JP2016047844A - IL−1β関連疾患の治療方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、2型糖尿病、肥満、高血糖、高インスリン血症、1型糖尿病、インスリン抵抗性、ならびにインスリン抵抗性を特徴とする疾患状態および病態の治療および/または予防方法に関する。このような方法を用いて、2型糖尿病、肥満、高血糖、高インスリン血症、1型糖尿病、インスリン抵抗性、ならびにインスリン抵抗性を特徴とする疾患状態および病態に罹患している哺乳動物対象を治療すること、またはリスクのある対象におけるそれらの発生を予防することができる。
本開示は、哺乳動物における、2型糖尿病、肥満、高血糖、高インスリン血症、1型糖尿病、インスリン抵抗性、ならびにインスリン抵抗性を特徴とする疾患状態および病態の治療および/または予防方法に関する。このような方法を用いて、2型糖尿病、肥満、高血糖、高インスリン血症、1型糖尿病、インスリン抵抗性、ならびにインスリン抵抗性を特徴とする疾患状態および病態に罹患している哺乳動物(例えば、ヒト)対象を治療すること、またはリスクのある対象におけるそれらの発生を予防することができる。
中に含まれるエピトープに結合する。本発明のさらに別の局面において、抗体または抗体断片は、IL-1βのGlu64を取り込むエピトープに結合する。本発明のさらに別の局面において、抗体または抗体断片は、IL-1βのN末端のアミノ酸1〜34に結合する。好ましくは、抗体または抗体断片はヒト型に設計されている(human engineered)、ヒト化されている、またはヒトである。
[請求項101]
ヒトにおいて、2型糖尿病、インスリン抵抗性、インスリン産生低下、高血糖、高インスリン血症、1型糖尿病、および肥満からなる群より選択される疾患または病態を治療する方法であって、抗IL-1β抗体またはその断片をヒトに投与する段階を含む方法。
[請求項102]
疾患または病態が、2型糖尿病、インスリン抵抗性、インスリン産生低下、高血糖、高インスリン血症、および肥満からなる群より選択される、請求項101記載の方法。
[請求項103]
疾患または病態が、2型糖尿病、インスリン抵抗性、および肥満からなる群より選択される、請求項102記載の方法。
[請求項104]
疾患または病態が2型糖尿病である、請求項101記載の方法。
[請求項105]
疾患または病態が高血糖である、請求項102記載の方法。
[請求項106]
疾患または病態が高インスリン血症である、請求項102記載の方法。
[請求項107]
疾患または病態が肥満である、請求項103記載の方法。
[請求項108]
疾患または病態がインスリン抵抗性である、請求項103記載の方法。
[請求項109]
疾患または病態が1型糖尿病である、請求項103記載の方法。
[請求項110]
抗体または抗体断片の初回用量の投与の後に、1回または複数回追加の用量を投与する、請求項101〜109のいずれか一項記載の方法。
[請求項111]
抗体または抗体断片の初回用量の投与の後に、2回またはそれ以上追加の用量を投与する、請求項110記載の方法。
[請求項112]
抗体または抗体断片の初回用量の投与の後に、1回または複数回追加の用量を投与し、該1回または複数回の追加の用量が、初回用量とほぼ同じであるかまたはそれよりも少ない量である、請求項101〜109のいずれか一項記載の方法。
[請求項113]
抗体または抗体断片の初回用量の投与の後に、1回または複数回追加の用量を投与し、少なくとも1回の該追加用量が初回用量よりも多い量である、請求項101〜109のいずれか一項記載の方法。
[請求項114]
抗体または抗体断片が約250 pMまたはそれ未満の解離定数でヒトIL-1βに結合する、請求項101〜113のいずれか一項記載の方法。
[請求項115]
抗体または抗体断片が約10 pMまたはそれ未満の解離定数でヒトIL-1βに結合する、請求項114記載の方法。
[請求項116]
抗体または抗体断片が約1 pMまたはそれ未満の解離定数でヒトIL-1βに結合する、請求項115記載の方法。
[請求項117]
抗体または抗体断片が約0.5 pMまたはそれ未満の解離定数でヒトIL-1βに結合する、請求項116記載の方法。
[請求項118]
初回用量と1回または複数回の追加の用量のそれぞれが、少なくとも約2週間の間隔で互いに離れている、請求項110〜117のいずれか一項記載の方法。
[請求項119]
初回用量と1回または複数回の追加の用量のそれぞれが、少なくとも約1カ月の間隔で互いに離れている、請求項118記載の方法。
[請求項120]
初回用量と1回または複数回の追加の用量のそれぞれが、少なくとも約3カ月の間隔で互いに離れている、請求項119記載の方法。
[請求項121]
初回用量と1回または複数回の追加の用量のそれぞれが、少なくとも約6カ月の間隔で互いに離れている、請求項120記載の方法。
[請求項122]
初回用量と1回または複数回の追加の用量のそれぞれが、少なくとも約12カ月の間隔で互いに離れている、請求項121記載の方法。
[請求項123]
抗体または抗体断片を3 mg/kgまたはそれ未満の用量で1回または複数回投与する、請求項101〜122のいずれか一項記載の方法。
[請求項124]
抗体または抗体断片を1 mg/kgまたはそれ未満の用量で1回または複数回投与する、請求項123記載の方法。
[請求項125]
抗体または抗体断片を0.5 mg/kgまたはそれ未満の用量で1回または複数回投与する、請求項124記載の方法。
[請求項126]
抗体または抗体断片を0.1 mg/kgまたはそれ未満の用量で1回または複数回投与する、請求項125記載の方法。
[請求項127]
抗体または抗体断片を0.03 mg/kgまたはそれ未満の用量で1回または複数回投与する、請求項126記載の方法。
[請求項128]
抗体または抗体断片を0.01 mg/kgまたはそれ未満の用量で1回または複数回投与する、請求項127記載の方法。
[請求項129]
抗体または抗体断片を少なくとも0.01 mg/kgの用量で1回または複数回投与する、請求項123〜128のいずれか一項記載の方法。
[請求項130]
抗IL-1β抗体または抗体断片が中和抗体である、請求項101〜129のいずれか一項記載の方法。
[請求項131]
抗IL-1β抗体または抗体断片が、結合した抗体または断片がIL-1βのIL-1受容体I(IL-1RI)への結合を実質的に許容するように、IL-1βエピトープに結合する、請求項101〜129のいずれか一項記載の方法。
