JP2015519362A - 操作されたボツリヌス神経毒素 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、35 U.S.C. § 119(e) のもと、2012年5月30日に出願された米国仮特許出願第61/653,214号の恩典を主張し、その内容は全体として参照により本明細書に組み入れられる。
本発明は、米国立衛生研究所によって付与されたNCRR RR000168のもとで、政府の支援を受けてなされたものである。政府は、本発明において一定の権利を有する。
本発明は、神経筋障害の治療法の分野に関する。
ボツリヌス神経毒素は細菌毒素のファミリーであり、このファミリーは7つの主要な血清型(BoNT/A〜G)を含む1。これらの毒素は、ニューロンからの神経伝達物質放出を遮断することにより作用し、それによって動物およびヒトを麻痺させる。近年、BoNTは、増加する医学的状態のリストを治療するために広く用いられている:微量の毒素を局所注射することで、標的化領域においてニューロン活動を減弱させることができ、これは多くの医学的状態においておよび美容上の目的で有益であり得る2-4。
本発明の1つの局面は、プロテアーゼドメインと、プロテアーゼ切断部位と、移行ドメインと、血清型B、株1におけるV1118M;Y1183M;E1191M;E1191I;E1191Q;E1191T;S1199Y;S1199F;S1199L;S1201V;およびそれらの組み合わせからなる群より選択される置換変異に対応する1つまたは複数の置換変異を含むボツリヌス菌 (Clostridial botulinum) 血清型Bの改変受容体結合ドメイン (B-Hc) とを含む、ボツリヌス神経毒素 (BoNT) ポリペプチドに関する。1つの態様において、改変(B-Hc)は2つの置換変異を含む。1つの態様において、2つの置換変異は、E1191MおよびS1199L、E1191MおよびS1199Y、E1191MおよびS1199F、E1191QおよびS1199L、E1191QおよびS1199Y、またはE1191QおよびS1199Fに対応する。1つの態様において、2つの置換変異はE1191MおよびS1199Lに対応する。1つの態様において、2つの置換変異はE1191MおよびS1199Yに対応する。1つの態様において、2つの置換変異はE1191MおよびS1199Fに対応する。1つの態様において、2つの置換変異はE1191QおよびS1199Lに対応する。1つの態様において、2つの置換変異はE1191QおよびS1199Yに対応する。1つの態様において、2つの置換変異はE1191QおよびS1199Fに対応する。
本発明の局面は、改変受容体結合ドメインの取り込みによってそのヒト受容体への結合が改善されたボツリヌス菌神経毒素 (BoNT) ポリペプチドの作製に関する。これらの知見により、本明細書において同定された改変受容体結合ドメインを使用することによって、現在使用されているWT BoNTよりもヒトニューロンを標的化するための有効性および特異性が改善された新世代の治療用BoNTを作製することができる。
本明細書で用いられる場合、「結合親和性」という用語は、特定の受容体系に対してある分子の結合活性がどれくらい強いかを意味する。一般に、高い結合親和性は、結合ドメインとその受容体系との間のより大きい分子間力によって生じるのに対して、低い結合親和性は、リガンドとその受容体との間のより小さな分子間力を伴う。高い結合親和性は、結合ドメインのその受容体結合部位での滞留時間が、低い結合親和性の場合よりも長い。したがって、高い結合親和性を有する分子は、受容体系の結合部位を最大限に占有し、生理反応を引き起こすために、より低濃度の該分子が必要であることを意味する。逆に、低い結合親和性は、受容体系の受容体結合部位が最大限に占有され、最大の生理反応が得られるには、比較的高濃度の分子が必要であることを意味する。よって、結合親和性が高いために結合活性が増大した本発明のボツリヌス神経毒素は、より低用量の毒素の投与を可能とし、それによって非標的化領域への毒素の分散に伴う望ましくない副作用を軽減または予防する。
BoNT/Bが、ヒトSyt IIと結合できないためにヒトにおける特異性が低くかつ作用が弱いという観察は、BoNT/Aよりも比較的高い用量が必要である理由を説明できる。より高いBoNT/B用量は、抗体応答を誘発するおよび重篤な副作用が起こる機会の増加に対応する。したがって、BoNT/Bのヒト受容体Syt IIへの結合を改善して、ヒトニューロンを標的化するためのその有効性および特異性を増大させることによって、治療適用で用いられる毒素用量の減量が可能になるはずである。
