JP2016020383A - ビスホスホン酸の経口ゼリー状製剤 - Google Patents

Abstract

【課題】嚥下しやすく、１回／１週の用量でも白濁せず均一で、安定性、強度、及び溶出性に優れたビスホスホン酸類の経口ゼリー状製剤を提供することを課題とする。
【解決手段】本発明は、ビスホスホン酸類、ゲル化剤、多価アルコール及び水を含む経口ゼリー状製剤であり、骨粗鬆症患者、特に嚥下能力が低下した高齢者や嚥下障害者にも嚥下しやすく、１回／１週の用量でも白濁せず均一で、安定性、強度、溶出性に優れた製剤である。
【選択図】図１

Description

本発明は、ビスホスホン酸類を含む経口ゼリー状製剤に関する。より詳しくは、易嚥下性を示し、優れた溶出性、物理的安定性及び均一性を併せ持ったビスホスホン酸類の経口ゼリー状製剤に関する。

アレンドロン酸を含むビスホスホン酸類は、その製剤として悪性腫瘍による高カルシウム血症の治療を目的とした注射剤の他に、経口剤として骨粗鬆症の治療を目的とした錠剤が上市されている。骨粗鬆症治療の場合、１回／１日または１回／１週の服用が必要であるところ、骨粗鬆症は閉経後の女性に起きやすいので高齢で嚥下機能が低下した患者が多く、製剤の服用性は患者にとって重要である。

錠剤は、嚥下能力が低下した高齢者や嚥下障害者には服用性が良いとはいえない剤形であり、さらには口腔内や咽頭部への張り付きが懸念される剤形である。そこで、これらの患者にとって服用しやすい固形製剤として、口中の唾液で速やかに崩壊や溶解するタイプの錠剤も開発されている。しかしながら、高齢者又は嚥下障害者の多くは、唾液分泌機能低下による口渇を伴うため、口中の唾液で崩壊または溶解するタイプの錠剤も、そのような患者にとっては服用性が向上した剤形とは言い難い。

また、ビスホスホン酸類の経口製剤は、起床後すぐに服用する必要があることから、他の錠剤と区別がつきにくいと服用コンプライアンスが低下する可能性がある。
このように、ビスホスホン酸類の経口製剤として、服用性がより向上した剤形が望まれる。
服用性が向上した剤形として、経口ゼリー状製剤（例えば特許文献１）が知られており、ビスホスホン酸類のものとして分散性に優れたビスホスホン酸のゲル剤（特許文献２）の開示がある。

一般に経口ゼリー状製剤はカラギーナン等のゲル化剤によりゼリー状製剤となる。そして、このゲル化剤は金属イオンによりゲル化が促進され、製剤中にこれら金属イオンを含むことが好ましいとされる（特許文献１）。一方、ビスホスホン酸類は、その水溶液中の微量の金属イオンにより不溶性の析出物を生じることが一般に知られている（特許文献３）。この析出物は、製剤中の主薬含量均一性や溶出性等、製剤の品質を不良とするので好ましくない。従ってビスホスホン酸類のゼリー状製剤化には本質的に課題がある。

また、特許文献２の製剤中のアレンドロン酸ナトリウム（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム三水和物）の濃度は０．５重量％と低く、服用コンプライアンスが高い１回／週製剤の用量である４５．６８ｍｇのアレンドロン酸ナトリウム（アレンドロン酸として３５ｍｇ）を含有させようとすると、製剤として１０ｇ程度までの多量の服用が必要で現実的でない。一方で現実的な製剤服用量（１〜３ｇ）を保ちつつアレンドロン酸の濃度を上げると、アレンドロン酸が析出し不均一となり、医薬品としての有効性や安全性の保証ができなくなるという問題がある。

特開２００６−２８０２８号公報 特開２００９−７２６２号公報 特表平１０−５０４５７４号公報 特開２０００−２５６１８１号公報

本発明は、嚥下能力が低下した高齢者や嚥下障害者にも嚥下しやすく、１回／１週の用量でも均一で、安定性、強度、及び溶出性に優れたビスホスホン酸類の経口ゼリー状製剤を提供することを課題とする。

