KR20150029656A - 가공된 보툴리눔 신경독소 - Google Patents
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Abstract
혈청형 B, 스트레인 1에서의 치환 돌연변이인, V1118M; Y1183M; E1191M; E1191I; E1191Q; E1191T; S1199Y; S1199F; S1199L; S1201V; 또는 이들의 조합에 해당하는 하나 이상의 치환 돌연변이를 포함하는, 클로스트리디알 보툴리눔 혈청형 B의 변형된 수용체 결합 도메인(B-Hc)을 갖는 보툴리눔 신경독소 (BoNT) 폴리펩티드를 개시한다. 특정 조합 돌연변이는 E1191M 및 S1199L, E1191M 및 S1199Y, E1191M 및 S1199F, E1191Q 및 S1199L, E1191Q 및 S1199Y, 또는 E1191Q 및 S1199F를 포함한다. 다른 치환 돌연변이가 또한 개시되어 있다. 분리된 변형된 수용체 결합 도메인, 키메라 분자, 약학적 조성물, 및 상기를 사용하는 방법이 개시되어 있다.
Description
관련 출원의 상호-참조
본 출원은 2012년 5월 30일에 출원된 미국 가출원 제61/653,214호의 35 U.S.C.§ 119(e) 하의 이익을 주장하며, 그 내용은 본 명세서에 그 전문이 참조로 포함된다.
정부 지원
본 발명은 미국 국립보건원에 의해 수여된 NCRR RR000168 하의 정부 지원으로 이루어졌다. 정부는 본 발명에 대해 특정 권리를 가진다.
본 발명의 기술분야
본 발명은 신경근 장애에 대한 치료 분야에 관한 것이다.
보툴리눔 신경독소는 7 개의 메이저 혈청형 (BoNT/A-G)1을 포함하는, 일종의 세균 독소이다. 이 독소는 뉴런으로부터의 신경전달물질 방출을 차단하여 동물 및 인간을 마비시킴으로써 작용한다. 최근, BoNT는 점점 늘어나는 목록의 병태(condition)를 치료하는데 널리 사용되어 왔다: 미세량의 독소의 국소 주입은 타겟 영역에서의 뉴런 활성을 약화시킬 수 있고, 이는 많은 병태 뿐만 아니라 미용 목적을 위해 유익할 수 있다2 -4.
BoNT/A 및 BoNT/B는 인간에게의 사용에 대해 현재 FDA-승인된 단 2개의 BoNT이다2-4. 이들은 서열 변형(sequence modification)이 없는, 세균으로부터 정제된 독소이다(야생형, WT로 정의됨). BoNT 적용이 증가됨에 따라, 한계 및 부작용이 보고되고 있다. 주요 한계는 향후 치료를 효과적이지 못하게 하는, 환자에서의 중화 항체(neutralizing antibody)의 생성이다5. BoNT 용법의 종료 후에는 종종 환자의 장애를 치료/완화시키기 위한 다른 효과적인 방법이 없게 된다. 항체 반응의 가능성은 독소 투여량 및 주입의 빈도 모두와 직접적으로 관련된다5. 따라서, 이 한계는 독소의 상대적으로 높은 투여량과 관련되는, 근육 경련의 치료시 주로 발생한다. 일관되게, 항체 반응은 극히 낮은 독소 투여량을 사용하는, 미용적 응용에서는 관찰되지 않고 있다5.
주요 부작용은 근육 경련 치료와 대개 연관되나 미용적 응용과는 연관되지 않는다. 이는 부작용이 대개 신체의 다른 영역으로의 독소의 확산에 기인하기 때문이며 독소 확산의 가능성은 주입된 투여량과 직접적으로 관련된다. 부작용은 안검 하수증 및 복시증과 같은 일시적인 심각하지 않은 사건으로부터 생명-위협 사건 심지어 사망에까지 이른다6 ,7. Dr. Sidney Wolfe에 의해 2008년에 FDA에 제출된 진정서에는, 16건의 사망을 포함하는, 총 180건의 심각한 부작용이 기록되어 있다. 그 결과, 유럽 연합에 의해 발표된 유사한 경고문을 따라, FDA는 현재 모든 BoNT 제품에 대해 독소의 확산의 위험을 강조하는, "블랙 박스 경고문(lack box warning)"을 요구하고 있다.
중화 항체의 생성 및 독소 확산 모두는 주입된 투여량과 직접적으로 관련되기 때문에, (동일한 수준의 독소 활성을 유지하는 한편) 독소 투여량을 저하시키는 것이 매우 요망되고, 이는 개개의 독소 분자의 효능이 향상되어야 하는 것을 의미한다. 뉴런에 대한 향상된 특이성을 갖는 이 변형(modified) BoNT는, 또한 다른 세포 유형으로의 비-특이적 진입(entry)으로 인한 임의의 잠재적인 오프-타겟 효과(off-target effects)를 감소시킬 것이다.
BoNT는 문헌에 잘 정의된, 그것의 수용체 결합 도메인(BoNT-HC, 도 1A, B)1을 통해 그것의 특이적 수용체에 결합됨으로써 뉴런을 타겟팅하고 그것에 들어간다. 수용체 결합은 뉴런을 인식하는 BoNT의 효능 및 특이성에 영향을 준다. BoNT의 수용체 결합 능력을 향상시키는 것은 뉴런을 타겟팅하는 그것의 효능 및 특이성을 향상시킬 것이다. 대부분의 BoNT의 수용체가 확인되었다 (도 1C). BoNT/B, D-C, 및 G는 그들의 수용체로서 2개의 상동의 시냅스 소포 단백질 시냅토태그민 I 및 Ⅱ (Syt I/Ⅱ)을 공유하고8 -13, 한편 BoNT/A, E, D, 및 F는 다른 시냅스 소포 단백질 SV2를 사용한다9 ,14-18. 단백질 수용체에 더하여, 모든 BoNT는 뉴런 표면에 풍부한 지질 공수용체(co-receptor) 강글리오시드 (도 1D)를 요구한다19. 설치류 및 아마도 대부분의 포유동물에서의 2개의 Syt 이소폼(isoform) 중에서, Syt Ⅱ는 Syt I보다 ~10 배 높은 결합 친화성을 갖고, 또한 BoNT에 대해 타겟팅된 뉴런인, 운동신경 말단에서 발현되는 우성의 이소폼(dominant isoform)이다 (도 2A)20,21. 따라서, (대부분의 연구가 수행된) 설치류에서, 운동신경 말단에서 Syt Ⅱ는 메이저 독소 수용체로, 한편 Syt I은 마이너 독소 수용체로 고려된다.
혹자는 BoNT는 이미 뉴런에 대한 높은 특이성을 가진다고 주장할 수 있는데, 뉴런에의 이들의 결합이 추가로 개선되는 것이 가능할까? 그 대답은 인간에 대해 "그렇다"인데, 이는 최근 인간 Syt Ⅱ가, 독소 결합 부위 내에서의 설치류 (래트/마우스) Syt Ⅱ로부터의 특이한 아미노산 변화로 인해, BoNT/B에 대한 수용체로서 대폭 감소된 결합과 기능을 갖는 것이 발견되었기 때문이다13 ,22. 이는 54 위치 (마우스 Syt Ⅱ 서열)에서의 페닐알라닌 (F)으로부터 류신 (L)으로의 변화이다 (도 2B). 서열 정렬(sequence alignment)은 이 위치에서의 페닐알라닌이 오리너구리, 어류, 설치류, 및 원숭이를 포함하는 척추동물에 걸쳐 Syt I 및 Syt Ⅱ 모두에서 고도로 보존되어 있는 것을 나타냈다23. 단지 인간 및 침팬지 Syt Ⅱ만 이 위치에 류신을 함유한다. 이 잔기 변화의 결과에 따라, 인간 및 침팬지 Syt Ⅱ는 마우스 Syt Ⅱ와 비교하여 BoNT/B, D-C, 및 G에 대한 매우 감소된 결합을 가지고 (도 2C), BoNT/B의 진입을 매개하는데 유의하게 덜 효과적이다 (도 2D). 인간 및 침팬지 Syt I는 여전히 동일 위치에 페닐알라닌을 함유하고 BoNT/B, D-C, 및 G에 결합할 수 있기 때문에 (도 2E), 인간에서의 BoNT/B, D-C, 및 G에 대한 고친화력 수용체는 마이너 수용체 Syt I로 제한된다. 이 발견은 환자에게서의 동일한 수준의 치료적 효과를 달성하기 위해 (상이한 수용체에 결합되는) BoNT/A보다 더 높은 투여량의 BoNT/B가 필요해지는 임상적 관찰에 대한 설명을 제공한다24 ,25. 이전에는 이 관찰은 다른 이유, 예컨대 사용되는 제제에서의 활성 신경독소의 백분율에 기인한 것으로 여겨졌다. BoNT/B와 인간 Syt Ⅱ 대 다른 종의 Syt Ⅱ의 이와 같은 결합 차이의 최근의 관찰은, BoNT/B의 다른 잔기들이 인간 Syt Ⅱ에 대한 결합과 관련될 수 있음을 제시한다. 이와 같이, 설치류 SytⅡ에 대한 결합에 영향을 주는 것으로 예상되는 BoNT/B에 대한 서열 변형은 인간 Syt Ⅱ에 대한 BoNT/B 결합에 예상 외의 영향을 줄 수 있다.
요약
본 발명의 하나의 양태는 프로테아제 도메인(protease domain), 프로테아제 절단 부위(protease cleavage site), 전위 도메인(translocation domain) 및 V1118M; Y1183M; E1191M; E1191I; E1191Q; E1191T; S1199Y; S1199F; S1199L; S1201V; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 혈청형 B, 스트레인 1(strain 1)에서의 치환 돌연변이에 해당하는 하나 이상의 치환 돌연변이를 포함하는, 클로스트리디알 보툴리눔 혈청형 B의 변형된 수용체 결합 도메인(modified receptor binding domain of Clostridial botulinum serotype B (B-Hc))을 포함하는, 보툴리눔 신경독소 (BoNT) 폴리펩티드에 관한 것이다. 하나의 실시형태에 있어서, 상기 변형된 (B-Hc)는 2개의 치환 돌연변이를 포함한다. 하나의 실시형태에 있어서, 상기 2개의 치환 돌연변이는 E1191M 및 S1199L, E1191M 및 S1199Y, E1191M 및 S1199F, E1191Q 및 S1199L, E1191Q 및 S1199Y, 또는 E1191Q 및 S1199F에 해당한다. 하나의 실시형태에 있어서, 상기 2개의 치환 돌연변이는 E1191M 및 S1199L에 해당한다. 하나의 실시형태에 있어서, 상기 2개의 치환 돌연변이는 E1191M 및 S1199Y에 해당한다. 하나의 실시형태에 있어서, 상기 2개의 치환 돌연변이는 E1191M 및 S1199F에 해당한다. 하나의 실시형태에 있어서, 상기 2개의 치환 돌연변이는 E1191Q 및 S1199L에 해당한다. 하나의 실시형태에 있어서, 상기 2개의 치환 돌연변이는 E1191Q 및 S1199Y에 해당한다. 하나의 실시형태에 있어서, 상기 2개의 치환 돌연변이는 E1191Q 및 S1199F에 해당한다.
본 발명의 다른 양태는 프로테아제 도메인, 프로테아제 절단 부위, 전위 도메인 및 혈청형 B, 스트레인 1의 S1199 또는 S1201에 해당하는 위치에서의 치환 돌연변이를 포함하는, 클로스트리디알 보툴리눔 혈청형 B의 변형된 수용체 결합 도메인(B-Hc)을 포함하는 보툴리눔 신경독소 (BoNT) 폴리펩티드에 관한 것이다. 하나의 실시형태에 있어서, 상기 치환 돌연변이는 상기 치환 돌연변이가 없는 동일한 분자와 비교하여, 인간 SytⅡ에 대한 상기 변형된 B-Hc의 향상된 결합 및/또는 인간 Syt I에 대한 상기 변형된 B-Hc의 감소된 결합을 생성한다. 하나의 실시형태에 있어서, 상기 치환 돌연변이는 상기 치환 돌연변이가 없는 동일한 분자와 비교하여, 인간 SytⅡ에 대한 상기 변형된 B-Hc의 향상된 결합 및/또는 인간 Syt I에 대한 상기 변형된 B-Hc의 증가된 결합을 생성한다. 하나의 실시형태에 있어서, 상기 치환 돌연변이는 S를 대체하는 A, R, N, D, C, Q, E, G, H, I, L, K, M, F, P, T, W, Y 및 V로 이루어진 군으로부터 선택된다. 하나의 실시형태에 있어서, 상기 치환 돌연변이는 S를 대체하는 비-자연 발생 아미노산이다. 하나의 실시형태에 있어서, 상기 변형된 B-Hc는 스트레인 1의 것이다. 하나의 실시형태에 있어서, 상기 프로테아제 도메인, 전위 도메인, 및 프로테아제 절단 부위는 A, B, C, D, E, F, G, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 혈청형으로부터의 것이다. 하나의 실시형태에 있어서, 상기 프로테아제 도메인, 전위 도메인, 및 프로테아제 절단 부위는 혈청형 B, 스트레인 1로부터의 것이다. 하나의 실시형태에 있어서, 상기 프로테아제 도메인, 전위 도메인, 및 프로테아제 절단 부위는 혈청형 A, 스트레인 1로부터의 것이다.
본 발명의 다른 양태는 V1118M; Y1183M; E1191M; E1191I; E1191Q; E1191T; S1199Y; S1199F; S1199L; S1201V; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 혈청형 B, 스트레인 1에서의 치환 돌연변이에 해당되는 하나 이상의 치환 돌연변이를 포함하는, 클로스트리디알 보툴리눔 혈청형 B의 변형된 수용체 결합 도메인(B-Hc)을 포함하는 폴리펩티드에 관한 것이다. 하나의 실시형태에 있어서, 상기 변형된 (B-Hc)는 2개의 치환 돌연변이를 포함한다. 하나의 실시형태에 있어서, 상기 2개의 치환 돌연변이는 E1191M 및 S1199L, E1191M 및 S1199Y, E1191M 및 S1199F, E1191Q 및 S1199L, E1191Q 및 S1199Y, 또는 E1191Q 및 S1199F에 해당한다. 하나의 실시형태에 있어서, 상기 2개의 치환 돌연변이는 E1191M 및 S1199L에 해당한다. 하나의 실시형태에 있어서, 상기 2개의 치환 돌연변이는 E1191M 및 S1199Y에 해당한다. 하나의 실시형태에 있어서, 상기 2개의 치환 돌연변이는 E1191M 및 S1199F에 해당한다. 하나의 실시형태에 있어서, 상기 2개의 치환 돌연변이는 E1191Q 및 S1199L에 해당한다. 하나의 실시형태에 있어서, 상기 2개의 치환 돌연변이는 E1191Q 및 S1199Y에 해당한다. 하나의 실시형태에 있어서, 상기 2개의 치환 돌연변이는 E1191Q 및 S1199F에 해당한다.