本発明はまた、典型的に神経毒素で治療が行われる病態(例えば、骨格筋病態、平滑筋病態、腺病態、神経筋障害、自律神経障害、疼痛、または審美的/美容的病態)を治療するための方法を含む。このような病態は、熟練した実践者が判定して、望ましくないニューロン活動と関連している。本方法は、望ましくないニューロン活動を軽減するために、本明細書に記載される薬学的組成物(例えば、ボツリヌス神経毒素 (BoNT) またはキメラ分子を含む)の治療的有効量を哺乳動物の適切な位置に投与し、それによって病態を治療する段階を含む。投与は、組成物の有効量を、望ましくない活動を示しているニューロンに接触させる経路によるものである。
1. a) プロテアーゼドメインと;
b) プロテアーゼ切断部位と;
c) 移行ドメインと;
d) 血清型B、株1におけるV1118M;Y1183M;E1191M;E1191I;E1191Q;E1191T;S1199Y;S1199F;S1199L;S1201V;およびそれらの組み合わせからなる群より選択される置換変異に対応する1つまたは複数の置換変異を含む、ボツリヌス菌 (Clostridial botulinum) 血清型Bの改変受容体結合ドメイン (B-Hc) と
を含む、ボツリヌス神経毒素 (BoNT) ポリペプチド。
2. 改変(B-Hc)が2つの置換変異を含む、項目1に記載のBoNTポリペプチド。
3. 2つの置換変異が、E1191MおよびS1199L、E1191MおよびS1199Y、E1191MおよびS1199F、E1191QおよびS1199L、E1191QおよびS1199Y、またはE1191QおよびS1199Fに対応する、項目2に記載のBoNTポリペプチド。
4. 2つの置換変異がE1191MおよびS1199Lに対応する、項目2〜3のいずれか一項目に記載のBoNTポリペプチド。
5. 2つの置換変異がE1191MおよびS1199Yに対応する、項目2〜3のいずれか一項目に記載のBoNTポリペプチド。
6. 2つの置換変異がE1191MおよびS1199Fに対応する、項目2〜3のいずれか一項目に記載のBoNTポリペプチド。
7. 2つの置換変異がE1191QおよびS1199Lに対応する、項目2〜3のいずれか一項目に記載のBoNTポリペプチド。
8. 2つの置換変異がE1191QおよびS1199Yに対応する、項目2〜3のいずれか一項目に記載のBoNTポリペプチド。
9. 2つの置換変異がE1191QおよびS1199Fに対応する、項目2〜3のいずれか一項目に記載のBoNTポリペプチド。
10. a) プロテアーゼドメインと;
b) プロテアーゼ切断部位と;
c) 移行ドメインと;
d) 血清型B、株1のS1199またはS1201に対応する位置における置換変異を含む、ボツリヌス菌血清型Bの改変受容体結合ドメイン (B-Hc) と
を含む、ボツリヌス神経毒素 (BoNT) ポリペプチド。
11. 置換変異が、該置換変異を欠く同一分子と比較して、ヒトSytIIに対する改変B-Hcの増強した結合および/またはヒトSyt Iに対する改変B-Hcの低下した結合をもたらす、項目10に記載のBoNTポリペプチド。
12. 置換変異が、該置換変異を欠く同一分子と比較して、ヒトSytIIに対する改変B-Hcの増強した結合および/またはヒトSyt Iに対する改変B-Hcの増大した結合をもたらす、項目10に記載のBoNTポリペプチド。
13. 置換変異が、Sに取って代わるA、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、T、W、Y、およびVからなる群より選択される、項目11〜12のいずれか一項目に記載のBoNtポリペプチド。
14. 置換変異が、Sに取って代わる非天然アミノ酸である、項目11〜13のいずれか一項目に記載のBoNtポリペプチド。
15. 改変B-Hcが株1のものである、項目1〜14のいずれか一項目に記載のBoNTポリペプチド。
16. プロテアーゼドメイン、移行ドメイン、およびプロテアーゼ切断部位が、A、B、C、D、E、F、G、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される血清型に由来する、項目1〜15のいずれか一項目に記載のBoNTポリペプチド。
17. プロテアーゼドメイン、移行ドメイン、およびプロテアーゼ切断部位が、血清型B、株1に由来する、項目16に記載のBoNTポリペプチド。
18. プロテアーゼドメイン、移行ドメイン、およびプロテアーゼ切断部位が、血清型A、株1に由来する、項目16に記載のBoNTポリペプチド。
