JP2022176374A - 抗体構築物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、35 USC 119(e)の下、同時係属の2017年9月7日出願の米国仮特許出願第62/555,498号、2017年8月24日出願の米国仮特許出願第62/549,894号、2016年10月19日出願の米国仮特許出願第62/410,054号の利益を主張し、その開示は、本明細書にその全体が参照により援用される。
本出願は、EFS-Webを介して提出され、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる、配列表を含む。前記ASCIIの写しは、2017年X月X日に作成され、XXXXXUS_sequencelisting.txtと名付けられ、大きさはX,XXX,XXXバイトである。
抗体は、医療分野における非常に貴重なツールである。特に、科学研究および医療診断における役割を含むモノクローナル抗体の重要性は、数十年にわたって広く認識されてきた。しかし、抗体の全潜在能力、特に治療剤として使用の成功は、アダリムマブ(Humira)、リツキシマブ(Rituxan)、インフリキシマブ(Remicade)、ベバシズマブ(Avastin)、トラスツズマブ(Herceptin)、ペンブロリズマブ(Keytruda)、およびイピリムマブ(Yervoy)の治療法の成功によって示されるように、つい最近、実証された。これらの臨床での成功に続き、抗体治療への関心は、おそらく増加する一方であろう。したがって、研究薬物開発およびその下流にある臨床現場の両方で、抗体の効率的な生成および作製が当技術分野で必要とされている。
本発明者らは、様々な新規多価抗体構築物を設計した。これらの多価結合分子の構成は、単一特異性、二重特異性、三重特異性、および四重特異性構築物の抗原結合部位を一緒に形成するコグネートポリペプチド鎖のハイフィデリティ対形成を駆動する。結合分子は、in vitro無細胞翻訳系および哺乳類一過性トランスフェクション系を含む従来の抗体発現系を使用して容易に発現され、CH1親和性樹脂を用いて単一ステップで精製することができる。ハイフィデリティアセンブリ、高レベルのin vitro発現、および単一ステップで可能な発現産物精製により、これらの構築物は、可変領域のライブラリのハイスループットスクリーニングに良く適している。またこれらの構築物は長期安定性を示すことから、多重特異性治療剤として良く適している。
5.図面の簡単な説明
6.1.定義
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する当業者に一般に理解されている意味を有する。本明細書で使用される場合、以下の用語は、下記で与えられる意味を有する。
別途指定しない限り、本明細書における配列に対する全ての参照は、アミノ酸配列に対するものである。
第1の態様では、結合分子が提供される。
本明細書に記載される結合分子において、ドメインAは、VLアミノ酸配列を有する。本明細書に記載の結合分子において有用なVLアミノ酸配列は、抗体軽鎖可変ドメイン配列である。本明細書に記載の天然抗体および抗体構築物の両方における典型的な配列では、特異的VLアミノ酸配列が、特異的VHアミノ酸配列と会合して、抗原結合部位を形成する。様々な実施形態では、VLアミノ酸配列は、下記セクション6.3.1.1および6.3.1.2においてさらに詳細に記載されているように、ヒト配列、合成配列、または、ヒト配列、非ヒト哺乳動物配列、哺乳動物配列および/もしくは合成配列の組合せを含む、哺乳動物配列である。
VLアミノ酸配列は、「相補性決定領域」(CDR)と称される高度に可変性の配列、典型的に3つのCDR(CDR1、CD2、およびCDR3)を含む。様々な実施形態では、CDRは、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ラクダ、ロバ、ヤギおよびヒト配列を含むがこれらに限定されない哺乳動物配列である。好ましい実施形態では、CDRは、ヒト配列である。様々な実施形態では、CDRは、天然に存在する配列である。様々な実施形態では、CDRは、特定の抗原またはエピトープに対して抗原結合部位の結合親和性を変化させるように変異された天然に存在する配列である。ある特定の実施形態では、天然に存在するCDRは、親和性成熟および体細胞超変異を介してin vivo宿主で変異されている。ある特定の実施形態では、CDRは、PCR突然変異誘発および化学的突然変異誘発を含むがこれらに限定されない方法を介してin vitroで変異されている。様々な実施形態では、CDRは、ランダム配列CDRライブラリおよび合理的に設計されたCDRライブラリから得られたCDRを含むがこれらに限定されない、合成配列である。
VLアミノ酸配列は、「フレームワーク領域」(FR)配列を含む。FRは、一般的に、散在されたCDRの足場として作用する保存配列領域(セクション6.3.1.1.参照)であり、典型的には、FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4配置(N末端からC末端へ)である。様々な実施形態では、FRは、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ラクダ、ロバ、ヤギおよびヒト配列を含むがこれらに限定されない哺乳動物配列である。好ましい実施形態では、FRは、ヒト配列である。様々な実施形態では、FRは、天然に存在する配列である。様々な実施形態では、FRは、合理的に設計された配列を含むがそれに限定されない、合成配列である。
結合分子では、ドメインBは、CH3アミノ酸配列である。CH3アミノ酸配列は、本明細書に記載されるように、抗体重鎖のC末端ドメインの配列である。
本明細書に記載される結合分子では、ドメインDは、CH2アミノ酸配列を有する。CH2アミノ酸配列は、本明細書に記載されるように、N末端からC末端へ参照して天然抗体重鎖の第3のドメインのCH2アミノ酸配列である。様々な実施形態では、CH2配列は、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ラクダ、ロバ、ヤギおよびヒト配列を含むがこれらに限定されない哺乳動物配列である。好ましい実施形態では、CH2配列は、ヒト配列である。ある特定の実施形態では、CH2配列は、IgA1、IgA2、IgD、IgE、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4またはIgMアイソタイプに由来する。好ましい実施形態では、CH2配列は、IgG1アイソタイプに由来する。
結合分子では、ドメインEは、定常領域ドメインアミノ酸配列を有する。本明細書に記載される場合、定常領域ドメインアミノ酸配列は、抗体の定常領域ドメインの配列である。
CH1アミノ酸配列は、本明細書に記載される場合、N末端からC末端へ参照して抗体重鎖の第2のドメインの配列である。ある特定の実施形態では、CH1配列は、内在性配列である。様々な実施形態では、CH1配列は、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ラクダ、ロバ、ヤギおよびヒト配列を含むがこれらに限定されない哺乳動物配列である。好ましい実施形態では、CH1配列は、ヒト配列である。ある特定の実施形態では、CH1配列は、IgA1、IgA2、IgD、IgE、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4またはIgMアイソタイプに由来する。好ましい実施形態では、CH1配列は、IgG1アイソタイプに由来する。好ましい実施形態では、CH1配列は、UniProt受託番号P01857アミノ酸1-98である。
本明細書に記載される結合分子において有用なCLアミノ酸配列は、抗体軽鎖定常ドメイン配列である。ある特定の実施形態では、CL配列は、内在性配列である。様々な実施形態では、CL配列は、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ラクダ、ロバ、ヤギおよびヒト配列を含むがこれらに限定されない哺乳動物配列である。好ましい実施形態では、CL配列は、ヒト配列である。
結合分子では、ドメインFは、VHアミノ酸配列を有する。本明細書に記載の結合分子におけるVHアミノ酸配列は、抗体重鎖可変ドメイン配列である。本明細書に記載の天然および結合分子の両方における典型的な抗体配置では、特定のVHアミノ酸配列が、特定のVLアミノ酸配列と会合して、抗原結合部位を形成する。様々な実施形態では、VHアミノ酸配列は、上記セクション6.3.1.1および6.3.1.2においてさらに詳細に記載されているように、ヒト配列、合成配列、または、非ヒト哺乳動物配列、哺乳動物配列および/もしくは合成配列の組合せを含む、哺乳動物配列である。様々な実施形態では、VHアミノ酸配列は、天然に存在する配列の変異配列である。
結合分子では、ドメインGは、CH3アミノ酸配列を有する。CH3配列は、上記セクション6.3.2においてさらに詳細に記載されている。
結合分子では、ドメインHは、可変領域ドメインアミノ酸配列を有する。可変領域ドメインアミノ酸配列は、本明細書に記載される場合、VLおよびVH抗体ドメイン配列を含む抗体の可変領域ドメインアミノ酸配列である。VLおよびVH配列は、それぞれ上記セクション6.3.1および6.3.5においてさらに詳細に記載されている。好ましい実施形態では、ドメインHは、VL抗体ドメイン配列を有する。
本明細書に記載される結合分子では、ドメインIは、定常領域ドメインアミノ酸配列を有する。定常領域ドメインアミノ酸配列は、上記セクション6.3.4においてさらに詳細に記載されている。好ましい実施形態では、ドメインIは、セクション6.3.4.2においてより詳細に議論されているように、カッパ軽鎖由来のCLである定常領域配列を有する。
結合分子では、ドメインJは、CH2アミノ酸配列を有する。CH2アミノ酸配列は、上記セクション6.3.3でさらに詳細に記載されている。好ましい実施形態では、CH2アミノ酸配列は、下記セクション6.3.19.4においてより詳細に記載されているように、ドメインJをドメインIへ連結するN末端ヒンジ領域を有する。
結合分子では、ドメインKは、定常領域ドメインアミノ酸配列を有する。定常領域ドメインアミノ酸配列は、上記セクション6.3.4においてさらに詳細に記載されている。好ましい実施形態では、ドメインKは、下記セクション6.3.14.2でさらに詳細に記載されているノブ-ホール直交型変異;上記6.3.2においてより詳細に記載されているイソアロタイプ変異;ならびに下記セクション6.3.14.1においてより詳細に記載されている直交型変異を含有するCH3ドメインと操作されたジスルフィド架橋を形成するS354CまたはY349C変異のいずれかを含むCH3配列である定常領域配列を有する。一部の好ましい実施形態では、イソアロタイプ変異と組み合わされたノブ-ホール直交型変異は、以下の変異変化:D356E、L358M、T366S、L368AおよびY407Vである。
結合分子では、ドメインLは、可変領域ドメインアミノ酸配列を有する。可変領域ドメインアミノ酸配列は、本明細書に記載される場合、VLおよびVH抗体ドメイン配列を含む抗体の可変領域ドメインアミノ酸配列である。VLおよびVH配列は、それぞれ上記セクション6.3.1および6.3.5においてさらに詳細に記載されている。好ましい実施形態では、ドメインLは、VH抗体ドメイン配列を有する。
結合分子では、ドメインMは、定常領域ドメインアミノ酸配列を有する。定常領域ドメインアミノ酸配列は、上記セクション6.3.4においてさらに詳細に記載されている。好ましい実施形態では、ドメインMは、セクション6.3.4.1においてより詳細に議論されているように、IgG1アイソタイプ由来のCH1である定常領域配列を有する。6.3.13.ドメインAおよびFの対形成
ABSおよびそのようなABSを含む結合分子は、ABSが特異的に結合するエピトープ(またはより全体的には抗原)を「認識する」と言われ、エピトープ(またはより全体的には抗原)は、ABSの「認識特異性」または「結合特異性」と言われる。
本明細書に記載の結合分子では、ドメインBのCH3アミノ酸配列とドメインGのCH3アミノ酸配列とが会合している。CH3配列は、上記セクション6.3.2においてさらに詳細に記載されている。