본 발명의 다른 양태는 혈청형 B, 스트레인 1의 S1199 또는 S1201에 해당하는 위치에서의 치환 돌연변이를 포함하는, 클로스트리디알 보툴리눔 혈청형 B의 변형된 수용체 결합 도메인(B-Hc)을 포함하는 폴리펩티드에 관한 것이다. 하나의 실시형태에 있어서, 상기 치환 돌연변이는 상기 치환 돌연변이가 없는 동일한 분자와 비교하여, 인간 SytⅡ에 대한 상기 변형된 B-Hc의 향상된 결합 및/또는 인간 Syt I에 대한 상기 변형된 B-Hc의 감소된 결합을 생성한다. 하나의 실시형태에 있어서, 상기 치환 돌연변이는 상기 치환 돌연변이가 없는 동일한 분자와 비교하여, 인간 SytⅡ에 대한 상기 변형된 B-Hc의 향상된 결합 및/또는 인간 Syt I에 대한 상기 변형된 B-Hc의 증가된 결합을 생성한다. 하나의 실시형태에 있어서, 상기 치환 돌연변이는 S를 대체하는 A, R, N, D, C, Q, E, G, H, I, L, K, M, F, P, T, W, Y 및 V로 이루어진 군으로부터 선택된다. 하나의 실시형태에 있어서, 상기 치환 돌연변이는 S를 대체하는 비-자연 발생 아미노산이다. 하나의 실시형태에 있어서, 상기 변형된 B-Hc는 스트레인 1의 것이다.
본 발명의 다른 양태는 제2 부분에 연결된, 클로스트리디알 보툴리눔 혈청형 B의 변형된 수용체 결합 도메인(B-Hc)인 제1 부분을 포함하는 키메라 분자에 관한 것으로, 상기 변형된 B-Hc는 V1118M; Y1183M; E1191M; E1191I; E1191Q; E1191T; S1199Y; S1199F; S1199L; S1201V 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 혈청형 B, 스트레인 1에서의 치환 돌연변이에 해당하는 하나 이상의 치환 돌연변이를 포함한다. 하나의 실시형태에 있어서, 상기 변형된 B-Hc는 2개의 치환 돌연변이를 포함한다. 하나의 실시형태에 있어서, 상기 2개의 치환 돌연변이는 E1191M 및 S1199L, E1191M 및 S1199Y, E1191M 및 S1199F, E1191Q 및 S1199L, E1191Q 및 S1199Y, 또는 E1191Q 및 S1199F에 해당한다. 하나의 실시형태에 있어서, 상기 2개의 치환 돌연변이는 E1191M 및 S1199L에 해당한다. 하나의 실시형태에 있어서, 상기 2개의 치환 돌연변이는 E1191M 및 S1199Y에 해당한다. 하나의 실시형태에 있어서, 상기 2개의 치환 돌연변이는 E1191M 및 S1199F에 해당한다. 하나의 실시형태에 있어서, 상기 2개의 치환 돌연변이는 E1191Q 및 S1199L에 해당한다. 하나의 실시형태에 있어서, 상기 2개의 치환 돌연변이는 E1191Q 및 S1199Y에 해당한다. 하나의 실시형태에 있어서, 상기 2개의 치환 돌연변이는 E1191Q 및 S1199F에 해당한다. 하나의 실시형태에 있어서, 상기 변형된 B-Hc는 혈청형 B, 스트레인 1의 S1199 또는 S1201에 해당하는 위치에서의 치환 돌연변이를 포함하는, 클로스트리디알 보툴리눔 혈청형 B의 변형된 수용체 결합 도메인(B-Hc)을 포함한다. 하나의 실시형태에 있어서, 상기 치환 돌연변이는 상기 치환 돌연변이가 없는 동일한 분자와 비교하여, 인간 SytⅡ에 대한 상기 변형된 B-Hc의 향상된 결합 및/또는 인간 Syt I에 대한 상기 변형된 B-Hc의 감소된 결합을 생성한다. 하나의 실시형태에 있어서, 상기 치환 돌연변이는 상기 치환 돌연변이가 없는 동일한 분자와 비교하여, 인간 SytⅡ에 대한 상기 변형된 B-Hc의 향상된 결합 및/또는 인간 Syt I에 대한 상기 변형된 B-Hc의 증가된 결합을 생성한다. 하나의 실시형태에 있어서, 상기 치환 돌연변이는 S를 대체하는 A, R, N, D, C, Q, E, G, H, I, L, K, M, F, P, T, W, Y 및 V로 이루어진 군으로부터 선택된다. 하나의 실시형태에 있어서, 상기 치환 돌연변이는 S를 대체하는 비-자연 발생 아미노산이다. 하나의 실시형태에 있어서, 상기 변형된 B-Hc는 스트레인 1의 것이다. 하나의 실시형태에 있어서, 제1 부분과 제2 부분은 공유 결합된다. 하나의 실시형태에 있어서, 제1 부분과 제2 부분은 비공유 결합된다. 하나의 실시형태에 있어서, 제2 부분은 소분자, 핵산, 짧은 폴리펩티드 및 단백질로 이루어진 군으로부터 선택된다. 하나의 실시형태에 있어서, 제2 부분은 생활성 분자이다. 하나의 실시형태에 있어서, 제2 부분은 치료적 폴리펩티드 또는 비-폴리펩티드 약물(drug)이다.
본 발명의 다른 양태는 본원에 기술된 폴리펩티드 또는 키메라 분자를 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 본원에 기술된 핵산을 포함하는 핵산 벡터에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 본원에 기술된 핵산 벡터 또는 본원에 기술된 핵산을 포함하는 세포에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 본원에 기술된 폴리펩티드 또는 키메라 분자를 발현하는 세포에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 본원에 기술된 보툴리눔 신경독소 (BoNT) 폴리펩티드, 또는 본원에 기술된 키메라 분자, 또는 본원에 기술된 핵산 벡터, 또는 본원에 기술된 핵산을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 하나의 실시형태에 있어서, 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 본원에 기술된 약학적 조성물 및 약학적 조성물의 치료적 투여를 위한 지시사항을 포함하는 키트에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 보툴리눔 신경독소 (BoNT) 폴리펩티드의 제조 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 BoNT 폴리펩티드가 생성되는 조건 하에서 본원에 기술된 호스트 세포를 배양하는 단계를 포함한다. 하나의 실시형태에 있어서, 상기 방법은 배양액으로부터 BoNT 폴리펩티드를 회수하는 단계를 추가로 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 본원에 기술된 BoNT 폴리펩티드의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하여 그에 의해 원치않는 뉴런 활성을 나타내는 하나 이상의 뉴런을 접촉시키고, 그에 의해 병태를 치료하는 것을 포함하는, 원치 않는 뉴런 활성과 관련된 병태의 치료 방법에 관한 것이다. 하나의 실시형태에 있어서, 병태는 연축성 발성장애 (spasmodic dysphonia), 연축성 사경증 (spasmodic torticollis), 후두 연축성발성부진 (laryngeal dystonia), 입턱 근육긴장이상증 (oromandibular dysphonia), 혀 근긴장이상증 (lingual dystonia), 경부 근긴장이상증 (cervical dystonia), 국소성 손 긴장이상증 (focal hand dystonia), 안검경련증 (blepharospasm), 사시증 (strabismus), 안면 경련증 (hemifacial spasm), 눈꺼플 장애 (eyelid disorder), 뇌성 마비 (cerebral palsy), 국소성 경직증 (focal spasticity) 및 다른 음성 장애 (voice disorders), 경련성 대장염 (spasmodic colitis), 신경인성 방광 (neurogenic bladder), 항문경 (anismus), 사지 경직증 (limb spasticity), 경련 (tics), 진전 (tremors), 이갈이 (bruxism), 치열 (anal fissure), 이완불능증 (achalasia), 연하곤란 (dysphagia) 및 다른 근긴장 장애 (muscle tone disorders) 및 근육군의 비자발적 움직임을 특징으로 하는 다른 장애, 유루증 (lacrimation), 다한증 (hyperhydrosis), 과도한 타액분비 (excessive salivation), 과도한 위장관 분비 (excessive gastrointestinal secretions), 분비 장애 (secretory disorders), 근육 경련으로부터의 통증, 두통, 및 피부 또는 미적/미용적 (aesthetic/cosmetic) 병태로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 양태는 본원에 기술된 보툴리눔 신경독소 (BoNT) 폴리펩티드, 본원에 기술된 약학적 조성물, 본원에 기술된 키메라 분자, 또는 본원에 기술된 폴리펩티드, 의약 또는 의료에 사용하기 위한 이들 중 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 본원에 기술된 보툴리눔 신경독소 (BoNT) 폴리펩티드, 본원에 기술된 약학적 조성물, 본원에 기술된 키메라 분자, 또는 본원에 기술된 폴리펩티드, 원치않는 뉴런 활성과 관련된 병태의 치료에 사용하기 위한 이들 중 어느 하나에 관한 것이다.
도 1a-도 1d는 BoNT가 어떻게 뉴런을 타겟팅하는지에 관한 개략적 모델 (a), 그것의 전체 단백질 구조 (b), 확인된 수용체들의 목록 (c), 그것의 수용체 Syt 및 강글리오시드에 대한 BoNT/B 결합에 관한 구조적 모델 (d)를 나타낸다. 도 1a)는 BoNT 작용의 개략도: BoNT는 그것의 특이적 수용체에 대한 결합에 의해 뉴런을 인식함 (단계 1), 수용체-매개 엔도시토시스를 통해 뉴런에 들어감 (단계 2), 이후 BoNT의 경사슬이 엔도솜 막을 거쳐 세포질액(cytosol) 내로 전위됨 (단계 3), 여기서 이들 경사슬은 타겟 호스트 단백질을 절단하는 프로테아제로서 역할을 함 (단계 4). 패널 A는 Arnon, S. et al, JAMA, 285:1059, 2001 33로부터 적용됨. 도 1b: BoNT는 이황화 결합을 통해 연결되는 경사슬 및 중사슬로 구성된다. 중사슬은 추가로 2개의 도메인으로 나뉠 수 있다: 전위 도메인 (HN) 및 수용체 결합 도메인 (HC). 이들 기능적 도메인은 잘-정의되어 있고 상이한 BoNT들 간에 스위칭 가능하다1. 이는 변형된 BoNT/B-HC가 BoNT/A-HC를 대체하여 키메라 독소를 생성하는데 사용될 수 있다는 것을 제시한다. 도 1c) 확인된 독소 수용체들의 목록. 도 1d) 세포 표면에서의 그것의 단백질 수용체, 설치류 Syt (I/Ⅱ), 및 그것의 지질 공수용체, 강글리오시드에 대한 BoNT/B의 결합을 나타내는 구조적 모델. d는 Chai et al, Nature, 444:1096, 200631로부터 적용함.
도 2a-도 2g는 (1) 인간 Syt Ⅱ는 BoNT/B, D-C, 및 G에 대한 효과적인 수용체가 아니다; (2) BoNT/B의 수용체 결합 도메인에서의 잔기 변화가 Syt Ⅱ에 대한 결합 친화성 및 독소의 잠재력을 유의하게 변화시킬 수 있다; (3) Syt Ⅱ를 결합하는데 기여하는 것으로 가정되어 온 BoNT/B의 수용체 결합 도메인 내의 중요 잔기, 를 나타내는 공개 문헌으로부터 적용된 선행 데이터를 나타낸다. 도 2a) 설치류 Syt I 및 Syt Ⅱ 사이의 비교는, 설치류 운동 뉴런에서 Syt Ⅱ가 메이저 독소 수용체이고, 한편 Syt I은 마이너 독소 수용체인 것을 나타낸다. 도 2b) 인간 Syt Ⅱ는 독소 결합 부위 내의 단일 잔기 (마우스 Syt Ⅱ 내 에서의 잔기 54, 인간 Syt Ⅱ 내에서의 51)에 의해 마우스/래트 Syt Ⅱ와 상이하다. 도 2c) 글루타치온 S-전이효소 (GST) 태그가 붙은 재조합 마우스 Syt Ⅱ 1-87 (m-Syt Ⅱ) 및 마우스 Syt Ⅱ 1-87 돌연변이체 (인간 Syt Ⅱ (F54L, 본원에서 h-Syt Ⅱ로서 지칭됨)를 모방함)는 글루타치온-세파로오스 비드에 고정화되고, 강글리오시드 (Gangl)의 존재 하에 또는 존재 없이, BoNT/B, BoNT/D-C, 또는 BoNT/G를 풀다운(pull-down)시키는데 사용하였다. 모든 3 개의 독소는 풀다운 분석에서 m-Syt Ⅱ 1-87에 결합되지만 h-Syt Ⅱ에는 그렇지 않다. 도 2d) 배양된 래트 해마 뉴런은 Syt I만 발현하고 Syt Ⅱ 는 발현하지 않는다8. 따라서, Syt I 녹다운 (KD)은 어떠한 내생의 독소 수용체도 가지지 않는 뉴런을 생성한다. 전장 m-Syt Ⅱ 및 h-Syt Ⅱ는 이후 Syt I KD 해마 뉴런에서 발현되었고, 이들 뉴런은 BoNT/B에 노출시켰다(20 nM, 5 분 노출, 24 시간 배양). 독소 기질 시냅토브레빈 (Syb)의 절단 정도에 의해 입증되는 바와 같이, h-Syt Ⅱ는 Syt I 녹다운 뉴런으로의 BoNT/B, BoNT/D-C, 및 BoNT/G의 진입을 매개하는데 있어 m-Syt Ⅱ보다 유의하게 덜 효과적인 것이 발견되었다. 도 2e) 래트 Syt I 1-83 및 인간 Syt I 1-80을 패널 C에 기술된 바와 같이, BoNT/B, BoNT/D-C, 및 BoNT/G를 풀다운시키는데 사용하였다. 인간 Syt I는 래트 Syt I가 모든 3 개의 독소에 대해 수행한 것과 같이 유사한 수준의 독소 결합을 매개하였다. 도 2a 내지 e는 최근 공개물로부터 적용되었다: Peng et al, J. Cell Science, 2012, 125:323313. 도 2f). 래트 Syt Ⅱ에 대한, BoNT/B (또한 BoNT/B1으로서 정의됨) 및 BoNT/B2로 알려진 그것의 아형 중 하나의 결합 친화성을, 재조합 Syt Ⅱ (좌측 패널)에서의 125I 라벨링된 BoNT/B1의 결합을 경쟁하는 BoNT/B1 및 B2 (우측 패널)의 수용체 결합 도메인을 사용함으로써 경쟁 분석법으로 결정하였다. IC50 (결합 친화성이 반영됨)은 BoNT/B1에 대해 0.48 nM, 및 BoNT/B2에 대해 2 nM로, ~ 4-배 차이이다. 이 친화성 차이는 수용체 결합 도메인 (잔기 1028-1291)의 C-말단에 기인하는데, 이는 BoNT/B1와 BoNT/B2 간에 이 영역을 교환하면 실제로 그것의 결합 친화성이 스위칭되기 때문이다(우측 패널). 도 2g) BoNT/B1과 BoNT/B2 간의 상이한 잔기들의 목록. 이 잔기들은 설치류 Syt Ⅱ에 대한 이 2개의 독소 사이의 결합 친화성 차이에 대한 이유인 것으로 여겨진다. 따라서, 이들은 BoNT/B와 인간 Syt Ⅱ 사이의 결합 친화성에 영향을 줄 수 있는 중요 잔기일 수 있다. 패널 f 내지 g는 Ihara et al, 2003, BBA, 1625:19 29로부터 적용되었다. (h) 표에 나타난 바와 같이, BoNT/A 및 BoNT/B의 수용체 결합 도메인 내의 단일 잔기 돌연변이는 이들 독소의 잠재력 및 독성을 유의하게 변화시킬 수 있다. 이 패널은 Rummel et al, 2004, Mol. Microbiology, 51:631 30으로부터 적용된다. (I) Syt Ⅱ (적색)에 대한 BoNT/B (회색) 결합의 공결정(co-crystal) 구조는 BoNT/B에서 결합 포켓(binding pocket)을 형성하는 중요 잔기 (우측 표에 열거됨)를 나타낸다. 이 패널은 Jin et al, 2006, Nature, 444:1092 32 및 Chai et al, 2006, Nature, 444:1096 31으로부터 적용된다.
