JP2015529203A - クエチアピンハプテンに対する抗体及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は2012年8月21日に出願された米国仮特許出願第61/691,598号の利益を主張するものである。
本発明は、イムノアッセイの分野、具体的には、クエチアピンの検出のためにイムノアッセイに使用することができるクエチアピンに結合する抗体に関する。
又はZ−(Y)p−Gであり、
R3は、H、又はW−(Y)p−Gであるが、但し、R1、R2、R3のうちの2つがHでなければならないものとし、かつ更に、R1、R2、及びR3が全て同時にHであってはならないものとし、
式中、
Zは、
−N(R4)−、−O−、−S−、−アルキル−、−アミノアルキル−、−チオアルキル−、−ヘテロアルキル−、−アルキルカルボニル−、
R4は、H、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、又は置換若しくは非置換アリール基であり、
式中、
Wは、
−C(O)−、アルキル−、−アミノアルキル−、−チオアルキル−、−ヘテロアルキル−、−アルキルカルボニル−からなる群から選択され、
Yは、有機スペーサ基であり、
Gは、担体に結合することができる官能性連結基であり、
pは、0又は1であり、
mは、1、2、3、4、又は5であり、
nは、1、2、3、4、又は5である。
又はZ−(Y)p−Gであり、
R3は、H、又はW−(Y)p−Gであるが、但し、R1、R2、R3のうちの2つがHでなければならないものとし、かつ更に、R1、R2、及びR3が全て同時にHであってはならないものとし、
式中、
Zは、
−N(R4)−、−O−、−S−、−アルキル−、−アミノアルキル−、−チオアルキル−、−ヘテロアルキル−、−アルキルカルボニル−、
R4は、H、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、又は置換若しくは非置換アリール基であり、
式中、
Wは、
−C(O)−、アルキル−、−アミノアルキル−、−チオアルキル−、−ヘテロアルキル−、−アルキルカルボニル−からなる群から選択され、
Yは、有機スペーサ基であり、
Gは、担体に結合することができる官能性連結基であり、
pは、0又は1であり、
mは、1、2、3、4、又は5であり、
nは、1、2、3、4、又は5である。
R1は、H、
又はZ−(Y)p−Gであり、
R3は、Hであるが、R1又はR2のいずれかがHでなければならないものとし、かつ更に、R1及びR2の両方が同時にHであってはならないものとし、
式中、
Zは、
−N(R4)−、−O−、−S−、−アルキル−、−アミノアルキル−、−チオアルキル−、−ヘテロアルキル−、−アルキルカルボニル−、
R4は、H、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、又は置換若しくは非置換アリール基であり、
Yは、有機スペーサ基であり、
Gは、担体に結合することができる官能性連結基であり、
pは、0又は1であり、
mは、1、2、3、4、又は5であり、
nは、1、2、3、4、又は5である。
R1は、H、又はCH2NH−(Y)p−Gであり、
R2は、H、又はCH2NH−(Y)p−Gであるが、但し、R1又はR2のいずれかがHでなければならないものとし、かつ更に、R1及びR2の両方が同時にHであってはならないものとし、
R3は、Hであり、
式中、
Yは、有機スペーサ基であり、
Gは、担体に結合することができる官能性連結基であり、
pは、1である。
R1は、H、
R3は、Hであり、
mは、1、2、3、4、又は5であり、
nは、1、2、3、4、又は5である。
R1は、H、
R3は、Hであり、
mは、1、2、3、4、又は5であり、
nは、1、2、3、4、又は5である。
化合物及び複合体及び免疫原に関連して、次の略号が使用される:AMASは、N−(α−マレイミドアセトキシ)スクシンイミドエステルであり、BINAPは、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナプチル(binapthyl)であり、Boc又はBOCは、tert−ブトキシカルボニルであり、BTGは、ウシサイログロブリンであり、Bu3Nは、トリブチルアミンであり、DCCは、ジシクロヘキシルカルボジイミドであり、DCMは、ジクロロメタンであり、DIEAは、ジイソプロピルエチルアミンであり、DMFは、N,N−ジメチルホルムアミドであり、EDCI又はEDCは、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩であり、EDTAは、エチレンジアミン四酢酸であり、HOBT又はHOBtは、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物であり、KLHは、キーホールリンペットヘモシニアンであり、Pd2(dba)3は、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)であり、SATAは、N−スクシンイミジルS−アセチルチオ酢酸塩であり、TEA又はEt3Nは、トリエチルアミンであり、THFは、テトラヒドロフランであり、TFAは、トリフルオロ酢酸であり、r.t.