様々な実施形態では、直交型改変は、第1のドメインと第2のドメインとの間の操作されたジスルフィド架橋を生成する変異を含む。本明細書に記載される場合、「操作されたジスルフィド架橋」は、2つまたはそれより多いドメインが会合するとき非天然ジスルフィド結合を形成するように、2つまたはそれより多いドメインに非内在性システインアミノ酸を提供する変異である。操作されたジスルフィド架橋は、教示する全てについて参照によりその全体が本明細書に組み込まれるMerchantら(Nature Biotech(1998年)16巻:677~681頁)においてより詳細に記載されている。ある特定の実施形態では、操作されたジスルフィド架橋は、特定のドメイン間の直交型会合を改善させる。特定の実施形態では、操作されたジスルフィド架橋を生成する変異は、第1または第2のCH3ドメインの一方におけるK392C変異、ならびに他方のCH3ドメインにおけるD399Cである。好ましい実施形態では、操作されたジスルフィド架橋を生成する変異は、第1または第2のCH3ドメインの一方におけるS354C変異、ならびに他方のCH3ドメインにおけるY349Cである。別の好ましい実施形態では、操作されたジスルフィド架橋を生成する変異は、KSCトリペプチド配列を組み込んだCH3ドメインのC末端の伸長によって提供される第1および第2のCH3ドメインの両方における447C変異である。
様々な実施形態では、直交型改変は、ノブ-ホール(同義的にノブ・イン・ホール)変異を含む。本明細書で記載される場合、ノブ-ホール変異は、第1のドメインが、相補的立体変異のないドメインとの会合と比較して、相補的立体変異を有する第2のドメインと優先的に会合するように、第1のドメインの表面の立体的特徴を変化させる変異である。ノブ-ホール変異は、それぞれその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第5,821,333号および米国特許第8,216,805号において、より詳細に記載されている。様々な実施形態では、ノブ-ホール変異は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるMerchantら(Nature Biotech(1998年)16巻:677~681頁))においてさらに詳細に記載されているように、操作されたジスルフィド架橋と組み合わされる。様々な実施形態では、ノブ-ホール変異、イソアロタイプ変異、および操作されたジスルフィド変異が組み合わされる。
様々な実施形態では、直交型改変は、電荷対変異である。本明細書で使用される場合、電荷対変異は、ドメインが、相補的電荷対変異の無いドメインとの会合と比較して、相補的電荷対変異を有する第2のドメインと優先的に会合するように、ドメインの表面のアミノ酸の電荷に影響を与える変異である。ある特定の実施形態では、電荷対変異は、特定のドメイン間の直交型会合を改善させる。電荷対変異は、それぞれ教示する全てについて参照により本明細書に組み込まれる米国特許第8,592,562号、米国特許第9,248,182号、および米国特許第9,358,286号においてより詳細に記載されている。ある特定の実施形態では、電荷対変異は、特定のドメイン間の安定性を改善させる。好ましい実施形態では、電荷対変異は、第1のドメインにおけるT366K変異、および他のドメインにおけるL351D変異である。
様々な実施形態では、Eドメインは、CH3アミノ酸配列を有する。
様々な実施形態では、ドメインIは、CL配列を有し、ドメインMは、CH1配列を有する。様々な実施形態では、ドメインHは、VL配列を有し、ドメインLは、VH配列を有する。好ましい実施形態では、ドメインHは、VLアミノ酸配列を有し、ドメインIは、CLアミノ酸配列を有し、ドメインLは、VHアミノ酸配列を有し、およびドメインMは、CH1アミノ酸配列を有する。別の好ましい実施形態では、ドメインHは、VLアミノ酸配列を有し、ドメインIは、CLアミノ酸配列を有し、ドメインLは、VHアミノ酸配列を有し、ドメインMは、CH1アミノ酸配列を有し、ドメインKは、CH3アミノ酸配列を有する。
別の一連の実施形態において、結合分子は、3つの抗原結合部位を有し、したがって「三価」と称される。
図21を参照して、様々な実施形態では、ドメインNおよびドメインAのアミノ酸配列は同一であり、ドメインHのアミノ酸配列はドメインNおよびAのアミノ酸配列と異なり、ドメインOおよびドメインBのアミノ酸配列は同一であり、ドメインIのアミノ酸配列はドメインOおよびBのアミノ酸配列と異なり、ドメインPおよびドメインFのアミノ酸配列は同一であり、ドメインLのアミノ酸配列はドメインPおよびFのアミノ酸配列と異なり、ドメインQおよびドメインGのアミノ酸配列は同一であり、ドメインMのアミノ酸配列はドメインQおよびGのアミノ酸配列と異なり;AドメインとFドメインとの間の相互作用が、第1の抗原に特異的な第1の抗原結合部位を形成し、HドメインとLドメインとの間の相互作用が、第2の抗原に特異的な第2の抗原結合部位を形成し、ドメインNおよびドメインPが、第1の抗原に特異的な第3の抗原結合部位を形成する。
図21を参照して、様々な実施形態では、ドメインNおよびドメインHのアミノ酸配列は同一であり、ドメインAのアミノ酸配列はドメインNおよびHのアミノ酸配列と異なり、ドメインOおよびドメインIのアミノ酸配列は同一であり、ドメインBのアミノ酸配列はドメインOおよびIのアミノ酸配列と異なり、ドメインPおよびドメインLのアミノ酸配列は同一であり、ドメインFのアミノ酸配列はドメインPおよびLのアミノ酸配列と異なり、ドメインQおよびドメインMのアミノ酸配列は同一であり、ドメインGのアミノ酸配列はドメインQおよびMのアミノ酸配列と異なり;AドメインとFドメインとの間の相互作用が、第1の抗原に特異的な第1の抗原結合部位を形成し、HドメインとLドメインとの間の相互作用が、第2の抗原に特異的な第2の抗原結合部位を形成し、ドメインNおよびドメインPが、第2の抗原に特異的な第3の抗原結合部位を形成する。
図21を参照して、様々な実施形態では、ドメインN、ドメインA、およびドメインHのアミノ酸配列は異なり、ドメインO、ドメインB、およびドメインIのアミノ酸配列は異なり、ドメインP、ドメインF、およびドメインLのアミノ酸配列は異なり、ドメインQ、ドメインG、およびドメインMのアミノ酸配列は異なり;AドメインとFドメインとの間の相互作用が第1の抗原に特異的な第1の抗原結合部位を形成し、HドメインとLドメインとの間の相互作用が第2の抗原に特異的な第2の抗原結合部位を形成し、ドメインNおよびドメインPが、第3の抗原に特異的な第3の抗原結合部位を形成する。
図21を参照して、様々な実施形態では、ドメインN、ドメインA、およびドメインHのアミノ酸配列は同一であり、ドメインOおよびドメインBのアミノ酸配列は同一であり、ドメインP、ドメインF、およびドメインLのアミノ酸配列は同一であり、ドメインQおよびドメインGのアミノ酸配列は同一であり;AドメインとFドメインとの間の相互作用が第1の抗原に特異的な第1の抗原結合部位を形成し、HドメインとLドメインとの間の相互作用が第1の抗原に特異的な第2の抗原結合部位を形成し、ドメインNおよびドメインPが、第1の抗原に特異的な第3の抗原結合部位を形成する。
図26を参照して、様々な実施形態では、ドメインRおよびドメインAのアミノ酸配列は同一であり、ドメインHのアミノ酸配列はドメインRおよびAのアミノ酸配列と異なり、ドメインSおよびドメインBのアミノ酸配列は同一であり、ドメインIのアミノ酸配列はドメインSおよびBのアミノ酸配列と異なり、ドメインTおよびドメインFのアミノ酸配列は同一であり、ドメインLのアミノ酸配列はドメインTおよびFのアミノ酸配列と異なり、ドメインUおよびドメインGのアミノ酸配列は同一であり、ドメインMのアミノ酸配列はドメインUおよびGのアミノ酸配列と異なり;AドメインとFドメインとの間の相互作用が、第1の抗原に特異的な第1の抗原結合部位を形成し、HドメインとLドメインとの間の相互作用が、第2の抗原に特異的な第2の抗原結合部位を形成し、ドメインRおよびドメインTが、第1の抗原に特異的な第3の抗原結合部位を形成する。
図26を参照して、様々な実施形態では、ドメインRおよびドメインHのアミノ酸配列は同一であり、ドメインAのアミノ酸配列はドメインRおよびHのアミノ酸配列と異なり、ドメインSおよびドメインIのアミノ酸配列は同一であり、ドメインBのアミノ酸配列はドメインSおよびIのアミノ酸配列と異なり、ドメインTおよびドメインLのアミノ酸配列は同一であり、ドメインFのアミノ酸配列はドメインTおよびLのアミノ酸配列と異なり、ドメインUおよびドメインMのアミノ酸配列は同一であり、ドメインGのアミノ酸配列はドメインUおよびMのアミノ酸配列と異なり;AドメインとFドメインとの間の相互作用が第1の抗原に特異的な第1の抗原結合部位を形成し、HドメインとLドメインとの間の相互作用が、第2の抗原に特異的な第2の抗原結合部位を形成し、ドメインRおよびドメインTが、第2の抗原に特異的な第3の抗原結合部位を形成する。
図26を参照して、様々な実施形態では、ドメインR、ドメインA、およびドメインHのアミノ酸配列は異なり、ドメインS、ドメインB、およびドメインIのアミノ酸配列は異なり、ドメインT、ドメインF、およびドメインLのアミノ酸配列は異なり、ドメインU、ドメインG、およびドメインMのアミノ酸配列は異なり;AドメインとFドメインとの間の相互作用が、第1の抗原に特異的な第1の抗原結合部位を形成し、HドメインとLドメインとの間の相互作用が、第2の抗原に特異的な第2の抗原結合部位を形成し、ドメインRおよびドメインTが、第3の抗原に特異的な第3の抗原結合部位を形成する。
図26を参照して、様々な実施形態では、ドメインR、ドメインA、およびドメインHのアミノ酸配列は同一であり、ドメインSおよびドメインBのアミノ酸配列は同一であり、ドメインT、ドメインF、およびドメインLのアミノ酸配列は同一であり、ドメインUおよびドメインGのアミノ酸配列は同一であり;AドメインとFドメインとの間の相互作用が第1の抗原に特異的な第1の抗原結合部位を形成し、HドメインとLドメインとの間の相互作用が第1の抗原に特異的な第2の抗原結合部位を形成し、ドメインRおよびドメインTが、第1の抗原に特異的な第3の抗原結合部位を形成する。
様々な実施形態では、結合分子は、4つの抗原結合部位を有し、したがって「四価」と称される。
図34を参照して、一連の四価2×2二重特異性結合分子では、ドメインNおよびドメインAのアミノ酸配列は同一であり、ドメインHおよびドメインRのアミノ酸配列は同一であり、ドメインOおよびドメインBのアミノ酸配列は同一であり、ドメインIおよびドメインSのアミノ酸配列は同一であり、ドメインPおよびドメインFのアミノ酸配列は同一であり、ドメインLおよびドメインTのアミノ酸配列は同一であり、ドメインQおよびドメインGのアミノ酸配列は同一であり、ドメインMおよびドメインUのアミノ酸配列は同一であり;AドメインとFドメインとの間の相互作用が、第1の抗原に特異的な第1の抗原結合部位を形成し、ドメインNおよびドメインPが、第1の抗原に特異的な第2の抗原結合部位を形成し、HドメインとLドメインとの間の相互作用が、第2の抗原に特異的な第3の抗原結合部位を形成し、RドメインとTドメインとの間の相互作用が、第2の抗原に特異的な第4の抗原結合部位を形成する。
図34を参照して、様々な実施形態では、ドメインN、ドメインA、ドメインH、およびドメインRのアミノ酸配列は同一であり、ドメインOおよびドメインBのアミノ酸配列は同一であり、ドメインIおよびドメインSのアミノ酸配列は同一であり、ドメインP、ドメインF、ドメインL、およびドメインTのアミノ酸配列は同一であり、ドメインQおよびドメインGのアミノ酸配列は同一であり、ドメインMおよびドメインUのアミノ酸配列は同一であり;AドメインとFドメインとの間の相互作用が、第1の抗原に特異的な第1の抗原結合部位を形成し、ドメインNおよびドメインPが、第1の抗原に特異的な第2の抗原結合部位を形成し、HドメインとLドメインとの間の相互作用が、第1の抗原に特異的な第3の抗原結合部位を形成し、およびRドメインとTドメインとの間の相互作用が、第1の抗原に特異的な第4の抗原結合部位を形成する。
6.3.19.1.VLとCH3ドメインとを連結するジャンクション