도 3a-도 3b는 BoNT/B-HC의 타겟팅된 돌연변이유발 및 m-Syt Ⅱ 및 h-Syt Ⅱ에 대한 결합에 대한 그것의 영향을 나타낸다. 도 3a) WT BoNT/B-HC 및 나타낸 BoNT/B-HC 돌연변이체가 E. Coli 내에서 재조합 단백질로서 발현되었다. 세균 용해물을 수득하여 고정화된 m-Syt Ⅱ (1-87) 또는 h-Syt Ⅱ (1-87)와 함께 배양했다. 결합된 펠렛을 HA 항체를 사용하여 BoNT/B-HC를 검출하는 면역블롯 분석에 의해 분석하였다. "인풋(INPUT)"은 세균 용해물을 나타낸다. h-Syt Ⅱ에 대한 강한 결합을 나타내는 돌연변이체는 화살표로 나타내고 있다. 도 3b) 도 3a에서 시험된 BoNT/B-HC 돌연변이를 분류한 표.
도 4a-도 4b는 Syt I 및 Syt Ⅱ에 대한 그것의 결합을 위해 선택된 BoNT/B-HC 돌연변이체의 추가 특징을 나타낸다. 도 4a) BoNT/B-HC WT 및 나타낸 돌연변이체는 E.Coli에서 발현되었다. 수득된 세균 용해물을 강글리오시드 존재 하에 또는 존재 없이 고정화된 GST-태그가 붙은 인간 Syt I (1-80)와 함께 배양했다. 결합된 물질은 BoNT/B-HC를 검출하는 면역블롯 분석에 의해 분석하였다. E1191M은 인간 Syt I에 대한 BoNT/B-HC의 결합을 유의하게 향상시켰고, 반면 V1118M은 WT BoNT/B-HC보다 인간 Syt I에 대한 결합을 감소시켰다. 도 4b) WT BoNT/B-HC 및 E1191M 돌연변이체는 His6-태그가 붙은 재조합 단백질로 정제하였고 지질 공수용체 강글리오시드 (Gangl) 존재 하에 또는 존재 없이, 고정화된 GST-태그가 붙은 m-Syt Ⅱ (1-87) 또는 h-Syt Ⅱ (1-87)와 함께 배양했다. BoNT/B-HC는 강글리오시드 없이 h-Syt Ⅱ에 결합할 수 없고 단지 강글리오시드의 존재 하에 약한 결합을 나타낸다. 정제된 E1191M 돌연변이체는 강글리오시드 없이 h-Syt Ⅱ를 결합하고, 그 결합은 강글리오시드의 존재 하에 추가로 향상된다.
도 5a-도 5b는 인간 Syt I/Ⅱ에 대한 결합은 선택된 단일 잔기 치환을 조합함으로써 추가로 향상될 수 있음을 나타낸다. 도 5a) 나타낸 바와 같은 2개의 돌연변이 부위를 조합하는 선택된 이중 돌연변이체를 도 3a에 기술된 바와 같이 풀-다운 분석법으로 m-Syt Ⅱ 및 h-Syt Ⅱ를 결합하는 그것의 능력에 대해 시험하였다. 2개의 부위, E1191M 또는 E1191Q와 S1199L 또는 S1199Y 또는 S1199F (화살표로 표시함)의 조합은 h-Syt Ⅱ에 대한 강한 결합을 나타내었다. 도 5b) 인간 Syt I에 대한 선택된 이중 돌연변이체의 조합을 풀-다운 분석법으로 분석하였다. 모든 이중 돌연변이체는 WT BoNT/B-HC와 비교하여 인간 Syt I에 대해 유의하게 향상된 결합을 나타내었다.
도 6a-도 6d는 대표적인 이중 돌연변이체, E1191M/S1199Y의 추가 특징을 나타낸다. 도 6a) BoNT/B-HC WT, E1191M, 및 E1191M/S1199Y 돌연변이체는 E.Coli에서 발현되었고 His6-태그가 붙은 재조합 단백질로 정제되었다. 동일한 양의 이들 단백질 (100 nM)을 강글리오시드 (Gangl) 존재 하에 또는 존재 없이, 나타낸 바와 같은 고정화된 GST-태그가 붙은 m-Syt Ⅱ (1-87) 또는 h-Syt Ⅱ (1-87)와 함께 배양했다. 결합된 물질을 면역블롯 분석에 제공하였다. "인풋(INPUT)"은 하기 순서로 정제된 재조합 단백질을 나타낸다: WT, E1191M, E1191M/S1199Y. WT BoNT/B-HC는 강글리오시드 없이 h-Syt Ⅱ에 대해 결합할 수 없고 단지 강글리오시드의 존재 하에 약한 결합을 나타낸다 (레인 4, 5). E1191M 돌연변이체는 강글리오시드 없이 h-Syt Ⅱ를 결합하고, 결합은 강글리오시드의 존재 하에 추가로 향상된다 (레인 6, 7). E1191M/S1199Y는 E1191M과 비교하여 h-Syt Ⅱ에 대한 결합을 유의하게 향상시켰다 (레인 8, 9). h-syt Ⅱ (레인 8,9) 및 m-Syt Ⅱ (레인 10,11) 모두에 대한 E1191M/S1199Y의 결합은 m-Syt Ⅱ에 대한 WT BoNT/B-HC 결합(레인 13, 14)과 유사한 수준이었다. 도 6b) 동일한 양의 BoNT/B-HC WT, E1191M, 및 E1191M/S1199Y 돌연변이체를 GST 태그가 붙은 h-Syt I와 함께 배양했다. 결합된 물질을 면역블롯 분석에 제공하였다. E1191M 및 E1191M/S1199Y 모두 WT BoNT/B-HC와 비교하여 h-Syt I에 대한 결합을 유의하게 향상시켰다. 도 6c) 정제된 WT BoNT/B-HC의 적정 (nM)은 m-Syt Ⅱ와 함께 배양했고, 한편 정제된 E1191M/S1199Y의 적정은 나타낸 바와 같이 h-Syt Ⅱ와 함께 배양했다. 결합된 물질을 면역블롯 분석에 제공하였다. h-Syt Ⅱ에 대한 E1191M/S1199Y의 결합은 m-Syt Ⅱ에 대한 WT BoNT/B-HC의 결합과 유사한 수준이다. 도 6d) E1191M/S1199Y와 h-Syt Ⅱ 사이의 결합 친화성을 패널 C에서 얻은 면역블롯 결과를 정량화한 것에 기초하여 추정하였다. Kd는 h-Syt Ⅱ에 대한 E1191M/S1199Y 결합에 대해 19 +/- 3 nM로 추정되고, 반면 m-Syt Ⅱ에 대한 WT BoNT/B 결합에 관한 Kd는 68 +/- 12 nM이다. 따라서, h-Syt Ⅱ에 대한 E1191M/S1199Y의 결합은 m-Syt Ⅱ에 대한 WT BoNT/B 결합 보다 ~ 3.5 배 높다.
도 7은 BoNT/B-HC E1191M/S1199Y 돌연변이체가 뉴런의 표면에서 발현된 h-Syt Ⅱ에 대해 결합할 수 있음을 나타낸다. 배양된 래트 해마 뉴런은 Syt I만을 발현하고 Syt Ⅱ는 발현하지 않는다. 따라서, 렌티바이러스 감염을 통한 Syt I 발현의 녹-다운 (KD)은 내재성 Syt가 없는 뉴런을 생성하고 WT와 E1191M/S1199Y BoNT/B-HC (좌측으로부터 2 번째 프레임)의 결합을 폐지시켰다. M-Syt Ⅱ, m-Syt Ⅱ (F54L), 및 h-Syt Ⅱ는 렌티바이러스 감염을 통해 이 뉴런에서 발현되었다. WT BoNT/B-HC는 m-Syt Ⅱ를 결합할 수 있으나 m-Syt Ⅱ (F54L) 또는 h-Syt Ⅱ는 결합할 수 없다. E1191M/S1199Y 돌연변이체는 뉴런 표면에서의 m-Syt Ⅱ 및 h-Syt Ⅱ 모두를 결합할 수 있다. 시냅신은 또한 시냅스에 대한 마커로써 라벨링되었다.
도 8은 BoNT/B-Hc (스트레인 1; BoNT/B1 Okra 스트레인)의 아미노산 서열이다. BoNT/B, 스트레인 1, GenBank: AB232927.1, 의 잔기 857-1291 (서열번호 1).
도 9는 BoNT/B-Hc (스트레인 B1, Okra 스트레인)(GenBank: AB232927.1에 기초한 BoNT/B, 스트레인 1의 잔기 857-1291)를 암호화하는 핵산 서열이고, 이는 E. coli에서의 발현에 최적화되어 있다. 핵산 서열은 서열번호 2에 나타나 있다.
도 10a-10b는 C. 보툴리눔 혈청형 A (1296 아미노산)의 아미노산 서열을 나타낸다 (서열번호 3).
도 11a-11b은 C. 보툴리눔 혈청형 B (1291 아미노산)의 아미노산 서열을 나타낸다 (서열번호 4).
도 12a-12b는 C. 보툴리눔 혈청형 C1 (1291 아미노산)의 아미노산 서열을 나타낸다 (서열번호 5).
도 13a-13b은 C. 보툴리눔 혈청형 D (1276 아미노산)의 아미노산 서열을 나타낸다 (서열번호 6).
도 14a-14b는 C. 보툴리눔 혈청형 E (1252 아미노산)의 아미노산 서열을 나타낸다 (서열번호 7).
도 15a-15b는 C. 보툴리눔 혈청형 F (1274 아미노산)의 아미노산 서열을 나타낸다 (서열번호 8).
도 16a-16b은 C. 보툴리눔 혈청형 G (1297 아미노산)의 아미노산 서열을 나타낸다 (서열번호 9).
도 2a-도 2g는 (1) 인간 Syt Ⅱ는 BoNT/B, D-C, 및 G에 대한 효과적인 수용체가 아니다; (2) BoNT/B의 수용체 결합 도메인에서의 잔기 변화가 Syt Ⅱ에 대한 결합 친화성 및 독소의 잠재력을 유의하게 변화시킬 수 있다; (3) Syt Ⅱ를 결합하는데 기여하는 것으로 가정되어 온 BoNT/B의 수용체 결합 도메인 내의 중요 잔기, 를 나타내는 공개 문헌으로부터 적용된 선행 데이터를 나타낸다. 도 2a) 설치류 Syt I 및 Syt Ⅱ 사이의 비교는, 설치류 운동 뉴런에서 Syt Ⅱ가 메이저 독소 수용체이고, 한편 Syt I은 마이너 독소 수용체인 것을 나타낸다. 도 2b) 인간 Syt Ⅱ는 독소 결합 부위 내의 단일 잔기 (마우스 Syt Ⅱ 내 에서의 잔기 54, 인간 Syt Ⅱ 내에서의 51)에 의해 마우스/래트 Syt Ⅱ와 상이하다. 도 2c) 글루타치온 S-전이효소 (GST) 태그가 붙은 재조합 마우스 Syt Ⅱ 1-87 (m-Syt Ⅱ) 및 마우스 Syt Ⅱ 1-87 돌연변이체 (인간 Syt Ⅱ (F54L, 본원에서 h-Syt Ⅱ로서 지칭됨)를 모방함)는 글루타치온-세파로오스 비드에 고정화되고, 강글리오시드 (Gangl)의 존재 하에 또는 존재 없이, BoNT/B, BoNT/D-C, 또는 BoNT/G를 풀다운(pull-down)시키는데 사용하였다. 모든 3 개의 독소는 풀다운 분석에서 m-Syt Ⅱ 1-87에 결합되지만 h-Syt Ⅱ에는 그렇지 않다. 도 2d) 배양된 래트 해마 뉴런은 Syt I만 발현하고 Syt Ⅱ 는 발현하지 않는다8. 따라서, Syt I 녹다운 (KD)은 어떠한 내생의 독소 수용체도 가지지 않는 뉴런을 생성한다. 전장 m-Syt Ⅱ 및 h-Syt Ⅱ는 이후 Syt I KD 해마 뉴런에서 발현되었고, 이들 뉴런은 BoNT/B에 노출시켰다(20 nM, 5 분 노출, 24 시간 배양). 독소 기질 시냅토브레빈 (Syb)의 절단 정도에 의해 입증되는 바와 같이, h-Syt Ⅱ는 Syt I 녹다운 뉴런으로의 BoNT/B, BoNT/D-C, 및 BoNT/G의 진입을 매개하는데 있어 m-Syt Ⅱ보다 유의하게 덜 효과적인 것이 발견되었다. 도 2e) 래트 Syt I 1-83 및 인간 Syt I 1-80을 패널 C에 기술된 바와 같이, BoNT/B, BoNT/D-C, 및 BoNT/G를 풀다운시키는데 사용하였다. 인간 Syt I는 래트 Syt I가 모든 3 개의 독소에 대해 수행한 것과 같이 유사한 수준의 독소 결합을 매개하였다. 도 2a 내지 e는 최근 공개물로부터 적용되었다: Peng et al, J. Cell Science, 2012, 125:323313. 도 2f). 래트 Syt Ⅱ에 대한, BoNT/B (또한 BoNT/B1으로서 정의됨) 및 BoNT/B2로 알려진 그것의 아형 중 하나의 결합 친화성을, 재조합 Syt Ⅱ (좌측 패널)에서의 125I 라벨링된 BoNT/B1의 결합을 경쟁하는 BoNT/B1 및 B2 (우측 패널)의 수용체 결합 도메인을 사용함으로써 경쟁 분석법으로 결정하였다. IC50 (결합 친화성이 반영됨)은 BoNT/B1에 대해 0.48 nM, 및 BoNT/B2에 대해 2 nM로, ~ 4-배 차이이다. 이 친화성 차이는 수용체 결합 도메인 (잔기 1028-1291)의 C-말단에 기인하는데, 이는 BoNT/B1와 BoNT/B2 간에 이 영역을 교환하면 실제로 그것의 결합 친화성이 스위칭되기 때문이다(우측 패널). 도 2g) BoNT/B1과 BoNT/B2 간의 상이한 잔기들의 목록. 이 잔기들은 설치류 Syt Ⅱ에 대한 이 2개의 독소 사이의 결합 친화성 차이에 대한 이유인 것으로 여겨진다. 따라서, 이들은 BoNT/B와 인간 Syt Ⅱ 사이의 결합 친화성에 영향을 줄 수 있는 중요 잔기일 수 있다. 패널 f 내지 g는 Ihara et al, 2003, BBA, 1625:19 29로부터 적용되었다. (h) 표에 나타난 바와 같이, BoNT/A 및 BoNT/B의 수용체 결합 도메인 내의 단일 잔기 돌연변이는 이들 독소의 잠재력 및 독성을 유의하게 변화시킬 수 있다. 이 패널은 Rummel et al, 2004, Mol. Microbiology, 51:631 30으로부터 적용된다. (I) Syt Ⅱ (적색)에 대한 BoNT/B (회색) 결합의 공결정(co-crystal) 구조는 BoNT/B에서 결합 포켓(binding pocket)을 형성하는 중요 잔기 (우측 표에 열거됨)를 나타낸다. 이 패널은 Jin et al, 2006, Nature, 444:1092 32 및 Chai et al, 2006, Nature, 444:1096 31으로부터 적용된다.