19. 血清型B、株1におけるV1118M;Y1183M;E1191M;E1191I;E1191Q;E1191T;S1199Y;S1199F;S1199L;S1201V;およびそれらの組み合わせからなる群より選択される置換変異に対応する1つまたは複数の置換変異を含むボツリヌス菌血清型Bの改変受容体結合ドメイン (B-Hc) を含む、ポリペプチド。
20. 改変(B-Hc)が2つの置換変異を含む、項目19に記載のポリペプチド。
21. 2つの置換変異が、E1191MおよびS1199L、E1191MおよびS1199Y、E1191MおよびS1199F、E1191QおよびS1199L、E1191QおよびS1199Y、またはE1191QおよびS1199Fに対応する、項目20に記載のポリペプチド。
22. 2つの置換変異がE1191MおよびS1199Lに対応する、項目20〜21のいずれか一項目に記載のポリペプチド。
23. 2つの置換変異がE1191MおよびS1199Yに対応する、項目20〜21のいずれか一項目に記載のポリペプチド。
24. 2つの置換変異がE1191MおよびS1199Fに対応する、項目20〜21のいずれか一項目に記載のポリペプチド。
25. 2つの置換変異がE1191QおよびS1199Lに対応する、項目20〜21のいずれか一項目に記載のポリペプチド。
26. 2つの置換変異がE1191QおよびS1199Yに対応する、項目20〜21のいずれか一項目に記載のポリペプチド。
27. 2つの置換変異がE1191QおよびS1199Fに対応する、項目20〜21のいずれか一項目に記載のポリペプチド。
28. 血清型B、株1のS1199またはS1201に対応する位置における置換変異を含むボツリヌス菌血清型Bの改変受容体結合ドメイン (B-Hc) を含む、ポリペプチド。
29. 置換変異が、該置換変異を欠く同一分子と比較して、ヒトSytIIに対する改変B-Hcの増強した結合および/またはヒトSyt Iに対する改変B-Hcの低下した結合をもたらす、項目28に記載のポリペプチド。
30. 置換変異が、該置換変異を欠く同一分子と比較して、ヒトSytIIに対する改変B-Hcの増強した結合および/またはヒトSyt Iに対する改変B-Hcの増大した結合をもたらす、項目28に記載のポリペプチド。
31. 置換変異が、Sに取って代わるA、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、T、W、Y、およびVからなる群より選択される、項目29〜30のいずれか一項目に記載のポリペプチド。
32. 置換変異が、Sに取って代わる非天然アミノ酸である、項目29〜31のいずれか一項目に記載のポリペプチド。
33. 改変B-Hcが株1のものである、項目19〜32のいずれか一項目に記載のポリペプチド。
34. 第2部分に連結された、ボツリヌス菌血清型Bの改変受容体結合ドメイン (B-Hc) である第1部分を含む、キメラ分子であって、該改変B-Hcが、血清型B、株1におけるV1118M;Y1183M;E1191M;E1191I;E1191Q;E1191T;S1199Y;S1199F;S1199L;S1201V;およびそれらの組み合わせからなる群より選択される置換変異に対応する1つまたは複数の置換変異を含む、キメラ分子。
35. 改変B-Hcが2つの置換変異を含む、項目33に記載のキメラ分子。
36. 2つの置換変異が、E1191MおよびS1199L、E1191MおよびS1199Y、E1191MおよびS1199F、E1191QおよびS1199L、E1191QおよびS1199Y、またはE1191QおよびS1199Fに対応する、項目35に記載のキメラ分子。
37. 2つの置換変異がE1191MおよびS1199Lに対応する、項目35〜36のいずれか一項目に記載のキメラ分子。
38. 2つの置換変異がE1191MおよびS1199Yに対応する、項目35〜36のいずれか一項目に記載のキメラ分子。
39. 2つの置換変異がE1191MおよびS1199Fに対応する、項目35〜36のいずれか一項目に記載のキメラ分子。
40. 2つの置換変異がE1191QおよびS1199Lに対応する、項目35〜36のいずれか一項目に記載のキメラ分子。
41. 2つの置換変異がE1191QおよびS1199Yに対応する、項目35〜36のいずれか一項目に記載のキメラ分子。
42. 2つの置換変異がE1191QおよびS1199Fに対応する、項目35〜36のいずれか一項目に記載のキメラ分子。
43. 改変B-Hcが、血清型B、株1のS1199またはS1201に対応する位置における置換変異を含むボツリヌス菌血清型Bの改変受容体結合ドメイン (B-Hc) を含む、項目34に記載のキメラ分子。