[請求項132]
抗体または抗体断片が、IL-1α、IL-1R、またはIL-1Raに検出可能な程度に結合しない、請求項101〜129のいずれか一項記載の方法。
[請求項133]
抗体または抗体断片が、配列
中に含まれるエピトープに結合する、請求項101〜129のいずれか一項記載の方法。
[請求項134]
抗体または抗体断片が、IL-1βのGlu64を取り込むエピトープに結合する、請求項101〜129のいずれか一項記載の方法。
[請求項135]
抗体または抗体断片がIL-1βのN末端のアミノ酸1〜34に結合する、請求項101〜129のいずれか一項記載の方法。
[請求項136]
抗体または抗体断片がヒト型に設計されている(human engineered)またはヒト化されている、請求項101〜135のいずれか一項記載の方法。
[請求項137]
抗体または抗体断片がヒトである、請求項101〜135のいずれか一項記載の方法。
[請求項138]
抗IL-1β抗体または断片を皮下、静脈内、または筋肉内注射により投与する、請求項101〜137のいずれか一項記載の方法。
[請求項139]
抗体または断片を、用量/対象体重比とは無関係に固定用量として投与する、請求項101〜122のいずれか一項記載の方法。
[請求項140]
抗体または断片を500 mgまたはそれ未満の用量で1回または複数回投与する、請求項139記載の方法。
[請求項141]
抗体または断片を250 mgまたはそれ未満の用量で1回または複数回投与する、請求項140記載の方法。
[請求項142]
抗体または断片を100 mgまたはそれ未満の用量で1回または複数回投与する、請求項141記載の方法。
[請求項143]
抗体または断片を25 mgまたはそれ未満の用量で1回または複数回投与する、請求項142記載の方法。
[請求項144]
抗体または断片を少なくとも1 mgの用量で1回または複数回投与する、請求項139記載の方法。
[請求項145]
抗体または断片を約10 mg〜約100 mgの用量で1回または複数回投与する、請求項139記載の方法。
[請求項146]
抗体または断片の用量が、ヘモグロビンA1cの少なくとも0.5パーセントポイントの改善を達成するのに十分である、請求項109〜145のいずれか一項記載の方法。
[請求項147]
抗体または断片の用量が、ヘモグロビンA1cの少なくとも1パーセントポイントの改善を達成するのに十分である、請求項146記載の方法。
[請求項148]
抗体または断片の用量が、ヘモグロビンA1cの少なくとも2パーセントポイントの改善を達成するのに十分である、請求項147記載の方法。
[請求項149]
抗体または断片の用量が、ヘモグロビンA1cの少なくとも3パーセントポイントの改善を達成するのに十分である、請求項148記載の方法。
[請求項150]
空腹時血糖値の低下、インスリン抵抗性の軽減、高インスリン血症の軽減、耐糖能の改善、C反応性ペプチド(CRP)の減少、高血糖の軽減、糖尿病薬物療法の必要性の低減、BMIの減少、グルコース/インスリンC-ペプチドAUCの変化、急性期反応物質の減少、脂質プロファイルの改善を伴う血清脂質の減少のうちの少なくとも1つの改善を達成するのに十分である、請求項109〜149のいずれか一項記載の方法。
[請求項151]
網膜症、腎不全、循環器疾患、および創傷治癒からなる群より選択される2型糖尿病に伴う合併症または病態を軽減または予防する方法であって、抗IL-1β抗体またはその断片をヒトに投与する段階を含む方法である、請求項109〜145のいずれか一項記載の方法。
[請求項152]
合併症または病態が循環器疾患であり、該循環器疾患がアテローム性動脈硬化または末梢血管疾患である、請求項151記載の方法。
[請求項153]
合併症または病態が創傷治癒であり、該創傷治癒状態が糖尿病性潰瘍である、請求項151記載の方法。
[請求項154]
少なくとも1つの付加的治療法と併用する方法であって、該付加的治療法が、IL-1β抗体または断片以外の活性薬剤を含む少なくとも1つの薬学的組成物を投与する段階を含む、請求項101〜153のいずれか一項記載の方法。
[請求項155]
少なくとも1つの付加的治療法の必要性をなくすかまたは遅延させる方法であって、該付加的治療法が、IL-1β抗体または断片以外の活性薬剤を含む少なくとも1つの薬学的組成物を投与する段階を含む、請求項101〜153のいずれか一項記載の方法。
[請求項156]
少なくとも1つの付加的治療法の量、頻度、または継続期間を減少させる方法であって、該付加的治療法が、IL-1β抗体または断片以外の活性薬剤を含む少なくとも1つの薬学的組成物を投与する段階を含む、請求項101〜153のいずれか一項記載の方法。
[請求項157]
IL-1β抗体または断片以外の活性薬剤を含む少なくとも1つの薬学的組成物が、スルホニル尿素、メグリチニド、ビグアナイド、α-グルコシダーゼ阻害薬、チアゾリジンジオン、グルカゴン様ペプチド、およびインスリンからなる群より選択される、請求項154〜156のいずれか一項記載の方法。
[請求項158]
活性薬剤がスルホニル尿素である、請求項157記載の方法。
[請求項159]
活性薬剤がメグリチニドである、請求項157記載の方法。
[請求項160]
活性薬剤がビグアナイドである、請求項157記載の方法。
[請求項161]
活性薬剤がα-グルコシダーゼ阻害薬である、請求項157記載の方法。
[請求項162]
活性薬剤がチアゾリジンジオンである、請求項157記載の方法。
[請求項163]
活性薬剤がグルカゴン様ペプチドである、請求項157記載の方法。
[請求項164]
活性薬剤がインスリンである、請求項157記載の方法。
[請求項165]
抗体または抗体断片の初回用量の投与の後に1回または複数回追加の用量を投与し、かつヒトにおける該抗体または抗体断片の血漿濃度が、該初回用量および1回または複数回の追加の用量による治療過程において少なくとも約0.03 ug/mLのレベルで維持される、請求項101〜153のいずれか一項記載の方法。
[請求項166]
抗体または抗体断片の血漿濃度が、治療過程において少なくとも約0.1 ug/mLのレベルで維持される、請求項165記載の方法。
[請求項167]
抗体または抗体断片の血漿濃度が、治療過程において少なくとも約0.3 ug/mLのレベルで維持される、請求項166記載の方法。
[請求項168]
