JP2015535174A5

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Publication number: JP2015535174A5
Application number: JP2015531340A
Authority: JP
Filing date: 2013-09-12
Publication date: 2016-11-04
Anticipated expiration: 2033-09-12

Claims

センス鎖およびアンチセンス鎖を含有する二本鎖核酸分子であって、前記分子は以下の構造を含み：
ここで、Ａ、Ｃ、Ｇ、Ｕのうちの任意の１つは、独立して、非修飾リボヌクレオチド、修飾リボヌクレオチド、非修飾デオキシリボヌクレオチド、修飾デオキシリボヌクレオチド、または非従来的な部分であり；
ここで、各「│」は、前記アンチセンス鎖と、前記センス鎖との間の対応する塩基対合を表し；
ここで、ＺおよびＺ’のそれぞれは独立して、存在し、または存在しないが、もし存在する場合、独立して、それが存在する鎖の３’末端に共有結合された、１〜５の連続的なヌクレオチド、１〜５の連続的なヌクレオチドアナログ、もしくは１〜５の連続的な非ヌクレオチド部分、またはそれらの組み合わせ、または結合部分であり；
ここで、ｚ’’は、存在しても、または存在しなくても良いが、もし存在する場合、前記センス鎖の５’末端に共有結合された、キャップ部分または結合部分であり；ならびに、
ここで、前記センス鎖の配列は、前記アンチセンス鎖の配列に対して相補的である（ただし、各ヌクレオチドがデオキシリボヌクレオチドではない場合に限る）、
分子、または、
そのような分子の薬学的に受容可能な塩。
請求項１に記載の分子、または、そのような分子の薬学的に受容可能な塩であって、
前記修飾リボヌクレオチドは、糖部分の２’位に修飾を含有し、
特に、前記修飾リボヌクレオチドは、２’−Ｏ−メチル糖修飾リボヌクレオチドであるか；および／または、
前記非従来的な部分は、鏡映ヌクレオチド、トレオース核酸（ＴＮＡ）、ピラゾロトリアジン（ＰＴ）ヌクレオチドアナログ、および２’−５’ヌクレオチド間リン酸結合により隣接するリボヌクレオチドに結合されたリボヌクレオチドからなる群から選択される、
分子、または、そのような分子の薬学的に受容可能な塩。
請求項１または２に記載の分子、または、そのような分子の薬学的に受容可能な塩であって、