도 3a-도 3b는 BoNT/B-HC의 타겟팅된 돌연변이유발 및 m-Syt Ⅱ 및 h-Syt Ⅱ에 대한 결합에 대한 그것의 영향을 나타낸다. 도 3a) WT BoNT/B-HC 및 나타낸 BoNT/B-HC 돌연변이체가 E. Coli 내에서 재조합 단백질로서 발현되었다. 세균 용해물을 수득하여 고정화된 m-Syt Ⅱ (1-87) 또는 h-Syt Ⅱ (1-87)와 함께 배양했다. 결합된 펠렛을 HA 항체를 사용하여 BoNT/B-HC를 검출하는 면역블롯 분석에 의해 분석하였다. "인풋(INPUT)"은 세균 용해물을 나타낸다. h-Syt Ⅱ에 대한 강한 결합을 나타내는 돌연변이체는 화살표로 나타내고 있다. 도 3b) 도 3a에서 시험된 BoNT/B-HC 돌연변이를 분류한 표.
도 4a-도 4b는 Syt I 및 Syt Ⅱ에 대한 그것의 결합을 위해 선택된 BoNT/B-HC 돌연변이체의 추가 특징을 나타낸다. 도 4a) BoNT/B-HC WT 및 나타낸 돌연변이체는 E.Coli에서 발현되었다. 수득된 세균 용해물을 강글리오시드 존재 하에 또는 존재 없이 고정화된 GST-태그가 붙은 인간 Syt I (1-80)와 함께 배양했다. 결합된 물질은 BoNT/B-HC를 검출하는 면역블롯 분석에 의해 분석하였다. E1191M은 인간 Syt I에 대한 BoNT/B-HC의 결합을 유의하게 향상시켰고, 반면 V1118M은 WT BoNT/B-HC보다 인간 Syt I에 대한 결합을 감소시켰다. 도 4b) WT BoNT/B-HC 및 E1191M 돌연변이체는 His6-태그가 붙은 재조합 단백질로 정제하였고 지질 공수용체 강글리오시드 (Gangl) 존재 하에 또는 존재 없이, 고정화된 GST-태그가 붙은 m-Syt Ⅱ (1-87) 또는 h-Syt Ⅱ (1-87)와 함께 배양했다. BoNT/B-HC는 강글리오시드 없이 h-Syt Ⅱ에 결합할 수 없고 단지 강글리오시드의 존재 하에 약한 결합을 나타낸다. 정제된 E1191M 돌연변이체는 강글리오시드 없이 h-Syt Ⅱ를 결합하고, 그 결합은 강글리오시드의 존재 하에 추가로 향상된다.
도 5a-도 5b는 인간 Syt I/Ⅱ에 대한 결합은 선택된 단일 잔기 치환을 조합함으로써 추가로 향상될 수 있음을 나타낸다. 도 5a) 나타낸 바와 같은 2개의 돌연변이 부위를 조합하는 선택된 이중 돌연변이체를 도 3a에 기술된 바와 같이 풀-다운 분석법으로 m-Syt Ⅱ 및 h-Syt Ⅱ를 결합하는 그것의 능력에 대해 시험하였다. 2개의 부위, E1191M 또는 E1191Q와 S1199L 또는 S1199Y 또는 S1199F (화살표로 표시함)의 조합은 h-Syt Ⅱ에 대한 강한 결합을 나타내었다. 도 5b) 인간 Syt I에 대한 선택된 이중 돌연변이체의 조합을 풀-다운 분석법으로 분석하였다. 모든 이중 돌연변이체는 WT BoNT/B-HC와 비교하여 인간 Syt I에 대해 유의하게 향상된 결합을 나타내었다.
도 6a-도 6d는 대표적인 이중 돌연변이체, E1191M/S1199Y의 추가 특징을 나타낸다. 도 6a) BoNT/B-HC WT, E1191M, 및 E1191M/S1199Y 돌연변이체는 E.Coli에서 발현되었고 His6-태그가 붙은 재조합 단백질로 정제되었다. 동일한 양의 이들 단백질 (100 nM)을 강글리오시드 (Gangl) 존재 하에 또는 존재 없이, 나타낸 바와 같은 고정화된 GST-태그가 붙은 m-Syt Ⅱ (1-87) 또는 h-Syt Ⅱ (1-87)와 함께 배양했다. 결합된 물질을 면역블롯 분석에 제공하였다. "인풋(INPUT)"은 하기 순서로 정제된 재조합 단백질을 나타낸다: WT, E1191M, E1191M/S1199Y. WT BoNT/B-HC는 강글리오시드 없이 h-Syt Ⅱ에 대해 결합할 수 없고 단지 강글리오시드의 존재 하에 약한 결합을 나타낸다 (레인 4, 5). E1191M 돌연변이체는 강글리오시드 없이 h-Syt Ⅱ를 결합하고, 결합은 강글리오시드의 존재 하에 추가로 향상된다 (레인 6, 7). E1191M/S1199Y는 E1191M과 비교하여 h-Syt Ⅱ에 대한 결합을 유의하게 향상시켰다 (레인 8, 9). h-syt Ⅱ (레인 8,9) 및 m-Syt Ⅱ (레인 10,11) 모두에 대한 E1191M/S1199Y의 결합은 m-Syt Ⅱ에 대한 WT BoNT/B-HC 결합(레인 13, 14)과 유사한 수준이었다. 도 6b) 동일한 양의 BoNT/B-HC WT, E1191M, 및 E1191M/S1199Y 돌연변이체를 GST 태그가 붙은 h-Syt I와 함께 배양했다. 결합된 물질을 면역블롯 분석에 제공하였다. E1191M 및 E1191M/S1199Y 모두 WT BoNT/B-HC와 비교하여 h-Syt I에 대한 결합을 유의하게 향상시켰다. 도 6c) 정제된 WT BoNT/B-HC의 적정 (nM)은 m-Syt Ⅱ와 함께 배양했고, 한편 정제된 E1191M/S1199Y의 적정은 나타낸 바와 같이 h-Syt Ⅱ와 함께 배양했다. 결합된 물질을 면역블롯 분석에 제공하였다. h-Syt Ⅱ에 대한 E1191M/S1199Y의 결합은 m-Syt Ⅱ에 대한 WT BoNT/B-HC의 결합과 유사한 수준이다. 도 6d) E1191M/S1199Y와 h-Syt Ⅱ 사이의 결합 친화성을 패널 C에서 얻은 면역블롯 결과를 정량화한 것에 기초하여 추정하였다. Kd는 h-Syt Ⅱ에 대한 E1191M/S1199Y 결합에 대해 19 +/- 3 nM로 추정되고, 반면 m-Syt Ⅱ에 대한 WT BoNT/B 결합에 관한 Kd는 68 +/- 12 nM이다. 따라서, h-Syt Ⅱ에 대한 E1191M/S1199Y의 결합은 m-Syt Ⅱ에 대한 WT BoNT/B 결합 보다 ~ 3.5 배 높다.
도 7은 BoNT/B-HC E1191M/S1199Y 돌연변이체가 뉴런의 표면에서 발현된 h-Syt Ⅱ에 대해 결합할 수 있음을 나타낸다. 배양된 래트 해마 뉴런은 Syt I만을 발현하고 Syt Ⅱ는 발현하지 않는다. 따라서, 렌티바이러스 감염을 통한 Syt I 발현의 녹-다운 (KD)은 내재성 Syt가 없는 뉴런을 생성하고 WT와 E1191M/S1199Y BoNT/B-HC (좌측으로부터 2 번째 프레임)의 결합을 폐지시켰다. M-Syt Ⅱ, m-Syt Ⅱ (F54L), 및 h-Syt Ⅱ는 렌티바이러스 감염을 통해 이 뉴런에서 발현되었다. WT BoNT/B-HC는 m-Syt Ⅱ를 결합할 수 있으나 m-Syt Ⅱ (F54L) 또는 h-Syt Ⅱ는 결합할 수 없다. E1191M/S1199Y 돌연변이체는 뉴런 표면에서의 m-Syt Ⅱ 및 h-Syt Ⅱ 모두를 결합할 수 있다. 시냅신은 또한 시냅스에 대한 마커로써 라벨링되었다.
도 8은 BoNT/B-Hc (스트레인 1; BoNT/B1 Okra 스트레인)의 아미노산 서열이다. BoNT/B, 스트레인 1, GenBank: AB232927.1, 의 잔기 857-1291 (서열번호 1).
도 9는 BoNT/B-Hc (스트레인 B1, Okra 스트레인)(GenBank: AB232927.1에 기초한 BoNT/B, 스트레인 1의 잔기 857-1291)를 암호화하는 핵산 서열이고, 이는 E. coli에서의 발현에 최적화되어 있다. 핵산 서열은 서열번호 2에 나타나 있다.
도 10a-10b는 C. 보툴리눔 혈청형 A (1296 아미노산)의 아미노산 서열을 나타낸다 (서열번호 3).
도 11a-11b은 C. 보툴리눔 혈청형 B (1291 아미노산)의 아미노산 서열을 나타낸다 (서열번호 4).
도 12a-12b는 C. 보툴리눔 혈청형 C1 (1291 아미노산)의 아미노산 서열을 나타낸다 (서열번호 5).
도 13a-13b은 C. 보툴리눔 혈청형 D (1276 아미노산)의 아미노산 서열을 나타낸다 (서열번호 6).
도 14a-14b는 C. 보툴리눔 혈청형 E (1252 아미노산)의 아미노산 서열을 나타낸다 (서열번호 7).
도 15a-15b는 C. 보툴리눔 혈청형 F (1274 아미노산)의 아미노산 서열을 나타낸다 (서열번호 8).
도 16a-16b은 C. 보툴리눔 혈청형 G (1297 아미노산)의 아미노산 서열을 나타낸다 (서열번호 9).
본 발명의 양태는 변형된 수용체 결합 도메인의 혼입(incorporation)을 통해 그것의 인간 수용체에 대한 향상된 결합을 가지는 C. 보툴리눔 신경독소 (BoNT) 폴리펩티드의 생성에 관한 것이다. 이 발견으로부터, 신세대의 치료적 BoNT는 현재 이용되는 WT BoNT보다 인간 뉴런을 타겟팅하는 향상된 효능 및 특이성을 가지는, 본원에서 확인된 변형된 수용체 결합 도메인을 이용함으로써 만들어질 수 있다.
정의
본원에서 사용되는 용어 "결합 친화성(binding affinity)"은 특별한 수용체 시스템에 대해 분자의 결합 활성이 얼마나 강한지를 의미한다. 일반적으로, 높은 결합 친화성은 결합 도메인 및 그것의 수용체 시스템 사이의 더 큰 분자간 힘에 기인하고, 한편 낮은 결합 친화성은 리간드 및 그것의 수용체 사이의 더 작은 분자간 힘과 관련된다. 높은 결합 친화성은 낮은 결합 친화성에 대한 경우에서보다 그것의 수용체 결합 부위에서의 결합 도메인의 더 긴 체류 시간과 관련된다. 이와 같이, 높은 결합 친화성을 가진 분자는 수용체 시스템의 결합 부위를 최대한 차지하고 생리적 반응을 유발하기 위해 더 낮은 농도의 이 분자가 요구되는 것을 의미한다. 반대로, 낮은 결합 친화성은 수용체 시스템의 수용체 결합 부위가 최대한 차지되고 최대 생리적 반응이 달성되기 전에 상대적으로 높은 농도의 분자가 요구되는 것을 의미한다. 따라서, 높은 결합 친화성에 기인하여 증가된 결합 활성을 가지는 본 발명의 보툴리눔 신경독소는 감소된 투여량의 독소의 투여가 가능하여, 비-타겟팅된 영역으로의 독소 확산과 연관된 원치않는 부작용을 감소시키거나 예방할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "유의하게 향상된 결합(significantly enhanced binding)"은 특정 수용체에 대한 본 발명의 C. 보툴리눔 신경독소 분자의 결합 친화성을 기술하는데 사용되는 경우, 그 분자의 비치환된 버전(version)의 것과 비교하여 유의하게 증가된 (예를 들어, 야생형 분자의 결합 친화성의 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90% 까지) 특정 수용체에 대한 결합 친화성에 있어서의 증가를 가리킨다. 하나의 실시형태에 있어서, 향상된 결합은 비치환된 신경독소 (예를 들어, 자연 발생 BoNT HC 분자를 가진 신경독소)의 Kd보다 한자리수 이상 높다. 용어 "유의하게 향상된 결합"은 본원에 기술된 점 돌연변이에 의해 생성된 BoNT/B-Hc 결합 절편의 결합 친화성을 기술하는데 사용하는 경우, 그 분자의 비치환된 버전의 결합과 비교하여 유의하게 증가된 (예를 들어, 결합 친화성의 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90% 까지) 특정 수용체에 대한 변형된 결합 도메인(전체 BoNT 단백질의 분리된 절편으로서 발현된)의 결합 친화성에 있어서의 증가를 가리킨다. 하나의 실시형태에 있어서, 향상된 결합은 비치환된 절편의 Kd보다 유의하게 높다 (예를 들어, 1.5X, 2.0X, 2.5X, 3.0X, 등).
본원에서 사용되는 용어 "보툴리눔 신경독소(botulinum neurotoxin)"는 C. 보툴리눔 독소가 뉴런에 들어가서 신경전달물질 방출을 억제하고 저친화성 또는 고친화성 수용체 복합체에 대한 C. 보툴리눔 독소의 결합, 독소의 내재화, 독소 경사슬(toxin light chain)의 세포질로의 전위 및 C. 보툴리눔 독소 기질의 효소적 변형을 포함하는 전체 세포 메커니즘을 실행시킬 수 있는 임의의 폴리펩티드를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "변형된 수용체 결합 도메인(modified receptor binding domain)" 또는 "변형된 HC (modified Hc)"는, 타겟 세포의 표면에 위치한 C. 보툴리눔 신경독소에 대한 수용체에 대해, 이를 포함하는 C. 보툴리눔 신경독소 분자의 결합을 촉진한다. 이러한 분자는 유전자 재조합 기술을 통해 전형적으로 생성된다. 변형된 HC는 타겟 세포의 표면에 위치한 C. 보툴리눔 신경독소에 관한 수용체에 대한 결합 활성을 가진다. 본원에서 사용되는 용어 "결합 활성(binding activity)"은 하나의 분자가 제한됨 없이 공유 결합, 이온 결합, 금속 결합, 수소 결합, 소수성 상호작용, 반데르 발스 상호작용 등, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 하나 이상의 분자간 또는 분자내 힘을 통해 다른 분자에 직접적으로 또는 간접적으로 접촉되는 것을 의미한다. "결합된(bound)" 및 "결합하다(bind)"는 결합에 대한 용어로 고려된다.