44. 置換変異が、該置換変異を欠く同一分子と比較して、ヒトSytIIに対する改変B-Hcの増強した結合および/またはヒトSyt Iに対する改変B-Hcの低下した結合をもたらす、項目43に記載のキメラ分子。
45. 置換変異が、該置換変異を欠く同一分子と比較して、ヒトSytIIに対する改変B-Hcの増強した結合および/またはヒトSyt Iに対する改変B-Hcの増大した結合をもたらす、項目43に記載のキメラ分子。
46. 置換変異が、Sに取って代わるA、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、T、W、Y、およびVからなる群より選択される、項目44〜45のいずれか一項目に記載のキメラ分子。
47. 置換変異が、Sに取って代わる非天然アミノ酸である、項目44〜46のいずれか一項目に記載のキメラ分子。
48. 改変B-Hcが株1のものである、項目43〜47のいずれか一項目に記載のキメラ分子。
49. 第1部分と第2部分が共有結合で連結されている、項目32〜48のいずれか一項目に記載のキメラ分子。
50. 第1部分と第2部分が非共有結合で連結されている、項目32〜48のいずれか一項目に記載のキメラ分子。
51. 第2部分が、小分子、核酸、短いポリペプチド、およびタンパク質からなる群より選択される、項目32〜50のいずれか一項目に記載のキメラ分子。
52. 第2部分が生物活性分子である、項目51に記載のキメラ分子。
53. 第2部分が治療用のポリペプチドまたは非ポリペプチド薬物である、項目51または52に記載のキメラ分子。
54. 項目1〜53のいずれか一項目に記載のポリペプチドまたはキメラ分子をコードするヌクレオチド配列を含む、核酸。
55. 項目54に記載の核酸を含む、核酸ベクター。
56. 項目55に記載の核酸ベクターまたは項目54に記載の核酸を含む、細胞。
57. 項目1〜53のいずれか一項目に記載のポリペプチドまたはキメラ分子を発現する、細胞。
58. 項目1〜18のいずれか一項目に記載のボツリヌス神経毒素 (BoNT) ポリペプチド、または項目34〜53のいずれか一項目に記載のキメラ分子、または項目55に記載の核酸ベクター、または項目54に記載の核酸を含む、薬学的組成物。
59. 薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、項目58に記載の薬学的組成物。
60. 項目58または59に記載の薬学的組成物と、該薬学的組成物の治療的投与のための説明書とを含む、キット。
61. ボツリヌス神経毒素 (BoNT) ポリペプチドを生成するための方法であって、該BoNTポリペプチドが産生される条件下で、項目57に記載の宿主細胞を培養する段階を含む方法。
62. 培養物からBoNTポリペプチドを回収する段階をさらに含む、項目61に記載の方法。
63. 望ましくないニューロン活動と関連した病態を治療するための方法であって、項目1〜18のいずれか一項目に記載のBoNTポリペプチドの治療的有効量を、対象に投与し、それによって、望ましくないニューロン活動を示している1つまたは複数のニューロンと接触させ、それによって該病態を治療する段階を含む方法。
64. 病態が、痙攣性発声障害、痙性斜頸、喉頭ジストニア、口下顎発声障害、舌ジストニア、頸部ジストニア、局所性手ジストニア、眼瞼痙攣、斜視、片側顔面痙攣、眼瞼障害、脳性麻痺、局所性痙縮および他の発声障害、痙攣性大腸炎、神経因性膀胱、アニスムス、四肢痙縮、チック、振戦、歯ぎしり、裂肛、アカラシア、嚥下障害および他の筋緊張障害および筋肉群の不随意運動を特徴とする他の障害、流涙、多汗症、唾液分泌過剰、消化管分泌過剰、分泌障害、筋痙攣による疼痛、頭痛、ならびに皮膚科学的または審美的/美容的病態からなる群より選択される、項目63に記載の方法。
65. 医薬における使用のための、項目1〜18のいずれか一項目に記載のボツリヌス神経毒素 (BoNT) ポリペプチド、項目58もしくは59に記載の薬学的組成物、または項目34〜53のいずれか一項目に記載のキメラ分子、または項目19〜33のいずれか一項目に記載のポリペプチド。
66. 望ましくないニューロン活動と関連した病態の治療における使用のための、項目1〜18のいずれか一項目に記載のボツリヌス神経毒素 (BoNT) ポリペプチド、項目58もしくは59に記載の薬学的組成物、または項目34〜53のいずれか一項目に記載のキメラ分子、または項目19〜33のいずれか一項目に記載のポリペプチド。
抗体および材料:マウスモノクローナル抗HA抗体は、Covanceから購入した (16B12)。ウシ混合脳ガングリオシドはMatreya LLC (Pleasant Gap, PA) から購入し、以前に記載された通りにTris緩衝生理食塩水(TBS:20 mM Tris、150 mM NaCl)中に再構成した9。BoNT/B (Okra) は、表示の株からE. Johnsonの研究室 (Madison , WI) で精製された。