ＺまたはＺ’のうち１つ、または、両方が存在する、
分子、または、そのような分子の薬学的に受容可能な塩。
請求項３に記載の分子、または、そのような分子の薬学的に受容可能な塩であって、
ＺおよびＺ’のそれぞれが、１〜２の連続的な非ヌクレオチド部分である、
分子、または、そのような分子の薬学的に受容可能な塩。
請求項４に記載の分子、または、そのような分子の薬学的に受容可能な塩であって、
各非ヌクレオチド部分が、リン酸化されていても、またはリン酸化されていなくても良い、１，３−プロパンジオール，モノ（リン酸二水素）（Ｃ３）であり、
特に、Ｚが、リン酸化されていても、またはリン酸化されていなくても良い、１つのＣ３非ヌクレオチド部分（Ｃ３）であり；および、ここで、Ｚ’は、リン酸化されていても、またはリン酸化されていなくても良い、２つの連続的なＣ３非ヌクレオチド部分（Ｃ３−Ｃ３）である、
分子、または、そのような分子の薬学的に受容可能な塩。
以下のセンス鎖およびアンチセンス鎖を有する、請求項１に記載の分子であって：
ここで、Ａ、Ｕ、ＧおよびＣのそれぞれは、非修飾のリボヌクレオチドであり；
ここで、ＵおよびＣのそれぞれは、２’−Ｏ−メチル糖修飾リボヌクレオチドであり；
ここで、ｃは、２’−５’ヌクレオチド間リン酸結合により隣接するリボヌクレオチドに結合されたリボヌクレオチド（５’＞３’）であり；
ここで、前記アンチセンス鎖および前記センス鎖において、各連続したリボヌクレオチドは、ホスホジエステル結合により隣接するリボヌクレオチドに結合されており；
ここで、前記センス鎖は、前記鎖の３´末端に共有結合された１，３−プロパンジオール，モノ（リン酸二水素）（Ｃ３）非ヌクレオチドオーバーハングを含有し；
ここで、前記センス鎖は、前記鎖の５´末端に共有結合された５´キャップz’’を含有し；
ここで、前記アンチセンス鎖は、前記鎖の３’末端に共有結合されたＣ３−Ｃ３非ヌクレオチドオーバーハングを含有し；および、
ここで、前記センス鎖の３’末端はリン酸化されている（ｐｉ）；分子、または、
そのような分子の薬学的に受容可能な塩。
請求項６に記載の分子であって、前記センス鎖の５’末端に共有結合された前記５´キャップは、１，３−プロパンジオール，モノ（リン酸二水素）（Ｃ３）であり；および、
前記アンチセンス鎖において、５’末端のリボヌクレオチドはリン酸化されており（ｐｈｏｓ）、および、３’末端の前記オーバーハングはリン酸化されている（−Ｃ３−Ｃ３−ｐｉ）；分子、または、
そのような分子の薬学的に受容可能な塩。
請求項６に記載の分子、または、そのような分子の薬学的に受容可能な塩であって、
前記アンチセンス鎖において、前記鎖の３’末端に共有結合された前記Ｃ３−Ｃ３非ヌクレオチドオーバーハングは、リン酸化されている（−Ｃ３−Ｃ３−ｐｉ）、
分子、または、そのような分子の薬学的に受容可能な塩。
請求項１〜８のいずれか１項に記載の分子、または、そのような分子の薬学的に受容可能な塩であって、
前記５’キャップz’’が存在し、脱塩基リボース部分、脱塩基デオキシリボース部分、逆位デオキシリボース部分、逆位デオキシ脱塩基部分（ｉｄＡｂ）、アミノ−Ｃ６部分（ＡＭ−ｃ６）、Ｃ６−アミノ−Ｐｉ、非ヌクレオチド部分、特に、１，３−プロパンジオール、モノ（リン酸二水素）（Ｃ３）、鏡映ヌクレオチド、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレン酪酸ホスホジエステル（ＴＨＮＢ）、および、ビタミン部分または薬剤部分のような結合部分からなる群から選択される、
分子、または、そのような分子の薬学的に受容可能な塩。
請求項１〜９のいずれか１項に記載の分子、またはそのような分子の薬学的に受容可能な塩；および、薬学的に受容可能な担体を含有する、組成物。
請求項１〜９のいずれか１項に記載の分子、または、そのような分子の薬学的に受容可能な塩、もしくは、請求項１０に記載の組成物であって、
ｐ５３の発現と関連した疾患または障害に罹患している対象を治療するための方法において使用され、
前記方法は、前記分子または組成物を、ｐ５３発現の下方制御に十分な量で前記対象へと投与することを含む、
分子または組成物。
請求項１１に記載の使用のための分子、または、そのような分子の薬学的に受容可能な塩、もしくは組成物であって、
前記疾患または障害が、虚血再灌流傷害、難聴、聴覚障害、平衡障害、聴覚損失、化学療法誘発性脱毛症、放射線治療誘発性脱毛症、急性腎不全、急性腎障害、慢性腎疾患（ＣＫＤ）、抗癌剤療法に関連した副作用、腎移植患者における臓器移植後臓器機能障害（ＤＧＦ）、脊髄損傷、脳損傷、てんかん発作（ｓｅｉｚｕｒｅ）、脳卒中、神経変性疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、腫瘍、やけど、外傷、高熱、低酸素症、虚血、臓器移植、骨髄移植（ＢＭＴ）、心筋梗塞／心臓発作、心臓毒性、ｐ５３陽性癌および急性肝不全からなる群から選択される、
分子、または、そのような分子の薬学的に受容可能な塩、もしくは組成物。
対象のｐ５３陽性癌の治療における使用のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の分子もしくはそのような分子の薬学的に受容可能な塩、または、そのような分子を含有する組成物もしくはそのような分子の薬学的に受容可能な塩を含有する組成物であって、
ここで、前記分子もしくはそのような分子の前記薬学的に受容可能な塩、または、そのような分子を含有する前記組成物もしくはそのような分子の薬学的に受容可能な塩を含有する前記組成物は、ｐ５３遺伝子発現の下方制御に十分な量で投与され、および、それによって、前記対象において、ｐ５３陽性癌が化学療法に対して感受性となる、
分子もしくはそのような分子の薬学的に受容可能な塩、または、そのような分子を含有する組成物もしくはそのような分子の薬学的に受容可能な塩を含有する組成物。
造血前駆細胞の増大、または造血刺激における使用のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の分子もしくはそのような分子の薬学的に受容可能な塩、または、そのような分子を含有する組成物もしくはそのような分子の薬学的に受容可能な塩を含有する組成物。
ｐ５３ヌル造血幹細胞（ＨＳＣ）のホーミングにおける使用のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の分子もしくはそのような分子の薬学的に受容可能な塩、または、そのような分子を含有する組成物もしくはそのような分子の薬学的に受容可能な塩を含有する組成物。