본원에서 사용되는 용어 "C. 보툴리눔 독소 프로테아제 도메인(C. botulinum toxin protease domain)"은 중독 프로세스(intoxication process)의 효소적 타겟 변형 단계(enzymatic target modification step)를 실행할 수 있는 C. 보툴리눔 독소 도메인을 의미한다. 따라서, C. 보툴리눔 독소 프로테아제 도메인은 C. 보툴리눔 독소 기질의 특이적 타겟팅과 C. 보툴리눔 독소 기질, 예를 들어 SNAP-25 기질, VAMP 기질 및 신탁신(Syntaxin) 기질과 같은 SNARE 단백질의 단백질분해성 절단(proteolytic cleavage)을 포함한다.
C. 보툴리눔 독소 프로테아제 도메인의 비제한적인 예는 표 1 및 2에 제공된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "C. 보툴리눔 독소 전위 도메인(C. botulinum toxin translocation domain)" 또는 "HN"는 C. 보툴리눔 독소 경사슬 전위를 매개하는 중독 프로세스의 전위 단계를 실행할 수 있는 C. 보툴리눔 독소 도메인을 의미한다. 따라서, HN는 막을 통한 C. 보툴리눔 독소 경사슬의 이동을 촉진하고 세포 소낭막으로부터 세포의 세포질로의 C. 보툴리눔 독소 경사슬의 이동을 포함한다. HN의 비제한적인 예는 BoNT/A HN, BoNT/B HN, BoNT/C1 HN, BoNT/D HN, BoNT/E HN, BoNT/F HN, 및 BoNT/G HN을 포함하고, 그들의 아미노산 서열은 표 1 및 도 10 내지 도 16에 제공된다.
본원에 사용되는 용어 "C. 보툴리눔 수용체-결합 도메인(C. botulinum receptor-binding domain)"은 "HC 도메인"과 동의어이고 예를 들어 타겟 세포의 원형질막 표면에 위치한 C. 보툴리눔 독소-특이적 수용체 시스템에의 C. 보툴리눔 독소의 결합을 포함하는, 중독 프로세스의 세포 결합 단계를 실행할 수 있는 임의의 자연 발생 C. 보툴리눔 수용체 결합 도메인을 의미한다. 결합 활성의 대체는 예를 들어 전체 C. 보툴리눔 HC 도메인을 변형된 (예를 들어 향상된) HC 도메인으로 대체함으로써 달성될 수 있다고 여겨진다.
본원에 사용되는 용어 "C. 보툴리눔 독소 타겟 세포(C. botulinum toxin target cell)"는 제한됨 없이, 운동 뉴런; 감각 뉴런; 자율신경 뉴런; 예컨대 교감신경 뉴런 및 부교감신경 뉴런; 비-펩타이드성 뉴런, 예컨대 콜린작동성 뉴런, 아드레날린동작성 뉴런, 노르아드레날린동작성 뉴런, 세로토닌성 뉴런, GABA성 뉴런; 및 펩타이드성 뉴런, 예컨대 물질 P 뉴런(Substance P neuron), 칼시토닌 유전자 관련 펩티드 뉴런, 혈관활성 장 펩티드 뉴런, 신경펩티드 Y 뉴런, 콜레시스토키닌성 뉴런을 포함하는, 자연 발생 C. 보툴리눔 독소가 중독시킬 수 있는 자연 발생 세포인 세포를 의미한다.
"분리된(isolated)"은 그것의 천연 상태에서 발견될 때 그것을 일반적으로 수반하는 성분들을, 변화하는 정도로, 포함하지 않는 물질을 의미한다. "분리하다(isolate)"는 본래의 공급원 또는 주변으로부터, 예를 들어 인접 DNA(flanking DNA) 또는 DNA의 천연 공급원으로부터의 분리 정도를 의미한다.
용어 "정제된(purified)"은 제제의 다른 성분 (예를 들어 다른 폴리펩티드)과 관련하여, "실질적으로 순수한(substantially pure)" 폴리펩티드와 같은 물질을 지칭하는데 사용된다. 이는 다른 성분과 관련하여 50%, 60%, 70%, 또는 75% 이상, 바람직하게는 85% 이상, 보다 바람직하게는 90% 이상, 가장 바람직하게는 95% 이상 순수한 폴리펩티드를 지칭할 수 있다. 다시 말하면, 폴리펩티드와 관련하여 용어 "실질적으로 순수한(substantially pure)" 또는 "본질적으로 정제된(essentially purified)"은 약 20%보다 적게, 보다 바람직하게는 약 15%, 10%, 8%, 7%보다 적게, 가장 바람직하게는 약 5%, 4%, 3%, 2%, 1%보다 적게, 또는 1%보다 적게, 하나 이상의 다른 성분 (예를 들어, 다른 폴리펩티드 또는 세포 성분)을 함유하는 제제를 가리킨다.
본원에 사용되는 용어 "보존적(conservative)" 또는 "보존적 치환 돌연변이(conservative substitution mutation)"는 펩티드 화학의 통상의 기술자가 실질적으로 변하지 않은 폴리펩티드의 2차 구조, 화학 특성, 및/또는 수치료 특성(hydropathic nature)을 예상할 수 있는, 아미노산이 유사 특성을 가지는 다른 아미노산으로 치환되는 돌연변이를 가리킨다. 아미노산의 하기 군은 보존적 변화로서 역사적으로 서로 치환되어 왔다: (1) ala, pro, gly, glu, asp, gln, asn, ser, thr; (2) cys, ser, try, thr; (3) val, ile, leu, met, ala, phe; (4) lys, arg, his; 및 (5) phe, tyr, trp, his. 다른 일반적으로 허용되는 보존적 치환이 아래에 열거된다:
특정 아미노산에 대한 참조 없이 용어 "치환 돌연변이"는 이 위치에서 통상발견되는 야생형 잔기 외의 임의의 아미노산을 포함할 수 있다. 이러한 치환은 비-극성(소수성) 아미노산, 예컨대 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트립토판 및 프롤린에 의한 대체일 수 있다. 치환은 극성(친수성) 아미노산 예컨대 세린, 트레오닌, 시스테인, 티로신, 아스파라긴, 및 글루타민에 의한 대체일 수 있다. 치환은 전기적으로 하전된 아미노산, 예를 들어 전기적으로 음으로 하전된 아미노산 예컨대 아스파르트산 및 글루탐산 및 전기적으로 양으로 하전된 아미노산 예컨대 리신, 아르기닌, 및 히스티딘에 의한 대체일 수 있다.
본원에 기술된 치환 돌연변이는 전형적으로 다른 자연 발생 아미노산 잔기에 의한 대체일 수 있지만, 일부 경우에서는 비-자연 발생 아미노산 잔기도 치환될 수 있다. 비-천연 아미노산이란, 그 용어가 본원에서 사용될 때, 자연 발생되거나 화학적으로 합성된, 단백질을 생성하지 않는(non-proteinogenic)(즉, 비-단백질 코딩) 아미노산이다. 예는 제한됨 없이 β-아미노산 (β3 및 β2), 호모-아미노산, 프롤린 및 피루브산 유도체, 3-치환된 알라닌 유도체, 글리신 유도체, 고리-치환된 페닐알라닌 및 티로신 유도체, 선형 코어 아미노산, 디아미노산, D-아미노산, 및 N-메틸 아미노산을 포함한다. 일부 실시형태에 있어서, 아미노산은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환된 아미노산 또는 치환체는 할로겐화된 방향족 또는 지방족 아미노산, 소수성 측쇄 상에서의 할로겐화된 지방족 또는 방향족 변형, 또는 지방족 또는 방향족 변형일 수 있다.
용어 "치료적 유효량(therapeutically effective amount)"은 병태를 갖는 전형적인 대상체에게 투여되는 경우 그 병태의 하나 이상의 증상에서 치료적으로 유의미한 감소에 영향을 주기에 충분한 양을 가리킨다. 증상에서의 치료적으로 유의미한 감소는 예를 들어, 대조군 또는 비-치료된 대상체와 비교하여 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 100% 또는 그 이상이다.
용어 "치료하다(treat)" 또는 "치료(treatment)"는 목적이 증상을 제거하거나 감소시키는 치료적 처리를 가리킨다. 유리하거나 바람직한 임상적 결과는 이에 제한되지 않지만 증상의 제거, 증상의 완화, 병태 정도의 감소, 병태의 안정화된 (즉, 악화되지 않는) 상태, 병태의 진전의 지연 또는 늦춤을 포함한다.
본원에서 사용되는 "대상체"는 인간 또는 동물을 가리킨다. 전형적으로, 동물은 영장류, 설치류, 가축 동물 또는 사냥감 동물과 같은 척추동물이다. 영장류는 침팬지, 시노몰로구스 원숭이, 거미원숭이, 및 마카크, 예를 들어 레서스(Rhesus)를 포함한다. 설치류는 마우스, 래트, 우드척(woodchuck), 페럿(ferret), 토끼 및 햄스터를 포함한다. 가축 및 사냥감 동물은 소, 말, 돼지, 사슴, 들소, 버팔로, 고양이과 종, 예를 들어 집고양이, 개과 종류, 예를 들어 개, 여우, 늑대, 조류 종, 예를 들어 닭, 에뮤, 타조 및 어류, 예를 들어, 송어, 메기 및 연어를 포함한다. 환자 또는 대상체는 예를 들어 상기의 모든 것을 포함하나 인간, 영장류 또는 설치류와 같은 하나 이상의 군 또는 종은 제외하는 임의의 서브세트(subset)를 포함한다. 본원에 기술된 양태의 특정 실시형태에 있어서, 대상체는 포유동물, 예를 들어 영장류, 예를 들어 인간이다. 용어 "환자" 및 "대상체"는 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 대상체는 수컷 또는 암컷일 수 있다. 대상체는 완전하게 발달된 대상체 (예를 들어, 성체) 또는 발달 과정 중인 대상체 (예를 들어, 어린이, 유아 또는 태아)일 수 있다.
바람직하게는, 대상체는 포유동물이다. 포유동물은 인간, 비-인간 영장류, 마우스, 래트, 개, 고양이, 말, 또는 소일 수 있으나, 이 예에 제한되지 않는다. 인간 외의 포유동물은 원치않는 뉴런 활성과 관련된 장애의 동물 모델을 대표하는 대상체로서 유리하게 사용될 수 있다. 또한, 본원에 기술된 방법 및 조성물은 길들여진 동물 및/또는 애완동물을 치료하는데 사용될 수 있다.
실시형태
인간 Syt Ⅱ를 결합하는 그것의 무능력으로 인해 인간에 있어서 BoNT/B가 덜 특이적이고 덜 강력하다는 관찰은, BoNT/A보다 비교적 더 높은 투여량이 왜 요구되는지를 설명할 수 있다. 더 높은 BoNT/B 투여량은, 항체 반응의 유발 및 발생되는 심각한 부작용에 대한 증가된 변화에 대응된다. 따라서, 인간 뉴런을 타겟팅하는 그것의 효능 및 특이성을 증가시키기 위한, 인간 수용체 Syt Ⅱ에 대한 BoNT/B의 개선된 결합은, 치료적 응용에 사용되는 독소 투여량의 감소된 양을 가능하게 하여야 한다.
본 발명의 양태는 BoNT/B-HC의 단백질 서열을 변형하는 것이 인간 Syt Ⅱ 수용체에 대한, 상기 수용체 결합 도메인을 함유하는 절편의 결합을 변화시킨다라는 발견에 기인한다. 결합을 향상시켜 이로써 인간 Syt Ⅱ에 고친화성으로 결합하는 도메인을 생성하는 특이적 변형이 확인되었다. 전장 BoNT 단백질(full length BoNT protein)의 맥락에서, 변형된 BoNT/B-HC는 이들 결합 특성을 유지한다. 향상된 결합을 갖는 변형된 수용체 결합 도메인의, 다른 BoNT 도메인을 포함하는 분자로의 혼입은, 그에 의해 유사한 향상된 수용체 결합을 갖는 전장 BoNT 분자를 생성한다. 이와 같이, 인간 Syt Ⅱ에 대한 고-친화성 결합을 갖는 새로운 버전의 BoNT가 생성된다. 유의하게 향상된 결합을 갖는 BoNT는 현재 이용가능한 BoNT 분자들보다 적은 투여량일지라도 유사한 치료에 사용되어, 보다 안전한 치료 방법을 제공할 수 있다.
본원에 기술된 전장 BoNT 폴리펩티드 및 BoNT 폴리펩티드 절편 또는 도메인, 및 이들을 암호화하는 핵산 분자를 포함하는, BoNT 폴리펩티드는 명백하게 본 발명에 포함된다. 이 폴리펩티드 및 핵산 분자는 본 기술분야에 알려진 재조합 DNA 방법에 의해 생성될 수 있다. 이러한 폴리펩티드는 전형적으로 "재조합 폴리펩티드" 또는 "재조합 핵산"으로서 지칭된다.
BoNT는 도 1B에 나타낸 전체 구조를 가진다. BoNT는 3 개의 도메인으로 구성되고, 각각의 도메인은 특이적이고 독립적인 기능을 가진다: 프로테아제 도메인 (또한 경사슬로서 지칭됨), 전위 도메인 (HN), 및 수용체-결합 도메인 (HC). C. 보툴리눔 신경독소의 다양한 스트레인의 도메인은 대개 상호교환가능한 것으로 나타났다 (미국특허 제8,052,979호에, BoNT/D 의 HC 34와 함께, 경사슬 및 BoNT/C의 HN으로 구성된, BoNT/CD와 같은 자연 발생 키메라 독소에 의해 입증되어 있다). 상기 단백질은 단일 사슬 형태 또는 두 사슬(di-chain) 형태일 수 있다. 두 사슬 형태는 포르테아제 도메인 및 전위 도메인 사이에 위치한 프로테아제 절단 부위의 자연 발생 프로테아제 처리에 기인한다. 상기 단백질은 이황화 결합의 존재에 의한 프로테아제 처리에 따라 두 사슬 형태로 유지된다.
본 발명의 하나의 양태는 프로테아제 도메인, 전위 도메인, 및 본원에 기술된 클로스트리디알 보툴리눔 혈청형 B의 변형된 수용체 결합 도메인, 및 프로테아제 절단 부위를 포함하는 보툴리눔 신경독소 (BoNT)에 관한 것이다. 전형적으로, 이들은 프로테아제 도메인, 프로테아제 절단 부위, 전위 도메인 및 변형된 수용체 결합 도메인의 선형의 아미노-to-카르복실 단일 폴리펩티드 순서로 배열되어 있다. 그러나, 다양한 도메인의 상이한 배열은 적절하게 기능할 것으로 예상된다. 하나의 실시형태에 있어서, 변형된 수용체 결합 도메인은 인간 Syt I 수용체 및/또는 인간 Syt Ⅱ 수용체에 대한 유의하게 향상된 결합을 초래하는 하나 이상의 치환 돌연변이를 포함한다.