様々な実施形態では、VLドメインのC末端とCH3ドメインのN末端との間のジャンクションを形成するアミノ酸配列は、操作された配列である。ある特定の実施形態では、1つまたは複数のアミノ酸は、VLドメインのC末端で欠失または付加されている。ある特定の実施形態では、VLドメインのC末端とCH3ドメインのN末端とを連結しているジャンクションは、下記のセクション6.12.6の表2に記載されている配列の1つである。特定の実施形態では、A111が、VLドメインのC末端で欠失されている。ある特定の実施形態では、1つまたは複数のアミノ酸が、CH3ドメインのN末端で、欠失または付加されている。特定の実施形態では、P343は、CH3ドメインのN末端で欠失されている。特定の実施形態では、P343およびR344は、CH3ドメインのN末端で欠失されている。ある特定の実施形態では、1つまたは複数のアミノ酸が、VLドメインのC末端およびCH3ドメインのN末端の両方で欠失または付加されている。特定の実施形態では、A111が、VLドメインのC末端で欠失されており、P343が、CH3ドメインのN末端で欠失されている。好ましい実施形態では、A111およびV110が、VLドメインのC末端で欠失されている。別の好ましい実施形態では、A111およびV110が、VLドメインのC末端で欠失され、CH3ドメインのN末端が、P343V変異を有する。
様々な実施形態では、VHドメインのC末端とCH3ドメインのN末端との間のジャンクションを形成するアミノ酸配列は、操作された配列である。ある特定の実施形態では、1つまたは複数のアミノ酸が、VHドメインのC末端で欠失または付加されている。ある特定の実施形態では、VHドメインのC末端とCH3ドメインのN末端を連結するジャンクションは、下記のセクション6.12.6の表3に記載されている配列の1つである。特定の実施形態では、K177およびG118が、VHドメインのC末端で欠失されている。ある特定の実施形態では、1つまたは複数のアミノ酸が、CH3ドメインのN末端で欠失または付加されている。ある特定の実施形態では、P343は、CH3ドメインのN末端で欠失されている。ある特定の実施形態では、P343およびR344は、CH3ドメインのN末端で欠失されている。ある特定の実施形態では、P343、R344およびE345が、CH3ドメインのN末端で欠失されている。ある特定の実施形態では、1つまたは複数のアミノ酸が、VHドメインのC末端およびCH3ドメインのN末端の両方で欠失または付加されている。好ましい実施形態では、T166、K177およびG118が、VHドメインのC末端で欠失されている。
本明細書に記載の結合分子では、CH2ドメインのN末端は、「ヒンジ」領域アミノ酸配列を有する。本明細書で使用される場合、ヒンジ領域は、抗体のN末端可変ドメイン-定常ドメインセグメントと抗体のCH2ドメインとを連結している抗体重鎖の配列である。加えて、ヒンジ領域は、典型的に、N末端可変ドメイン-定常ドメインセグメントとCH2ドメインとの間のフレキシビリティ、ならびに重鎖間のジスルフィド架橋を形成するアミノ酸配列モチーフ(例えば、第1および第3のポリペプチド鎖)の両方を提供する。本明細書で使用される場合、ヒンジ領域アミノ酸配列は、配列番号56である。
様々な実施形態では、CLアミノ酸配列は、そのC末端を介してヒンジ領域に連結され、次いで、CH2ドメインのN末端に連結される。ヒンジ領域配列は、上記セクション6.3.19.3においてより詳細に記載されている。好ましい実施形態では、ヒンジ領域アミノ酸配列は、配列番号56である。
様々な実施形態では、CH2アミノ酸配列は、そのC末端を介して、定常領域ドメインのN末端に連結されている。定常領域は、上記セクション6.3.4においてより詳細に記載されている。好ましい実施形態では、CH2配列は、その内在性配列を介してCH3配列に連結されている。他の実施形態では、CH2配列は、CH1またはCL配列に連結されている。CH2配列のCH1またはCL配列への連結を議論する例が、その全体が本明細書に組み込まれる米国特許第8,242,247号においてより詳細に記載されている。
様々な実施形態では、抗体の重鎖(例えば、第1および第3のポリペプチド鎖)が、追加のABSを提供する追加のドメインを含むようにそのN末端で伸長される。図21、図26および図34を参照して、ある特定の実施形態では、ドメインOおよび/またはドメインSの定常領域ドメインアミノ酸配列のC末端は、それぞれ、ドメインAおよび/またはドメインHの可変領域ドメインアミノ酸配列のN末端に連結されている。一部の好ましい実施形態では、定常領域ドメインは、CH3アミノ酸配列であり、可変領域ドメインは、VLアミノ酸配列である。一部の好ましい実施形態では、定常領域ドメインは、CLアミノ酸配列であり、可変領域ドメインは、VLアミノ酸配列である。ある特定の実施形態では、定常領域ドメインは、ペプチドリンカーを介して可変領域ドメインに連結されている。好ましい実施形態では、ペプチドリンカーは、6アミノ酸GSGSGSペプチド配列である。
さらなる態様では、二価結合分子が提供される。
図3および図6を参照して、一連の実施形態では、結合分子は、第1、第2、第3、および第4のポリペプチド鎖を有し、ここで(a)第1のポリペプチド鎖はドメインA、ドメインB、ドメインD、およびドメインEを含み、ここでドメインは、N末端からC末端へ、A-B-D-Eの配向で配置され、ドメインAは第1のVLアミノ酸配列を有し、ドメインBは、T366K変異およびKSCトリペプチド配列とそれに続くIgG1ヒンジ領域のDKTHTモチーフを組み込んだC末端伸長を有するヒトIgG1 CH3アミノ酸配列を有し、ドメインDはヒトIgG1 CH2アミノ酸配列を有し、ドメインEはS354CおよびT366W変異を有するヒトIgG1 CH3アミノ酸を有し;(b)第2のポリペプチド鎖はドメインFおよびドメインGを有し、ここでドメインは、N末端からC末端へ、F-Gの配向で配置され、ドメインFは第1のVHアミノ酸配列を有し、ドメインGはL351D変異およびGECアミノ酸ジスルフィドモチーフを組み込んだC末端伸長を有するヒトIgG1 CH3アミノ酸配列を有し;(c)第3のポリペプチド鎖はドメインH、ドメインI、ドメインJ、およびドメインKを有し、ここでドメインは、N末端からC末端へ、H-I-J-Kの配向で配置され、ドメインHは第2のVLアミノ酸配列を有し、ドメインIはヒトCLカッパアミノ酸配列を有し、ドメインJはヒトIgG1 CH2アミノ酸配列を有し、およびKはY349C、D356E、L358M、T366S、L368AおよびY407V変異を有するヒトIgG1 CH3アミノ酸配列を有し;(d)第4のポリペプチド鎖はドメインLおよびドメインMを有し、ここでドメインは、N末端からC末端へ、L-Mの配向で配置され、ドメインLは第2のVHアミノ酸配列を有し、ドメインMはヒトIgG1 CH1アミノ酸配列を有し;(e)第1および第2のポリペプチドは、AドメインとFドメインとの間の相互作用およびBドメインとGドメインとの間の相互作用を介して会合し;(f)第3および第4のポリペプチドは、HドメインとLドメインとの間の相互作用およびIドメインとMドメインとの間の相互作用を介して会合し;(g)第1および第3のポリペプチドは、DドメインとJドメインとの間の相互作用およびEドメインとKドメインとの間の相互作用を介して会合して、結合分子を形成し;(h)ドメインAおよびドメインFは、第1の抗原に特異的な第1の抗原結合部位を形成し;(i)ドメインHおよびドメインLは、第2の抗原に特異的な第2の抗原結合部位を形成する。
図3および図14を参照して、一連の実施形態では、結合分子は、第1、第2、第3、および第4のポリペプチド鎖を有し、ここで(a)第1のポリペプチド鎖はドメインA、ドメインB、ドメインD、およびドメインEを含み、ここでドメインは、N末端からC末端へ、A-B-D-Eの配向で配置され、ドメインAは第1のVLアミノ酸配列を有し、ドメインBは、KSCトリペプチド配列とそれに続くIgG1ヒンジ領域のDKTHTモチーフを組み込んだC末端伸長を有するヒトIgG1 CH3アミノ酸配列を有し、ドメインDはヒトIgG1 CH2アミノ酸配列を有し、ドメインEはS354CおよびT366W変異を有するヒトIgG1 CH3アミノ酸を有し;(b)第2のポリペプチド鎖はドメインFおよびドメインGを有し、ここでドメインは、N末端からC末端へ、F-Gの配向で配置され、ドメインFは第1のVHアミノ酸配列を有し、ドメインGはGECアミノ酸ジスルフィドモチーフを組み込んだC末端伸長を有するヒトIgG1 CH3アミノ酸配列を有し;(c)第3のポリペプチド鎖はドメインH、ドメインI、ドメインJ、およびドメインKを有し、ここでドメインは、N末端からC末端へ、H-I-J-Kの配向で配置され、ドメインHは第2のVLアミノ酸配列を有し、ドメインIはヒトCLカッパアミノ酸配列を有し、ドメインJはヒトIgG1 CH2アミノ酸配列を有し、およびKはY349C、D356E、L358M、T366S、L368AおよびY407V変異を有するヒトIgG1 CH3アミノ酸配列を有し;(d)第4のポリペプチド鎖はドメインLおよびドメインMを有し、ここでドメインは、N末端からC末端へ、L-Mの配向で配置され、ドメインLは第2のVHアミノ酸配列を有し、ドメインMはヒトIgG1 CH1アミノ酸配列を有し;(e)第1および第2のポリペプチドは、AドメインとFドメインとの間の相互作用およびBドメインとGドメインとの間の相互作用を介して会合し;(f)第3および第4のポリペプチドは、HドメインとLドメインとの間の相互作用およびIドメインとMドメインとの間の相互作用を介して会合し;(g)第1および第3のポリペプチドは、DドメインとJドメインとの間の相互作用およびEドメインとKドメインとの間の相互作用を介して会合して、結合分子を形成し;(h)ドメインAおよびドメインFは、第1の抗原に特異的な第1の抗原結合部位を形成し;(i)ドメインHおよびドメインLは、第2の抗原に特異的な第2の抗原結合部位を形成する。
図3および図16を参照して、一連の実施形態では、結合分子は、第1、第2、第3、および第4のポリペプチド鎖を有し、ここで(a)第1のポリペプチド鎖はドメインA、ドメインB、ドメインD、およびドメインEを含み、ここでドメインは、N末端からC末端へ、A-B-D-Eの配向で配置され、ドメインAは第1のVLアミノ酸配列を有し、ドメインBは、Y349C変異およびPGKトリペプチド配列とそれに続くIgG1ヒンジ領域のDKTHTモチーフを組み込んだC末端伸長を有するヒトIgG1 CH3アミノ酸配列を有し、ドメインDはヒトIgG1 CH2アミノ酸配列を有し、ドメインEはS354CおよびT366W変異を有するヒトIgG1 CH3アミノ酸を有し;(b)第2のポリペプチド鎖はドメインFおよびドメインGを有し、ここでドメインは、N末端からC末端へ、F-Gの配向で配置され、ドメインFは第1のVHアミノ酸配列を有し、ドメインGはS354C変異およびPGKトリペプチド配列を組み込んだC末端伸長を有するヒトIgG1 CH3アミノ酸配列を有し;(c)第3のポリペプチド鎖はドメインH、ドメインI、ドメインJ、およびドメインKを有し、ここでドメインは、N末端からC末端へ、H-I-J-Kの配向で配置され、ドメインHは第2のVLアミノ酸配列を有し、ドメインIはヒトCLカッパアミノ酸配列を有し、ドメインJはヒトIgG1 CH2アミノ酸配列を有し、およびKはY349C、D356E、L358M、T366S、L368AおよびY407Vを有するヒトIgG1 CH3アミノ酸配列を有し;(d)第4のポリペプチド鎖はドメインLおよびドメインMを有し、ここでドメインは、N末端からC末端へ、L-Mの配向で配置され、ドメインLは第2のVHアミノ酸配列を有し、ドメインMはヒトIgG1 CH1アミノ酸配列を有し;(e)第1および第2のポリペプチドは、AドメインとFドメインとの間の相互作用およびBドメインとGドメインとの間の相互作用を介して会合し;(f)第3および第4のポリペプチドは、HドメインとLドメインとの間の相互作用およびIドメインとMドメインとの間の相互作用を介して会合し;(g)第1および第3のポリペプチドは、DドメインとJドメインとの間の相互作用およびEドメインとKドメインとの間の相互作用を介して会合して、結合分子を形成し;(h)ドメインAおよびドメインFは、第1の抗原に特異的な第1の抗原結合部位を形成し;(i)ドメインHおよびドメインLは、第2の抗原に特異的な第2の抗原結合部位を形成する。