抗IL-1β抗体またはその断片をヒトに投与することにより、レプチン、レジスチン、ビスファチン、RANTES、IL-6、MCP-1、PAI-1、アシル化促進タンパク質、SAA3、ペントラキシン-3、マクロファージ遊走阻止因子、IL-1RA、IL-12、IL-8、およびTNF-αからなる群より選択される1つまたは複数の遺伝子産物の産生が減少する、請求項101〜167のいずれか一項記載の方法。
[請求項169]
抗IL-1β抗体またはその断片をヒトに投与することにより、レプチン、レジスチン、およびビスファチンからなる群より選択される1つまたは複数の遺伝子産物の産生が減少する、請求項168記載の方法。
[請求項170]
抗IL-1β抗体またはその断片をヒトに投与することにより、MCP-1、RANTES、IL-6、TNF-α、およびペントラキシン-3からなる群より選択される1つまたは複数の遺伝子産物の産生が減少する、請求項168記載の方法。
[請求項171]
1つまたは複数の遺伝子産物の産生の減少が脂肪組織に由来する、請求項168記載の方法。
[請求項172]
抗IL-1β抗体またはその断片をヒトに投与することにより、アディポネクチンの産生が増加する、請求項101〜167のいずれか一項記載の方法。
[請求項173]
アディポネクチンの産生の増加が脂肪組織に由来する、請求項172記載の方法。
[請求項174]
増加または減少がヒトの血中で検出される、請求項168および172記載の方法。
[請求項175]
抗体またはその断片が、IL-8のIL-1β誘導性産生を測定するヒト全血IL-1β阻害アッセイにおいて、IL-1β受容体アンタゴニストよりも低いIC50を有する、請求項101〜174のいずれか一項記載の方法。
[請求項176]
2型糖尿病、高血糖、高インスリン血症、肥満、インスリン産生低下、およびインスリン抵抗性の治療において使用するための組成物の製造における、IL-8のIL-1β誘導性産生を測定するヒト全血IL-1β阻害アッセイにおいて、IL-1β受容体アンタゴニストよりも低いIC50を有する抗IL-1β抗体またはその断片の使用。
[請求項177]
IL-1β受容体アンタゴニストがアナキンラである、請求項175記載の方法または請求項176記載の使用。
IL-1βは、単球およびマクロファージを含むいくつかの異なる細胞型によって分泌される炎症誘発性サイトカインである。IL-1βは炎症反応の一部として放出されると、主にコルチコトロピン、血小板第4因子、プロスタグランジンE2(PGE2)、IL-6、およびIL-8などの他の炎症性メディエータの誘導を通して媒介される一連の生物学的作用を引き起こす。IL-1βは、ほぼすべての細胞型に見出されるIL-1受容体の活性化を通して、局所的および全身的炎症作用の両方を誘導する。
本発明のIL-1(例えばIL-1β)結合抗体は、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体(mAb)、組換え抗体、キメラ抗体、CDR移植抗体、完全なヒト抗体、一本鎖抗体、および/または二重特異性抗体、ならびに酵素的切断、ペプチド合成、もしくは組換え技法を含むがこれらに限定されない公知の技法によって提供されるそれらの変種および誘導体を含む断片として提供され得る。
中に含まれるエピトープに結合するIL-1β結合抗体および断片を包含する。本明細書において意図されるように、当技術分野におけるいくつかの公知の方法のいずれかを用いて、IL-1β結合抗体または断片が、例えばAB7と命名された抗体のような例示的な抗体の1つまたは複数と同じエピトープまたは実質的に同じエピトープに結合するかどうかを容易に判定することができる。
を含むペプチド配列中に含まれるエピトープに結合するかどうかを判定するため、特異性が未知である抗体を、この配列内に含まれるエピトープと結合することが判明している本発明の例示的な抗体(例えば、AB7)のいずれかと比較することができる。結合競合アッセイは、例えば、結合相互作用の反応速度解析用のBiacore(登録商標)装置を用いて、またはELISAによって行うことができる。そのようなアッセイ法では、エピトープ特異性が未知である抗体を、公知の比較抗体(例えば、AB7)に対する結合を競合する能力について評価する。特定のエピトープに対する結合の競合は、公知の比較抗体(例えば、AB7)のIL-1βエピトープに対する結合の少なくとも約50%、または少なくとも約70%、または少なくとも約80%、または少なくとも約90%、または少なくとも約95%、または少なくとも約99%、または約100%の減少によって決定される。
AB5
軽鎖
下線の配列は、(左側から右側に向かって)CDR 1、2、および3を示す。
重鎖
下線の配列は、(左側から右側に向かって)CDR 1、2、および3を示す。
AB7
軽鎖
下線の配列は、(左側から右側に向かって)CDR 1、2、および3を示す。
重鎖
下線の配列は、(左側から右側に向かって)CDR 1、2、および3を示す。
本発明に従って使用するためのIL-1(例えば、IL-1β)結合抗体および抗体断片は、本明細書の方法において使用するための組成物、特に薬学的組成物に製剤化することができる。
そのような組成物は、適切な担体、例えば薬学的に許容される薬剤との混合物中に、本発明のIL-1β結合抗体若しくは抗体断片の治療的または予防的有効量を含む。典型的に、本発明のIL-1β結合抗体および抗体断片は、動物への投与のために十分に精製してから薬学的組成物中に製剤化する。
1型糖尿病、2型糖尿病、肥満、高血糖、高インスリン血症、インスリン抵抗性、ならびにインスリン抵抗性を特徴とする疾患状態および病態を治療および/または予防するために、本発明では有効量の抗IL-1β抗体を使用することができる。このような方法を用いて、2型糖尿病、1型糖尿病、肥満、高血糖、高インスリン血症、インスリン抵抗性、ならびにインスリン抵抗性を特徴とする疾患状態および病態に罹患している哺乳動物対象(例えば、ヒト)を治療すること、またはリスクのある対象におけるそれらの発生を予防することができる。
読み取り値としてIL-8のIL-1誘導性産生を使用するインビトロの細胞ベースのアッセイにおける高親和性IL-1β抗体を用いたIL-1βの阻害
