sドメインと前記Uドメインとの間の相互作用を介して会合して、前記結合分子を形成する、項目2から26のいずれか一項に記載の結合分子。
(項目33)
(a)ドメインRおよびドメインAのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインHのアミノ酸配列がドメインRおよびAのアミノ酸配列と異なり、
ドメインSおよびドメインBのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインIのアミノ酸配列がドメインSおよびBのアミノ酸配列と異なり、
ドメインTおよびドメインFのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインLのアミノ酸配列がドメインTおよびFのアミノ酸配列と異なり、
ドメインUおよびドメインGのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインMのアミノ酸配列がドメインUおよびGのアミノ酸配列と異なり;
(b)前記Aドメインと前記Fドメインとの間の相互作用が、第1の抗原に特異的な第1の抗原結合部位を形成し、
前記Hドメインと前記Lドメインとの間の相互作用が、第2の抗原に特異的な第2の抗原結合部位を形成し、
前記ドメインRおよびドメインTが、前記第1の抗原に特異的な第3の抗原結合部位を形成する、項目32に記載の結合分子。
(項目34)
(a)ドメインRおよびドメインHのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインAのアミノ酸配列がドメインRおよびHのアミノ酸配列と異なり、
ドメインSおよびドメインIのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインBのアミノ酸配列がドメインSおよびIのアミノ酸配列と異なり、
ドメインTおよびドメインLのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインFのアミノ酸配列がドメインTおよびLのアミノ酸配列と異なり、
ドメインUおよびドメインMのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインGのアミノ酸配列がドメインUおよびMのアミノ酸配列と異なり、
(b)前記Aドメインと前記Fドメインとの間の相互作用が、第1の抗原に特異的な第1の抗原結合部位を形成し、
前記Hドメインと前記Lドメインとの間の相互作用が、第2の抗原に特異的な第2の抗原結合部位を形成し、
前記ドメインRおよびドメインTが、前記第2の抗原に特異的な第3の抗原結合部位を
形成する、項目32に記載の結合分子。
(項目35)
(a)ドメインR、ドメインA、およびドメインHのアミノ酸配列が異なり、
ドメインS、ドメインB、およびドメインIのアミノ酸配列が異なり、
ドメインT、ドメインF、およびドメインLのアミノ酸配列が異なり、
ドメインU、ドメインG、およびドメインMのアミノ酸配列が異なり、
(b)前記Aドメインと前記Fドメインとの間の相互作用が、第1の抗原に特異的な第1の抗原結合部位を形成し、
前記Hドメインと前記Lドメインとの間の相互作用が、第2の抗原に特異的な第2の抗原結合部位を形成し、前記ドメインRおよびドメインTが、第3の抗原に特異的な第3の抗原結合部位を形成する、項目32に記載の結合分子。
(項目36)
第5および第6のポリペプチド鎖をさらに含み、
(a)前記第1のポリペプチド鎖が、ドメインNおよびドメインOをさらに含み、ここで前記ドメインは、N末端からC末端へ、N-O-A-B-D-Eの配向で配置されており;
(b)前記第3のポリペプチド鎖はドメインRおよびドメインSをさらに含み、ここで前記ドメインは、N末端からC末端へ、R-S-H-I-J-Kの配向で配置されており;
(c)前記結合分子が、第5および第6のポリペプチド鎖をさらに含み:
前記第5ポリペプチド鎖が、ドメインPおよびドメインQを含み、ここで前記ドメインは、N末端からC末端へ、P-Qの配向で配置され、
前記第6ポリペプチド鎖が、ドメインTおよびドメインUを含み、ここで前記ドメインは、N末端からC末端へ、T-Uの配向で配置され;
(d)前記第1および前記第5のポリペプチドは、前記Nドメインと前記Pドメインとの間の相互作用および前記Oドメインと前記Qドメインとの間の相互作用を介して会合し、
前記第3および前記第6のポリペプチドは、前記Rドメインと前記Tドメインとの間の相互作用および前記Sドメインと前記Uドメインとの間の相互作用を介して会合して、前記結合分子を形成する、項目2から26のいずれか一項に記載の結合分子。
(項目37)
(a)ドメインNおよびドメインAのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインHおよびドメインRのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインOおよびドメインBのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインIおよびドメインSのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインPおよびドメインFのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインLおよびドメインTのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインQおよびドメインGのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインMおよびドメインUのアミノ酸配列が同一であり;
(b)前記Aドメインと前記Fドメインとの間の相互作用が、第1の抗原に特異的な第1の抗原結合部位を形成し、前記ドメインNおよびドメインPが、前記第1の抗原に特異的な第2の抗原結合部位を形成し、前記Hドメインと前記Lドメインとの間の相互作用が、第2の抗原に特異的な第3の抗原結合部位を形成し、前記Rドメインと前記Tドメインとの間の相互作用が、前記第2の抗原に特異的な第4の抗原結合部位を形成する、項目36に記載の結合分子。
(項目38)
(a)ドメインHおよびドメインAのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインNおよびドメインRのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインIおよびドメインBのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインOおよびドメインSのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインLおよびドメインFのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインPおよびドメインTのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインMおよびドメインGのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインQおよびドメインUのアミノ酸配列が同一であり;
(b)前記Aドメインと前記Fドメインとの間の相互作用が、第1の抗原に特異的な第1の抗原結合部位を形成し、前記ドメインNおよびドメインPが、第2の抗原に特異的な第2の抗原結合部位を形成し、前記Hドメインと前記Lドメインとの間の相互作用が、前記第1の抗原に特異的な第3の抗原結合部位を形成し、前記Rドメインと前記Tドメインとの間の相互作用が、前記第2の抗原に特異的な第4の抗原結合部位を形成する、項目36に記載の結合分子。
(項目39)
前記Aドメインと前記Bドメインとの間のジャンクションを形成する配列が、IKRTPREPまたはIKRTVREPである、上記項目のいずれかに記載の結合分子。
(項目40)
前記Fドメインと前記Gドメインとの間のジャンクションを形成する配列が、SSAS
PREPである、上記項目のいずれかに記載の結合分子。
(項目41)
少なくとも1つのCH3アミノ酸配列が、前記CH3アミノ酸配列とヒンジアミノ酸配列とを連結するC末端トリペプチド挿入物を有し、ここで前記トリペプチド挿入物は、PGK、KSCおよびGECからなる群から選択される、上記項目のいずれかに記載の結合分子。
(項目42)
前記配列が、ヒト配列である、上記項目のいずれかに記載の結合分子。
(項目43)
少なくとも1つのCH3アミノ酸配列が、IgG配列である、上記項目のいずれかに記載の結合分子。
(項目44)
前記IgG配列がIgG1配列である、項目43に記載の結合分子。
(項目45)
少なくとも1つのCH3アミノ酸配列が、1つまたは複数のイソアロタイプ変異を有する、上記項目のいずれかに記載の結合分子。
(項目46)
前記イソアロタイプ変異がD356EおよびL358Mである、項目45に記載の結合分子。
(項目47)
前記CLアミノ酸配列がC カッパ 配列である、上記項目のいずれかに記載の結合分子。
(項目48)
上記項目のいずれかに記載の結合分子と、
薬学的に許容される担体と
を含む、医薬組成物。
(項目49)
項目48に記載の医薬組成物を、処置を必要とする対象に投与することを含む、処置方法。
Claims (18)
- 第1および第2のポリペプチド鎖を含む抗体構築物であって、
(a)前記第1のポリペプチド鎖はドメインA、ドメインB、ドメインD、およびドメインEを含み、
ここで前記ドメインは、N末端からC末端へ、A-B-D-Eの配向で配置され、
ドメインAはVLアミノ酸配列を有し、ドメインBはCH3アミノ酸配列を有し、ドメインDはCH2アミノ酸配列を有し、ドメインEは定常領域ドメインアミノ酸配列を有し;
(b)前記第2のポリペプチド鎖はドメインFおよびドメインGを含み、
ここで前記ドメインは、N末端からC末端へ、F-Gの配向で配置され、
ドメインFはVHアミノ酸配列を有し、ドメインGはCH3アミノ酸配列を有し;