本発明者らは、上記課題を踏まえて鋭意研究した結果、アレンドロン酸、ゲル化剤、多価アルコール及び水を含む経口ゼリー状製剤とすることで、骨粗鬆症患者、特に嚥下能力が低下した高齢者や嚥下障害者にも嚥下しやすく、１回／１週の用量でも均一で、安定性、強度、溶出性に優れた製剤の提供が可能となることを見出した。

すなわち、本発明は下記である。
（１）ビスホスホン酸、ゲル化剤、多価アルコール、及び水を含む、骨粗鬆症治療又は予防のための経口ゼリー状製剤。
（２）増粘剤をさらに含み、ゲル化剤と増粘剤の組み合わせがカラギーナンとカロブビーンガムである（１）に記載の経口ゼリー状製剤。
（３）ビスホスホン酸の水に対する割合が、当該ビスホスホン酸の２０℃における溶解度以上溶解度の５倍以下である（１）に記載の経口ゼリー状製剤。
（４）ビスホスホン酸の水に対する割合が、３〜１２重量％である（１）又は（２）に記載の経口ゼリー状製剤。
（５）ビスホスホン酸の製剤に対する割合が、２〜７重量％である（１）から（４）のいずれかに記載の経口ゼリー状製剤。
（６）多価アルコールがグリセリンである（１）から（５）のいずれかに記載の経口ゼリー状製剤。
（７）グリセリンの含量が１４重量％以上である（６）に記載の経口ゼリー状製剤。
（８）ビスホスホン酸がアレンドロン酸である（１）から（７）のいずれかに記載の経口ゼリー状製剤。
（９）アレンドロン酸がアレンドロン酸ナトリウムである（８）に記載の経口ゼリー状製剤。

本発明により、骨粗鬆症患者、特に嚥下能力が低下した高齢者や嚥下障害者にも嚥下しやすい経口ゼリー状製剤を提供することができる。また、本発明の製剤は、１回／１週の用量でも均一で安定性、強度、及び溶出性に優れたビスホスホン酸類の経口用ゼリー状製剤を提供できる。

日本薬局方溶出試験第１液及び薄めたＭｃＩｌｖａｉｎｅの緩衝液（ｐＨ７．５）における実施例１で調製したゲルからのアレンドロン酸の溶出を示すグラフである。 アレンドロン酸ナトリウムを含むゼリー剤のグリセリン濃度とゼリー強度の関係を示すグラフである。

本発明に用いられるビスホスホン酸類の例としては、アレンドロン酸、イバンドロン酸、ミノドロン酸、パミドロン酸、リセドロン酸、ゾロドロン酸等が挙げられる。特に、本発明においてはアレンドロン酸が好ましく、アレンドロン酸としては、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸が好ましい。

アレンドロン酸は、薬剤上許容可能な塩と誘導体も本発明で有用である。塩の非限定例としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、及びモノ−、ジ−、トリ−もしくはテトラ−Ｃ_１〜Ｃ_３０アルキル置換アンモニウム等からなる群の中から選択されるものが挙げられる。好ましい塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、又はアンモニウム塩である。誘導体の非限定例としてはエステル、水和物及びアミドからなる群から選択されるものが挙げられる。本発明のアレンドロン酸は、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム三水和物として含有するのが好ましい。

本発明のビスホスホン酸類製剤が適用される疾患は、骨吸収の異常を伴う疾患であり、例えば骨粗鬆症が挙げられる。
本発明の製剤の服用頻度は、通常１日１回〜３週に１回であって、より好ましくは週１回である。