IL-1β特異的抗体の阻害効果を、IL-1経路の非抗体阻害薬、組換えIL-1受容体アンタゴニストであるKineret(登録商標)(アナキンラ)と比較した。健常ドナーから、新鮮なヘパリン処理末梢血を採取した。全血180μlを96ウェルプレートにプレーティングし、種々の濃度の抗体AB7および100 pM rhIL-1βと共にインキュベートした。Kineret(登録商標)処理試料に関しては、Kineret(登録商標)とrhIL-1βを1:1で混合してから、血液と混合した。試料を37℃、5% CO2にて6時間インキュベートした。次いで、全血を2.5% Triton X-100 50μlで溶解した。清澄化溶解液中のインターロイキン-8(IL-8)の濃度を、製造業者の説明書に従ってELISA(QuantikineヒトIL-8 ELISAキット、R&D Systems)によりアッセイした。AB7(US出願番号11/472813, WO2007/002261)およびKineret(登録商標)処理試料中のIL-8濃度を、抗KLH対照で処理した対照試料と比較した。結果を図1に示し、表6に要約する。IC50は、IL-1β刺激によって放出されるIL-8の50%を阻害するのに必要な抗体の濃度である。
IL-6のIL-1β刺激性放出に及ぼす影響によって測定する、IL-1β-特異的抗体を用いたヒトIL-1βの生物活性のインビボ阻害
AB7のインビボ有効性を確認するため、マウスにおいて、ヒトIL-1βの生物活性を阻止するその能力について試験した。アッセイの詳細は、Economides et al., Nature Med., 9: 47-52 (2003)に記載されている。簡潔に説明すると、雄C57/Bl6マウス(Jackson Laboratory、メイン州、バーハーバー)に、滴定量のAB7、別のIL-1β抗体、AB5、または対照抗体を腹腔内注射した。抗体注射の24時間後に、マウスに1μg/kg用量の組換えヒトIL-1β(rhIL-1β)(PeproTech Inc.、ニュージャージー州、ロッキーヒル)を皮下注射した。rhIL-1β注射の2時間後(IL-6のピーク応答時間)に、マウスを屠殺し、血液を回収して血清用に処理した。血清IL-6レベルを、製造業者のプロトコールに従ってELISA(BD Pharmingen、ニュージャージー州、フランクリンレイクス)によりアッセイした。対照動物血清において検出されたIL-6に対する実験動物血清中に検出されたIL-6の比(100を乗じる)から、阻害率を算出した。
ラットへの単回静脈内用量または皮下用量の投与後の抗IL-1β抗体の薬物動態
薬物動態プロファイルを調べるため、AB7と命名されたIL-1β抗体を、0.1、1.0、もしくは10 mg/kg用量(それぞれ群1、2、および3)での尾静脈への静脈内(IV)ボーラスとして、または1.0 mg/kgでの肩甲骨間の皮下(SC)用量として(群4)、成体雄ラットに投与した。投薬後91日までの特定の時点で、頸静脈カニューレまたは後眼窩洞を介して血液試料を回収した。血液試料を遠心分離して、血清を得た。以下の通りにアルカリフォスファターゼベースのELISAアッセイ法を用いて、試料を抗IL-1β抗体の濃度について解析した。
カニクイザルへの単回静脈内用量の投与後の抗IL-1β抗体の薬物動態
成体雄および雌カニクイザルに、0.3、3.0、または30 mg/kg用量での静脈内(IV)単回ボーラス注射として、AB7と命名された抗IL-1β抗体を投与した。投与前、1日目の投与後5分、4時間、および8時間、ならびに2、4、8、11、15、22、29、43、および56日目に、血液試料を動物から回収した。以下の通りにアルカリフォスファターゼベースのELISAアッセイ法を用いて、試料を抗IL-1β抗体の濃度について解析した。
ヒト島細胞アッセイ系における抗IL-1β抗体の効果
インビトロモデルとして、ヒト島細胞を単離し、次に2型糖尿病環境を模倣するために高グルコースレベルで処理する。抗IL-1β抗体を島細胞系で使用して、β細胞機能(グルコースに応答したインスリン放出)、β細胞増殖、およびアポトーシスに及ぼす効果を調べることができる。
ラット偽島細胞アッセイ系における抗IL-1β抗体の効果
あるいはまたはヒト島細胞モデルに加えて、抗IL-1β抗体の効果を評価するためのインビトロモデルとして、ラット偽島細胞を使用することもできる。例えば、偽島は、US 20060094714に記載されている通りに調製および試験することができる。Sprague Dawleyラット4匹の膵臓を小片に分割し、Hanks-Hepes緩衝液で3回リンスし、水浴振盪機中で、コラゲナーゼ(Liberase、0.25 mg/ml、Roche Diagnostic Corp.、米国、インディアナ州、インディアナポリス)により37℃で10分間消化する。次いで消化した膵臓組織をHanks-Hepes緩衝液50 mlで3回リンスしてコラゲナーゼを除去し、次に組織ペレットを250ミクロンフィルターを通して濾過する。濾液をHanks-Hepes緩衝液中の27% Ficoll(Sigma、米国、ミズーリ州、セントルイス)w/v 16 mlと混合し、次にFicoll勾配(それぞれ23%、20.5%、および11%;各濃度8 ml)において、1,600 rpm、室温で10分間遠心分離する。膵島は、島のサイズに応じて11%と20.5%の間および20.5%と23%の間の界面に濃縮される。2つの界面から島を回収し、カルシウム不含Hanks-Hepes緩衝液で2回リンスし、次に1 mM EDTAを含むカルシウム不含Hanks-Hepes緩衝液5 mlに再懸濁し、室温で8分間インキュベートする。トリプシンおよびDNAse Iをそれぞれ最終濃度25 ug/mlおよび2 ug/mlになるよう島懸濁液に添加し、懸濁液を振盪させながら30℃で10分間インキュベートする。10% FBSを添加したRPMI 1640(GIBCO Life Technologies、Invitrogen、カリフォルニア州、カールズバッド) 40 mlを添加して、トリプシン消化を停止する。次に、トリプシン消化した島細胞を63ミクロンナイロンフィルター(PGC Scientific、メリーランド州、フレデリック)を通して濾過して、大きな細胞塊を除去する。次に分散された島細胞を洗浄し、計数し、「V底」96ウェルプレートに播種する(2,500個細胞/ウェル)。次いで、分散された島細胞懸濁液を1,000 rpmで5分間遠心分離する。Hanks-Hepes緩衝液を除去し、10% FBS、1%ペニシリン--ストレプトマイシン、および2 mM L-グルタミンを含むRPMI 1640培地200 ulと置換する。次に、96ウェルプレートを1,000 rpmで5分間遠心分離して、偽島を形成している、プレートのV底に濃縮された分散された島細胞を回収する。これらの偽島は次に、5% CO2を伴う37℃の細胞培養インキュベーター中で一晩培養し、その後アッセイに使用する。