図3および図19を参照して、一連の実施形態では、結合分子は、第1、第2、第3、および第4のポリペプチド鎖を有し、ここで(a)第1のポリペプチド鎖はドメインA、ドメインB、ドメインD、およびドメインEを含み、ここでドメインは、N末端からC末端へ、A-B-D-Eの配向で配置され、ドメインAは第1のVLアミノ酸配列を有し、ドメインBは、Y349C変異、P343V変異、およびPGKトリペプチド配列とそれに続くIgG1ヒンジ領域のDKTHTモチーフを組み込んだC末端伸長を有するヒトIgG1 CH3アミノ酸配列を有し、ドメインDはヒトIgG1 CH2アミノ酸配列を有し、ドメインEはS354C変異およびT366W変異を有するヒトIgG1 CH3アミノ酸を有し;(b)第2のポリペプチド鎖はドメインFおよびドメインGを有し、ここでドメインは、N末端からC末端へ、F-Gの配向で配置され、ドメインFは第1のVHアミノ酸配列を有し、ドメインGはS354C変異およびPGKトリペプチド配列を組み込んだC末端伸長を有するヒトIgG1 CH3アミノ酸配列を有し;(c)第3のポリペプチド鎖はドメインH、ドメインI、ドメインJ、およびドメインKを有し、ここでドメインは、N末端からC末端へ、H-I-J-Kの配向で配置され、ドメインHは第2のVLアミノ酸配列を有し、ドメインIはヒトCLカッパアミノ酸配列を有し、ドメインJはヒトIgG1 CH2アミノ酸配列を有し、およびKはY349C、T366S、L368AおよびY407Vを有するヒトIgG1 CH3アミノ酸配列を有し;(d)第4のポリペプチド鎖はドメインLおよびドメインMを有し、ここでドメインは、N末端からC末端へ、L-Mの配向で配置され、ドメインLは第2のVHアミノ酸配列を有し、ドメインMはヒトIgG1アミノ酸配列を有し;(e)第1および第2のポリペプチドは、AドメインとFドメインとの間の相互作用およびBドメインとGドメインとの間の相互作用を介して会合し;(f)第3および第4のポリペプチドは、HドメインとLドメインとの間の相互作用およびIドメインとMドメインとの間の相互作用を介して会合し;(g)第1および第3のポリペプチドは、DドメインとJドメインとの間の相互作用およびEドメインとKドメインとの間の相互作用を介して会合して、結合分子を形成し;(h)ドメインAおよびドメインFは、第1の抗原に特異的な第1の抗原結合部位を形成し;(i)ドメインHおよびドメインLは、第2の抗原に特異的な第2の抗原結合部位を形成する。
6.5.1.三価1×2二重特異性B-Body「BC28-1×2」
セクション6.4.3および図26を参照して、一連の実施形態では、結合分子は、第6のポリペプチド鎖をさらに含み、ここで(a)第3のポリペプチド鎖はドメインRおよびドメインSをさらに含み、ここでドメインは、N末端からC末端へ、R-S-H-I-J-Kの配向で配置され、ドメインRは第1のVLアミノ酸配列を有し、ドメインSは、Y349C変異、およびPGKトリペプチド配列とそれに続くドメインSをドメインHに連結するGSGSGSリンカーペプチドを組み込んだC末端伸長を有するヒトIgG1 CH3アミノ酸配列を有し;(b)結合分子が、第6のポリペプチド鎖をさらに含み、第6のポリペプチド鎖が、ドメインTおよびドメインUを含み、ここでドメインは、N末端からC末端へ、T-Uの配向で配置され、ドメインTは第1のVHアミノ酸配列を有し、ドメインUはS354C変異およびPGKトリペプチド配列を組み込んだC末端伸長を有するヒトIgG1 CH3アミノ酸配列を有し;(c)第3および第6のポリペプチドは、RドメインとTドメインとの間の相互作用およびSドメインとUドメインとの間の相互作用を介して会合して、結合分子を形成し;(d)ドメインRおよびドメインTが第1の抗原に特異的な第3の抗原結合部位を形成する。
セクション6.4.3ならびに図26および図30を参照して、一連の実施形態では、結合分子は、第6のポリペプチド鎖をさらに含み、ここで(a)第3のポリペプチド鎖はドメインRおよびドメインSをさらに含み、ここでドメインは、N末端からC末端へ、R-S-H-I-J-Kの配向で配置され、ドメインRは第3のVLアミノ酸配列を有し、ドメインSは、T366K変異およびKSCトリペプチド配列とそれに続くドメインSをドメインHに連結するGSGSGSリンカーペプチドを組み込んだC末端伸長を有するヒトIgG1 CH3アミノ酸配列を有し;(b)結合分子が、第6のポリペプチド鎖をさらに含み、第6のポリペプチド鎖が、ドメインTおよびドメインUを含み、ここでドメインは、N末端からC末端へ、T-Uの配向で配置され、ドメインTは第3のVHアミノ酸配列を有し、ドメインUはL351D変異およびGECアミノ酸ジスルフィドモチーフを組み込んだC末端伸長を有するヒトIgG1 CH3アミノ酸配列を有し;(c)第3および第6のポリペプチドは、RドメインとTドメインとの間の相互作用およびSドメインとUドメインとの間の相互作用を介して会合して、結合分子を形成し;(d)ドメインRおよびドメインTが第3の抗原に特異的な第3の抗原結合部位を形成する。
本明細書に記載の結合分子の抗原結合部位は、多種多様な分子標的に特異的に結合するように選択しうる。例えば、抗原結合部位(単数または複数)は、E-Cad、CLDN7、FGFR2b、N-Cad、Cad-11、FGFR2c、ERBB2、ERBB3、FGFR1、FOLR1、IGF-Ira、GLP1R、PDGFRa、PDGFRb、EPHB6、ABCG2、CXCR4、CXCR7、インテグリン-avb3、SPARC、VCAM、ICAM、アネキシン、ROR1、ROR2、TNFα、CD137、アンジオポエチン2、アンジオポエチン3、BAFF、ベータアミロイド、C5、CA-125、CD147、CD125、CD147、CD152、CD19、CD20、CD22、CD23、CD24、CD25、CD274、CD28、CD3、CD30、CD33、CD37、CD4、CD40、CD44、CD44v4、CD44v6、CD44v7、CD50、CD51、CD52、CEA、CSF1R、CTLA-2、DLL4、EGFR、EPCAM、HER3、GD2ガングリオシド、GDF-8、Her2/neu、CD2221、IL-17A、IL-12、IL-23、IL-13、IL-6、IL-23、インテグリン、CD11a、MUC1、Notch、TAG-72、TGFβ、TRAIL-R2、VEGF-A、VEGFR-1、VEGFR2、VEGFc、ヘマトポエチン(4ヘリックスバンドル)(EPO(エリスロポエチン)、IL-2(T細胞増殖因子)、IL-3(マルチコロニーCSF)、IL-4(BCGF-1、BSF-1)、IL-5(BCGF-2)、IL-6 IL-4(IFN-β2、BSF-2、BCDF)、IL-7、IL-8、IL-9、IL-11、IL-13(P600)、G-CSF、IL-15(T細胞増殖因子)、GM-CSF(顆粒球マクロファージコロニー刺激因子)、OSM(OM、オンコスタチンM)、およびLIF(白血病阻止因子)など);インターフェロン(IFN-γ、IFN-αおよびIFN-βなど);免疫グロブリンスーパーファミリー(B7.1(CD80)およびB7.2(B70、CD86)など);TNFファミリー(TNF-α(カケクチン)、TNF-β(リンホトキシン、LT、LT-α)、LT-β、Fas、CD27、CD30、および4-1BBLなど);ならびに特定のファミリーに分類されないもの(TGF-β、IL 1α、IL-1β、IL-1 RA、IL-10(サイトカイン合成阻害因子F)、IL-12(NK細胞刺激因子)、MIF、IL-16、IL-17(mCTLA-8)、および/またはIL-18(IGIF、インターフェロン-γ誘導因子)など)に特異的に結合しうる;二重特異性抗体に関する実施形態では、抗体は、例えば、これらの標的のうちの2つに結合しうる。さらに、標的マスト細胞および好塩基球を標的とするためのIgE抗体のFc部分の使用など、Fc受容体発現細胞を標的とするために、抗体の重鎖のFc部分を使用してもよい。
さらなる一連の実施形態では、結合分子は追加的改変を有する。
様々な実施形態では、結合分子は、治療剤(つまり、薬物)にコンジュゲートされて、結合分子-薬物コンジュゲートを形成する。治療剤には、化学治療剤、画像化剤(例えば、放射性同位体)、免疫調節剤(例えば、サイトカイン、ケモカイン、またはチェックポイント阻害剤)、および毒素(例えば、細胞毒性剤)が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、治療剤は、下記セクション6.7.3においてより詳細に議論されているように、リンカーペプチドを介して結合分子に連結されている。薬物を本明細書に開示される結合分子にコンジュゲートするために適合しうる抗体-薬物コンジュゲート(ADC)の調製方法は、例えば、それぞれ教示する全てについて参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第8,624,003号(ポット法)、米国特許第8,163,888号(ワンステップ法)、米国特許第5,208,020号(ツーステップ法)、米国特許第8,337,856号、米国特許第5,773,001号、米国特許第7,829,531号、米国特許第5,208,020号、米国特許第7,745,394号、WO2017/136623、WO2017/015502、WO2017/015496、WO2017/015495、WO2004/010957、WO2005/077090、WO2005/082023、WO2006/065533、WO2007/030642、WO2007/103288、WO2013/173337、WO2015/057699、WO2015/095755、WO2015/123679、WO2015/157286、WO2017/165851、WO2009/073445、WO2010/068759、WO2010/138719、WO2012/171020、WO2014/008375、WO2014/093394、WO2014/093640、WO2014/160360、WO2015/054659、WO2015/195925、WO2017/160754、Storz(MAbs.、2015年11-12月;7巻(6号):989~1009頁)、Lambertら(Adv Ther、2017年34巻:1015頁)、Diamantisら(British Journal of Cancer、2016年、114巻、362~367頁)、Carricoら(Nat Chem Biol、2007年、3巻:321~2頁)、Weら(Proc Natl Acad Sci USA、2009年、106巻:3000~5頁)、Rabukaら(Curr Opin Chem Biol.、2011年、14巻:790~6頁)、Hudakら(Angew Chem Int Ed Engl.、2012年:4161~5頁)、Rabukaら(Nat Protoc.、2012年、7巻:1052~67頁)、Agarwalら(Proc Natl Acad Sci USA.、2013年、110巻:46~51頁)、Agarwalら(Bioconjugate Chem.、2013年、24巻:846~851頁)、Barfieldら(Drug Dev. and D.、2014年、14巻:34~41頁)、Drakeら(Bioconjugate Chem.、2014年、25巻:1331~41頁)、Liangら(J Am Chem Soc.、2014年、136巻:10850~3頁)、Drakeら(Curr Opin Chem Biol.、2015年、28巻:174~80頁)およびYorkら(BMC Biotechnology、2016年、16巻(1号):23頁)に記載されている。
様々な実施形態では、結合分子は、1つまたは複数の追加の結合部分構造を含む改変を有する。ある特定の実施形態では、結合部分構造は、例えば、全長抗体、Fab断片、Fv、scFv、タンデムscFv、ダイアボディ、scダイアボディ、DART、tandAb、ミニボディ、カメリドVHH、および当業者に公知の他の抗体断片もしくはフォーマットを含むがこれらに限定されない抗体断片または抗体フォーマットである。例示的な抗体および抗体断片フォーマットは、教示する全てについて参照により本明細書に組み込まれるBrinkmannら(MABS、2017年、9巻、2号、182~212頁)において詳細に記載されている。
様々な実施形態では、結合分子は、例えば追加の部分構造(例えば、上記セクション6.7.1および6.7.2においてより詳細が議論されている薬物コンジュゲートおよび追加の結合部分構造)の連結などの下流プロセスおよび下流精製プロセスにおいて使用することができる、官能基または化学的反応性基を含む改変を有する。
別の態様では、本明細書に記載される結合分子と、薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物が提供される。典型的な実施形態では、医薬組成物は滅菌される。
