JP2015528021A - ダイズホスファチジルセリンで作られたコクリエート - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2012年7月30日出願の米国仮特許出願第61/677,414号及び2013年6月17日出願の米国仮特許出願第61/835,825号に対する優先権を主張し、これらの出願はそれぞれ、本文中で参考として組み込まれる。
本発明は、非精製の若しくは低純度(40〜74重量%)のダイズ(soy)ベースのホスファチジルセリン(PS)のコクリエート(cochleate)を調製する能力、ダイズベースのPSから薬物‐コクリエートを調製する方法、並びにこの薬物が充填されたコクリエートの薬学的処置としての使用に関する。
a.(i)ダイズベースのホスファチジルセリンを脂質二重層の約40〜74重量%(好ましくは45〜70重量%、より好ましくは45〜55重量%)の量で含む脂質二重層、及び(ii)生物学的活性物質の充填物を有するリポソームを、水性媒体中で調製すること、
b.多価カチオンを(a)のリポソームの懸濁液に添加し、ダイズホスファチジルセリン/生物学的活性物質コクリエートを形成すること、並びに
c.このダイズベースのホスファチジルセリン/生物学的活性物質コクリエートを集めること。
(アンホテリシンB結晶コクリエート処方)
ベンチサイズのアンホテリシンB結晶処方の手順:
#1.1処方実験:
1.33mL 0.1N NaOH中43mg(0.932mg/mgの濃度での力価アッセイに基づくと実際には40mgのアンホテリシンB)のアンホテリシンBを、6.6mL 50mMリン酸緩衝液pH7.4中200mgジオレオイルホスファチジルセリン(DOPS、Avanti若しくはNOF Corporation製)と混合し(リポソームを、5μmフィルターで濾過した)、アンホテリシンBを含むリポソームを形成した。生じた混合物に29.3mgの塩化カルシウムを加え、結晶コクリエートを形成した。良い結晶化コクリエートを作製するため、脂質:アンホテリシンBの重量比を、約5:1とした。
次いで、0.6mL 0.lN NaOH中18mgのアンホテリシンBを、3.0mL 50mMリン酸緩衝液pH7.4中90mg DOPS(Avanti若しくはNOF Corporation製)と混合し(リポソームを、5μm、8μm、及び4.5μmフィルターで濾過した)、アンホテリシンBを含むリポソームを形成した。次いで、得られた混合物に、0.33mLの0.5M塩化カルシウム溶液を加えて、結晶アンホテリシンBコクリエートを形成した。良い結晶化コクリエートを作製するために、脂質:アンホテリシンBの重量比を、約5:1とした。
#1.3処方実験:
12.4mL 0.1N NaOH溶液中399mg(0.932mg/mgの濃度での力価アッセイに基づくと実際には372mg)のアンホテリシンBを、62mL 50mMリン酸緩衝液pH7.4中1.86gの50%ダイズPS(American Lecithin Company若しくはLipoid LLC)と合わせ(リポソームを、5μmフィルターで濾過した)、アンホテリシンBを含むリポソームを形成した。次いで、この懸濁液に抗酸化剤を加えるために、このリポソームの混合物中に、3.72mLエチルアルコール中372mgのビタミンEを加えた。次いで、520mgの塩化カルシウムの粉末を、得られた混合物に加え、アンホテリシンB結晶コクリエートを形成した。アンホテリシンBの良い結晶化コクリエートを作製するため、脂質:アンホテリシンBの重量比を、約5:1とした。
#1.4処方実験:
次いで、707mL 0.lN NaOH溶液中22.75g(0.932mg/mgの濃度での力価アッセイに基づくと実際には21.2g)のアンホテリシンBを、3.533L 50mMリン酸緩衝液pH7.4中106gの50%ダイズPSと混合し(リポソームを、10μmフィルターで濾過した)、アンホテリシンBを含むリポソームを形成した。次いで、コクリエートの安定的な懸濁液を作製するため、この混合物中に、3.72mLエチルアルコール中372mgのビタミンEを加えた。次いで、得られた混合物に194.8mL 1M塩化カルシウムを加え、結晶コクリエートを形成した。コクリエートの最終生成物を、冷凍乾燥機で数日間にわたって凍結乾燥した。良いアンホテリシンBの結晶化コクリエートを作製するために、脂質:薬物の重量比を、約5:1とした。
(クルクミン(顆粒)晶洞様コクリエート処方)
小スケール規模でのクルクミン(顆粒)晶洞様コクリエートの手順:
#2.1処方実験:
まず、1gヒマシ油及び4.0mLエチルアルコール中に50mgクルクミンを溶解し、次いで、100mL滅菌水中19の75%ダイズPS(American Lecithin Company若しくはLipoid LLC)と合わせて(リポソームを、5μmフィルターで濾過した)、クルクミン含有リポソームを形成した。溶液の粘性及び生地の拡散を低減するため、次いで、500mgのウシ血清アルブミン(「BSA」若しくはカゼイン)を、リポソームの混合物に加えた。次いで、得られた混合物に、16.9mLの0.lM塩化カルシウムを加え、クルクミン晶洞様コクリエートを形成した。晶洞様コクリエートの最終生成物を、冷凍乾燥機で数日間凍結乾燥した。クルクミンの良い晶洞様コクリエートを作製するため、脂質:薬物の重量比を、約20:1とした。
100mg滅菌水中100mgの75%ダイズPSを、500mgカゼイン(若しくはBSA)と混合し、次いで、2.0gヒマシ油及び4.0mLのエチルアルコール中50mgのクルクミンと混合して(リポソームを、5μmフィルターで濾過した)、クルクミン含有リポソームを形成した。次いで、得られた混合物に、16.9mL 0.1Mの塩化カルシウムを加え、晶洞様コクリエートを形成した。晶洞様コクリエートの最終生成物を、凍結乾燥機で数日間凍結乾燥した。クルクミンの良い晶洞様コクリエートを作製するため、脂質:薬物の重量比を、約20:1とした。
#2.3処方実験:
100mL滅菌水中1000mgの75%ダイズPSを、4.0mLのエチルアルコール中20mgのクルクミンと合わせて(リポソームを、5μmフィルターで濾過した)、クルクミン含有リポソームを形成した。脂質二重層における薬物安定性を助けるため、リポソームの懸濁液に500mgカゼイン(若しくはBSA)を加えた。次いで、得られた混合物に、16.9mL 0.1Mの塩化カルシウムを加え、結晶コクリエートを形成した。結晶コクリエートの最終生成物を、凍結乾燥機で数日間凍結乾燥した。クルクミンの良い結晶化コクリエートを作製するため、脂質:クルクミンの重量比を、約50:1とした。
100mL滅菌水中1000mgの75%ダイズPSを、4.0mLのエチルアルコール中20mgのクルクミンと合わせて(リポソームを、5μmフィルターで濾過した)、クルクミン含有リポソームを形成した。次いで、得られた混合物に、16.9mL 0.1Mの塩化カルシウムを加え、結晶コクリエートを形成した。次いで、脂質二重層における薬物安定性を助けるため、コクリエートの懸濁液に500mgカゼイン(若しくはBSA)を加えた。結晶コクリエートの最終生成物を、凍結乾燥機で数日間凍結乾燥した。クルクミンの良い結晶化コクリエートを作製するため、脂質:クルクミンの重量比を、約50:1とした。
(アンホテリシンB (アンホテリシンB)晶洞様処方物)
ベンチサイズのアンホテリシンB晶洞様処方の手順:
#3.1処方実験:
0.2mL 0.1N NaOH溶液中7.5mg (0.932mg/mgの濃度での力価アッセイに基づくと実際には7mg)のアンホテリシンBを、50mgのヒマシ油と混合し、次いで、1.75mL滅菌水中35mgの50%ダイズPSと混合し(リポソームを、5μmフィルターで濾過した)、アンホテリシンBを含むリポソームを形成した。アンホテリシンB晶洞様処方の粘着を防ぐため、21mgのBSA若しくはカゼインを、アンホテリシンB晶洞様リポソームの混合物に加えた。アンホテリシンB晶洞様処方物の安定性を増大するため、70μLエチルアルコール中7mgのビタミンEを晶洞様リポソームの混合物に加えた。次いで、得られた混合物に、127μLの0.5M塩化カルシウムを加え、アンホテリシンB晶洞様コクリエートを形成した。アンホテリシンBの良い晶洞様コクリエートを作製するため、脂質:アンホテリシンBの重量比を、約5:1とした。