は、室温であり、DEADは、アゾジカルボン酸ジエチルであり、DICは、ジイソプロピルカルボジイミドであり、NHSは、N−ヒドロキシスクシンイミドであり、TFPは、テトラフルオロフェニルであり、PNPは、p−ニトロフェニルであり、TBTUは、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラートであり、DEPBTは、3−(ジエトキシホスホリルオキシ)−1,2,3−ベンゾトラジン−4(3H)−オンであり、BOP−Clは、ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)五塩化リンであり、DTTは、ジチオエリトリトールである。
又は
本発明による抗体を産生するために有用な化合物は、以下に記載される一般的な合成方法に従って合成することができる。式(i)の化合物は、当業者に既知の方法により調製することができる。以下の反応スキームは、本発明の代表的な実施例であるということのみを意味し、本発明の限定であることは全く意味しない。
本発明は、クエチアピンに結合し、(i)式Iの化合物と免疫原性担体との複合体に応答して生成されるか、又は(ii)(i)の抗体により結合されるエピトープと同じであるエピトープに対して競合する、単離抗体又はその結合断片に関する。用語「抗体」は、抗原又はその部分に結合することができる(本発明に従って、抗精神病薬又はその代謝産物に結合することができる)特異的タンパク質を指す。抗体は、注射により、宿主、例えば、動物又はヒトに導入され得る免疫原に応答して産生される。一般的用語「抗体」は、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、及び抗体断片が含まれる。
上述の抗体を含むアッセイキット(試薬キットとも称される)もまた、提供され得る。代表的な試薬キットは、抗精神病薬、クエチアピンに結合する抗体、標識部分に結合される抗精神病薬の類似体若しくはその誘導体を含む複合体を含み得、任意に、既知の量の抗精神病薬若しくは関連標準を含む1つ以上の較正器も含み得る。
このようにして産生された抗体は、抗精神病薬を認識/結合するためにイムノアッセイに使用され、それにより、患者試料中の薬物の存在及び/又は量を検出することができる。好ましくは、アッセイ形式は、競合的イムノアッセイ形式である。そのようなアッセイ形式及び他のアッセイは、Hampton et al.(Serological Methods,A Laboratory Manual,APS Press,St.Paul,MN 1990)及びMaddox et al.(J.Exp.中央値158:12111,1983)における他の箇所において記載されている。
2−(2−(2−(アミノメチル)−4−(ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−11−イル)ピペラジン−1−イル)エトキシ)エタノール
ピペラジン−2−カルボニトリル
tert−ブチル3−シアノピペラジン−1−カルボン酸塩
tert−ブチル3−シアノ−4−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩
tert−ブチル3−(アミノメチル)−4−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩
tert−ブチル4−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル)−3−((2,2,2−トリフルオロアセトアミド)メチル)ピペラジン−1−カルボン酸塩
2,2,2−トリフルオロ−N−((1−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル)ピペラジン−2−イル)メチル)アセトアミド
2−((2−ニトロフェニル)チオ)安息香酸
2−((2−アミノフェニル)チオ)安息香酸
ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−11(10H)−オン
11−クロロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン
N−((4−(ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−11−イル)−1−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル)ピペラジン−2−イル)メチル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
2−(2−(2−(アミノメチル)−4−(ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−11−イル)ピペラジン−1−イル)エトキシ)エタノール