本明細書に記載の結合分子は、抗体製造のために現在使用されている標準的な無細胞翻訳、一過性トランスフェクションおよび安定なトランスフェクションアプローチを使用して、発現によって容易に製造することができる。特定の実施形態では、結合分子の製造のために、Expi293細胞(ThermoFisher)を、ThermoFisherからのプロトコールおよび試薬、例えばExpiFectamine、または教示する全てについて参照により本明細書に組み込まれるFangら(Biological Procedures Online、2017年、19巻:11頁)に詳細に記載されているようにポリエチレンイミンなどの当業者に公知の他の試薬を用いて、使用することができる。
別の態様では、患者に、本明細書に記載される結合分子を、患者を処置するために有効な量で投与することを含む、処置方法が提供される。
他の態様および実施形態を、番号を付した以下の項目で示す。
1.VH-CH3で構成される重鎖(HC)およびVL-CH3-CH2-CH3を含む軽鎖(LC)を含むドメイン交換抗体であって、HCのVH-CH3は、LCのVL-CH3と二量体化して、CH3LC/CH3HCドメイン対を含む第1のドメイン交換LC/HC二量体を形成する、ドメイン交換抗体。
2.軽鎖はVL-CH3(ノブ)-CH2-CH3としてさらに定義され、重鎖はVH-CH3(ホール)としてさらに定義される、項目1に記載の抗体。
3.軽鎖はVL-CH3(ホール)-CH2-CH3としてさらに定義され、重鎖はVH-CH3(ノブ)としてさらに定義される、項目1に記載の抗体。
4.軽鎖が、第2のLC/HC二量体をさらに含み、ここで軽鎖はVL-CH3-CH2-CH3-VX1-CHXとしてさらに定義され、軽鎖はVX2-CHX2とさらに二量体化している、項目1~3のいずれかに記載の抗体。
5.VX1が第2のVH領域であり、VX2が第2のVL領域である、項目4に記載の抗体。
6.VX1が第2のVL領域であり、VX2が第2のVH領域である、項目4に記載の抗体。
7.CHXおよびCHX2が、CH3/CH3二量体を形成する、項目4~6のいずれかに記載の抗体。
8.CHXおよびCHX2が、CH1/CL二量体を形成する、項目4~6のいずれかに記載の抗体。
9.軽鎖が、VL-CH3-CH2-CH3-VH1-CH1としてさらに定義され、VX2-CHX2がVL1-CLである、項目4に記載の抗体。
10.抗体が、2つの軽鎖を含み、第1の軽鎖がVL-CH3-CH2-CH3-VH1-CH1としてさらに定義され、第2の軽鎖がVL-CH3-CH2-CH3-VL1-CLとしてさらに定義され、VH1-CH1がVL1-CLと二量体化している、項目1~3のいずれかに記載の抗体。
11.抗体が、2つの軽鎖を含み、第1の軽鎖がVL-CH3-CH2-CH3-VH1-CH3としてさらに定義され、第2の軽鎖がVL-CH3-CH2-CH3-VL1-CH3としてさらに定義され、VH1-CH3がVL1-CH3と二量体化している、項目1~3のいずれかに記載の抗体。
12.VL1-CH3が、VL1-CH3(ノブ)としてさらに定義され、VH1-CH3が、VH1-CH3(ホール)としてさらに定義される、項目11に記載の抗体。
13.重鎖が、第2のLC/HC二量体をさらに含み、重鎖がVX1-CHX-VH-CH3としてさらに定義され、重鎖がVX2-CHX2とさらに二量体化している、項目1~3のいずれかに記載の抗体。
14.VX1が第2のVH領域であり、VX2が第2のVL領域である、項目13に記載の抗体。
15.VX1が第2のVL領域であり、VX2が第2のVH領域である、項目13に記載の抗体。
16.CHXおよびCHX2が、CH3/CH3二量体を形成する、項目13~15のいずれかに記載の抗体。
17.CHXおよびCHX2が、CH1/CL二量体を形成する、項目13~15のいずれかに記載の抗体。
18.重鎖が、VH1-CH1-VH-CH3としてさらに定義され、VX2-CHX2がVL1-CLである、項目4に記載の抗体。
19.第1のLC/HC二量体が、第1のエピトープを認識する第1の結合部位を含み、第2のLC/HC二量体が、第1のエピトープと異なるかまたは異なる抗原に由来する第2のエピトープを認識する第2の結合部位を含み、ここで第1のLC/HC二量体または第2のLC/HC二量体のいずれかはドメイン交換されている、項目4~18のいずれかに記載の抗体。
20.2つの第1のLC/HC二量体と単一の第2のLC/HC二量体とを含む二重特異性抗体である、項目19に記載の抗体。
21.2つの第1のLC/HC二量体と2つの第2のLC/HC二量体とを含む二重特異性抗体である、項目19に記載の抗体。
22.HCまたはLCが、下記の表Aに示す変異を含む、項目1~21のいずれかに記載の抗体。
24.LCが、VL-CH3-CH2-CH3からなり、任意選択で1つまたは複数のリンカー/ジャンクションまたはヒンジ領域をさらに含む、項目1~23のいずれかに記載の抗体。
25.第1のLC/HC二量体が、CH3(ノブ)/CH3(ホール)二量体、CH3Hc/CH3Hc二量体によって特徴付けられるか、またはCH3LC/CH3HCドメインのコグネート対を生ずることができる操作されたCH3ドメインを含んでおり;軽鎖が、CH2-CH3を含むFc鎖とさらに二量体化され、それによってFc領域を形成する、項目1~24のいずれかに記載の抗体。
26.軽鎖が、CH2-CH3を含むFc鎖とさらに二量体化され、それによってFc領域を形成し;Fc領域が、CH3(ノブ)/CH3(ホール)二量体、CH3Hc/CH3Hc二量体によって特徴付けられるか、またはCH3LC/CH3HCドメインのコグネート対を生ずることができる操作されたCH3ドメインを含んでいる、項目1~25のいずれかに記載の抗体。
27.操作されたCH3ドメインが、ヒトIgG1のCH3のアミノ酸配列またはヒトIgG1のCH3に対して少なくとも80%の配列同一性を有するその機能的バリアントを含み、操作されたCH3ドメインは、以下:
a)1つもしくは複数のノブもしくはホール変異、好ましくはT366Y/Y407T、F405A/T394’W、T366Y:F405A/T394’W:Y407T、T366W/Y407’AおよびS354C:T366W/Y349’C:T366’S:L368’A:Y407Vのいずれかのノブもしくはホール変異;
b)他のコグネートCH3ドメインのシステイン残基と共有結合的に連結し、それによりドメイン間ジスルフィド架橋を導入し、好ましくは両方のCH3ドメインのC末端を連結する、システイン残基;
c)ヒトIgAおよびIgG CH3配列の交互のセグメントで構成されるSEED CH3ヘテロ二量体;および/または
d)反発する電荷がヘテロ二量体形成を抑制する1つもしくは複数の変異、好ましくは、K409D/D399、K409D/D399’R、K409E/D399、K409E/D399’R、K409D:K392D/D399’K:E356’KもしくはK409D:K392D:K370D/D399’K:E356’K:E357’Kのいずれかである1つもしくは複数の変異;および/または
e)ヘテロ二量体形成および/もしくは熱安定性のために選択された1つもしくは複数の変異、好ましくは、T350V:L351Y:F405A:Y407V/T350V:T366L:K392L:T394W、T350V:L351Y:F405A:Y407V/T350V:T366L:K392M:T394W、L351Y:F405A:Y407V/T366L:K392M:T394W、F405A:Y407V/T366L:K392M:T394W、もしくはF405A:Y407V/T366L:T394Wのいずれかである1つもしくは複数の変異
の1つまたは複数を含み、ここでナンバリングはEuインデックスに従う、項目25~26のいずれかに記載の抗体。
28.VHまたはVLドメインのいずれかとCH3ドメインとの間のジャンクションがアミノ酸配列を含み、ここでアミノ酸配列は、
a)ヒトIgG抗体のCH2ドメインとCH3ドメインとの間のジャンクションの少なくとも一部であるか、および/または
b)ヒトIgG抗体のVLドメインとCLドメインとの間のジャンクションの少なくとも一部であるか;および/または
c)ヒトIgG抗体のVHドメインとCH1ドメインとの間のジャンクションの少なくとも一部であるか;および/または
d)5~20アミノ酸長、好ましくは8~15アミノ酸長を有する人工連結配列である、項目1~25のいずれかに記載の抗体。
29. a)CH2および/もしくはCH3ドメインのいずれかに位置するFcガンマ受容体結合部位および/もしくはC1q結合部位を含むエフェクター機能競合抗体;
b)Fcガンマ受容体および/もしくはC1qへの結合が欠損しているFc領域を含むエフェクター陰性抗体であるか、または
c)CH2および/もしくはCH3ドメインのいずれかに位置するpH依存性FcRn結合部位を含む、項目1~28のいずれか一項に記載の抗体。
30.抗体が、標的を認識する結合部位を組み込んだ一対の重鎖および軽鎖を含む一価の結合部位によって第1の標的を特異的に認識し、ここで軽鎖は、定常領域で構成される別の軽鎖に結合され、それによってFc領域を形成する、項目1~29のいずれかに記載の抗体。
31.抗体が、第2の標的を特異的に認識する二重特異性抗体であり、ここで第1の標的はTNF-α、CD3、CD16、CD47またはPD-1であり、第2の標的はEGFR、ROR1またはHER2、HER3、Lag-3である、項目30に記載の抗体。
32.抗体の定常ドメインが、ヒト起源であるか、ヒト化されたものであるか、または各ヒトIgG1抗体ドメインに対して少なくとも80%の配列同一性を有するその機能的に活性なバリアントである、項目1~31のいずれかに記載の抗体。
33.項目1~32のいずれかに記載の抗体をコードする、単離された核酸。
以下の実施例は、例示として提供されるものであり、限定するものではない。
(実施例1)
二価単一特異性構築物および二価の二重特異性構築物
TNFaを認識する二価単一特異性B-Bodyを、標準的な分子生物学的手法を使用して、以下の構成(VL(セルトリズマブ)-CH3(ノブ)-CH2-CH3/VH(セルトリズマブ)-CH3(ホール))で構築した。この構築物において、
第1のポリペプチド鎖(配列番号1)
ドメインA=VL(セルトリズマブ)
ドメインB=CH3(IgG1)(ノブ:S354C+T366W)
ドメインD=CH2(IgG1)
ドメインE=CH3(IgG1)
第2のポリペプチド鎖(配列番号2)
ドメインF=VH(セルトリズマブ)
ドメインG=CH3(IgG1)(ホール:Y349C、T366S、L368A、Y407V)
第3のポリペプチド鎖:
第1のポリペプチド鎖と同一
第4のポリペプチド鎖:
第2のポリペプチド鎖と同一。
第1のポリペプチド鎖:VL-CH3-CH2-CH3(ノブ)
第2のポリペプチド鎖:VH-CH3
第3のポリペプチド鎖:VL-CL-CH2-CH3(ホール)
第4のポリペプチド鎖 VH-CH1。
(実施例2)
二価の二重特異性B-Body「BC1」
本発明者らは、PD1および第2の抗原「抗原A」に特異的な「BC1」と称する二価の二重特異性構築物を構築した。「BC1」構成の顕著な特徴を、図6に示す。
第1のポリペプチド鎖(配列番号8)
ドメインA=VL(「抗原A」)
ドメインB=CH3(T366K;445K、446S、447Cトリペプチド挿入物)
ドメインD=CH2
ドメインE=CH3(T366W、S354C)
第2のポリペプチド鎖(配列番号9):
ドメインF=VH(「抗原A」)
ドメインG=CH3(L351D;445G、446E、447Cトリペプチド挿入物)
第3のポリペプチド鎖(配列番号10):
ドメインH=VL(「Nivo」)
ドメインI=CL(カッパ)
ドメインJ=CH2
ドメインK=CH3(Y349C、D356E、L358M、T366S、L368A、Y407V)
第4のポリペプチド鎖(配列番号11):
ドメインL=VH(「Nivo」)
ドメインM=CH1。
(実施例3)
二価の二重特異性B-Body「BC6」
本発明者らは、「BC6」と称する二価の二重特異性B-Bodyを構築した。「BC6」は、「BC1」と同様であるが、ドメインBの残基366およびドメインGの残基351で野生型残基を保持していることを除いてBC1と同一であった。したがって「BC6」は、「BC1」のドメインBとドメインGにおける正しい対形成を容易にするように設計された電荷対コグネートT366KおよびL351Dを欠く。「BC6」構成の顕著な特徴を図14に示す。
(実施例4)
二価の二重特異性B-Body「BC28」、「BC29」、「BC30」、「BC31」