Claims (66)
- a) プロテアーゼドメインと;
b) プロテアーゼ切断部位と;
c) 移行ドメインと;
d) 血清型B、株1におけるV1118M;Y1183M;E1191M;E1191I;E1191Q;E1191T;S1199Y;S1199F;S1199L;S1201V;およびそれらの組み合わせからなる群より選択される置換変異に対応する1つまたは複数の置換変異を含む、ボツリヌス菌 (Clostridial botulinum) 血清型Bの改変受容体結合ドメイン (B-Hc) と
を含む、ボツリヌス神経毒素 (BoNT) ポリペプチド。 - 改変(B-Hc)が2つの置換変異を含む、請求項1に記載のBoNTポリペプチド。
- 2つの置換変異が、E1191MおよびS1199L、E1191MおよびS1199Y、E1191MおよびS1199F、E1191QおよびS1199L、E1191QおよびS1199Y、またはE1191QおよびS1199Fに対応する、請求項2に記載のBoNTポリペプチド。
- 2つの置換変異がE1191MおよびS1199Lに対応する、請求項2〜3のいずれか一項に記載のBoNTポリペプチド。
- 2つの置換変異がE1191MおよびS1199Yに対応する、請求項2〜3のいずれか一項に記載のBoNTポリペプチド。
- 2つの置換変異がE1191MおよびS1199Fに対応する、請求項2〜3のいずれか一項に記載のBoNTポリペプチド。
- 2つの置換変異がE1191QおよびS1199Lに対応する、請求項2〜3のいずれか一項に記載のBoNTポリペプチド。
- 2つの置換変異がE1191QおよびS1199Yに対応する、請求項2〜3のいずれか一項に記載のBoNTポリペプチド。
- 2つの置換変異がE1191QおよびS1199Fに対応する、請求項2〜3のいずれか一項に記載のBoNTポリペプチド。
- a) プロテアーゼドメインと;
b) プロテアーゼ切断部位と;
c) 移行ドメインと;
d) 血清型B、株1のS1199またはS1201に対応する位置における置換変異を含む、ボツリヌス菌血清型Bの改変受容体結合ドメイン (B-Hc) と
を含む、ボツリヌス神経毒素 (BoNT) ポリペプチド。 - 置換変異が、該置換変異を欠く同一分子と比較して、ヒトSytIIに対する改変B-Hcの増強した結合および/またはヒトSyt Iに対する改変B-Hcの低下した結合をもたらす、請求項10に記載のBoNTポリペプチド。
- 置換変異が、該置換変異を欠く同一分子と比較して、ヒトSytIIに対する改変B-Hcの増強した結合および/またはヒトSyt Iに対する改変B-Hcの増大した結合をもたらす、請求項10に記載のBoNTポリペプチド。
- 置換変異が、Sに取って代わるA、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、T、W、Y、およびVからなる群より選択される、請求項11〜12のいずれか一項に記載のBoNtポリペプチド。
- 置換変異が、Sに取って代わる非天然アミノ酸である、請求項11〜13のいずれか一項に記載のBoNtポリペプチド。
- 改変B-Hcが株1のものである、請求項1〜14のいずれか一項に記載のBoNTポリペプチド。
- プロテアーゼドメイン、移行ドメイン、およびプロテアーゼ切断部位が、A、B、C、D、E、F、G、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される血清型に由来する、請求項1〜15のいずれか一項に記載のBoNTポリペプチド。
- プロテアーゼドメイン、移行ドメイン、およびプロテアーゼ切断部位が、血清型B、株1に由来する、請求項16に記載のBoNTポリペプチド。
- プロテアーゼドメイン、移行ドメイン、およびプロテアーゼ切断部位が、血清型A、株1に由来する、請求項16に記載のBoNTポリペプチド。
- 血清型B、株1におけるV1118M;Y1183M;E1191M;E1191I;E1191Q;E1191T;S1199Y;S1199F;S1199L;S1201V;およびそれらの組み合わせからなる群より選択される置換変異に対応する1つまたは複数の置換変異を含むボツリヌス菌血清型Bの改変受容体結合ドメイン (B-Hc) を含む、ポリペプチド。
- 改変(B-Hc)が2つの置換変異を含む、請求項19に記載のポリペプチド。
- 2つの置換変異が、E1191MおよびS1199L、E1191MおよびS1199Y、E1191MおよびS1199F、E1191QおよびS1199L、E1191QおよびS1199Y、またはE1191QおよびS1199Fに対応する、請求項20に記載のポリペプチド。