動物モデルにおけるインスリン感受性に及ぼすIL-1β抗体の効果
インスリン抵抗性改善薬としてのIL-1β抗体のインビボ有効性は、インスリン抵抗性の食餌モデルにおいて、抗体のインスリンおよびグルコース低下活性として測定することができる。雄Sprague-Dawleyラットを、6週齢時に、60%フルクトース、10%ラード、および0.06%マグネシウムを含む高脂肪、高炭水化物食に供する。その食餌の開始から2日後に、ラットを、抗体用量レベル(0.1〜5 mg/kg体重の範囲)、投与経路(皮下、静脈内、または腹腔内経路)、および投与頻度(毎日から隔週)に基づく異なる群に無作為に割り付ける。対照群には、緩衝液(媒体)のみまたは非関連抗体を投与する。食物および水分摂取量は毎日測定し、ペアフィードプロトコールを使用して、3群間で同等の食物摂取量であることを保証する。5週間後、半空腹状態(血液採取の前夜に、動物に制限量の食物を与える)でグルコース、インスリン、およびトリグリセリドの血清レベルを取得し、翌朝に血液を採取する。このプロトコールをさらに9週間継続し、その時点で、グルコース負荷(100 mg/100グラム体重)の経口投与後に、グルコースおよびインスリン測定用に血液を試料採取することにより、半空腹状態の覚醒動物においてグルコース負荷試験(OGTT)を行う。グルコースおよびトリグリセリドの血清レベルは分光光度法により測定し、インスリンレベルは放射性免疫測定法(Linco、ミズーリ州、セントルイス)により測定する。
T2Dのデブスナネズミ(Psammomys obesus)動物モデルにおける治療のためのIL-1β抗体
2型糖尿病患者で認められるβ細胞質量の減少を妨げるIL-1β抗体の治療有効性は、アレチスナネズミ亜科デブスナネズミにおいて評価される。この動物はインスリン抵抗性を示し、初期には高インスリン血症を伴い、β細胞増殖活性の一過性増殖、および島構造の破壊を伴うβ細胞死の割合の長期的増加を伴う重篤な高血糖に徐々に進行する食餌誘導性肥満関連糖尿病を発症する(Donath et al., Diabetes 48: 738-744, 1999)。糖尿病発症中のデブスナネズミの膵島における高血糖誘導性β細胞アポトーシスおよび増殖障害に及ぼすIL-1β抗体の効果を決定するため、抗体を皮下、静脈内、または腹腔内経路により0.1〜5 mg/kg体重の複数回用量レベルで糖尿病易発性動物(高エネルギー食餌に切り替え)に投与し、抗体投与を毎日〜毎週の間隔で繰り返す。対照群の動物は低エネルギー食餌で維持するか、または高エネルギー食餌に切り替え、緩衝液(媒体)のみまたは非関連抗体で処理する。動物の部分群を4、7、14、21、および28日目に屠殺し、その時点で血液を回収し、血漿グルコース、インスリン、およびトリグリセリドの決定に使用する。膵臓も摘出し、一部は後にインスリン含量を決定するために-70℃で凍結し、残りの部分は10%リン酸緩衝ホルマリンで固定し、パラフィンに包埋し、Fas、IL-1β、およびインスリン発現、ならびにβ細胞増殖およびアポトーシスを解析するために切片を作製する。そのような解析により、糖尿病発症の予防または遅延、高血糖誘導性β細胞アポトーシス、増殖障害、およびβ細胞質量減少からの保護、ならびに膵臓インスリン含の正常化の決定が可能になる。
ヒトのT2Dの治療におけるIL-1β抗体の使用
本明細書に記載するIL-1β抗体または断片を、2型糖尿病の治療的処置および/または予防のために、本発明に従ってヒト患者に投与することができる。具体的には、一例において、上記の特性を有するIL-1β抗体(上記のAB7)を、2型糖尿病の徴候および症状を示す患者の治療的処置に使用する。より具体的には、2型糖尿病に対するIL-1β抗体の安全性および有効性を、例えば以下の設計の治験を含む、1つまたは複数のヒト臨床試験において実証する。
‐空腹時血糖濃度≧126 mg/dL(≧7.0 mmol/L)(0日目の28日前以内に測定されたものであること)
または
‐高血糖の症状(例えば、口渇、多尿、体重減少、視覚のぼやけ)および随時/無作為血漿グルコース値≧200 mg/dL(≧11.1 mmol/L)(0日目の28日前以内に測定されたものであること)
を満たし、さらにHbA1cが>7.5%かつ≦12%(DCCT基準)である患者を、順次試験群により試験に登録し、各試験群内でIL-1β抗体またはプラセボの投与に無作為に割り当てる。対象へのリスクを最小限にするため、次の用量レベルに増大させる前に安全性および許容性を各用量レベルで再検討する。試験のための治療群および対象数を以下の表に示す:
薬物動態解析のため、0、1、2、3、4、7、9±1、11±1、14±1、21±2、28±2、42±3、および56±3日目に試料を取得する。0.01 mg/kgの単回IV用量の投与を受けている2型糖尿病対象におけるAB7の薬物動態の予備解析から、終末半減期が22日である血清濃度-時間プロファイル、クリアランス2.9 mL/日/kg、および血清量と極めてよく似た、中心コンパートメントの分布容積50 mL/kgが示された(図7)。
0、7、14±1、21±2、28±2、42±3、および56±3日目、ならびにスクリーニング日に試料を取得し、血糖を測定する。血糖値の低下に関するこれらの試料の評価を、最初の2用量のコホートによる試料について以下に示す(各対象の上部データ行)。0、28±2、42±3、および56±3日目、ならびにスクリーニング日に試料を取得し、HbA1cを測定する。HbA1cレベルの低下に関するこれらの試料の評価を、最初の2用量のコホートによる試料について以下に示す(各対象の下部データ行)。
0.01 mg/kg用量のコホート
0.03 mg/kg用量のコホート
これらのデータから、本明細書に提供するIL-1β抗体の用量の下方境界が、抗体の単回投与後の対象において治療効果(例えば、グルコースおよび/またはHbA1cレベルの低下)を達成するのに有用であることが示される。