本発明に用いられるビスホスホン酸類の含量は、その種類により異なるが、アレンドロン酸の場合、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム三水和物として、製剤に対して０．３〜７重量％、好ましくは２〜７重量％、より好ましくは２〜５重量％、更により好ましくは２〜３重量％である。水に対して、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム三水和物として、０．５〜１２重量％、好ましくは３〜１２重量％、より好ましくは３〜８重量％、更により好ましくは３〜５重量％である。これより低いと製剤としての投与重量が多くなり服用性上好ましくなく、高いとアレンドロン酸が析出し、製剤が均一性、安定性や溶出性等の点で不良となり好ましくない。

本発明に用いられるゲル化剤は、カラギーナン、ペクチン、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、マンナン、コンニャク、コンニャクマンナン、グルコマンナン、キトサン、キサンタンガム、タマリンド種子多糖類、ジェランガム、カラヤガム、もしくはカシアガム、またはこれらの２種以上の組み合わせであり、中でもカラギーナンが好ましい。カラギーナンの中でも、特にカッパ、又はカッパ及びイオタタイプのカラギーナンの組み合わせが好ましい。カラギーナンは種々の方法で製造されたものを用いることができるが、ビスホスホン酸はカルシウムやマグネシウムと不溶性の塩を形成することから、中でもカルシウムイオンやマグネシウムイオンを使用せずに製造されたものが好ましい。

本発明に用いられるゲル化剤の含量は、その種類によるが、カラギーナンの場合、製剤に対して、０．０２〜５．０重量％、好ましくは０．０３〜３．０重量％、より好ましくは０．０５〜１．５重量％である。また、水に対して、カラギーナンの場合、０．０３〜８．０重量％、好ましくは、０．０５〜５．０重量％、より好ましくは０．０８〜２．５重量％である。

本発明に含まれる多価アルコールはグリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなどが挙げられる。中でもグリセリンが好ましく、その添加量は製剤に対して、５〜５０重量％、好ましくは１４〜２０重量％、より好ましくは１４．５〜２０重量％、更に好ましくは１４．６〜２０重量％、更により好ましくは１５．０〜２０重量％である。これより高いとゼリー状とならず、低いとゼリー強度が急激に低下し、溶出性も不良となる傾向があるので、好ましくない。

本発明の製剤における水分含量は、５０〜７０重量％、特に５５〜６５重量％が好ましい。これより高いとゲル化が不十分となりゼリー状製剤として必要な物性（強度、離水率等）を保てなくなり、低いと製剤の均一性が保てなくなるので、好ましくない。

上記製剤とすることにより、ビスホスホン酸類の水に対する含量を、各ビスホスホン酸類の水への溶解度以上にしても、ビスホスホン酸類は析出せず、均一性、安定性や溶出性等を良好に維持することが可能となる。アレンドロン酸ナトリウム（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム三水和物）の場合、水への溶解度は２６．７ｍｇ／ｇ（２０℃）であるが、本発明の製剤においては、４．２倍もの１１２．０２ｍｇ／ｇ（２０℃）でも析出は認められないことが確認された。すなわち、本発明の製剤では、ビスホスホン酸の水に対する割合が、当該ビスホスホン酸の２０℃における溶解度以上、溶解度の５倍以下とすることができる。好ましくは、溶解度以上、溶解度の４．２倍以下である。

本発明の製剤は、アレンドロン酸ナトリウムの製剤に対する割合を０．３〜７重量％、好ましくは２〜７重量％、より好ましくは２〜５重量％、更により好ましくは２〜３重量％、水に対する割合を０．５〜１２重量％とすることができ、これは前述のビスホスホン酸のゲル剤の先行技術における製剤に対する割合０．５％（特許文献２の実施例１〜５）の１４倍程度までの濃度である。

本発明の製剤は、１回／１週間の用量（４５．６８ｍｇ、アレンドロン酸として３５ｍｇ）程度を、通常の水への溶解度以上に溶かすことが可能となるので、服用しやすい製剤量程度（１〜３ｇ）中に医薬品としての品質を維持したまま含有させることができる。