N−((4−(ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−11−イル)−1−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル)ピペラジン−2−イル)メチル)−2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセトアミド
2−{2−[4−(3−アミノメチル−ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−11−イル)−ピペラジン−1−イル]−エトキシ}−エタノール
11−オキソ−10,11−ジヒドロジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−3−カルボン酸
11−クロロ−ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−3−塩化カルボニル
11−クロロ−ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−3−カルボン酸アミド
11−{4−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エチル]−ピペラジン−1−イル}−ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−3−カルボン酸アミド
2−{2−[4−(3−アミノメチル−ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−11−イル)−ピペラジン−1−イル]−エトキシ}−エタノール
2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−N−((11−(4−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル)ピペラジン−1−イル)ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−3−イル)メチル)アセトアミド
N−((4−(ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−11−イル)−1−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル)ピペラジン−2−イル)メチル)−2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセトアミド−ウシサイログロブリン−複合体
SATAとのウシサイログロブリン(BTG)反応:
ウシサイログロブリン(BTG、20.0mg、0.03μmol)の、3.0mLの100mMリン酸緩衝液(pH 7.5)中溶液に、N−スクシンイミジル−S−アセチルチオ酢酸塩(SATA、25mg/mL、6.9mg、30.0μmol)の276.0μLのDMF溶液を添加した。得られた溶液を、ローラーミキサー上で20℃で1時間インキュベートした。この反応物をSephadex G−25カラム上で、pH 6.0で100mMリン酸緩衝液、5mM EDTAを使用して精製した。6.0mLのBTG−SATA(18.0mg、0.027μmol)に、600μLの2.5Mヒドロキシルアミン、50mM EDTA(pH 7.0)を添加した。得られた溶液を、ローラーミキサー上で20℃で1時間インキュベートした。
前の工程に記載されるように調製された、BTG−SH溶液のアリコート(6.6mL、0.027μmol)に、実施例2において調製された溶液のアリコート(898.9μL、19.0μmol)を添加した。得られた混濁混合物を、ローラーミキサー上で20℃で3時間インキュベートした。この反応物を、0.45μmシリンジフィルター通して濾過し、次いでSephadex G−25カラム上で、pH 7.4で100mMリン酸緩衝液、0.14M塩化ナトリウムを使用して精製した。
2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−N−((11−(4−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル)ピペラジン−1−イル)ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−3−イル)メチル)アセトアミド−ウシサイログロブリン−複合体
N−((4−(ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−11−イル)−1−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル)ピペラジン−2−イル)メチル)−2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)アセトアミド−キーホールリンペットヘモシニアン−複合体
SATAとのキーホールリンペットヘモシニアン(KLH)反応