IL-1に応答して産生されるIL-6を含む種々のストレス誘発因子に応答して肝臓によって放出されるC反応性タンパク質(CRP)もまた、PK試料と同じ時点の血清で測定した。血清抗体レベル、およびCRP排出の線形速度を伴うCRP産生速度に対する抗体の濃度依存的間接的応答について、2コンパートメントモデルを組み入れたPK/PDモデルを構築した。2型糖尿病対象における0.01 mg/kg抗体の単回IV投与後、CRPは、モデル当てはめに基づき、投与前100%に対して7〜10日以内に66±22%まで低下した(図8)。2型糖尿病対象における0.03 mg/kg抗体の単回IV投与後、CRPは、投与前100%に対して7〜10日以内に40±12%まで低下した(図9)。プラセボ対照のデータを図10に示す。これらのデータおよびモデル予測に基づくと、抗体を毎月注射した後に維持される予測CRPレベルは、1カ月当たり0.03 mg/kgで40%、0.1 mg/kgで16.5%、0.3 mg/kgで6.2%、1 mg/kgで1.9%、および3 mg/kgで0.66%であると概算される(図11)。これらのデータから、本明細書に提供するIL-1β抗体は、抗体の単回投与後の対象において、治療効果(例えば、CRPレベルの低下)を達成するために1カ月またはそれ以上に1度といった稀な頻度で投与することができることが示される。
脂肪細胞機能およびインスリン抵抗性に及ぼすIL-1β抗体の効果
培養脂肪細胞を使用するインビトロアッセイ法を用いて、抗IL-1β抗体の使用によるIL-1β誘導性インスリン抵抗性の軽減(例えば、阻止)を実証することができる。ATCCから入手した3T3-L1前脂肪細胞株(# CL-173)を、DMEM、25 mMグルコース、および10%仔ウシ血清中で7% CO2および37℃にて培養し、脂肪細胞への分化を誘導する。簡潔に説明すると、コンフルエンスの2日後に、培地を、イソブチルメチルキサンチン(0.25 mM)、デキサメタゾン(0.25μM)、インスリン(5μg/ml)、およびピオグリタゾン(10μM)を添加したDMEM、25 mMグルコース、および10% FCSに交換する。2日後に培地を除去し、インスリン(5μg/ml)およびピオグリタゾン(10μM)を添加したDMEM、25 mMグルコース、および10% FCSと置換し、2日間置く。その後、細胞に2日ごとにDMEM、25 mMグルコース、および10% FCSを供給する。分化プロトコールの開始から8〜15日後に、3T3-L1脂肪細胞を使用する。
IL-1β抗体によるヒト全血におけるサイトカイン産生の阻害
疾患または疾患の治療中に血中のサイトカインを測定することは、疾患の重症度または治療に対する応答を決定するのに有用であり得る。通常、サイトカインレベルは血清中で測定するが、本方法は必ずしも総サイトカインを測定しない。多くのサイトカインは細胞の内部(細胞内)に存在し得る。加えて、細胞がサイトカインを産生する能力は、循環サイトカインのレベルよりも有用な情報であると考えられる。
対照系列
全チューブにRPMI 550 ulを予め満たした。チューブ1(対照)にRPMI 200 ulを添加し、チューブ2〜10に100 ulのさらなるRPMIを添加した。チューブ2〜10のそれぞれに、抗IL-1β抗体(AB7)の希釈物100 ulを添加した。
試験系列
上記に詳述した通りに、同様の抗体希釈物系列を準備した。
非肥満糖尿病(NOD)マウスの糖尿病に及ぼす抗IL-1β抗体の効果
マウス糖尿病モデルにおける抗IL-1β抗体の有効性を実証するため、雌の3〜4週齢NODマウス(Jackson Laboratories、メイン州、バーハーバー)を入手し、無菌状態下の飼育器に収容する。様々な用量の抗IL-1β抗体(例えば、3〜600μg)を適切な媒体(例えば、PBS)で希釈し、6週齢までの前糖尿病性雌NODマウスに、異なる経路(例えば、腹腔内、皮下、静脈内)を用いて規定の間隔で(例えば、毎週、隔週、毎月)投与する。グルコメーター(Encore Glucometer;Bayer、インディアナ州、エルクハート)を用いて、10週齢から開始して1週間間隔で血糖をモニターする。2回連続して血糖値が200 mg/dlであったマウスを糖尿病とみなす(糖尿病の発症は通常およそ16〜20週齢で認められ、発生率は通常30週齢までに最大約90%となる)。データは、実験過程にわたり糖尿病がないままである動物の割合として算出する。曲線間の差を、全観察期間にわたる分布を比較するログランク検定を用いて検定する。
C57BL/Kマウスの低用量ストレプトゾトシン誘発糖尿病モデルの処置
複数回低用量ストレプトゾトシン(STZ)誘発高血糖および膵島炎糖尿病モデル(Sandberg, et al., Biochem Biophys Res Commun 202:543-548, 1994;Reddy, et al., Ann N Y Acad Sci 1079:109-113, 2006)における抗IL-1β抗体の有効性を実証するため、4〜8週齢C57BL/Kマウスを入手し(Jackson Laboratories、メイン州、バーハーバー)、無菌状態下の飼育器に収容する。この加速モデルにおいてマウスにSTZ(40 mg/kg)を1日1回として5回注射し、様々な間隔で(例えば、週に1回、2回、または3回)1〜3週間にわたる、適切な媒体(例えば、PBS)で希釈した様々な用量の抗IL-1β抗体(例えば、3 ug、30 ug、150 ug、600 ug)またはアイソタイプ対照抗体を用いるまたは用いない、異なる投与経路(例えば、腹腔内、皮下、静脈内)による加速処置(STZ注射の前日から開始)に供した。グルコメーターを用いて、STZ注射の前日から開始して、血糖値を週に1回モニターする。2回連続して血糖値が>200 mg/dlであるものを糖尿病とみなし、抗IL-1β抗体による血糖値の低下を有効性の尺度とする。
2型糖尿病の食餌誘導性肥満モデルにおける処置