本発明の製剤は、ビスホスホン酸類、ゲル化剤、多価アルコール及び水を含有すれば、経口ゼリー状製剤の品質としてほぼ満足でありうる。さらに成形性を高めたり、強度を保持したり、溶出性を高めたりする等の、より良好な品質を得るために、任意の成分を含有させることができる。任意成分としては、例えば、増粘剤、ｐＨ調節剤、防腐剤、甘味剤などが挙げられる。

本発明の製剤は、前記任意成分のうち、特に、増粘剤を含むことが好ましい。増粘剤を含むことによって、より溶出性と物理的安定性に優れ、より高濃度なビスホスホン酸の溶解が可能となる。増粘剤としてはカロブビーンガム、アラビアゴム、トラガント、デキストリン、デキストラン、アラビノガラクタン、プルラン、カルメロースナトリウム、ヒドロプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、コポリドン、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、もしくはマクロゴールなどが挙げられる。これらを単独で用いても良いし、２種類以上を組合せても良い。

本発明において、前記増粘剤のうちカロブビーンガムが好ましい。その添加量は、組成物全量に対して、０．０２〜３．０重量％、より好ましくは０．０３〜２．０重量％、更に好ましくは０．０５〜１．０重量％程度である。

本発明はゲル化剤と増粘剤の組合せとして、より高濃度なビスホスホン酸の溶解が可能となるため、カラギーナンとカロブビーンガムが好ましい。その含量は組成物全体に対してカラギーナンが０．０２〜５．０重量％、カロブビーンガムが０．０２〜３．０重量％、より好ましくはカラギーナンが０．０３〜３．０重量％、カロブビーンガムが０．０３〜２．０質量％、更に好ましくはカラギーナンが０．０５〜１．５重量％、カロブビーンガムが０．０５〜１．０重量％程度である。

本発明は前記任意成分のうち、ｐＨ調節剤を必要であれば含むことが好ましい。製剤のｐＨは３．８〜７．５が好ましく、５．０〜６．０がより好ましい。ｐＨ調節剤としては、具体的にはクエン酸とその塩、リン酸とその塩、希塩酸、酒石酸、ｄｌ‐リンゴ酸又はコハク酸等の有機酸塩が挙げられる。
前記したように、本発明のゼリー状組成物には、味、香り、口当たり及び飲みやすさ等の性質を調整する目的で、甘味料、香料、防腐剤などを含有することができる。

甘味料としては、Ｄ−ソルビトール、果糖、精製白糖、パラチノース、トレハロース、オリゴ糖、アスパルテーム、異性化糖、果糖、黒砂糖、サッカリン、サッカリンナトリウム、アマチャ、アマチャ末、ステビオシド、カンゾウ、カンゾウエキス、ブドウ糖、水アメ、アメ粉、還元麦芽糖水アメ、寒梅粉等が挙げられ、香料としては、ウイキョウ、ウイキョウ油、オレンジ、オレンジエキス、オレンジエッセンス、オレンジ油、ハッカ水、ハッカ油、ハチミツ、ｄ−ボルネオール、ｄｌ−メントール、ｌ−メントール、ユーカリ油、ラベンダー油、レモン油、ローズ油、シュガーフレーバー、バニラフレーバー、バニリン、チョコレートフレーバーＡ２２７３６、フルーツフレーバー、チェリーフレーバー、エチルバニリン、各種の果汁等が挙げられ、防腐剤としては、例えば安息香酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、ソルビン酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸メチル等の医薬品添加物として認められている防腐剤が挙げられる。これらの添加量は各々、内服製剤に対して医薬品添加物として使用実績的に認められている量の範囲に基づいて設定される。

本発明のゼリー状製剤の強度は、排出したゼリー剤をφ１０ｍｍの圧縮治具でゼリーを破断させて、２３℃にて強度を測定したとき、好ましくは１．５〜５．０Ｎ、より好ましくは２．０〜５．０Ｎ、更に好ましくは３．０〜４．５Ｎである。これより低いと保存時あるいは取り扱い時の安定性が不良となり好ましくなく、高いと服用性が不良となり好ましくない。