本発明者らは、ドメインBおよびGのCH3境界内の操作されたジスルフィドを「BC1」および「BC6」に存在するC末端ジスルフィドに対する代替的S-S連結として有する二価1×1二重特異性B-Body「BC28」、「BC29」、「BC30」および「BC31」を構築した。文献は、CH3境界のジスルフィド結合が、Fc CH3ドメインの状況で直交性を行使するには不十分であることを示している。これらのB-Body構築物の全体の構成を図16に概略化し、「BC28」の顕著な特徴を下記に示す:
ポリペプチド鎖1:「BC28」鎖1(配列番号24)
ドメインA=VL(抗原「A」)
ドメインB=CH3(Y349C;445P、446G、447K挿入物)
ドメインD=CH2
ドメインE=CH3(S354C、K366W)
ポリペプチド鎖2:「BC28」鎖2(配列番号25)
ドメインF=VH(抗原「A」)
ドメインG=CH3(S354C;445P、446G、447K挿入物)
ポリペプチド鎖3:「BC1」鎖3(配列番号10)
ドメインH=VL(「Nivo」)
ドメインI=CL(カッパ)
ドメインJ=CH2
ドメインK=CH3(Y349C、D356E、L358M、T366S、L368A、Y407V)
ポリペプチド鎖4:「BC1」鎖4(配列番号11)
ドメインL=VH(「Nivo」)
ドメインM=CH1。
(実施例5)
二価の二重特異性B-Body「BC44」
図19は、本発明者らの現行の好ましい二価の二重特異性1×1構築物である二価の二重特異性1×1B-Body「BC44」の一般的構成を示す。
第1のポリペプチド鎖(「BC44」鎖1)(配列番号32)
ドメインA=VL(抗原「A」)
ドメインB=CH3(P343V;Y349C;445P、446G、447K挿入物)
ドメインE=CH2
ドメインE=CH3(S354C、K366W)
第2のポリペプチド鎖(=「BC28」ポリペプチド鎖2)(配列番号25)
ドメインF=VH(抗原「A」)
ドメインG=CH3(S354C;445P、446G、447K挿入物)
第3のポリペプチド鎖(=「BC1」ポリペプチド鎖3)(配列番号10)
ドメインH=VL(「Nivo」)
ドメインI=CL(カッパ)
ドメインJ=CH2
ドメインK=CH3(Y349C、D356E、L358M、T366S、L368A、Y407V)
第4のポリペプチド鎖(=「BC1」ポリペプチド鎖4)(配列番号11)
ドメインL=VH(「Nivo」)
ドメインM=CH1
(実施例6)
可変-CH3ジャンクション操作
本発明者らは、ドメインAとBとの間のVL-CH3ジャンクション、ならびにドメインFとGとの間のVH-CH3ジャンクションを変異させた一連のバリアントを作製し、二価1×1 B-Body構築物の発現レベル、組み立て、および安定性を評価した。多くの解決策がありうるが、本発明者らは、T細胞エピトープの導入を減少させるために、VL、VHおよびCH3ドメイン内で天然に見出される残基のみを使用することを選択した。ドメイン構成の構造的評価は、好ましい配列組合せをさらに限定する。下記表2および表3は、「BC1」および他の二価構築物に基づくいくつかのジャンクションバリアントについてのジャンクションを示す。
(実施例7)
三価2×1二重特異性B-Body構築物(「BC1-2×1」)
本発明者らは、「BC1」に基づいて三価2×1二重特異性B-Body「BC1-2×1」を構築した。構成の顕著な特徴を図22に示す。
第1のポリペプチド鎖
ドメインN=VL(「抗原A」)
ドメインO=CH3(T366K、447C)
ドメインA=VL(「抗原A」)
ドメインB=CH3(T366K、477C)
ドメインD=CH2
ドメインE=CH3(ノブ、354C)
第5のポリペプチド鎖(=「BC1」鎖2)
ドメインP=VH(「抗原A」)
ドメインQ=CH3(L351D、447C)
第2のポリペプチド鎖(=「BC1」鎖2)
ドメインF=VH(「抗原A」)
ドメインG=CH3(L351D、447C)
第3のポリペプチド鎖(=「BC1」鎖3)
ドメインH=VL(「Nivo」)
ドメインI=CL(カッパ)
ドメインJ=CH2
ドメインK=CH3(ホール、349C)
第4のポリペプチド鎖(=「BC1」鎖4)
ドメインL=VH(「Nivo」)
ドメインM=CH1
(実施例8)
三価2×1三重特異性B-Body構築物(「TB111」)
本発明者らは、図25に概略化された構成を有する三価2×1三重特異性分子「TB111」を設計した。図21に示すドメイン命名規則を参照して、TB111は、以下の構成を有する(「Ada」は、アダリムマブ由来のV領域を示す):
ポリペプチド鎖1
ドメインN:VH(「Ada」)
ドメインO:CH3(T366K、394C)
ドメインA:VL(「抗原A」)
ドメインB:CH3(T366K、349C)
ドメインD:CH2
ドメインE:CH3(ノブ、354C)
ポリペプチド鎖5
ドメインP:VL(「Ada」)
ドメインQ:CH3(L351D、394C)
ポリペプチド鎖2
ドメインF:VH(「抗原A」)
ドメインG:CH3(L351D、351C)
ポリペプチド鎖3
ドメインH:VL(「Nivo」)
ドメインI:CL(カッパ)
ドメインJ:CH2
ドメインK:CH3(ホール、349C)
ポリペプチド鎖4(=「BC1」鎖4)
ドメインL:VH(「Nivo」)
ドメインM:CH1
この構築物は、発現しなかった。
(実施例9)
三価1×2二重特異性構築物(「BC28-1×2」)
本発明者らは、以下のドメイン構造を有する三価1×2二重特異性B-Bodyを構築した:
第1のポリペプチド鎖(=「BC28」鎖1)(配列番号24)
ドメインA=VL(抗原「A」)
ドメインB=CH3(Y349C;445P、446G、447K挿入物)
ドメインD=CH2
ドメインE=CH3(S354C、K366W)
第2のポリペプチド鎖(=「BC28」鎖2)(配列番号25)
ドメインF=VH(抗原「A」)
ドメインG=CH3(S354C;445P、446G、447K挿入物)
第3のポリペプチド鎖(配列番号37)
ドメインR=VL(抗原「A」)
ドメインS=CH3(Y349C;445P、446G、447K挿入物)
リンカー=GSGSGS
ドメインH=VL(「Nivo」)
ドメインI=CL
ドメインJ=CH2
ドメインK=CH3(Y349C、D356E、L358M、T366S、L368A、Y407V)
第4のポリペプチド鎖(=「BC1」鎖4)(配列番号11):
ドメインL=VH(「Nivo」)
ドメインM=CH1。
第6のポリペプチド鎖(=「BC28」鎖2)(配列番号25)
ドメインT=VH(抗原「A」)
ドメインU=CH3(S354C;445P、446G、447K挿入物)
(実施例10)
三価1×2二重特異性構築物(「CTLA4-4×Nivo×CTLA4-4」)
本発明者らは、図27に概略化した一般構造を有する、三価1×2二重特異性分子(「CTLA4-4×Nivo×CTLA4-4」)を構築した。ドメインの命名法を図26に示す。
(実施例11)
三価1×2三重特異性構築物「BC28-1×1×1a」
本発明者らは、図30に概略化した一般構造を有する三価1×2三重特異性分子を構築した。図26に示すドメインの命名法を参照して、
第1のポリペプチド鎖(=「BC28」鎖1)[配列番号24]
ドメインA=VL(抗原「A」)
ドメインB=CH3(Y349C;445P、446G、447K挿入物)
ドメインD=CH2
ドメインE=CH3(S354C、K366W)
第2のポリペプチド鎖(=「BC28」鎖2)(配列番号25)
ドメインF=VH(抗原「A」)
ドメインG=CH3(S354C;445P、446G、447K挿入物)
第3のポリペプチド鎖(配列番号45)
ドメインR=VL(CTLA4-4)
ドメインS=CH3(T366K;445K、446S、447C挿入物)
リンカー=GSGSGS
ドメインH=VL(「Nivo」)
ドメインI=CL
ドメインJ=CH2
ドメインK=CH3(Y349C、D356E、L358M、T366S、L368A、Y407V)
第4のポリペプチド鎖(=「BC1」鎖4)(配列番号11)
ドメインL=VH(「Nivo」)
ドメインM=CH1。
第6のポリペプチド鎖(=hCTLA4-4鎖2)(配列番号53)
ドメインT=VH(CTLA4)
ドメインU=CH3(L351D、445G、446E、447C挿入物)
抗原結合部位A:Fは、「抗原A」に特異的であった;
抗原結合部位H:Lは、PD1(ニボルマブ配列)に特異的であった;
抗原結合部位R:Tは、CTLA4に特異的であった。
(実施例12)
二価および三価構築物のSDS-PAGE解析
図32は、それぞれ一過性発現およびCaptureSelect(商標)CH1親和性樹脂を使用してワンステップ精製した後の様々な構築物の、非還元および還元条件下でのSDS-PAGEゲルを示す。
(実施例13)
結合解析
図33は、3つの抗原:PD1、抗原「A」およびCTLA-4へのOctet結合解析を示す。それぞれの場合において、抗原が固定化され、B-Bodyが検体である。参照のために、1×1二重特異性の「BC1」と「CTLA4-4×OX40-8」も比較すると、1×1 B-Bodyが、抗原結合部位が選択される抗原のみに特異的に結合することが実証された。
(実施例14)
四価構築物
図35は、2×2四価二重特異性構築物「BC22-2×2」の全体の構成を示す。2×2四価二重特異性は、それぞれの可変ドメイン-定常ドメインセグメントを複製することによって「BC1」足場で構築した。ドメインの命名法を図34に概略化する。
(実施例15)
B-Bodyによる二重特異性抗原係合
四価二重特異性2×2 B-Body「B-Body-IgG 2×2」を構築した。より詳細には、図38にまとめたドメインおよびポリペプチド鎖の参照を使用して、
第1のポリペプチド鎖
ドメインA=VL(セルトリズマブ)
ドメインB=CH3(IgG1、ノブ)
ドメインD=CH2(IgG1)
ドメインE=CH3(IgG1)
ドメインW=VH(抗原「A」)
ドメインX=CH1(IgG1)
第3のポリペプチド鎖(第1のポリペプチド鎖と同一)
ドメインH=VL(セルトリズマブ)
ドメインI=CH3(IgG1、ノブ)
ドメインJ=CH2(IgG1)
ドメインK=CH3(IgG1)
ドメインWW=VH(抗原「A」)
ドメインXX=CH1(IgG1)
第2のポリペプチド鎖
ドメインF=VH(セルトリズマブ)
ドメインG=CH3(IgG1、ホール)
第4のポリペプチド鎖(第3のポリペプチド鎖と同一)
ドメインF=VH(セルトリズマブ)
ドメインG=CH3(IgG1、ホール)
第7のポリペプチド鎖
ドメインY=VH(「抗原A」)
ドメインZ=CLカッパ
第8のポリペプチド鎖(第7のポリペプチド鎖と同一)
ドメインYY=VH(「抗原A」)
ドメインZZ=CLカッパ。
(実施例16)
「BB-IgG 2×2」の抗原特異的細胞結合
Expi-293細胞を、Expi-293トランスフェクションキット(Life Technologies)を使用して、mockトランスフェクトするかまたは抗原「B」で一過性トランスフェクトした。トランスフェクションの48時間後、Expi-293細胞を回収し、4%パラホルムアルデヒド中で15分間、室温で固定化した。細胞を、PBS中で2回洗浄した。200,000抗原BまたはMockトランスフェクトされたExpi-293細胞を、V底96ウェルプレート内の100uLのPBS中に入れた。細胞を、3ug/mLの濃度の「B-Body-IgG 2×2」と1.5時間、室温でインキュベートした。細胞を、300×Gで7分間遠心分離し、PBSで洗浄し、8μg/mLの濃度の100μLのFITC標識ヤギ抗ヒト第2抗体と室温で1時間インキュベートした。細胞を300×Gで7分間遠心分離し、PBSで洗浄し、細胞結合をGuava easyCyteを使用してフローサイトメトリーによって確認した。結果を図42に示す。
(実施例17)
二価および三価構築物のSDS-PAGE解析
図45は、それぞれ一過性発現およびCaptureSelect(商標)CH1親和性樹脂を使用してワンステップ精製した後の様々な構築物の、非還元および還元条件下でのSDS-PAGEゲルを示す。
(実施例18)
可変-CH3ジャンクション操作の安定性解析