キーホールリンペットヘモシアニン(KLH、15.6mg、0.156μmol)の、100mMリン酸緩衝液、0.46M塩化ナトリウム中の3.18mLの溶液に、pH 7.4で、72.1μLのN−スクシンイミジル−S−アセチルチオアセテオートのDMF溶液(SATA、25mg/mL、1.8mg、7.80μmol)を添加した。得られた溶液を、ローラーミキサー上で20℃で1時間インキュベートした。100mMリン酸緩衝液、0.46M塩化ナトリウム、5mM EDTAを使用して、この反応物を、pH 6.0で、Sephadex G−25カラム上で精製した。6.27mLの得られたKLH−SATA溶液(13.3mg、0.133μmol)に、pH 7.0で627μLの2.5Mヒドロキシルアミン、50mM EDTAを添加した。得られた溶液を、ローラーミキサー上で20℃で1時間インキュベートした。この反応物をマレイミド活性化ハプテンによる抱合反応においてそのまま使用した。
前の工程に記載されるように調製された、KLH−SH溶液のアリコート(6.9mL、0.133μmol)に、実施例2において調製された溶液のアリコート(624.3μL、13.3μmol)を添加した。得られた混濁混合物を、ローラーミキサー上で20℃で3時間インキュベートした。この反応物を、0.45μmシリンジフィルターを通して濾過し、次いでSephadex G−25カラム上で、pH 7.4で100mMリン酸緩衝液、0.46M塩化ナトリウムを使用して精製した。
2−(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−N−((11−(4−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル)ピペラジン−1−イル)ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−3−イル)メチル)アセトアミド−キーホールリンペットヘモシニアン−複合体
クエチアピンに対する競合的イムノアッセイ、並びにアリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン、及びリスペリドン/パリペリドンに対する多重競合的イムノアッセイ
クエチアピン免疫原を用いた一連の免疫付与後、マウスの尾からの採血を、反応性について、ELISAを使用して試験した。ハイブリドーマ上清もまた試験し、下の表8及び9に示されるELISAデータは、いくつかのハイブリドーマの反応性を示す(融合パートナーはNSO細胞であった)。
Claims (24)
- クエチアピンに結合し、
(i)式Iの化合物と免疫原性担体とのコンジュゲートに応答して生成されるか、又は
(ii)式Iの化合物と免疫原性担体とのコンジュゲートに応答して生成される抗体により結合されるエピトープと同じであるエピトープに対して競合する、単離抗体又はその結合断片であって、
式I:
R1は、H、
Z−(Y)p−Gであり、
R2は、H、
又はZ−(Y)p−Gであり、
R3は、H、又はW−(Y)p−Gであるが、但し、R1、R2、R3のうちの2つがHでなければならないものとし、かつ更に、R1、R2、及びR3が全て同時にHであってはならないものとし、
式中、
Zは、
−N(R4)−、−O−、−S−、−アルキル−、−アミノアルキル−、−チオアルキル−、−ヘテロアルキル−、−アルキルカルボニル−、
R4は、H、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、又は置換若しくは非置換アリール基であり、
式中、
Wは、
−C(O)−、アルキル−、−アミノアルキル−、−チオアルキル−、−ヘテロアルキル−、−アルキルカルボニル−からなる群から選択され、
Yは、有機スペーサ基であり、
Gは、担体に結合することができる官能性連結基であり、
pは、0又は1であり、
mは、1、2、3、4、又は5であり、
nは、1、2、3、4、又は5である、抗体又はその結合断片。 - 前記抗体が、式Iの化合物と免疫原性担体とのコンジュゲートに応答して生成される、請求項1に記載の抗体。
- 前記抗体断片が、Fv、F(ab’)、F(ab’)2、scFv、ミニボディ、及びダイアボディ断片からなる断片の群から選択される、請求項1に記載の抗体。
- 前記抗体が、モノクローナル抗体である、請求項1に記載の抗体。
- 請求項1に記載の抗体を含む、アッセイキット。
- 請求項1に記載の抗体を含む、アッセイ装置。
- 前記装置は、側方流動アッセイ装置である、請求項6に記載のアッセイ装置。
- クエチアピンに結合する抗体を産生する方法であって、
(i)抗体産生のための宿主を選択することと、
(ii)前記宿主に式Iの化合物と免疫原性担体とのコンジュゲートを接種することと、を含み、前記宿主が、クエチアピンに結合する抗体を産生し、
式I:
R1は、H、
Z−(Y)p−Gであり、
R2は、H、
又はZ−(Y)p−Gであり、
R3は、H、又はW−(Y)p−Gであるが、但し、R1、R2、R3のうちの2つがHでなければならないものとし、かつ更に、R1、R2、及びR3が全て同時にHであってはならないものとし、
式中、
Zは、
−N(R4)−、−O−、−S−、−アルキル−、−アミノアルキル−、−チオアルキル−、−ヘテロアルキル−、−アルキルカルボニル−、
R4は、H、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、又は置換若しくは非置換アリール基であり、