本発明の溶出性は、第１５改正日本薬局方記載の溶出試験法（パドル法）に従って評価した。尚、溶出液には同じく第１５改正日本薬局方に定める溶出試験第１液又は薄めたＭｃＩｌｖａｉｎｅの緩衝液（ｐＨ７．５）を用い、パドルの回転速度は５０ｒｐｍを採用した。１５分での溶出率はｐＨ１．２で好ましくは６５〜９５％、より好ましくは７０〜９０％、更に好ましくは７５〜８５％程度、ｐＨ７．５で好ましくは６５〜９５％、より好ましくは７０〜９０％、更に好ましくは７５〜８５％程度である。

本発明の製剤を保存する容器としては、密封性のある容器にて保存することが望ましい。中でも投与具などを用いずに簡便に服用可能なゼリー剤として、熱溶着可能なフィルムで形成され熱溶着により内部を封じた棒状の袋状容器が好ましいものとして挙げられる（例えば特許文献４）。

以下に本発明の実施例を記載する。ただし、本発明は以下の実施例によって制限されるものではない。

［参考例１］
アレンドロン酸ナトリウム（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム三水和物。以下実施例において同じ。）の水での飽和濃度を液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）法により測定し、溶解性を求めた。その結果、２０±５℃での溶解度は２６．７ｍｇ／ｍｌであった。

［実施例１］
アレンドロン酸ゼリー剤を以下の手順に従って、表１に示す分量で調製した。精製水中に３７．３４ｍｇ／ｇ相当のアレンドロン酸ナトリウム、グリセリン、クエン酸ナトリウムを攪拌しながら加え、加温して溶解させた。これにカラギーナン、カロブビーンガム、ポリアクリル酸ナトリウム、その他の成分を加え、８０℃に加温して溶解させた。なお、カラギーナンはカルシウムイオンやマグネシウムイオンを使用せずに製造されたものを用いた。このように得られたゼリー状医薬組成物を容器に２ｇ充填して、アレンドロン酸ゼリー剤を得た。
性状は無色〜微黄色の透明なゼリー剤であった。排出したゼリー剤をφ１０ｍｍの圧縮治具でゼリーを破断させたときの強度（ゼリー強度）は、３．４６Ｎであった（表１）。溶出性は日局１液での１５分の溶出率は８０％、ｐＨ７．５では７８％となった（図１）。
水への溶解度（２６．７ｍｇ／ｇ）を超える３７．３４ｍｇ／ｇのアレンドロン酸ナトリウムが含まれているにも関わらず、透明なゼリー剤であった。

［実施例２］ゲル化剤低含量製剤
実施例１を基に、ゲル化剤低含量製剤として、カラギーナン０．４％、カロブビーンガム０．２％、グリセリン１０％、精製水６５．７５％に変更し、同様の方法でゼリー剤を調製したところ、日局１液での１５分の溶出率は９８％（ｐＨ７．５では８６％）と非常に速い溶出性を示したが、実施例１と比較して、ゼリー強度が１．１Ｎと低下し、安定性が低下することが分かった。

［実施例３］グリセリン低含量製剤
実施例１を基に、ゲル化剤高含量製剤として、カラギーナン０．７％、カロブビーンガム０．３％、グリセリン１０％、精製水６５．４４％に変更し、同様の方法でゼリー剤を調製したところ、ゼリー強度は２．８２Ｎと向上したが、日局１液での１５分の溶出率が７４％、ｐＨ７．５では６９％と、実施例１と比較して溶出率は低下した。

［実施例４〜７］ゼリー強度におけるグリセリン濃度の影響
実施例１の成分のグリセリンを、実施例４として１３．５％、実施例５として１４．０％、実施例６として１４．５％、実施例７として２０％に変更して、同様の方法でゼリー剤を調製した。詳細な組成は表１に示すとおりである。実施例１、４〜７の結果を実施例３の結果と併せて図２に示す。この結果から、グリセリン濃度１４〜１５％にゼリー強度における臨界点があり、これ以上でゼリー強度が良好となることが分かった。