- 2つの置換変異がE1191MおよびS1199Lに対応する、請求項20〜21のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 2つの置換変異がE1191MおよびS1199Yに対応する、請求項20〜21のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 2つの置換変異がE1191MおよびS1199Fに対応する、請求項20〜21のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 2つの置換変異がE1191QおよびS1199Lに対応する、請求項20〜21のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 2つの置換変異がE1191QおよびS1199Yに対応する、請求項20〜21のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 2つの置換変異がE1191QおよびS1199Fに対応する、請求項20〜21のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 血清型B、株1のS1199またはS1201に対応する位置における置換変異を含むボツリヌス菌血清型Bの改変受容体結合ドメイン (B-Hc) を含む、ポリペプチド。
- 置換変異が、該置換変異を欠く同一分子と比較して、ヒトSytIIに対する改変B-Hcの増強した結合および/またはヒトSyt Iに対する改変B-Hcの低下した結合をもたらす、請求項28に記載のポリペプチド。
- 置換変異が、該置換変異を欠く同一分子と比較して、ヒトSytIIに対する改変B-Hcの増強した結合および/またはヒトSyt Iに対する改変B-Hcの増大した結合をもたらす、請求項28に記載のポリペプチド。
- 置換変異が、Sに取って代わるA、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、T、W、Y、およびVからなる群より選択される、請求項29〜30のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 置換変異が、Sに取って代わる非天然アミノ酸である、請求項29〜31のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 改変B-Hcが株1のものである、請求項19〜32のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 第2部分に連結された、ボツリヌス菌血清型Bの改変受容体結合ドメイン (B-Hc) である第1部分を含む、キメラ分子であって、該改変B-Hcが、血清型B、株1におけるV1118M;Y1183M;E1191M;E1191I;E1191Q;E1191T;S1199Y;S1199F;S1199L;S1201V;およびそれらの組み合わせからなる群より選択される置換変異に対応する1つまたは複数の置換変異を含む、キメラ分子。
- 改変B-Hcが2つの置換変異を含む、請求項33に記載のキメラ分子。
- 2つの置換変異が、E1191MおよびS1199L、E1191MおよびS1199Y、E1191MおよびS1199F、E1191QおよびS1199L、E1191QおよびS1199Y、またはE1191QおよびS1199Fに対応する、請求項35に記載のキメラ分子。
- 2つの置換変異がE1191MおよびS1199Lに対応する、請求項35〜36のいずれか一項に記載のキメラ分子。
- 2つの置換変異がE1191MおよびS1199Yに対応する、請求項35〜36のいずれか一項に記載のキメラ分子。
- 2つの置換変異がE1191MおよびS1199Fに対応する、請求項35〜36のいずれか一項に記載のキメラ分子。
- 2つの置換変異がE1191QおよびS1199Lに対応する、請求項35〜36のいずれか一項に記載のキメラ分子。
- 2つの置換変異がE1191QおよびS1199Yに対応する、請求項35〜36のいずれか一項に記載のキメラ分子。
- 2つの置換変異がE1191QおよびS1199Fに対応する、請求項35〜36のいずれか一項に記載のキメラ分子。
- 改変B-Hcが、血清型B、株1のS1199またはS1201に対応する位置における置換変異を含むボツリヌス菌血清型Bの改変受容体結合ドメイン (B-Hc) を含む、請求項34に記載のキメラ分子。