様々なジャンクションバリアントの組合せ間の対形成安定性を評価した。示差走査蛍光定量を行って、鎖1のVL-CH3ポリペプチド(ドメインAおよびB)と鎖2のVH-CH3ポリペプチド(ドメインFおよびG)との間の様々なジャンクションバリアント対形成の融点を決定した。ジャンクションバリアント「BC6jv」、「BC28jv」、「BC30jv」、「BC44jv」および「BC45jv」(それぞれ、上記表2および表3でみられる「BC6」、「BC28」、「BC30」、「BC44」および「BC45」の対応するジャンクション配列を有する)は、76~77度の範囲のTmを有し、対形成安定性の増加を実証する(表4参照)。図46は、「BC24jv」、「BC26jv」および「BC28jv」の熱転移の差異を示し、「BC28jv」が3つの中で安定性が最も大きいことを実証している。図のx軸は温度であり、y軸は温度変化で割った蛍光変化(-dFluor/dTemp)である。実験は、教示する全てについて参照により本明細書に組み込まれるNiesenら(Nature Protocols、(2007年)2巻、2212~2221頁)に記載されているように行った。
>ヒンジ:DKTHTCPPCP[配列番号56]
>BC1-ポリペプチド1 ドメインジャンクション:IKRTPREP[配列番号57]
>BC15-ポリペプチド1 ドメインジャンクション:IKRTVREP[配列番号58]
>BC16-ポリペプチド1 ドメインジャンクション:IKRTREP[配列番号59]
>BC17-ポリペプチド1 ドメインジャンクション:IKRTVPREP[配列番号60]
>BC26-ポリペプチド1 ドメインジャンクション:IKRTVAEP[配列番号61]
>BC27-ポリペプチド1 ドメインジャンクション:IKRTVAPREP[配列番号62]
>BC1-ポリペプチド2 ドメインジャンクション:SSASPREP[配列番号63]
>BC13-ポリペプチド2 ドメインジャンクション:SSASTREP[配列番号64]
>BC14-ポリペプチド2 ドメインジャンクション:SSASTPREP[配列番号65]
>BC24-ポリペプチド2 ドメインジャンクション:SSASTKGEP[配列番号66]
>BC25-ポリペプチド2 ドメインジャンクション:SSASTKGREP[配列番号67]
本出願で引用された全ての公開文献、特許、特許出願および他の文献は、あたかも個別の公開文献、特許、特許出願または他の文献が、あらゆる目的のために参照により個別に示されて組み込まれているのと同程度に、あらゆる目的のためにそれらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
様々な特定の実施形態を例証および記載してきたが、上記明細書は限定的なものではない。様々な変更が、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく行われうることが理解される。多くの変形が、本明細書を検討すると、当業者には明らかになる。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
第1および第2のポリペプチド鎖を含む結合分子であって、
(a)前記第1のポリペプチド鎖はドメインA、ドメインB、ドメインD、およびドメインEを含み、
ここで前記ドメインは、N末端からC末端へ、A-B-D-Eの配向で配置され、
ドメインAはVLアミノ酸配列を有し、ドメインBはCH3アミノ酸配列を有し、ドメインDはCH2アミノ酸配列を有し、ドメインEは定常領域ドメインアミノ酸配列を有し;
(b)前記第2のポリペプチド鎖はドメインFおよびドメインGを含み、
ここで前記ドメインは、N末端からC末端へ、F-Gの配向で配置され、
ドメインFはVHアミノ酸配列を有し、ドメインGはCH3アミノ酸配列を有し;
(c)前記第1および前記第2のポリペプチドは、前記Aドメインと前記Fドメインとの間の相互作用および前記Bドメインと前記Gドメインとの間の相互作用を介して会合して、前記結合分子を形成する、結合分子。
(項目2)
第3および第4のポリペプチド鎖をさらに含み、
(a)前記第3のポリペプチド鎖はドメインH、ドメインI、ドメインJ、およびドメインKを含み、
ここで前記ドメインは、N末端からC末端へ、H-I-J-Kの配向で配置され、
ドメインHは可変領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインIは定常領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインJはCH2アミノ酸配列を有し、およびKは定常領域ドメインアミノ酸配列を有し;
(b)前記第4のポリペプチド鎖はドメインLおよびドメインMを含み、
ここで前記ドメインは、N末端からC末端へ、L-Mの配向で配置され、
ドメインLは可変領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインMは定常領域アミノ酸配列を有し;
(c)前記第3および前記第4のポリペプチドは、前記Hドメインと前記Lドメインとの間の相互作用および前記Iドメインと前記Mドメインとの間の相互作用を介して会合し;
(d)前記第1および前記第3のポリペプチドは、前記Dドメインと前記Jドメインとの間の相互作用および前記Eドメインと前記Kドメインとの間の相互作用を介して会合して、前記結合分子を形成する、項目1に記載の結合分子。
(項目3)
前記Bドメインと前記Gドメインのアミノ酸配列が同一であり、前記配列は内在性CH3配列である、項目1または2のいずれか一項に記載の結合分子。
(項目4)
前記Bドメインと前記Gドメインのアミノ酸配列が異なり、それぞれ別個に直交型改変を内在性CH3配列に含み、ここで前記Bドメインは前記Gドメインと相互作用し、前記Bドメインと前記Gドメインのどちらも、前記直交型改変を欠くCH3ドメインと顕著に相互作用しない、項目1または2のいずれか一項に記載の結合分子。
(項目5)
前記直交型改変が、ドメインBとGとの間に操作されたジスルフィド架橋を生成する変異を含む、項目4に記載の結合分子。
(項目6)
操作されたジスルフィド架橋を生成する前記変異が、前記BドメインとGドメインの一方におけるS354C変異、ならびに他方のドメインにおける349Cである、項目5に記載の結合分子。
(項目7)
前記直交型改変がノブ・イン・ホール変異を含む、項目4から6のいずれか一項に記載の結合分子。
(項目8)
前記ノブ・イン・ホール変異が、前記BドメインとGドメインの一方におけるT366W変異、ならびに他方のドメインにおけるT366S、L368AおよびY407V変異である、項目7に記載の結合分子。
(項目9)
前記直交型改変が、電荷対変異を含む、項目4から8のいずれか一項に記載の結合分子。
(項目10)
前記電荷対変異が、前記BドメインとGドメインの一方におけるT366K変異、ならびに他方のドメインにおけるL351D変異である、項目9に記載の結合分子。
(項目11)
前記ドメインEがCH3アミノ酸配列を有する、項目1から10のいずれか一項に記載の結合分子。
(項目12)
前記EおよびKドメインのアミノ酸配列が同一であり、前記配列は内在性CH3配列である、項目2から11のいずれか一項に記載の結合分子。
(項目13)
前記EおよびKドメインのアミノ酸配列が異なる、項目2から11のいずれか一項に記載の結合分子。
(項目14)
前記異なる配列が、それぞれ別個に直交型改変を内在性CH3配列に含み、ここで前記Eドメインは前記Kドメインと相互作用し、前記Eドメインと前記Kドメインのどちらも、前記直交型改変を欠くCH3ドメインと顕著に相互作用しない、項目13に記載の結合分子。
(項目15)
前記直交型改変が、ドメインEとKとの間に操作されたジスルフィド架橋を生成する変異を含む、項目14に記載の結合分子。
(項目16)
操作されたジスルフィド架橋を生成する前記変異が、前記EドメインとKドメインの一方におけるS354C変異、ならびに他方のドメインにおける349Cである、項目15に記載の結合分子。
(項目17)
前記EおよびKドメインにおける前記直交型改変がノブ・イン・ホール変異を含む、項目14から16のいずれか一項に記載の結合分子。
(項目18)
前記ノブ・イン・ホール変異が、前記EドメインまたはKドメインの一方におけるT366W変異、ならびに他方のドメインにおけるT366S、L368AおよびY407V変異である、項目17に記載の結合分子。
(項目19)
前記直交型改変が、電荷対変異を含む、項目14から18のいずれか一項に記載の結合分子。
(項目20)
前記電荷対変異が、前記EドメインまたはKドメインの一方におけるT366K変異、ならびに他方のドメインにおける対応するL351D変異である、項目19に記載の結合分子。
(項目21)
前記Eドメインおよび前記Kドメインのアミノ酸配列が、前記第1のポリペプチドと前記第3のポリペプチドとの間の特異的会合を促進する特異的相互作用を有するように選択された2つの異なる抗体ドメインの内在性配列である、項目13に記載の結合分子。
(項目22)
2つの異なるアミノ酸配列が、CH1配列およびCL配列である、項目21に記載の結合分子。
(項目23)
ドメインIがCL配列を有し、ドメインMがCH1配列を有する、項目2から22のいずれか一項に記載の結合分子。
(項目24)
ドメインHがVL配列を有し、ドメインLがVH配列を有する、項目2から23のいずれか一項に記載の結合分子。
(項目25)
ドメインHがVLアミノ酸配列を有し;
ドメインIがCLアミノ酸配列を有し;
ドメインKがCH3アミノ酸配列を有し;
ドメインLがVHアミノ酸配列を有し;
ドメインMがCH1アミノ酸配列を有する、項目2から24のいずれか一項に記載の結合分子。
(項目26)
前記Aドメインと前記Fドメインとの間の相互作用が、第1の抗原に特異的な第1の抗原結合部位を形成し、前記Hドメインと前記Lドメインとの間の相互作用が、第2の抗原に特異的な第2の抗原結合部位を形成する、項目2から25のいずれか一項に記載の結合分子。
(項目27)
第1、第2、第3、および第4のポリペプチド鎖を含む結合分子であって:
(a)前記第1のポリペプチド鎖はドメインA、ドメインB、ドメインD、およびドメインEを含み、
ここで前記ドメインは、N末端からC末端へ、A-B-D-Eの配向で配置され、
ドメインAはVLアミノ酸配列を有し、ドメインBはCH3アミノ酸配列を有し、ドメインDはCH2アミノ酸配列を有し、ドメインEは定常領域ドメインアミノ酸配列を有し;
(b)前記第2のポリペプチド鎖はドメインFおよびドメインGを含み、
ここで前記ドメインは、N末端からC末端へ、F-Gの配向で配置され、
ドメインFはVHアミノ酸配列を有し、ドメインGはCH3アミノ酸配列を有し;
(c)前記第3のポリペプチド鎖はドメインH、ドメインI、ドメインJ、およびドメインKを含み、
ここで前記ドメインは、N末端からC末端へ、H-I-J-Kの配向で配置され、
ドメインHは可変領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインIは定常領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインJはCH2アミノ酸配列を有し、およびKは定常領域ドメインアミノ酸配列を有し;
(d)前記第4のポリペプチド鎖はドメインLおよびドメインMを含み、
ここで前記ドメインは、N末端からC末端へ、L-Mの配向で配置され、
ドメインLは可変領域ドメインアミノ酸配列を有し、ドメインMは定常領域ドメインアミノ酸配列を有し;
(e)前記第1および前記第2のポリペプチドは、前記Aドメインと前記Fドメインとの間の相互作用および前記Bドメインと前記Gドメインとの間の相互作用を介して会合し;
(f)前記第3および前記第4のポリペプチドは、前記Hドメインと前記Lドメインとの間の相互作用および前記Iドメインと前記Mドメインとの間の相互作用を介して会合し;
(g)前記第1および前記第3のポリペプチドは、前記Dドメインと前記Jドメインとの間の相互作用および前記Eドメインと前記Kドメインとの間の相互作用を介して会合して、結合分子を形成する、結合分子。
(項目28)
前記ドメインEがCH3アミノ酸配列を有し;
ドメインHがVLアミノ酸配列を有し;
ドメインIがCLアミノ酸配列を有し;
ドメインKがCH3アミノ酸配列を有し;
ドメインLがVHアミノ酸配列を有し;
ドメインMがCH1アミノ酸配列を有する、項目27に記載の結合分子。
(項目29)
第5のポリペプチド鎖をさらに含み、
(a)前記第1のポリペプチド鎖がドメインNおよびドメインOをさらに含み、ここで前記ドメインは、N末端からC末端へ、N-O-A-B-D-Eの配向で配置され、
ドメインNはVLアミノ酸配列を有し、ドメインOはCH3アミノ酸配列を有し;
(b)前記結合分子が、第5のポリペプチド鎖をさらに含み、第5のポリペプチド鎖が、ドメインPおよびドメインQを含み、
ここで前記ドメインは、N末端からC末端へ、P-Qの配向で配置され、