#3.2処方実験:
14.3mL 0.1N NaOH溶液中536mg(0.932mg/mgの濃度での力価アッセイに基づくと実際には500mg)のアンホテリシンBを、3.57gのヒマシ油と混合し、次いで、125mL滅菌水中2.5gの50%ダイズPSと混合し(リポソームを、5μmフィルターで濾過した)、アンホテリシンBを含む晶洞様リポソームを形成した。次いで、晶洞様処方物の粘着を防ぐため、1.5gのBSA若しくはカゼインを、晶洞様リポソームの混合物に加えた。次いで、アンホテリシンB晶洞様処方物の安定性を増大するため、2.5mLエチルアルコール中250mgのビタミンEを晶洞様リポソームの混合物に加えた。次いで、得られた混合物に、8.88mLの0.5M塩化カルシウムを加え、晶洞様コクリエートを形成した。最終混合物のpHを、0.3mL 1N HClで中性に調整した。アンホテリシンBの良い晶洞様コクリエートを作製するため、脂質:アンホテリシンBの重量比を、約5:1とした。
125mL滅菌水中2.5gの50%ダイズPSを、1.5gのBSA若しくはカゼインと混合し、次いで、3.57gのヒマシ油を含む14.3mL 0.1N NaOH 溶液中536mg(0.932mg/mgの濃度での力価アッセイに基づくと実際には500mg)のアンホテリシンBと混合し(リポソームを、5μmフィルターで濾過した)、アンホテリシンBを含むリポソームを形成した。次いで、安定な晶洞様処方物を作製するため、2.5mLエチルアルコール中250mgのビタミンEを晶洞様リポソームの混合物に加えた。最終混合物のpHを、0.3mL 1N HClで中性に調整した。次いで、得られた混合物に、8.88mLの0.5M塩化カルシウムを加え、晶洞様コクリエートを形成した。次いで、この晶洞様コクリエートを凍結乾燥を用いて濃縮し、約5:1の脂質:アンホテリシンBの重量比で、任意の濃度(実験の要求に基づく)で滅菌水を伴う晶洞様コクリエートを、得た。
(インビトロ研究のためのアミカシン結晶コクリエート処方物)
インビトロ研究のためのアミカシン処方の手順:
#4.1処方実験:
1.0mL蒸留脱イオン(D.D)水中2mgアミカシンを、0.22μmフィルターを通して濾過し、そして2.0mL滅菌水中20mgの50%ダイズPSと合わせ(リポソームを、5、0.8及び0.45μmフィルターで濾過した)、アミカシンを含むリポソームを形成した。次いで、得られた混合物に、0.206mLの0.1M塩化カルシウムを添加し、コクリエートを形成した。次いで、この混合物を、滅菌水で0.5mg/mLのアミカシンの薬物濃度に調整した。アミカシンの良い結晶化コクリエートを作製するために、脂質:薬物比を、10:1とした。
1.0mL D.D水中2mgアミカシンを、0.22μmフィルターを通して濾過し、2.0mL滅菌水中20mgの50%ダイズPSと合わせ(リポソームを、5、0.8及び0.45μmフィルターで濾過した)、アミカシンを含むリポソームを形成した。次いで、得られた混合物に、0.206mLの0.1M塩化カルシウムを添加し、コクリエートを形成した。次いで、結晶コクリエートの凝集サイズを縮小するため、コクリエートの混合物に52μl滅菌水中15mgの塩化ナトリウムを添加した。次いで、この混合物を、滅菌水で0.5mg/mLのアミカシンの薬物濃度に調整した。また、最終生成物は、0.066Mの塩化ナトリウムを含んだ。アミカシンの良い結晶化コクリエートを作製するために、脂質:薬物比を、10:1とした。