(c)前記第1および前記第2のポリペプチド鎖は、前記Aドメインと前記Fドメインとの間の相互作用および前記Bドメインと前記Gドメインとの間の相互作用を介して会合して、前記抗体構築物を形成し、
前記抗体構築物は第3および第4のポリペプチド鎖をさらに含み、
(d)前記第3のポリペプチド鎖はドメインH、ドメインI、ドメインJ、およびドメインKを含み、
ここで前記ドメインは、N末端からC末端へ、H-I-J-Kの配向で配置され、
ドメインHは可変領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインIはCLアミノ酸配列を有し、ドメインJはCH2アミノ酸配列を有し、およびKは定常領域ドメインアミノ酸配列を有し;
(e)前記第4のポリペプチド鎖はドメインLおよびドメインMを含み、
ここで前記ドメインは、N末端からC末端へ、L-Mの配向で配置され、
ドメインLは可変領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインMはCH1アミノ酸配列を有し;
(f)前記第3および前記第4のポリペプチド鎖は、前記Hドメインと前記Lドメインとの間の相互作用および前記Iドメインと前記Mドメインとの間の相互作用を介して会合し;
(g)前記第1および前記第3のポリペプチド鎖は、前記Dドメインと前記Jドメインとの間の相互作用および前記Eドメインと前記Kドメインとの間の相互作用を介して会合して、前記抗体構築物を形成し、ここで、前記Eドメインおよび前記Kドメインのアミノ酸配列が互いに異なり、それぞれ相補的なノブ・イン・ホール変異を含む、抗体構築物。 - 前記Bドメインと前記Gドメインのアミノ酸配列が同一であり、前記配列は内在性CH3配列である、請求項1に記載の抗体構築物。
- 前記ドメインEがCH3アミノ酸配列を有する、請求項1または2に記載の抗体構築物。
- 前記Bドメインと前記Gドメインのアミノ酸配列が互いに異なり、それぞれ操作されたジスルフィド架橋を生成する変異および電荷対変異から選択される相補的な改変を含む、請求項1または請求項3に記載の抗体構築物。
- 前記相補的な改変が、ドメインBとGとの間に操作されたジスルフィド架橋を生成する変異を含み、
操作されたジスルフィド架橋を生成する前記変異が、前記BドメインとGドメインの一方におけるS354C変異、ならびにGもしくはBの他方のドメインにおける349Cである、
請求項4に記載の抗体構築物。 - 前記相補的な改変が、電荷対変異を含み、
前記電荷対変異が、前記BドメインとGドメインの一方におけるT366K変異、ならびにGもしくはBの他方のドメインにおけるL351D変異である、
請求項4に記載の抗体構築物。 - 前記Eドメインおよび前記Kドメインのアミノ酸配列が、前記第1のポリペプチド鎖と前記第3のポリペプチド鎖との間の特異的会合を促進する特異的相互作用を有するように選択された2つの異なる抗体ドメインの内在性配列である、請求項1に記載の抗体構築物。
- 前記ノブ・イン・ホール変異が、前記EドメインとKドメインの一方におけるT366W変異、ならびに他方のドメインにおけるT366S、L368AおよびY407V変異である、
請求項1に記載の抗体構築物。 - ドメインHがVL配列を有し、ドメインLがVH配列を有する、請求項1から8のいずれか一項に記載の抗体構築物。
- ドメインHがVLアミノ酸配列を有し;
ドメインKがCH3アミノ酸配列を有し;
ドメインLがVHアミノ酸配列を有する、請求項1から9のいずれか一項に記載の抗体構築物。 - 前記Aドメインと前記Fドメインとの間の相互作用が、第1の抗原に特異的な第1の抗原結合部位を形成し、前記Hドメインと前記Lドメインとの間の相互作用が、第2の抗原に特異的な第2の抗原結合部位を形成する、請求項1から10のいずれか一項に記載の抗体構築物。
- 前記Aドメインと前記Bドメインとの間のジャンクションを形成する配列が、IKRTPREPまたはIKRTVREPである、請求項1から11のいずれか一項に記載の抗体構築物。
- 前記Fドメインと前記Gドメインとの間のジャンクションを形成する配列が、SSASPREPである、請求項1から12のいずれか一項に記載の抗体構築物。
- 少なくとも1つのCH3アミノ酸配列が、前記CH3アミノ酸配列とヒンジアミノ酸配列とを連結するC末端トリペプチド挿入物を有し、ここで前記トリペプチド挿入物は、PGK、KSCおよびGECからなる群から選択される、請求項1から13のいずれか一項に記載の抗体構築物。
- 前記配列が、ヒト配列である、請求項1から14のいずれか一項に記載の抗体構築物。
- 少なくとも1つのCH3アミノ酸配列が、IgG配列であり、前記IgG配列がIgG1配列である、請求項1から15のいずれか一項に記載の抗体構築物。
- 少なくとも1つのCH3アミノ酸配列が、1つまたは複数のイソアロタイプ変異を有し、前記イソアロタイプ変異がD356EおよびL358Mである、請求項1から16のいずれか一項に記載の抗体構築物。
- 前記CLアミノ酸配列がCカッパ配列である、請求項8から17のいずれか一項に記載の抗体構築物。
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