ドメインPはVHアミノ酸配列を有し、ドメインQはCH3アミノ酸配列を有し;
(c)前記第1および前記第5のポリペプチドは、前記Nドメインと前記Pドメインとの間の相互作用および前記Oドメインと前記Qドメインとの間の相互作用を介して会合して、結合分子を形成する、項目2から26のいずれか一項に記載の結合分子。
(項目30)
(a)ドメインNおよびドメインAのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインHのアミノ酸配列がドメインNおよびAのアミノ酸配列と異なり、
ドメインOおよびドメインBのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインIのアミノ酸配列がドメインOおよびBのアミノ酸配列と異なり、
ドメインPおよびドメインFのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインLのアミノ酸配列がドメインPおよびFのアミノ酸配列と異なり、
ドメインQおよびドメインGのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインMのアミノ酸配列がドメインQおよびGのアミノ酸配列と異なり;
(b)前記Aドメインと前記Fドメインとの間の相互作用が、第1の抗原に特異的な第1の抗原結合部位を形成し、前記Hドメインと前記Lドメインとの間の相互作用が、第2の抗原に特異的な第2の抗原結合部位を形成し、前記ドメインNおよびドメインPが、前記第1の抗原に特異的な第3の抗原結合部位を形成する、項目29に記載の結合分子。
(項目31)
(a)ドメインN、ドメインA、およびドメインHのアミノ酸配列が異なり、
ドメインO、ドメインB、およびドメインIのアミノ酸配列が異なり、
ドメインP、ドメインF、およびドメインLのアミノ酸配列が異なり、
ドメインQ、ドメインG、およびドメインMのアミノ酸配列が異なり;
(b)前記Aドメインと前記Fドメインとの間の相互作用が、第1の抗原に特異的な第1の抗原結合部位を形成し、
前記Hドメインと前記Lドメインとの間の相互作用が、第2の抗原に特異的な第2の抗原結合部位を形成し、
前記ドメインNおよびドメインPが、第3の抗原に特異的な第3の抗原結合部位を形成する、項目29に記載の結合分子。
(項目32)
第6のポリペプチド鎖をさらに含み、
(a)前記第3のポリペプチド鎖はドメインRおよびドメインSをさらに含み、
ここで前記ドメインは、N末端からC末端へ、R-S-H-I-J-Kの配向で配置され、
ドメインRはVLアミノ酸配列を有し、ドメインSは定常ドメインアミノ酸配列を有し;
(b)前記結合分子が、第6のポリペプチド鎖をさらに含み、第6のポリペプチド鎖が、ドメインTおよびドメインUを含み、
ここで前記ドメインは、N末端からC末端へ、T-Uの配向で配置され、
ドメインTはVHアミノ酸配列を有し、ドメインUは定常ドメインアミノ酸配列を有し;
(c)前記第3および前記第6のポリペプチドは、前記Rドメインと前記Tドメインとの間の相互作用および前記Sドメインと前記Uドメインとの間の相互作用を介して会合して、前記結合分子を形成する、項目2から26のいずれか一項に記載の結合分子。
(項目33)
(a)ドメインRおよびドメインAのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインHのアミノ酸配列がドメインRおよびAのアミノ酸配列と異なり、
ドメインSおよびドメインBのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインIのアミノ酸配列がドメインSおよびBのアミノ酸配列と異なり、
ドメインTおよびドメインFのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインLのアミノ酸配列がドメインTおよびFのアミノ酸配列と異なり、
ドメインUおよびドメインGのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインMのアミノ酸配列がドメインUおよびGのアミノ酸配列と異なり;
(b)前記Aドメインと前記Fドメインとの間の相互作用が、第1の抗原に特異的な第1の抗原結合部位を形成し、
前記Hドメインと前記Lドメインとの間の相互作用が、第2の抗原に特異的な第2の抗原結合部位を形成し、
前記ドメインRおよびドメインTが、前記第1の抗原に特異的な第3の抗原結合部位を形成する、項目32に記載の結合分子。
(項目34)
(a)ドメインRおよびドメインHのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインAのアミノ酸配列がドメインRおよびHのアミノ酸配列と異なり、
ドメインSおよびドメインIのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインBのアミノ酸配列がドメインSおよびIのアミノ酸配列と異なり、
ドメインTおよびドメインLのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインFのアミノ酸配列がドメインTおよびLのアミノ酸配列と異なり、
ドメインUおよびドメインMのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインGのアミノ酸配列がドメインUおよびMのアミノ酸配列と異なり、
(b)前記Aドメインと前記Fドメインとの間の相互作用が、第1の抗原に特異的な第1の抗原結合部位を形成し、
前記Hドメインと前記Lドメインとの間の相互作用が、第2の抗原に特異的な第2の抗原結合部位を形成し、
前記ドメインRおよびドメインTが、前記第2の抗原に特異的な第3の抗原結合部位を形成する、項目32に記載の結合分子。
(項目35)
(a)ドメインR、ドメインA、およびドメインHのアミノ酸配列が異なり、
ドメインS、ドメインB、およびドメインIのアミノ酸配列が異なり、
ドメインT、ドメインF、およびドメインLのアミノ酸配列が異なり、
ドメインU、ドメインG、およびドメインMのアミノ酸配列が異なり、
(b)前記Aドメインと前記Fドメインとの間の相互作用が、第1の抗原に特異的な第1の抗原結合部位を形成し、
前記Hドメインと前記Lドメインとの間の相互作用が、第2の抗原に特異的な第2の抗原結合部位を形成し、前記ドメインRおよびドメインTが、第3の抗原に特異的な第3の抗原結合部位を形成する、項目32に記載の結合分子。
(項目36)
第5および第6のポリペプチド鎖をさらに含み、
(a)前記第1のポリペプチド鎖が、ドメインNおよびドメインOをさらに含み、ここで前記ドメインは、N末端からC末端へ、N-O-A-B-D-Eの配向で配置されており;
(b)前記第3のポリペプチド鎖はドメインRおよびドメインSをさらに含み、ここで前記ドメインは、N末端からC末端へ、R-S-H-I-J-Kの配向で配置されており;
(c)前記結合分子が、第5および第6のポリペプチド鎖をさらに含み:
前記第5ポリペプチド鎖が、ドメインPおよびドメインQを含み、ここで前記ドメインは、N末端からC末端へ、P-Qの配向で配置され、
前記第6ポリペプチド鎖が、ドメインTおよびドメインUを含み、ここで前記ドメインは、N末端からC末端へ、T-Uの配向で配置され;
(d)前記第1および前記第5のポリペプチドは、前記Nドメインと前記Pドメインとの間の相互作用および前記Oドメインと前記Qドメインとの間の相互作用を介して会合し、
前記第3および前記第6のポリペプチドは、前記Rドメインと前記Tドメインとの間の相互作用および前記Sドメインと前記Uドメインとの間の相互作用を介して会合して、前記結合分子を形成する、項目2から26のいずれか一項に記載の結合分子。
(項目37)
(a)ドメインNおよびドメインAのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインHおよびドメインRのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインOおよびドメインBのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインIおよびドメインSのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインPおよびドメインFのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインLおよびドメインTのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインQおよびドメインGのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインMおよびドメインUのアミノ酸配列が同一であり;
(b)前記Aドメインと前記Fドメインとの間の相互作用が、第1の抗原に特異的な第1の抗原結合部位を形成し、前記ドメインNおよびドメインPが、前記第1の抗原に特異的な第2の抗原結合部位を形成し、前記Hドメインと前記Lドメインとの間の相互作用が、第2の抗原に特異的な第3の抗原結合部位を形成し、前記Rドメインと前記Tドメインとの間の相互作用が、前記第2の抗原に特異的な第4の抗原結合部位を形成する、項目36に記載の結合分子。
(項目38)
(a)ドメインHおよびドメインAのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインNおよびドメインRのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインIおよびドメインBのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインOおよびドメインSのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインLおよびドメインFのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインPおよびドメインTのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインMおよびドメインGのアミノ酸配列が同一であり、
ドメインQおよびドメインUのアミノ酸配列が同一であり;
(b)前記Aドメインと前記Fドメインとの間の相互作用が、第1の抗原に特異的な第1の抗原結合部位を形成し、前記ドメインNおよびドメインPが、第2の抗原に特異的な第2の抗原結合部位を形成し、前記Hドメインと前記Lドメインとの間の相互作用が、前記第1の抗原に特異的な第3の抗原結合部位を形成し、前記Rドメインと前記Tドメインとの間の相互作用が、前記第2の抗原に特異的な第4の抗原結合部位を形成する、項目36に記載の結合分子。
(項目39)
前記Aドメインと前記Bドメインとの間のジャンクションを形成する配列が、IKRTPREPまたはIKRTVREPである、上記項目のいずれかに記載の結合分子。
(項目40)
前記Fドメインと前記Gドメインとの間のジャンクションを形成する配列が、SSASPREPである、上記項目のいずれかに記載の結合分子。
(項目41)
少なくとも1つのCH3アミノ酸配列が、前記CH3アミノ酸配列とヒンジアミノ酸配列とを連結するC末端トリペプチド挿入物を有し、ここで前記トリペプチド挿入物は、PGK、KSCおよびGECからなる群から選択される、上記項目のいずれかに記載の結合分子。
(項目42)
前記配列が、ヒト配列である、上記項目のいずれかに記載の結合分子。
(項目43)
少なくとも1つのCH3アミノ酸配列が、IgG配列である、上記項目のいずれかに記載の結合分子。
(項目44)
前記IgG配列がIgG1配列である、項目43に記載の結合分子。
(項目45)
少なくとも1つのCH3アミノ酸配列が、1つまたは複数のイソアロタイプ変異を有する、上記項目のいずれかに記載の結合分子。
(項目46)
前記イソアロタイプ変異がD356EおよびL358Mである、項目45に記載の結合分子。
(項目47)
前記CLアミノ酸配列がCカッパ配列である、上記項目のいずれかに記載の結合分子。
(項目48)
上記項目のいずれかに記載の結合分子と、
薬学的に許容される担体と
を含む、医薬組成物。
(項目49)
項目48に記載の医薬組成物を、処置を必要とする対象に投与することを含む、処置方法。
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