1.0mL D.D水中2mgアミカシンを、0.22μmフィルターを通して濾過し、2.0mL滅菌水中20mgの50%ダイズPSと合わせ(リポソームを、5、0.8及び0.45μmフィルターで濾過した)、アミカシンを含むリポソームを形成した。次いで、得られた混合物に、0.206mLの0.1M塩化カルシウムを添加し、コクリエートを形成した。次いで、結晶コクリエートの凝集サイズを縮小するため、コクリエートの混合物に264μl滅菌水中76mgの塩化ナトリウムを添加した。次いで、この混合物を、滅菌水で0.5mg/mLのアミカシンの薬物濃度に調整した。また、最終生成物は、0.33Mの塩化ナトリウムを含んだ。アミカシンの良い結晶化コクリエートを作製するために、脂質:薬物比を、10:1とした。
1.0mL D.D水中2mgアミカシンを、0.22μmフィルターを通して濾過し、2.0mL滅菌水中20mgの50%ダイズPSと合わせ(リポソームを、5、0.8及び0.45μmフィルターで濾過した)、アミカシンを含むリポソームを形成した。次いで、得られた混合物に、0.206mLの0.1M塩化カルシウムを添加し、コクリエートを形成した。次いで、結晶コクリエートの凝集サイズを縮小するため、コクリエートの混合物に524μl滅菌水中152mgの塩化ナトリウムを添加した。次いで、この混合物を、滅菌水で0.5mg/mLのアミカシンの薬物濃度に調整した。また、最終生成物は、0.66Mの塩化ナトリウムを含んだ。アミカシンの良い結晶化コクリエートを作製するために、脂質:薬物比を、10:1とした。
(インビボ研究のためのアミカシン結晶コクリエート処方物)
インビボ研究のためのアミカシン処方の手順:
#5.1処方実験:
20mL D.D水中200mgアミカシンを、0.22μmフィルターを通して濾過し、200mL滅菌水中2000mgの50%ダイズPSと合わせ(リポソームを、5、0.8及び0.45μmフィルターで濾過した)、アミカシンを含むリポソームを形成した。次いで、得られた混合物に、17mLの0.1M塩化カルシウムを添加し、コクリエートを形成した。次いで、コクリエートを、凍結乾燥下で濃縮し、10:1の脂質:アミカシン比を有する結晶コクリエート(約6.7mg/mL)を得た。
20mL D.D水中200mgアミカシンを、0.22μmフィルターを通して濾過し、200mL滅菌水中2000mgの50%ダイズPSと合わせ(リポソームを、5、0.8及び0.45μmフィルターで濾過した)、アミカシンを含むリポソームを形成した。次いで、得られた混合物に、17mLの0.1M塩化カルシウムを添加し、コクリエートを形成した。次いで、結晶コクリエートの凝集サイズを縮小するため、コクリエートの混合物に3.88mL滅菌水中1125.2mgの塩化ナトリウムを添加した。次いで、コクリエートを、凍結乾燥下で濃縮し、10:1の脂質:アミカシン比を有する結晶コクリエート(約6.7mg/mL及び0.66M塩化ナトリウム)を得た。
(アミノグルコシド結晶コクリエート処方物のインビトロ研究)
マクロファージ及び感染
細胞株:マウス腹腔マクロファージ細胞株(Raw 246.7)、及び/又はTHP-1、ヒトマクロファージ細胞株。細胞を、それぞれ、5%熱不活化ウシ胎仔血清を補ったDMEM及びRPMI-1640の中で培養した。マクロファージ単層を、24ウェル組織培養プレートに105のマクロファージを加えることによって、確立した。24時間後、単層を感染させ、そしてこの感染を、1時間にわたって生じさせ、次いで、細胞外細菌を、洗浄によって除去した。ウェル内容物のいくつかを溶解させ、そしてMiddlebrook 7H10アガープレート上にプレート培養し、細菌の細胞内接種を決定した。残りのウェルを、特許請求の範囲に記載の方法に従って調製した、種々のアミノグルコシド(すなわち、アミカシン、ゲンタマイシン及びパロモマイシン)コクリエートによって、毎日処理した。処理後、細胞単層を溶解し、そして溶解物を7H10アガー上にプレート培養して、細胞内充填物を定量した。