抗IL-1β抗体の有効性を、2型糖尿病の食餌誘導性肥満(DIO)モデルで試験した。このモデルにおいて、脂肪含量が高い食餌を摂食したマウスは数週間かけて肥満になり、グルコースのボーラス注射により刺激した場合、耐糖能異常およびインスリン分泌障害を示す。6週齢のC57BL/6雄マウスに、正常食(ND、Teklad、5 kcal %脂肪)またはSurwitの高脂肪高スクロース食(HFD、Research Diets #D12331、58 kcal %脂肪)を与えた。その前日に抗体投与を開始した。抗IL-1β試験抗体(AB7)およびアイソタイプ対照ヒトIgG2抗体を、腹腔内(i.p.)注射により投与した。抗体は、4週間にわたり週に2回投与した。体重も週に2回記録した。4週間後、マウスをグルコース負荷試験(GTT)に供した。GTTでは、マウスを一晩絶食させた後、1 g/kgグルコースをi.p.注射する。注射の0、15、30、60、90、および120分後に、FreeStyleグルコメーターを用いて、尾部の切れ目より血糖値を測定する。図12より、4週間にわたり高脂肪食を摂食したマウスが、正常食のマウスと比較して耐糖能異常を有したことが示される(図1)。IL-1β試験抗体を投与すると、HFDマウスは耐糖能異常から保護された。GTTの60分の時点で、1 mg/kg IL-1β抗体の投与を受けたマウスの性能は、IgG2対照抗体の投与を受けたマウスよりも有意に良好であった(*、p<0.05)。特に、上記の実施例2に記載したように、AB7抗体が、ヒトIL-1βと比較してマウスIL-1βに対してはるかに低い親和性(約10,000倍)およびインビトロ効力を有するにもかかわらず、このマウスモデルにおいて良好な結果が認められた。
Claims (77)
- ヒトにおいて、2型糖尿病、インスリン抵抗性、インスリン産生低下、高血糖、高インスリン血症、1型糖尿病、および肥満からなる群より選択される疾患または病態を治療する方法であって、抗IL-1β抗体またはその断片をヒトに投与する段階を含む方法。
- 疾患または病態が、2型糖尿病、インスリン抵抗性、インスリン産生低下、高血糖、高インスリン血症、および肥満からなる群より選択される、請求項1記載の方法。
- 疾患または病態が、2型糖尿病、インスリン抵抗性、および肥満からなる群より選択される、請求項2記載の方法。
- 疾患または病態が2型糖尿病である、請求項1記載の方法。
- 疾患または病態が高血糖である、請求項2記載の方法。
- 疾患または病態が高インスリン血症である、請求項2記載の方法。
- 疾患または病態が肥満である、請求項3記載の方法。
- 疾患または病態がインスリン抵抗性である、請求項3記載の方法。
- 疾患または病態が1型糖尿病である、請求項3記載の方法。
- 抗体または抗体断片の初回用量の投与の後に、1回または複数回追加の用量を投与する、請求項1〜9のいずれか一項記載の方法。
- 抗体または抗体断片の初回用量の投与の後に、2回またはそれ以上追加の用量を投与する、請求項10記載の方法。
- 抗体または抗体断片の初回用量の投与の後に、1回または複数回追加の用量を投与し、該1回または複数回の追加の用量が、初回用量とほぼ同じであるかまたはそれよりも少ない量である、請求項1〜9のいずれか一項記載の方法。
- 抗体または抗体断片の初回用量の投与の後に、1回または複数回追加の用量を投与し、少なくとも1回の該追加用量が初回用量よりも多い量である、請求項1〜9のいずれか一項記載の方法。
- 抗体または抗体断片が約250 pMまたはそれ未満の解離定数でヒトIL-1βに結合する、請求項1〜13のいずれか一項記載の方法。
- 抗体または抗体断片が約10 pMまたはそれ未満の解離定数でヒトIL-1βに結合する、請求項14記載の方法。
- 抗体または抗体断片が約1 pMまたはそれ未満の解離定数でヒトIL-1βに結合する、請求項15記載の方法。
- 抗体または抗体断片が約0.5 pMまたはそれ未満の解離定数でヒトIL-1βに結合する、請求項16記載の方法。
- 初回用量と1回または複数回の追加の用量のそれぞれが、少なくとも約2週間の間隔で互いに離れている、請求項10〜17のいずれか一項記載の方法。
- 初回用量と1回または複数回の追加の用量のそれぞれが、少なくとも約1カ月の間隔で互いに離れている、請求項18記載の方法。
- 初回用量と1回または複数回の追加の用量のそれぞれが、少なくとも約3カ月の間隔で互いに離れている、請求項19記載の方法。
- 初回用量と1回または複数回の追加の用量のそれぞれが、少なくとも約6カ月の間隔で互いに離れている、請求項20記載の方法。
- 初回用量と1回または複数回の追加の用量のそれぞれが、少なくとも約12カ月の間隔で互いに離れている、請求項21記載の方法。
- 抗体または抗体断片を3 mg/kgまたはそれ未満の用量で1回または複数回投与する、請求項1〜22のいずれか一項記載の方法。
- 抗体または抗体断片を1 mg/kgまたはそれ未満の用量で1回または複数回投与する、請求項23記載の方法。
- 抗体または抗体断片を0.5 mg/kgまたはそれ未満の用量で1回または複数回投与する、請求項24記載の方法。
- 抗体または抗体断片を0.1 mg/kgまたはそれ未満の用量で1回または複数回投与する、請求項25記載の方法。
- 抗体または抗体断片を0.03 mg/kgまたはそれ未満の用量で1回または複数回投与する、請求項26記載の方法。
- 抗体または抗体断片を0.01 mg/kgまたはそれ未満の用量で1回または複数回投与する、請求項27記載の方法。
- 抗体または抗体断片を少なくとも0.01 mg/kgの用量で1回または複数回投与する、請求項23〜28のいずれか一項記載の方法。
- 抗IL-1β抗体または抗体断片が中和抗体である、請求項1〜29のいずれか一項記載の方法。
- 抗IL-1β抗体または抗体断片が、結合した抗体または断片がIL-1βのIL-1受容体I(IL-1RI)への結合を実質的に許容するように、IL-1βエピトープに結合する、請求項1〜29のいずれか一項記載の方法。
- 抗体または抗体断片が、IL-1α、IL-1R、またはIL-1Raに検出可能な程度に結合しない、請求項1〜29のいずれか一項記載の方法。
- 抗体または抗体断片が、IL-1βのGlu64を取り込むエピトープに結合する、請求項1〜29のいずれか一項記載の方法。
- 抗体または抗体断片がIL-1βのN末端のアミノ酸1〜34に結合する、請求項1〜29のいずれか一項記載の方法。
- 抗体または抗体断片がヒト型に設計されている(human engineered)またはヒト化されている、請求項1〜35のいずれか一項記載の方法。
- 抗体または抗体断片がヒトである、請求項1〜35のいずれか一項記載の方法。
- 抗IL-1β抗体または断片を皮下、静脈内、または筋肉内注射により投与する、請求項1〜37のいずれか一項記載の方法。
- 抗体または断片を、用量/対象体重比とは無関係に固定用量として投与する、請求項1〜22のいずれか一項記載の方法。
- 抗体または断片を500 mgまたはそれ未満の用量で1回または複数回投与する、請求項39記載の方法。
- 抗体または断片を250 mgまたはそれ未満の用量で1回または複数回投与する、請求項40記載の方法。