클로스트리디아 보툴리눔의 스트레인은, 사람 (BoNT/A, /B, /E 및 /F), 동물 (BoNT/C1 및 /D), 또는 토양으로부터 분리된 것 (BoNT/G)에서의 보툴리눔독소증 발생을 조사함으로써 확인된, 7 개의 항원적으로 구별되는 유형의 보툴리눔 독소 (BoNT)를 생성한다. 모든 7 개의 BoNT 혈청형은 유사한 구조 및 약학적 특성을 가지는 한편, 각각은 또한 이질적인 세균 특성을 나타낸다. C. 보툴리눔 스트레인들의 유전적 다양성은 문헌 [Hill et al. (Journal of Bacteriology, Vol. 189, No. 3, p. 818-832 (2007)) 35]에 상세하게 기술되어 있고, 그 내용은 본원에 참조로 포함된다.
다양한 C. 보툴리눔 스트레인으로부터의 독소들은 동일한 기능성 도메인 구조 및 전체 구조적 구성을 공유한다. C. 보툴리눔 독소는 자연-발생 프로테아제, 예컨대 내재성 C. 보툴리눔 독소 프로테아제 또는 환경에서 생성된 자연-발생된 프로테아제에 의해 다이설파이드 루프(disulfide loop) 내에서 단백질분해 절단에 의해 뒤이어 절단되는 대략 150 kDa의 단일 사슬 폴리펩티드로서 각각 번역된다. 이 번역후 처리(posttranslational processing)는 단일 이황화 결합 및 비공유 상호작용에 의해 한데 묶인(hold together) 대략 50 kDa 경사슬 (LC) 및 대략 100 kDa 중사슬 (HC)를 포함하는 두 사슬(di-chain) 분자를 생성한다. 각각의 성숙 두 사슬 분자는 3 개의 기능적으로 구별되는 도메인들을 포함한다: 1) 신경전달물질 방출 기관의 중심 성분을 특이적으로 타겟팅하는 아연-의존 엔도펩티다아제 활성을 함유하는 메탈로프로테아제 영역을 포함하는 LC에 위치한 단백질분해성 도메인; 2) 타겟 세포의 세포질로의 세포 소낭으로부터의 LC의 방출을 촉진하는 HC 아미노-말단 하프(amino-terminal half)(HN) 내에 함유된 전위 도메인; 및 3) 타겟 세포의 표면에 위치한 수용체 복합체에 대한 독소의 결합 활성 및 결합 특이성을 결정하는 HC의 카르복실-말단 하프(carboxyl-terminal half) 내에서 발견되는 결합 도메인. 독소 내의 특이적 도메인의 위치는 표 1에 제공된다:
표 1
다양한 스트레인으로부터의 C. 보툴리눔 독소 도메인
상기 독소들의 완전한 아미노산 서열이 도 10 내지 도 16에 제공된다.
이 3 개의 기능성 도메인의 결합, 전위 및 프로테아제 활성은 독성(toxicity)에 모두 필수적이다. C. 보툴리눔 독소가 뉴런에 들어가 신경전달물질 방출을 억제하는 전체 세포 중독 메커니즘은 혈청형(serotype) 또는 아형(subtype)에 관계없이 유사하다. 이론에 구속됨 없이, 중독 메커니즘은 적어도 4 개의 단계와 관련된다: 1) 수용체 결합, 2) 복합체 내재화(complex internalization), 3) 경사슬 전위, 및 4) 프로테아제 타겟 변형. C. 보툴리눔 독소의 HC 도메인이 타겟 세포의 원형질막 표면에 위치한 독소-특이적 수용체에 결합될 때 상기 프로세스가 개시된다. 수용체 복합체의 결합 특이성은 강글리오시드 및 단백질 수용체의 특이적 조합에 의해 부분적으로 달성된다고 여겨진다. 일단 결합되면, 독소/수용체 복합체는 엔도시토시스(endocytosis)에 의해 내재화되고 내재화된 소포는 특이적인 세포간 루트로 분류된다. 전위 단계는 소포 구획(vesicle compartment)의 산성화에 의해 유발된다. 일단 전위되면, 독소의 경사슬 엔도펩티다아제는 세포간 소포로부터 세포질액(cytosol)으로 방출되고, 여기서 신경전달물질 방출 기관 (소포-관련 막 단백질 (VAMP)/시냅토브레빈, 25 kDa의 시냅토솜-관련 단백질(SNAP-25) 및 신탁신(Syntaxin))의 중심 성분으로서 알려진 3 개의 단백질 중 하나를 특이적으로 타겟팅한다. 이들 중심 성분은 신경 말단에서 접합 소포 도킹 및 융합(synaptic vesicle docking and fusion)을 위해 필요하며 가용성 N-에틸말레이미드-민감성 인자-부착 단백질-수용체 (SNARE) 패밀리의 멤버를 구성한다. BoNT/A 및 BoNT/E는 카르복실-말단 영역에서 SNAP-25를 절단하여, 각각 9 개 또는 26개의 아미노산 분절을 방출하고, BoNT/C1은 또한 카르복실-말단 근처에서 SNAP-25를 절단한다. 보툴리눔 혈청형 BoNT/B, BoNT/D, BoNT/F 및 BoNT/G, 및 파상풍 독소(tetanus toxin)는 VAMP의 보존된 중심부에서 작용하고, 세포질액으로 VAMP의 아미노-말단부를 방출한다. BoNT/C1은 세포질액 원형질막 표면 근처의 단일 부위에서 신탁신을 절단한다. 시냅스 SNARE의 선택적 단백질분해는 생체내에서 C. 보툴리눔 독소에 의해 야기되는 신경전달물질 방출의 차단에 기여한다. C. 보툴리눔 독소의 SNARE 단백질 타겟은 다양한 비-뉴런 유형에서의 엑소시토시스(exocytosis)에 대해 공통적이고; 이들 세포에서는, 뉴런에서와 같이, 경사슬 펩티다아제 활성이 엑소시토시스를 억제한다, 예를 들어 문헌 [Yann Humeau et al., How Botulinum and Tetanus Neurotoxins Block Neurotransmitter Release, 82(5) Biochimie. 427-446 (2000); Kathryn Turton et al., Botulinum and Tetanus Neurotoxins: Structure, Function and Therapeutic Utility, 27(11) Trends Biochem. Sci. 552-558. (2002); Giovanna Lalli et al., The Journey of Tetanus and Botulinum Neurotoxins in Neurons, 11(9) Trends Microbiol. 431-437, (2003)]을 참조한다.
본 발명의 보툴리눔 신경독소는 변형된 수용체 결합 도메인을 포함한다. 변형된 수용체 결합 도메인은 하나 이상의 C. 보툴리눔 독소 스트레인에 의해 전형적으로 결합되고 이용되는 하나 이상의 인간 수용체에 대해 유의하게 향상된 결합을 나타낸다. 특이적 변형된 수용체 결합 도메인의 예가 본원에 제공된다. 본원에 기술된 분리된 변형된 수용체 결합 도메인도 이를 암호화하는 분리된 핵산 분자와 같이 본 발명에 포함된다.
본 발명의 보툴리눔 신경독소는 또한 본 기술분야에서 경사슬 변이체(light chain variant)로서 지칭되는 프로테아제 도메인을 포함한다. 경사슬 변이체는 자연 발생 경사슬 변이체, 예컨대 C. 보툴리눔 독소 경사슬 이소폼 및 C. 보툴리눔 독소 경사슬 아형; 또는 비-자연 발생 C. 보툴리눔 독소 경사슬 변이체, 예컨대 보존적 치환 C. 보툴리눔 독소 경사슬 변이체일 수 있다.
본 발명의 보툴리눔 신경독소는 또한 독소 전위 도메인 (HN)을 포함한다.
본원에 기술된 다양한 도메인 (예를 들어, HN, Hc, 또는 프로테아제 도메인)은 제한됨 없이, 자연 발생 변이체, 예컨대 이소폼 및 아형; 비-자연 발생 변이체, 예컨대 보존적 치환 돌연변이를 포함한다. 비-자연 발생 변이체는 기준 서열 (예를 들어 표 1 또는 도 10 내지 도 16으로부터의 것)의 해당 영역으로부터의 하나 이상의 아미노산 변화를 가지는 도메인을 지칭하고, 기준 서열의 해당 영역에 대한 백분율 상동성으로 기술될 수 있다.
C. 보툴리눔 독소의 각각의 혈청형 내에 그들의 아미노산 서열 및 또한 그들의 단백질을 암호화하는 핵산에 있어서 다소 상이한 자연 발생 C. 보툴리눔 도메인 변이체가 있을 수 있다는 것은 통상의 기술자에게 알려진 것이다. 본 발명의 BoNT의 생성에 사용하기 위해 구상된 자연 발생 C. 보툴리눔 독소 도메인 (예를 들어, 경사슬, HN 또는 HC) 변이체는 상기 자연 발생 C. 보툴리눔 독소 도메인 변이체에 기초가 되는 기준 C. 보툴리눔 독소 도메인과 실질적으로 동일한 방식으로 기능할 수 있고, 본 발명의 임의의 양태에서 기준 C. 보툴리눔 독소 도메인을 대체할 수 있다.
자연 발생 C. 보툴리눔 독소 도메인 변이체의 비제한적인 예는 C. 보툴리눔 독소 도메인 이소폼 예컨대 BoNT/A 도메인 이소폼, BoNT/B 도메인 이소폼, BoNT/C1 도메인 이소폼, BoNT/D 도메인 이소폼, BoNT/E 도메인 이소폼, BoNT/F 도메인 이소폼, 및 BoNT/G 도메인 이소폼이다. C. 보툴리눔 독소 도메인 이소폼은 상기 C. 보툴리눔 독소 도메인 이소폼에 기초가 되는 기준 C. 보툴리눔 독소 도메인과 실질적으로 동일한 방식으로 기능할 수 있고, 본 발명의 임의의 양태에서 기준 C. 보툴리눔 독소 도메인을 대체할 수 있다.
자연 발생 C. 보툴리눔 독소 도메인 변이체의 다른 비제한적인 예는 C. 보툴리눔 독소 도메인 아형, 예컨대 아형 BoNT/A1, BoNT/A2, BoNT/A3, BoNT/A4, BoNT/A5으로부터의 도메인; 아형 BoNT/B1, BoNT/B2, BoNT/B3, BoNT/B4, BoNT/B5, BoNT/B6, BoNT/B7로부터의 도메인; 아형 BoNT/C1-1, BoNT/C1-2, BoNT/D-C로부터의 도메인; 아형 BoNT/E1, BoNT/E2, BoNT/E3, BoNT/E4, BoNT/E5, BoNT/E6, BoNT/E7, BoNT/E8로부터의 도메인; 및 아형 BoNT/F1, BoNT/F2, BoNT/F3, BoNT/F4, BoNT/F5, BoNT/F6, BoNT/F7로부터의 도메인이다. C. 보툴리눔 독소 도메인 아형은 C. 보툴리눔 독소 도메인 아형에 기초가 되는 기준 C. 보툴리눔 독소 도메인과 실질적으로 동일한 방식으로 기능할 수 있고, 본 발명의 임의의 양태에서 기준 C. 보툴리눔 독소 도메인을 대체할 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "비-자연 발생 변이체" (예를 들어 C. 보툴리눔 독소 경사슬 변이체, HC 및 HN)는 제한됨 없이 무작위 돌연변이유발 또는 합리적 디자인을 사용하는 유전자 공학에 의해 생성되는 도메인 및 화학적 합성에 의해 생성되는 C. 보툴리눔 도메인을 포함하는, 인위적 조작의 도움으로 생성되는 C. 보툴리눔 도메인을 의미한다. 비-자연 발생 C. 보툴리눔 도메인 변이체의 비제한적인 예는 예를 들어 보존적 C. 보툴리눔 도메인 변이체를 포함한다. 본원에 사용되는 용어 "보존적 C. 보툴리눔 도메인 변이체(conservative C. botulinum domain variant)"는 기준 C. 보툴리눔 도메인 서열 (예를 들어 표 1 및 도 10 내지 도 16)로부터의 본래의 아미노산의 것과 유사한 하나 이상의 특성을 갖는 다른 아미노산 또는 아미노산 유사체에 의해 대체된 하나 이상의 아미노산을 가지는 C. 보툴리눔 도메인을 의미한다. 상기 변이체는 기준 도메인 서열과 비교하여 1, 2, 3, 4, 5 또는 그 이상의 보존적 아미노산 치환체를 가질 수 있다. 특성의 예는 제한됨 없이 유사한 크기, 토포그래피(topography), 전하량, 소수성, 친수성, 친유성, 공유결합능력, 수소결합능력, 물리화학적 특성 등, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 보존적 C. 보툴리눔 도메인 변형체는 보존적 C. 보툴리눔 독소 도메인 변형체가 기초하는 기준 C. 보툴리눔 독소 도메인과 실질적으로 동일한 방식으로 기능할 수 있고, 본 발명의 임의의 양태에서 기준 C. 보툴리눔 도메인을 대체할 수 있다.
비-자연 발생 C. 보툴리눔 독소 도메인 변형체는 자연 발생 C. 보툴리눔 독소 도메인이 기초하는 기준 C. 보툴리눔 독소 도메인으로부터 하나 이상의 아미노산 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5 또는 그 이상)을 치환할 수 있다. 비-자연 발생 C. 보툴리눔 독소 도메인 변이체는 또한 자연 발생 C. 보툴리눔 도메인 변이체가 기초하는 기준 C. 보툴리눔 독소 도메인에 대해 95% 이상 (예를 들어 96%, 97%, 98% 또는 99%)의 아미노산 상동성을 가질 수 있다.
다양한 비-자연 발생 C. 보툴리눔 신경독소 또는 그것의 특이적 도메인은 문헌 [국제특허공개 WO95/32738, WO96/33273, WO98/07864 및 WO99/17806]에 기술되어 있고, 이들 각각은 본원에 참조로 포함된다.
C. 보툴리눔 신경독소 또는 본원에 기술된 그것의 특이적 도메인은 전형적으로 자연 발생 아미노산 잔기를 함유할 것이나, 일부 경우에 있어서 비-자연 발생 아미노산 잔기도 존재할 수 있다. 따라서, 특정 아미노산 또는 펩티드의 구조를 모방하는 비-아미노산 화학 구조를 포함할 수 있는, 소위 "펩티드 미메틱(peptide mimetics)" 및 "펩티드 유사체"도 본 발명의 맥락 내에서 사용될 수 있다. 이 미메틱 또는 유사체는 일반적으로 그것의 천연 펩티드 대응체(natural peptide counterpart)에서 발견되는 것과 유사한 물리적 특성 예컨대 크기, 전하 또는 소수성, 및 적절한 공간적 배향(spatial orientation)을 나타냄으로 특징지워진다. 펩티드 미메틱 화합물의 특정 예는 본 기술분야에 잘 알려진 바와 같이, 하나 이상의 아미노산들 사이에서의 아미드 결합이 예를 들어 탄소-탄소 결합 또는 다른 비-아미드 결합에 의해 대체된 화합물이다 (예를 들어 문헌[Sawyer, in Peptide Based Drug Design, pp. 378-422, ACS, Washington D.C. 1995]을 참조한다).