- 置換変異が、該置換変異を欠く同一分子と比較して、ヒトSytIIに対する改変B-Hcの増強した結合および/またはヒトSyt Iに対する改変B-Hcの低下した結合をもたらす、請求項43に記載のキメラ分子。
- 置換変異が、該置換変異を欠く同一分子と比較して、ヒトSytIIに対する改変B-Hcの増強した結合および/またはヒトSyt Iに対する改変B-Hcの増大した結合をもたらす、請求項43に記載のキメラ分子。
- 置換変異が、Sに取って代わるA、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、T、W、Y、およびVからなる群より選択される、請求項44〜45のいずれか一項に記載のキメラ分子。
- 置換変異が、Sに取って代わる非天然アミノ酸である、請求項44〜46のいずれか一項に記載のキメラ分子。
- 改変B-Hcが株1のものである、請求項43〜47のいずれか一項に記載のキメラ分子。
- 第1部分と第2部分が共有結合で連結されている、請求項32〜48のいずれか一項に記載のキメラ分子。
- 第1部分と第2部分が非共有結合で連結されている、請求項32〜48のいずれか一項に記載のキメラ分子。
- 第2部分が、小分子、核酸、短いポリペプチド、およびタンパク質からなる群より選択される、請求項32〜50のいずれか一項に記載のキメラ分子。
- 第2部分が生物活性分子である、請求項51に記載のキメラ分子。
- 第2部分が治療用のポリペプチドまたは非ポリペプチド薬物である、請求項51または52に記載のキメラ分子。
- 請求項1〜53のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはキメラ分子をコードするヌクレオチド配列を含む、核酸。
- 請求項54に記載の核酸を含む、核酸ベクター。
- 請求項55に記載の核酸ベクターまたは請求項54に記載の核酸を含む、細胞。
- 請求項1〜53のいずれか一項に記載のポリペプチドまたはキメラ分子を発現する、細胞。
- 請求項1〜18のいずれか一項に記載のボツリヌス神経毒素 (BoNT) ポリペプチド、または請求項34〜53のいずれか一項に記載のキメラ分子、または請求項55に記載の核酸ベクター、または請求項54に記載の核酸を含む、薬学的組成物。
- 薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項58に記載の薬学的組成物。
- 請求項58または59に記載の薬学的組成物と、該薬学的組成物の治療的投与のための説明書とを含む、キット。
- ボツリヌス神経毒素 (BoNT) ポリペプチドを生成するための方法であって、該BoNTポリペプチドが産生される条件下で、請求項57に記載の宿主細胞を培養する段階を含む方法。
- 培養物からBoNTポリペプチドを回収する段階をさらに含む、請求項61に記載の方法。
- 望ましくないニューロン活動と関連した病態を治療するための方法であって、請求項1〜18のいずれか一項に記載のBoNTポリペプチドの治療的有効量を、対象に投与し、それによって、望ましくないニューロン活動を示している1つまたは複数のニューロンと接触させ、それによって該病態を治療する段階を含む方法。
- 病態が、痙攣性発声障害、痙性斜頸、喉頭ジストニア、口下顎発声障害、舌ジストニア、頸部ジストニア、局所性手ジストニア、眼瞼痙攣、斜視、片側顔面痙攣、眼瞼障害、脳性麻痺、局所性痙縮および他の発声障害、痙攣性大腸炎、神経因性膀胱、アニスムス、四肢痙縮、チック、振戦、歯ぎしり、裂肛、アカラシア、嚥下障害および他の筋緊張障害および筋肉群の不随意運動を特徴とする他の障害、流涙、多汗症、唾液分泌過剰、消化管分泌過剰、分泌障害、筋痙攣による疼痛、頭痛、ならびに皮膚科学的または審美的/美容的病態からなる群より選択される、請求項63に記載の方法。
- 医薬における使用のための、請求項1〜18のいずれか一項に記載のボツリヌス神経毒素 (BoNT) ポリペプチド、請求項58もしくは59に記載の薬学的組成物、または請求項34〜53のいずれか一項に記載のキメラ分子、または請求項19〜33のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 望ましくないニューロン活動と関連した病態の治療における使用のための、請求項1〜18のいずれか一項に記載のボツリヌス神経毒素 (BoNT) ポリペプチド、請求項58もしくは59に記載の薬学的組成物、または請求項34〜53のいずれか一項に記載のキメラ分子、または請求項19〜33のいずれか一項に記載のポリペプチド。
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