式中、
Wは、
−C(O)−、アルキル−、−アミノアルキル−、−チオアルキル−、−ヘテロアルキル−、−アルキルカルボニル−からなる群から選択され、
Yは、有機スペーサ基であり、
Gは、担体に結合することができる官能性連結基であり、
pは、0又は1であり、
mは、1、2、3、4、又は5であり、
nは、1、2、3、4、又は5である、方法。 - クエチアピンに結合するモノクローナル抗体を産生することができるハイブリドーマ細胞株を産生する方法であって、
(i)抗体産生のための宿主を選択することと、
(ii)前記宿主に式Iの化合物と免疫原性担体とのコンジュゲートを接種することと、
(iii)前記接種された宿主からの細胞株を連続的に分裂している細胞と融合させて、クエチアピンに結合するモノクローナル抗体を産生することができる融合細胞を作製することと、
(iv)ハイブリドーマ細胞株を得るために、前記融合細胞をクローニングすることと、を含み、
式I:
R1は、H、
Z−(Y)p−Gであり、
R2は、H、
又はZ−(Y)p−Gであり、
R3は、H、又はW−(Y)p−Gであるが、但し、R1、R2、R3のうちの2つがHでなければならないものとし、かつ更に、R1、R2、及びR3が全て同時にHであってはならないものとし、
式中、
Zは、
−N(R4)−、−O−、−S−、−アルキル−、−アミノアルキル−、−チオアルキル−、−ヘテロアルキル−、−アルキルカルボニル−、
R4は、H、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、又は置換若しくは非置換アリール基であり、
式中、
Wは、
−C(O)−、アルキル−、−アミノアルキル−、−チオアルキル−、−ヘテロアルキル−、−アルキルカルボニル−からなる群から選択され、
Yは、有機スペーサ基であり、
Gは、担体に結合することができる官能性連結基であり、
pは、0又は1であり、
mは、1、2、3、4、又は5であり、
nは、1、2、3、4、又は5である、方法。 - サンプル中のクエチアピンを検出する方法であって、
(i)サンプルを検出可能なマーカーで標識された請求項1に記載の抗体と接触させることと、ここで、前記標識された抗体と前記サンプル中に存在するクエチアピンとが標識された複合体を形成する、
(ii)前記サンプル中のクエチアピンを検出するために、前記標識された複合体を検出することと、を含む、方法。 - サンプル中のクエチアピンを検出するための競合的イムノアッセイ方法であって、
(i)サンプルを、請求項1に記載の抗体と、及びクエチアピン又はクエチアピンの競合結合パートナーと、接触させることと、ここで、前記抗体及び前記クエチアピン又はその競合結合パートナーのうちの1つが、検出可能なマーカーで標識され、サンプルのクエチアピンが、前記抗体への結合に対して、前記クエチアピン又はその競合結合パートナーと競合する、
(ii)サンプルのクエチアピンを検出するために、前記標識を検出することと、を含む、方法。 - 前記クエチアピン又はその競合結合パートナーが、前記検出可能なマーカーで標識される、請求項11に記載の方法。
- 前記抗体が、検出可能なマーカーで標識される、請求項11に記載の方法。
- 前記イムノアッセイが、側方流動アッセイ装置において行われ、前記サンプルが、前記装置に適用される、請求項11に記載の方法。
- クエチアピンに加えて1つ以上の検体の存在を検出することを更に含む、請求項10又は11に記載の方法。
- 前記1つ以上の検体が、クエチアピン以外の抗精神病薬である、請求項15に記載の方法。
- クエチアピン以外の前記抗精神病薬が、リスペリドン、パリペリドン、アリピプラゾール、オランザピン、及びそれらの代謝産物からなる群から選択される、請求項16に記載の方法。
- クエチアピンの前記検出が、処方されたクエチアピン療法の患者の順守の指標である、請求項10又は11に記載の方法。
- クエチアピンの前記検出が、患者が経口クエチアピンのレジメンから、注入可能な抗精神病薬のレジメンへと切り替えられるべきかどうかを判定するために使用される、請求項10又は11に記載の方法。
- クエチアピンの前記検出が、有効又は安全な薬物レベルの到達又は維持を確実にするために、経口又は注入可能なクエチアピンの用量レベル又は投薬間隔を増加させるべきか、それとも減少させるべきかを判定するために使用される、請求項10又は11に記載の方法。
- クエチアピンの前記検出が、最小限のpKレベルの到達の証拠を提供することにより、クエチアピン療法の開始時の一助になる、請求項10又は11に記載の方法。
- クエチアピンの前記検出が、複数の製剤中又は複数の源からのクエチアピンの生物学的同等性を判定するために使用される、請求項10又は11に記載の方法。
- クエチアピンの前記検出が、多剤投与及び潜在的な薬物−薬物相互作用の影響を評価するために使用される、請求項10又は11に記載の方法。
- クエチアピンの前記検出が、患者が臨床治験から除外されるべきか、又は含まれるべきかの指標であり、臨床治験の投薬必要条件の順守のその後のモニタリングの一助になる、請求項10又は11に記載の方法。
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