본 발명의 하나의 양태에 있어서, 본 발명의 보툴리눔 신경독소 (BoNT)는 C. 보툴리눔 혈청형 B 의 변형된 수용체 결합 도메인(BoNT/B-HC)을 포함한다. 변형된 BoNT/B-HC는 인간 Syt I 수용체 및/또는 인간 Syt Ⅱ 수용체에 대한 유의하게 향상된 결합을 초래하는 하나 이상의 치환 돌연변이를 포함한다. 하나의 실시형태에 있어서, BoNT/B-Hc는 BoNT/B1 (GenBank 접근 번호: AB232927.1)로부터의 것이다. 본 발명의 기준 템플레이트로서 사용되는, BoNT/B1-HC 오크라 스트레인(Okra strain)의 아미노산 서열을 도 8에 나타내었다. 본원에 기술된 B1에서의 특정 위치(들)에 해당하는 아미노산의 치환에 의한 다른 스트레인으로부터의 B-Hc의 생성이 또한 구상된다. 또한 본원에 기술된 분리되고, 정제된, 변형된 수용체 결합 도메인 폴리펩티드가 본 발명에 포함된다. 본 발명은 또한 본원에 기술된 변형된 수용체 결합 도메인을 포함하는 폴리펩티드를 포함한다. 본 발명은 또한 그러한 폴리펩티드를 암호화하는 핵산 분자를 포함한다. 하나의 실시형태에 있어서, 변형된 수용체 결합 도메인은 BoNT/B-HC (예를 들어, BoNT/B1으로부터의 것)이다.
BoNT/B-HC 단백질 서열의 변형은 Syt I/Ⅱ를 결합한다고 알려진 영역 내에서의 각 아미노산 잔기의 타겟팅된 돌연변이유발 (부위-지정 돌연변이유발) 또는 랜덤 돌연변이유발에 의해 수행될 수 있다. 이들 Syt 결합 영역은 마우스 또는 래트 Syt 수용체와 관련된 선행의 연구1 ,29,3631,32에 잘 정의되어 있으나 BoNT/B-Hc와 인간 Syt 수용체 사이의 상호작용에 관해서는 명확하게 결정된 바 없다. BoNT/B의 상이한 아형은 B1-HC에 대해 본원에 기술된 해당 돌연변이를 생성함으로써 동일하거나 유사한 돌연변이를 만드는 템플레이트로서 사용될 수 있다. 돌연변이되는 선택된 잔기에 대한 해당 위치는 B1 아형과의 서열 정렬(sequence alignment)에 의해 용이하게 확인될 수 있다. 얻어진 폴리펩티드 생성물, 상기 생성물을 포함하는 폴리펩티드, 및 상기 폴리펩티드 및 생성물을 암호화하는 핵산 분자는, 본 발명에 포함된다.
변형된 수용체 결합 도메인을 생성하는 아미노산 서열 변형은, 상이한 아미노산으로의 단일 잔기의 돌연변이 (단일 부위 치환), 동시적인 복수의 잔기의 돌연변이 (복수 부위 치환), 하나 이상의 잔기의 결실 (결실), 및 하나 이상 잔기의 삽입 (삽입) 및 이들의 조합일 수 있다. 단백질의 돌연변이 방법은 본 기술분야에 잘 알려져 있다 (예를 들어, BoNT/B-HC 서열을 암호화하는 DNA에 대한 타겟팅된 단일 부위 및 복수 부위 치환).
하나의 실시형태에 있어서, BoNT/B 수용체 결합 도메인29에 대한 선행 문헌 및 보고된 BoNT/B-Syt Ⅱ 구조 (PDB ID: 2NM1) 31,32에 기초하여, 설치류 Syt Ⅱ 또는 그 주변 영역에 접촉하는 BoNT/B-HC에서의 하나 이상의 잔기가 변형된다. 이는 제한됨 없이 BoNT/B-B1의 위치 Y1181, P1197, A1196, F1204, F1194, P1117, W1178, Y1183, V1118, S1116, K1113, K1192, S1199, S1201, E1191, E1245, Y1256에 대응되는 위치들을 포함한다. 하나의 실시형태에 있어서, 하나 이상의 이들 잔기는 소수성 아미노산 (예를 들어 V, I, L, M, F, W, C)으로 변형된다. 하나의 실시형태에 있어서, 하나 이상의 잔기는 덜 소수성인 아미노산 (예를 들어 A, Y, H, T, S, P, Q, N 및 G)으로 변형된다. 제한됨 없이, 2개 이상의 인용된 위치의, 임의의 다양한 본원에 인용된 다양한 아미노산들로의 돌연변이를 포함하는, 다양한 변형들의 조합이 구상된다.
하나의 실시형태에 있어서, BoNT/B-HC는 WT BoNT/B-HC와 비교하여 인간 Syt Ⅱ에 대한 결합을 향상시키는 (예를 들어 B1의 위치 E1191, S1199, S1201, V1118, P1117, Y1183, A1196, 및 Y1181에 대응되는 위치에서의) 하나 이상의 치환 돌연변이를 가진다. 하나의 실시형태에 있어서, 상기 돌연변이는 B1의 E1191M/I/T/L/Q (E1191M, E1191I, E1191T, E1191L, 또는 E1191Q), V1118M, S1199Y/L/F (S1199Y, S1199L, 또는 S1199F), S1201V, P1117S/M/Y (P1117S, P1117M, 또는 P1117Y), Y1183M, Y1181M, A1196Y, 또는 이들의 조합에 대응되는 하나 이상의 돌연변이를 포함한다 (도 3A, B). 적합하게는 상기 돌연변이는 위치 1118, 1191 및 1199 또는 이들의 조합에서의 상기 돌연변이로부터 선택된다. 특히, V1118M, E1191M/Q/I 및 S1199Y 중 하나 이상으로부터 선택된 돌연변이가 유익할 수 있다. 보다 특별하게는, B1의 위치 E1191M 또는 E1191Q에 대응되는 돌연변이가 구상되는데, 이들은 h-Syt Ⅱ 결합에 대한 가장 높은 향상을 나타내기 때문이다. B1의 E1191M 또는 E1191Q에 대응되는 돌연변이는 WT BoNT/B-HC와 비교하여 인간 Syt I에 대한 BoNT/B-HC의 결합을 유의하게 향상시켰다 (도 4A). 하나의 실시형태에 있어서, BoNT/B-HC는 2개의 치환 돌연변이를 가진다.
복수 부위 치환은 또한 이 확인된 주요 잔기들에서의 돌연변이를 조합함으로써 생성될 수 있다. 이 복수 부위 치환 돌연변이체는 추가로 인간 Syt I 및 h-Syt Ⅱ에 대한 향상된 결합을 가진다 (도 5). 비제한적인 예로서, 예컨대 B1의 E1191M 또는 E1191Q과 S1199L, S1199Y 또는 S1199F에 해당하는 것 같은 2개의 단일 부위 치환을 조합하는 돌연변이는 인간 Syt I 및 h-Syt Ⅱ 둘다에 대한 유의하게 향상된 결합을 나타내었다 (도 5). 결합 강도의 향상은 1199 위치 단독에서 돌연변이에 의해 달성되는 결합 활성에서의 상대적으로 보통인 향상을 고려할 때 놀라운 것이었다.
하나의 실시형태에 있어서 BoNT/B-B1의 위치 E1191, S1199, S1201, V1118, P1117, A1196, Y1181, 및 Y1183에 대응되는 잔기의 치환이 구상되는데, 이들은 인간 Syt Ⅱ에 대한 향상된 결합을 가지는 BoNT/B-HC 돌연변이체를 생성할 것이기 때문이다. 이에 제한되지 않지만 B1의 E1191, S1199, S1201, V1118, P1117, Y1181, Y1183, 및 A1196에 대응되는 것을 포함하는 위치에서의 추가적인 조합 치환은 인간 Syt Ⅱ에 대한 향상된 결합을 가지는 BoNT/B-HC 돌연변이체를 생성한다.
따라서, 본 발명은 WT BoNT/B-HC의 서열에 대하여 변형된 아미노산 서열을 가지는 BoNT/B-HC를 포함하는 폴리펩티드를 포함하고, 여기서 상기 변형된 BoNT/B-HC는 WT BoNT/B-HC와 비교하여 인간 Syt I 및 Ⅱ에 대해 유의하게 향상된 결합을 가진다. 본 발명은 이 폴리펩티드를 암호화하는 핵산 분자를 추가로 포함한다. 바람직한 실시형태에 있어서, 변형된 BoNT/B-HC 돌연변이체는 B1의 V1118, E1191, S1199, S1201, P1117, Y1181, Y1183, 및 A1196에 해당하는 아미노산 잔기 중 하나 또는 조합들에서의 아미노산 치환을 함유한다. 하나의 실시형태에 있어서, 이들 변형은 B1의 S1199L, S1199Y 또는 S1199F과 조합되는 E1191M 또는 E1191Q에 해당되는 돌연변이를 포함한다.
본 발명은 또한 인간에의 치료적 응용을 위해 상기에 기술된 바와 같은 B-Hc에서의 동일한 아미노산 치환을 함유하는 돌연변이 전장 BoNT/B를 포함한다. 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 전장 BoNT/B 돌연변이체는 B1의 위치 E1191, V1118, S1199, S1201, P1117, Y1181, Y1183, 및 A1196에 대응되는 아미노산 잔기 중 하나 또는 조합들에서의 아미노산 치환을 함유한다. 하나의 실시형태에 있어서, 상기 변형은 E1191M 또는 E1191Q와 S1199L, S1199Y 또는 S1199F와의 조합을 포함한다. 돌연변이는 템플레이트로서 BoNT/B 아형 중 임의의 하나를 사용하여, BoNT/B-HC에 대해 상기 개시된 바와 동일한 방식으로 제조될 수 있다. 이들 돌연변이 BoNT/B 독소는 인간 Syt Ⅱ 및 인간 Syt I 모두에 대해 유의하게 향상된 결합을 가지고, 이에 따라 WT BoNT/B보다 인간 뉴런을 타겟팅하는 더 높은 효능 및 특이성을 달성할 것이다.
중화 항체의 독소 확산 및 생성은 BoNT/B에 제한되지 않고, BoNT/A에 대해서도 관찰되며, 이는 BoNT/A의 수용체 SV2에 대한 결합 친화성도 개선될 필요가 있음을 나타낸다. Syt I/Ⅱ에 대한 BoNT/B 결합은 SV2에 대한 BoNT/A 결합보다 훨씬 더 높은 친화성을 가지기 때문에14,20,26,27, 인간 Syt Ⅱ를 결합하는 능력을 갖는 변형된 BoNT/B 수용체 결합 도메인 (BoNT/B-HC)는 또한 WT BoNT/A보다 인간 뉴런에 대한 더 큰 효능 및 특이성을 갖는 변형된 키메라 BoNT/A를 생성하기 위해 BoNT/A-HC를 대체하는데 사용될 수 있다.28 29 30
상술한 변형된 BoNT/B-HC가 모든 다른 BoNT의 HC를 대체하는데 이용될 수 있는 것이 추가로 구상된다. 각 BoNT의 HC 영역은 잘 정의되어 있고 그것의 대체는 본 기술분야에 잘 확립되어 있는, BoNT/B-HC를 암호화하는 DNA와 다른 BoNT의 HN-LC의 표준 PCR 융합을 통해 수행될 수 있다. 또한, 이 대체는 각 BoNT에서의 단백질 수용체 및 강글리오시드에 대한 결합 부위를 함유하는 영역인, BoNT/B-HC의 C-말단부 (HCC로써 지정됨)를 사용하여 수행될 수도 있다. 얻어지는 키메라 독소는 인간 Syt I/Ⅱ에 대한 결합을 통해 인간 뉴런을 타겟팅하는 능력을 가질 것이다. 비제한적인 예로서, 변형된 BoNT/B-HC는 BoNT/A의 HC를 대체하는데 사용될 수 있다. 얻어지는 폴리펩티드는 본 발명에 포함된다. 그러한 키메라 독소는 WT BoNT/A보다 인간 뉴런을 타겟팅하는 더 높은 효능 및 특이성을 가질 것이다. 그러한 키메라 BoNT/A 독소는 인간에의 치료적 응용을 위해 사용되고 WT BoNT/A에 대해 상당한 개선을 제공할 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 본원에 기술된 폴리펩티드 (예를 들어 본원에 기술된, 변형된 수용체 결합 도메인 또는 상기 변형된 수용체 결합 도메인을 포함하는 보툴리눔 신경독소)를 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 분리된 핵산 분자에 관한 것이다. 하나의 실시형태에 있어서, 상기 핵산 분자는 도 9에 나타난 핵산 서열을 포함한다. 그러한 핵산 분자는 재조합 DNA 기술에 의해 생성될 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 본원에 기술된 핵산 분자를 포함하는 핵산 벡터에 관한 것이다. 하나의 실시형태에 있어서 상기 벡터는 발현 벡터이다. 그러한 발현 벡터는 본원에서 발현 구조체(expression construct)로서 지칭되고, 세포 또는 무세포 추출물에서 핵산 분자를 발현하는데 유용한 발현 벡터에 작동가능하게 연결된 본원에 개시된 핵산 분자를 포함한다. 매우 다양한 발현 벡터는 제한됨 없이, 바이러스성 발현 벡터; 원핵세포 발현 벡터; 진핵세포 발현 벡터, 예컨대 효모 발현 벡터, 곤충 발현 벡터 및 포유동물 발현 벡터; 및 무-세포 추출물 발현 벡터를 포함하며, 본 발명의 C. 보툴리눔 신경독소를 암호화하는 핵산 분자를 발현하기 위해 이용될 수 있다. 이 방법의 양태를 실시하는데 유용한 발현 벡터는 구성적(constitutive), 조직-특이적, 세포-특이적 또는 유도성 프로모터 성분, 인핸서 성분 또는 이 둘의 제어 하에 C. 보툴리눔 신경독소를 발현하는 것을 포함할 수 있는 것으로 또한 이해된다. 그러한 발현 벡터로부터의 발현 구조체를 제조하고 사용하기 위한 확립된 시약 및 조건에 따라, 발현 벡터의 비제한적인 예는 제한됨 없이 BD Biosciences-Clontech, Palo Alto, Calif.; BD Biosciences Pharmingen, San Diego, Calif.; Invitrogen, Inc, Carlsbad, Calif.; EMD Biosciences-Novagen, Madison, Wis.; QIAGEN, Inc., Valencia, Calif.; 및 Stratagene, La Jolla, Calif를 포함하는 상업적인 시판 회사로부터 용이하게 구입할 수 있다. 적절한 발현 벡터의 선택, 제조 및 이용은 본 발명의 통상의 기술자의 범위 내에서의 그리고 본원의 교시로부터의 일상적인 공정이다.