実施例２、３の結果より、ゲル化剤を低含量にすると速く良好な溶出性を示したがゼリー強度が低下し、ゲル化剤を高含量にするとゼリー強度は良好であったが溶出性が遅くなった。なお、ゼリー強度を向上させるための他の方法として金属イオン濃度を上げる方法が知られているが（特許文献１）、アレンドロン酸が析出するので困難であった。しかしながら、実施例１、４〜７の結果から、驚くべきことに、ゼリー剤の強度はグリセリン濃度の影響を受け、グリセリンを増量することで良好な溶出性を維持しつつ、ゼリー強度が向上すること、そしてグリセリン濃度１４％付近に臨界点が存在し、これを超えるとゼリー強度が急激に高くなることを見出した。

[実施例８〜１２]アレンドロン酸ナトリウムの析出抑制要因の検討
実施例１に従って表２に示す分量でアレンドロン酸ゼリー剤を調製した。各実施例のゼリー剤は、水への溶解度（２６．７ｍｇ／ｇ）を大きく超える、１１２．０２ｍｇ／ｇ相当のアレンドロン酸ナトリウムを含んでおり、これら調製したゼリー剤中でのアレンドロン酸ナトリウムの析出の有無を確認した。充填直後の性状は無色〜微黄色の透明なゼリー剤であった。

実施例８の結果から、ゲル化剤としてイオタカラギーナン及びカッパカラギーナン、増粘剤としてカロブビーンガムを含まない場合、製剤中全体に１ｍｍ〜１ｃｍ程度のアレンドロン酸ナトリウムの析出が無数に確認された。
実施例９では、アレンドロン酸ナトリウムの析出は確認されなかったのでゲル化剤としてイオタ及びカッパカラギーナン、増粘剤としてカロブビーンガムを含むゼリー剤ではアレンドロン酸ナトリウムの析出が抑制されることが確認された。

実施例１０〜１２の結果から、ゲル化剤としてイオタ及びカッパカラギーナン、増粘剤としてカロブビーンガムの内、１種類を抜いた場合、アレンドロン酸ナトリウムの析出が確認された。しかしその析出は、製剤中に０．５ｍｍ〜２ｍｍ程度のアレンドロン酸ナトリウムが数個のみであり、これら３種類を含まなかった実施例８のゼリー剤に比べて、かなり低度な析出だった。

実施例８〜１２の結果から、ゲル化剤及び増粘剤の添加により、アレンドロン酸ナトリウムの析出が最も抑制されることが分かった。特にその組み合わせとして、ゲル化剤としてイオタ及びカッパカラギーナン、増粘剤としてカロブビーンガムとすることで、アレンドロン酸ナトリウムの析出抑制効果が著しく向上することを見出した。

Claims (9)

1. ビスホスホン酸、ゲル化剤、多価アルコール、及び水を含む、骨粗鬆症治療又は予防のための経口ゼリー状製剤。
2. 増粘剤をさらに含み、ゲル化剤と増粘剤の組み合わせがカラギーナンとカロブビーンガムである請求項１に記載の経口ゼリー状製剤。
3. ビスホスホン酸の水に対する割合が、当該ビスホスホン酸の２０℃における溶解度以上溶解度の５倍以下である請求項１に記載の経口ゼリー状製剤。
4. ビスホスホン酸の水に対する割合が、０．５〜１２重量％である請求項１又は２記載の経口ゼリー状製剤。
5. ビスホスホン酸の製剤に対する割合が、０．３〜７重量％である請求項１から４のいずれかに記載の経口ゼリー状製剤。
6. 多価アルコールがグリセリンである請求項１から５のいずれかに記載の経口ゼリー状製剤。
7. グリセリンの含量が１４重量％以上である請求項６に記載の経口ゼリー状製剤。
8. ビスホスホン酸がアレンドロン酸である請求項１から７のいずれかに記載の経口ゼリー状製剤。
9. アレンドロン酸がアレンドロン酸ナトリウムである請求項８に記載の経口ゼリー状製剤。

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