(アミカシン結晶コクリエート処方物のインビトロ研究)
方法:実施例4に示される通り、アミカシンコクリエート(Amkcch)処方物を、アミカシンコクリエート化効率及び粒子サイズについて、使用するPSの種類、PS:生物学的活性物質の比、PS:Ca++の比、及びNaCl濃度を変えることにより、最適化した。細胞内Ma感染に対するAmkcchの有効性を、M.アビウム株MAC 101若しくはMAC 109に感染したマウス腹腔マクロファージを用いて評価した。マウス腹腔マクロファージ(Mo) Raw 264.7細胞を、105細胞/ウェルにて播種した。Mo単層を、1:10の比で1時間にわたって感染させ、細胞外細菌を除去した。単層を、遊離のアミカシン及び/又はコクリエート調製物で4日間にわたって処理し、細胞内細菌の数を決定した。アッセイを、3回繰り返した。
結果:未処理の対照Ma株は、3.8×105〜4.9×106の範囲内に増殖した。遊離のアミカシン(10及び20mg/mL)で処理したMo内のMaは、それぞれ細菌6.1×104個及び3.4×104個にまで殺傷された。最適化Amkcch(10及び20mg/mL)は、10倍を超えて増強された有効性を示し、Moの中の細菌数を3.9×103個及び1.7×103個にまで減らした(遊離のアミカシンと比較してp<0.05)。
(アミカシン結晶コクリエート処方物のインビボ研究)
アミカシンコクリエートの処方を、開発した。アミカシンコクリエートのマイコバクテリウム・アビウム複合体(MAC)に対するインビボ有効性を、C57BL/6 blackマウスを用いて評価した。
- 各群12匹のマウスに、尾静脈注射により、M.アビウム101(8.1×107細菌/マウス)を感染させた。
- 7日間後、6匹のマウスを回収し、脾臓におけるMACの数を定量して、細菌負荷の基線を確立した(0時点)。
- 図2及び図3に示す通り、マウスを、種々のアミカシンコクリエートで処理した。
- 2週間にわたり、1.0mgのアミカシン/日にて。
- マウスを、3週と2日間後(処理の2週間後)に回収し、脾臓をホモジナイズして7H10アガー上に配置した。
- プレート上のコロニーを係数し、データを分析した。
図2及び図3に示す通り、I.P.若しくは経口で投与されたアミカシンコクリエートは、活性であり、脾臓における細菌負荷の量を減らした。高塩濃度のアミカシンコクリエート調製物は、経口であり
結論:アミカシンコクリエート処方物の経口送達は、IP遊離アミカシンに類似のインビボ有効性を示した。
(インビトロ研究のためのアミノグルコシド処方のための高塩手順)
#9.1処方実験:
1.0ml D.D水中の2mgのアミノグルコシドを、0.22μmフィルターを通して濾過し、2.0ml滅菌水中20mgの50%ダイズPSと合わせ(リポソームを、5、0.8及び0.45μmフィルターを通して濾過した)、アミノグルコシドを含むリポソームを形成した。次いで、得られた混合物に、0.206mlの0.1M塩化カルシウムを加え、コクリエートを形成した。次いで、この混合物を、アミノグルコシドの薬物濃度0.5mg/mlに滅菌水で調整した。アミノグリコシドの良い結晶化コクリエートを作製するために、脂質:薬物比は、約10:1であった。
1.0ml D.D水中の2mgのアミノグルコシドを、0.22μmフィルターを通して濾過し、2.0ml滅菌水中20mgの50%ダイズPSと合わせ(リポソームを、5、0.8及び0.45μmフィルターを通して濾過した)、アミノグルコシドを含むリポソームを形成した。次いで、得られた混合物に、0.206mlの0.1M塩化カルシウムを加え、コクリエートを形成した。結晶コクリエートの凝集サイズを縮小するために、次いで、52μl滅菌水中15mgの塩化ナトリウムをコクリエートの混合物に加えた。次いで、この混合物を、アミノグルコシドの薬物濃度0.5mg/mlに滅菌水で調整した。また、最終生成物は、0.066Mの塩化ナトリウムを含む。アミノグリコシドの良い結晶化コクリエートを作製するために、脂質:薬物比は、約10:1であった。