- 抗体または断片を100 mgまたはそれ未満の用量で1回または複数回投与する、請求項41記載の方法。
- 抗体または断片を25 mgまたはそれ未満の用量で1回または複数回投与する、請求項42記載の方法。
- 抗体または断片を少なくとも1 mgの用量で1回または複数回投与する、請求項39記載の方法。
- 抗体または断片を約10 mg〜約100 mgの用量で1回または複数回投与する、請求項39記載の方法。
- 抗体または断片の用量が、ヘモグロビンA1cの少なくとも0.5パーセントポイントの改善を達成するのに十分である、請求項9〜45のいずれか一項記載の方法。
- 抗体または断片の用量が、ヘモグロビンA1cの少なくとも1パーセントポイントの改善を達成するのに十分である、請求項46記載の方法。
- 抗体または断片の用量が、ヘモグロビンA1cの少なくとも2パーセントポイントの改善を達成するのに十分である、請求項47記載の方法。
- 抗体または断片の用量が、ヘモグロビンA1cの少なくとも3パーセントポイントの改善を達成するのに十分である、請求項48記載の方法。
- 空腹時血糖値の低下、インスリン抵抗性の軽減、高インスリン血症の軽減、耐糖能の改善、C反応性ペプチド(CRP)の減少、高血糖の軽減、糖尿病薬物療法の必要性の低減、BMIの減少、グルコース/インスリンC-ペプチドAUCの変化、急性期反応物質の減少、脂質プロファイルの改善を伴う血清脂質の減少のうちの少なくとも1つの改善を達成するのに十分である、請求項9〜49のいずれか一項記載の方法。
- 網膜症、腎不全、循環器疾患、および創傷治癒からなる群より選択される2型糖尿病に伴う合併症または病態を軽減または予防する方法であって、抗IL-1β抗体またはその断片をヒトに投与する段階を含む方法である、請求項9〜45のいずれか一項記載の方法。
- 合併症または病態が循環器疾患であり、該循環器疾患がアテローム性動脈硬化または末梢血管疾患である、請求項51記載の方法。
- 合併症または病態が創傷治癒であり、該創傷治癒状態が糖尿病性潰瘍である、請求項51記載の方法。
- 少なくとも1つの付加的治療法と併用する方法であって、該付加的治療法が、IL-1β抗体または断片以外の活性薬剤を含む少なくとも1つの薬学的組成物を投与する段階を含む、請求項1〜53のいずれか一項記載の方法。
- 少なくとも1つの付加的治療法の必要性をなくすかまたは遅延させる方法であって、該付加的治療法が、IL-1β抗体または断片以外の活性薬剤を含む少なくとも1つの薬学的組成物を投与する段階を含む、請求項1〜53のいずれか一項記載の方法。
- 少なくとも1つの付加的治療法の量、頻度、または継続期間を減少させる方法であって、該付加的治療法が、IL-1β抗体または断片以外の活性薬剤を含む少なくとも1つの薬学的組成物を投与する段階を含む、請求項1〜53のいずれか一項記載の方法。
- IL-1β抗体または断片以外の活性薬剤を含む少なくとも1つの薬学的組成物が、スルホニル尿素、メグリチニド、ビグアナイド、α-グルコシダーゼ阻害薬、チアゾリジンジオン、グルカゴン様ペプチド、およびインスリンからなる群より選択される、請求項54〜56のいずれか一項記載の方法。
- 活性薬剤がスルホニル尿素である、請求項57記載の方法。
- 活性薬剤がメグリチニドである、請求項57記載の方法。
- 活性薬剤がビグアナイドである、請求項57記載の方法。
- 活性薬剤がα-グルコシダーゼ阻害薬である、請求項57記載の方法。
- 活性薬剤がチアゾリジンジオンである、請求項57記載の方法。
- 活性薬剤がグルカゴン様ペプチドである、請求項57記載の方法。
- 活性薬剤がインスリンである、請求項57記載の方法。
- 抗体または抗体断片の初回用量の投与の後に1回または複数回追加の用量を投与し、かつヒトにおける該抗体または抗体断片の血漿濃度が、該初回用量および1回または複数回の追加の用量による治療過程において少なくとも約0.03 ug/mLのレベルで維持される、請求項1〜53のいずれか一項記載の方法。
- 抗体または抗体断片の血漿濃度が、治療過程において少なくとも約0.1 ug/mLのレベルで維持される、請求項65記載の方法。
- 抗体または抗体断片の血漿濃度が、治療過程において少なくとも約0.3 ug/mLのレベルで維持される、請求項66記載の方法。
- 抗IL-1β抗体またはその断片をヒトに投与することにより、レプチン、レジスチン、ビスファチン、RANTES、IL-6、MCP-1、PAI-1、アシル化促進タンパク質、SAA3、ペントラキシン-3、マクロファージ遊走阻止因子、IL-1RA、IL-12、IL-8、およびTNF-αからなる群より選択される1つまたは複数の遺伝子産物の産生が減少する、請求項1〜67のいずれか一項記載の方法。
- 抗IL-1β抗体またはその断片をヒトに投与することにより、レプチン、レジスチン、およびビスファチンからなる群より選択される1つまたは複数の遺伝子産物の産生が減少する、請求項68記載の方法。
- 抗IL-1β抗体またはその断片をヒトに投与することにより、MCP-1、RANTES、IL-6、TNF-α、およびペントラキシン-3からなる群より選択される1つまたは複数の遺伝子産物の産生が減少する、請求項68記載の方法。
- 1つまたは複数の遺伝子産物の産生の減少が脂肪組織に由来する、請求項68記載の方法。
- 抗IL-1β抗体またはその断片をヒトに投与することにより、アディポネクチンの産生が増加する、請求項1〜67のいずれか一項記載の方法。
- アディポネクチンの産生の増加が脂肪組織に由来する、請求項72記載の方法。
- 増加または減少がヒトの血中で検出される、請求項68および72記載の方法。
- 抗体またはその断片が、IL-8のIL-1β誘導性産生を測定するヒト全血IL-1β阻害アッセイにおいて、IL-1β受容体アンタゴニストよりも低いIC50を有する、請求項1〜74のいずれか一項記載の方法。
- 2型糖尿病、高血糖、高インスリン血症、肥満、インスリン産生低下、およびインスリン抵抗性の治療において使用するための組成物の製造における、IL-8のIL-1β誘導性産生を測定するヒト全血IL-1β阻害アッセイにおいて、IL-1β受容体アンタゴニストよりも低いIC50を有する抗IL-1β抗体またはその断片の使用。
- IL-1β受容体アンタゴニストがアナキンラである、請求項75記載の方法または請求項76記載の使用。
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