1.0ml D.D水中の2mgのアミノグルコシドを、0.22μmフィルターを通して濾過し、2.0ml滅菌水中20mgの50%ダイズPSと合わせ(リポソームを、5、0.8及び0.45μmフィルターを通して濾過した)、アミノグルコシドを含むリポソームを形成した。次いで、得られた混合物に、0.206mlの0.1M塩化カルシウムを加え、コクリエートを形成した。結晶コクリエートの凝集サイズを縮小するために、次いで、264μl滅菌水中76mgの塩化ナトリウムをコクリエートの混合物に加えた。次いで、この混合物を、アミノグルコシドの薬物濃度0.5mg/mlに滅菌水で調整した。また、最終生成物は、0.33Mの塩化ナトリウムを含む。アミノグリコシドの良い結晶化コクリエートを作製するために、脂質:薬物比は、約10:1であった。
1.0ml D.D水中の2mgのアミノグルコシドを、0.22μmフィルターを通して濾過し、2.0ml滅菌水中20mgの50%ダイズPSと合わせ(リポソームを、5、0.8及び0.45μmフィルターを通して濾過した)、アミノグルコシドを含むリポソームを形成した。次いで、得られた混合物に、0.206mlの0.1M塩化カルシウムを加え、コクリエートを形成した。結晶コクリエートの凝集サイズを縮小するために、次いで、524μl滅菌水中152mgの塩化ナトリウムをコクリエートの混合物に加えた。次いで、この混合物を、アミノグルコシドの薬物濃度0.5mg/mlに滅菌水で調整した。また、最終生成物は、0.66Mの塩化ナトリウムを含む。アミノグリコシドの良い結晶化コクリエートを作製するために、脂質:薬物比は、約10:1であった。
(アミカシン、ゲンタマイシン及びパロモマイシンの胆汁酸塩コクリエートのコクリエート化効率)
#10.1 インビトロ研究のための、胆汁酸塩による(カルシウムの後の)アミノグリコシド処方についての手順。
種々の量の胆汁酸塩(Sigma -Aldrichカタログ番号48305 Flukaコール酸ナトリウム塩約50%、デオキシコール酸ナトリウム塩約50%)によるアミノグリコシド処方物の結晶コクリエート:
0.2ml滅菌水中2mgのアミノグリコシドを、0.22μmフィルターを通して濾過し、2.0ml滅菌水中20mgの50%ダイズPSリポソームと合わせ(ダイズPSリポソームを、まず、5、0.8及び0.45μmのフィルターを通して濾過した)、アミノグリコシドを含むリポソームを形成した。次いで、得られた混合物に、0.159mlの0.1M塩化カルシウムを添加して勢いよく混合し、アミノグリコシドコクリエートを形成した。アミノグリコシドコクリエート結晶の粒子サイズをより小さくするため、次いで、20.4mgの胆汁酸塩をこのアミノグリコシドコクリエートの混合物に添加した。次いで、この混合物を、緩衝液により、懸濁液として、0.5mg/mlのアミノグリコシドの薬物濃度に調整した。最終アミノグリコシドコクリエート処方物は、11.3mM含んだ。
0.2ml滅菌水中2mgのアミノグリコシドを、0.22μmフィルターを通して濾過し、2.0ml滅菌水中20mgの50%ダイズPSリポソームと合わせ(ダイズPSリポソームを、まず、5、0.8及び0.45μmのフィルターを通して濾過した)、アミノグリコシドを含むリポソームを形成した。アミノグリコシドコクリエート結晶の粒子サイズをより小さくするため、次いで、20.4mgの胆汁酸塩をこのアミノグリコシドコクリエートの混合物に添加した。次いで、得られた混合物に、0.159mlの0.1M塩化カルシウムを添加して勢いよく混合し、アミノグリコシドコクリエートを形成した。次いで、この混合物を、緩衝液により、懸濁液として、0.5mg/mlのアミノグリコシドの薬物濃度に調整した。最終アミノグリコシドコクリエート処方物は、11.3mM含んだ。
コクリエート化百分率を、コクリエートを形成し、次いで遠心分離した後の、上清中のアミノグリコシド胆汁酸塩の量を測定すること(ニンヒドリンアッセイ)により、決定する。次いで、上清中の量を、コクリエート化プロセスの間の総量から減算する。これらの結果は、より低い胆汁酸塩濃度におけるコクリエート化において、50%ダイズPSが75% PS若しくは99.99% PSよりも効率的であることを明らかに示している。Aは、コクリエート化の後に添加された胆汁酸塩である。Bは、コクリエート化の前に添加された胆汁酸塩である。
Claims (35)
- 約40重量%〜74重量%のダイズホスファチジルセリンを含むダイズベースのリン脂質、
多価カチオン、及び
生物学的活性物質
を含むコクリエート。 - ダイズベースのリン脂質が、少なくともダイズホスファチジルセリン及びホスファチジン酸で構成される、請求項1に記載のコクリエート。
- ダイズベースのリン脂質が、約45重量%〜70重量%のダイズホスファチジルセリンを含む、請求項1又は2に記載のコクリエート。
- ダイズベースのリン脂質が、約45重量%〜55重量%のダイズホスファチジルセリンを含む、請求項3に記載のコクリエート。
- 生物学的活性物質が、タンパク質、小ペプチド、ポリヌクレオチド、アミノグリコシド、抗ウイルス剤、麻酔剤、抗生物質、抗真菌剤、抗癌剤、免疫抑制剤、ステロイド系抗炎症剤、非ステロイド系抗炎症剤、トランキライザー、栄養補助食品、薬草製品、ビタミン及び血管拡張剤からなる群より選択される少なくとも1つのメンバーである、請求項1〜4のいずれか一項に記載のコクリエート。
- 生物学的活性物質が、アミノグリコシド、アンホテリシンB、アシクロビル、アドリアマイシン、カバマゼピン(cabamazepine)、クルクミン、メルファラン、ニフェジピン、インドメタシン、ナプロキセン、エストロゲン類、テストステロン類、ステロイド類、フェニトイン、エルゴタミン類、カンナビノイド類、ラパマイシン、プロパニジド、プロポフォール、アルファジオン、エキノマイシン、硝酸ミコナゾール、テニポシド、タキサン、パクリタキセル及びタキソテレからなる群より選択される少なくとも1つのメンバーである、請求項5に記載のコクリエート。
- 多価カチオンが、Ca++、Zn++、Ba++、又はMg++である、請求項1〜6のいずれか一項に記載のコクリエート。
- 多価カチオンが、Ca++である、請求項1〜7のいずれか一項に記載のコクリエート。
- 生物学的活性物質が、アンホテリシンBである、請求項1〜8のいずれか一項に記載のコクリエート。
- 生物学的活性物質が、クルクミンである、請求項1〜8のいずれか一項に記載のコクリエート。
- 生物学的活性物質が、アミノグリコシドである、請求項1〜8のいずれか一項に記載のコクリエート。
- 生物学的活性物質が、アミカシンである、請求項1〜8のいずれか一項に記載のコクリエート。
- コクリエートが、胆汁酸塩をさらに含む、請求項1〜12のいずれか一項に記載のコクリエート。
- ダイズベースのリン脂質対胆汁酸塩の重量比が、20:1と0.5:1の間、好ましくは10:1と3:1の間である、請求項1〜13のいずれか一項に記載のコクリエート。
- ダイズベースのホスファチジルセリン/生物学的活性物質コクリエートを生産するための方法であって、
a.(i)ダイズホスファチジルセリンを、脂質二重層の約40重量%〜74重量%の量で含む脂質二重層、及び(ii)生物学的活性物質の充填物を有するリポソームを、水性媒体中で調製する工程、
b.多価カチオンを、(a)のリポソームの懸濁液に添加し、ダイズホスファチジルセリン/生物学的活性物質コクリエートを形成する工程、並びに
c.このダイズベースのホスファチジルセリン/生物学的活性物質コクリエートを集める工程を含む上記方法。 - 脂質二重層が約45重量%〜70重量%のダイズホスファチジルセリンを含む、請求項15に記載の方法。
- 脂質二重層が約45重量%〜55重量%のダイズホスファチジルセリンを含む、請求項16に記載の方法。
- 工程(a)において、リポソームの懸濁液を含む水性媒体が6.5〜7.5のpHを有する緩衝環境であり、生物学的活性物質の充填物が、リポソームに添加される前、pH10以上である、請求項15〜17のいずれか一項に記載の方法。
- リポソームの懸濁液が、ホスフェートによって緩衝化されている、請求項18に記載の方法。
- 生物学的活性物質が、タンパク質、小ペプチド、ポリヌクレオチド、抗ウイルス剤、麻酔剤、抗生物質、抗真菌剤、抗癌剤、免疫抑制剤、ステロイド系抗炎症剤、非ステロイド系抗炎症剤、トランキライザー、栄養補助食品、薬草製品、ビタミン及び血管拡張剤からなる群より選択される少なくとも1つのメンバーである、請求項15〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 生物学的活性物質が、アミノグリコシド、アンホテリシンB、アシクロビル、アドリアマイシン、カバマゼピン(cabamazepine)、クルクミン、メルファラン、ニフェジピン、インドメタシン、ナプロキセン、エストロゲン類、テストステロン類、ステロイド類、フェニトイン、エルゴタミン類、カンナビノイド類、ラパマイシン、プロパニジド、プロポフォール、アルファジオン、エキノマイシン、硝酸ミコナゾール、テニポシド、タキサン、パクリタキセル及びタキソテレからなる群より選択される少なくとも1つのメンバーである、請求項20に記載の方法。
- 多価カチオンが、Ca++、Zn++、Ba++、又はMg++である、請求項15〜21のいずれか一項に記載の方法。
- 多価カチオンが、Ca++である、請求項22に記載の方法。
- 生物学的活性物質が、アンホテリシンBである、請求項15〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 生物学的活性物質が、クルクミンである、請求項15〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 生物学的活性物質が、アミカシンである、請求項15〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 脂質二重層対生物学的活性物質の重量比が、約3:1と約20:1の間である、請求項15〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(b)の前に(a)のリポソームの懸濁液に胆汁酸塩を加える工程、又は工程(b)の後にダイズベースのホスファチジルセリン/生物学的活性物質コクリエートに胆汁酸塩を加える工程をさらに含み、脂質二重層対胆汁酸塩の重量比が、20:1と0.5:1の間、好ましくは、10:1と3:1との間である、請求項15〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 真菌感染を有する患者を処置する方法であって、(i)約40重量%〜74重量%のダイズホスファチジルセリンを含むダイズベースのリン脂質、(ii)多価カチオン、及び(iii)抗真菌剤を含む抗真菌に有効な量のコクリエートを患者に投与することを含む、上記方法。
- ダイズベースのリン脂質が、約45重量%〜55重量%のダイズホスファチジルセリンを含む、請求項29に記載の方法。
- 抗真菌剤が、アンホテリシンBである、請求項29又は30に記載の方法。
- 細菌感染を有する患者を処置する方法であって、(i)約40重量%〜74重量%のダイズホスファチジルセリンを含むダイズベースのリン脂質、(ii)多価カチオン、及び(iii)抗生物質を含む抗真菌に有効な量のコクリエートを患者に投与することを含む、上記方法。
- ダイズベースのリン脂質が、約45重量%〜55重量%のダイズホスファチジルセリンを含む、請求項32に記載の方法。
- 抗生物質が、アミノグリコシドである、請求項32又は33に記載の方法。
- 抗生物質が、アミカシンである、請求項32又は33に記載の方法。
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