본 발명의 다른 양태는 본원에 기술된 핵산 분자 또는 발현 구조체를 포함하는 세포에 관한 것이다. 상기 세포는 핵산의 증식 또는 핵산의 발현, 또는 이 둘을 위한 것일 수 있다. 그러한 세포는 제한됨 없이 호기성, 마이크로호기성, 호이산화탄소성, 조건적, 혐기성, 그람-음성 및 그람-양성 세균 세포의 스트레인 예컨대 대장균(Escherichia coli), 고초균(Bacillus subtilis), 바실러스 리체니포미스(Bacillus licheniformis), 박테로이드 후라길리스(Bacteroides fragilis), 클로스트리디아 퍼프린젠스(Clostridia perfringens), 클로스트리디아 디피실( Clostridia difficile), 카우로박터 크레센타스(Caulobacter crescentus), 락토코커스 락티스 (Lactococcus lactis), 메틸로박테리움 엑스토르퀀스(Methylobacterium extorquens), 나이세리아 메닝기럴스(Neisseria meningirulls), 나이세리아 메닝기티디스(Neisseria meningitidis), 슈도모나스 플루오르슨스(Pseudomonas fluorescens) 및 살모넬라 티피뮤리움(Salmonella typhimurium)으로부터 유래한 것을 포함하는 원핵세포; 및 제한됨 없이, 효모 스트레인, 예컨대 피치아 파스토리스(Pichia pastoris), 피치아 메탄올리카(Pichia methanolica), 피치아 안구스타(Pichia angusta), 쉬조사카로미세스 폼베(Schizosaccharomyces pombe), 사카로미세스 세레비시아 (Saccharomyces cerevisiae) 및 야로위아 리폴리티카(Yarrowia lipolytica)로부터 유래한 것을 포함하는 진핵세포; 곤충으로부터 유래한 곤충 세포 및 세포주, 예컨대 거염벌레(Spodoptera frugiperda), 트리코프루시아니(Trichoplusia ni), 노랑초파리(Drosophila melanogaster) 및 박각시나방 애벌레(Manduca sexta)로부터 유래한 것; 및 포유동물로부터 유래한 포유동물 세포 및 세포주 예컨대 마우스, 래트, 햄스터, 돼지, 소, 말, 영장류 및 인간으로부터 유래한 것을 포함한다. 세포주는 American Type Culture Collection, European Collection of Cell Cultures 및 the German Collection of Microorganisms and Cell Cultures으로부터 입수할 수 있다. 적합한 세포주를 선택하고, 제조하고, 사용하기 위한 특정 프로토콜의 비제한적인 예는 예를 들어 문헌 [INSECT CELL CULTURE ENGINEERING (Mattheus F. A. Goosen et al. eds., Marcel Dekker, 1993); INSECT CELL CULTURES: FUNDAMENTAL AND APPLIED ASPECTS (J. M. Vlak et al. eds., Kluwer Academic Publishers, 1996); Maureen A. Harrison & Ian F. Rae, GENERAL TECHNIQUES OF CELL CULTURE (Cambridge University Press, 1997); CELL AND TISSUE CULTURE: LABORATORY PROCEDURES (Alan Doyle et al eds., John Wiley and Sons, 1998); R. Ian Freshney, CULTURE OF ANIMAL CELLS: A MANUAL OF BASIC TECHNIQUE (Wiley-Liss, 4.sup.th ed. 2000); ANIMAL CELL CULTURE: A PRACTICAL APPROACH (John R. W. Masters ed., Oxford University Press, 3.sup.rd ed. 2000); MOLECULAR CLONING A LABORATORY MANUAL, supra, (2001); BASIC CELL CULTURE: A PRACTICAL APPROACH (John M. Davis, Oxford Press, 2.sup.nd ed. 2002); 및 CURRENT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY, supra, (2004)]에 기술되어 있다. 이 프로토콜은 본 발명의 통상의 기술자의 범위 내에서의 그리고 본원의 교시로부터의 일상적인 공정이다.
본원에 기술된 변형된 BoNT/B-HC는 인간에서의 뉴런을 타겟팅하는 전달 수단(delivery tool)으로서 이용될 수 있다. 예를 들어, 변형된 BoNT/B-HC는 공유결합 또는 비공유결합으로 다른 치료제와 결합되어, 인간 Syt I/Ⅱ에 결합함으로써 인간의 뉴런에 치료제를 전달하는 타겟팅 비히클(targeting vehicle)로서 역할을 할 수 있다. 이와 같이, 본 발명의 다른 양태는 제2 부분에 연결된, 인간 Syt I 수용체 및/또는 인간 Syt Ⅱ 수용체에 대한 유의하게 향상된 결합을 초래하는 하나 이상의 치환 돌연변이를 포함하는, C. 보툴리눔 혈청형 B의 변형된 수용체 결합 도메인인 제1 부분을 포함하는, 키메라 폴리펩티드 분자에 관한 것이다. 상기 분자의 제2 부분은 생활성 분자 예컨대 치료제 (예를 들어 폴리펩티드 또는 약물)일 수 있다. 상기 분자의 제1 및 제2 부분의 연결은 공유결합 (예를 들어 융합 단백질의 형태에서 임) 또는 비공유결합일 수 있다. 그러한 연결의 방법은 본 기술분야에 잘 알려져 있고 통상의 기술자에 의해 용이하게 적용될 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 본원에 기술된 C. 보툴리눔 신경독소, 또는 키메라 분자를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 하나의 실시형태에 있어서, 본원에 기술된 폴리펩티드는 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물(본원에서 약학적 조성물로 지칭됨)에서 활성 성분이다. "약학적으로 허용가능한 담체"는 대상체에게 타겟팅된 전달 조성물을 혼합하고/하거나 전달하는 임의의 약학적으로 허용가능한 수단을 의미한다. 본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용가능한 담체"는 신체의 기관 또는 부분으로부터 신체의 다른 기관 또는 부분으로 대상 물질을 전달하거나 운반하는 것과 관련된, 액체 또는 고체 필러, 희석제, 부형제, 용제 또는 캡슐화 물질과 같은 약학적으로 허용된 물질, 조성물 또는 비히클을 의미한다. 각각의 담체는 조성물의 다른 성분과 상용가능한 의미에서 "허용가능"하여야 하고 대상체, 예를 들어 인간에게의 투여에 적합하다. 그러한 조성물은 본원에 기술된 투여의 경로와 같은, 다수의 경로 중 하나 이상의 것을 통해 투여하기 위해 특별하게 제형화될 수 있다. 추가 활성 성분도 조성물에 혼합될 수 있다. 본원에 기술된 물질, 제형 또는 약학적 조성물은 대상체에 투여될 때, 바람직하게는 치료적 유효량으로 투여된다. 본원에 기술된 바와 같이, 용어 "치료적 유효량"은 병태의 개선 또는 교정을 초래하는 양을 가리킨다. 하나의 실시형태에 있어서, 약학적 조성물은 주사에 의한 투여를 위해 제형화된다. 하나의 실시형태에 있어서, 약학적 조성물은 미소구체에 캡슐화된 보툴리눔 신경독소에 관한 것이다. 하나의 실시형태에 있어서, 약학적 조성물은 서방형으로 제형화된 보툴리눔 신경독소에 관한 것이다.
하나의 실시형태에 있어서, 본 발명의 보툴리눔 신경독소, 폴리펩티드, 또는 키메라 분자는 제어 방출 제형의 형태이다. 투여를 위한 그러한 조성물 및 방법은 미국특허공개 제2007/0020295호에 제공되어 있고, 그 내용은 본원에 참조로 포함된다.
보툴리눔 신경독소는 발효기에서 클로스트리디움 보툴리눔의 배양액을 설정하여 성장시키고, 이후 알려진 공정에 따라 발효된 혼합물을 수득하고 정제함으로써 얻을 수 있다. 모든 보툴리눔 독소 혈청형은 신경활성으로 되기 위해 프로테아제에 의해 절단되거나 틈을 내어야(nicked) 하는 불활성의 단일 사슬 단백질로서 초기에 합성된다. 보툴리눔 독소 혈청형 A 및 G를 제조하는 세균 스트레인은 내생적 프로테아제를 가지며, 혈청형 A 및 G는, 따라서, 대부분 그것의 활성 형태로 세균 배양액으로부터 회수될 수 있다. 반면에, 보툴리눔 독소 혈청형 C1, D 및 E는 비단백질분해성 스트레인에 의해 합성되고 이에 따라 배양액으로부터 회수될 때 전형적으로 불활성화된다. 혈청형 B 및 F는 단백질분해성 및 비단백질분해성 스트레인에 의해 생성되고 이에 따라 활성 또는 불활성 형태로 회수될 수 있다. 예를 들어 보툴리눔 독소 유형 B 혈청형을 생성하는 단백질분해성 스트레인은 단지 생성된 독소의 일부만을 절단할 수 있다. 틈을 낸(nicked) 것 대 틈을 내지 않은(unnicked) 분자의 정확한 비율은 배양 기간 및 배양액의 온도에 좌우된다. 따라서, 예를 들어 보툴리눔 독소 유형 B 독소의 제제의 특정 백분율은 불활성일 수 있다. 하나의 실시형태에 있어서, 본 발명의 신경독소는 활성 상태이다. 하나의 실시형태에 있어서, 신경독소는 불활성 상태이다. 하나의 실시형태에 있어서, 활성 및 불활성 신경독소의 조합이 구상된다.
본원에 기술된 약학적 조성물을 포함하는 키트가 본 발명에 또한 포함된다. 상기 키트는 조성물의 치료적 투여를 위한 전달 수단 또는 장치, 및/또는 치료적 투여를 위한 지시사항을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 (예를 들어, 일회용) 약학적 조성물이 미리-탑재된 본원에 기술된 약학적 조성물의 투여를 위한 전달 수단 또는 장치에 관한 것이다. 그러한 장치는 조성물의 전달을 위한 주사기 또는 미세침 장치일 수 있다. 주사기는 유효량의 조성물이 미리-탑재된 일회용 주사기일 수 있다. 미세침 장치는 그 내용이 전체로서 본원에 포함된 미국특허공개 제2010/0196445호에 기술된 바와 같이, 본원에 기술된 조성물이 코팅된 하나 이상의 미세침을 포함할 수 있다.
치료 방법
본 발명은 또한 신경독소로 전형적으로 치료되는 병태 (예를 들어, 골격근 병태, 평활근 병태, 샘조직 병태, 신경근 장애, 자율신경 장애, 통증, 또는 미적/미용적 병태)의 치료 방법을 포함한다. 그러한 병태는 숙련된 의사에 의해 결정된 바와 같은 원치않는 뉴런 활성과 관련된다. 상기 방법은 원치않는 뉴런 활성을 감소시켜 이로 인해 병태를 치료하기 위해, 본원에 기술된 치료적 유효량의 약학적 조성물 (예를 들어 보툴리눔 신경독소 (BoNT) 또는 키메라 분자를 함유함)을 포유동물의 적절한 위치에 투여하여, 그 병태를 치료하는 단계를 포함한다. 투여는 원치않는 활성을 나타내는 뉴런에 유효량의 조성물을 접촉시키는 경로에 의한다.
본원에서 논의된 방법에 의한 치료를 위해 구상된 특정 병태는 제한됨 없이, 연축성 발성장애, 연축성 사경증, 후두 연축성발성부진, 입턱 근육긴장이상증, 혀 근긴장이상증, 경부 근긴장이상증, 국소성 손 긴장이상증, 안검경련증, 사시증, 안면 경련증, 눈꺼플 장애, 뇌성 마비, 국소성 경직증 및 다른 음성 장애, 경련성 대장염, 신경인성 방광, 항문경, 사지 경직증(limb spasticity), 경련, 진전, 이갈이, 치열, 이완불능증, 연하곤란 및 다른 근긴장 장애 및 다른 근육군의 비자발적 움직임을 특징으로 하는 다른 장애, 유루증, 다한증, 과도한 타액분비, 과도한 위장관 분비 및 다른 분비 장애, 근육 경련으로부터의 통증, 두통을 포함한다. 또한, 본 발명은 피부과적 또는 미적/미용적 병태에 사용될 수 있다, 예를 들어 이마 주름의 감소, 피부 주름의 감소. 본 발명은 또한 스포츠 부상의 치료에 사용될 수 있다.
Borodic 미국특허 제5,053,005호는 보툴리눔 유형 A를 사용하여 청소년 척추 만곡증, 즉 척추측만증을 치료하기 위한 방법을 개시하고 있다. Borodic의 개시물은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다. 하나의 실시형태에 있어서, Borodic에 의해 개시된 것과 실질적으로 유사한 방법을 사용하여, 변형된 신경 독소를 포유동물, 바람직하게는 인간에 투여하여 척추 만곡증을 치료할 수 있다. 적합한 실시형태에 있어서, 류신-기초 모티프와 융합된 보툴리눔 유형 E를 포함하는 변형된 신경독소가 투여된다. 보다 바람직하게는, 그것의 경사슬의 카르복실 말단에 융합된 류신-기초 모티프를 가진 보툴리눔 유형 A-E를 포함하는 변형된 신경독소가 척추 만곡증을 치료하기 위해 포유동물, 바람직하게는 인간에 투여된다.
또한, 변형된 신경독소는 보툴리눔 유형 A에 의해 일반적으로 수행되는 잘 알려진 기술을 사용하여 다른 신경근 장애를 치료하기 위해 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명은 통증, 예를 들어 두통, 근육 경련으로부터의 통증 및 다양한 형태의 염증성 통증을 치료하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, Aoki 미국특허 제5,721,215호 및 Aoki 미국특허 제6,113,915호는 통증을 치료하기 위해 보툴리눔 독소 유형 A를 사용하는 방법을 개시하고 있다. 이 두 특허의 개시물은 전체가 본원에 참조로 포함된다.
자율신경계 장애도 변형된 신경독소로 치료될 수 있다. 예를 들어, 샘조직 기능부전(glandular malfunctioning)은 자율신경계 장애이다. 샘조직 기능부전은 과량의 발한 및 과량의 타액 분비를 포함한다. 호흡기 기능부전은 자율신경계 장애의 다른 예이다. 호흡기 기능부전은 만성 폐쇄성 폐질환 및 천식을 포함한다. Sanders et al.는 자율신경계를 치료하기 위한 방법을 개시한다; 예를 들어 자연적으로 존재하는 보툴리눔 독소를 사용하는 자율신경계 장애 예컨대 과량의 발한, 과량의 타액 분비, 천식 등의 치료. Sanders et al.의 개시물은 전체가 참조로 본원에 포함된다. 하나의 실시형태에 있어서, 상기 개시된 것과 같은 자율신경계 질환을 치료하기 위해 변형된 신경독소를 사용하는 외에는 Sanders et al.의 것과 실질적으로 유사한 방법이 이용될 수 있다. 예를 들어, 변형된 신경독소는 비강의 점액질 분비를 제어하는 자율신경계의 콜린작동성 뉴런을 퇴화시키기 위해 충분한 양으로 포유동물의 비강에 국소적으로 적용될 수 있다.
변형된 신경독소에 의해 치료될 수 있는 통증은 근육 긴장, 또는 경련에 의해 야기되는 통증, 또는 근육 경련과 관련되지 않은 통증을 포함한다. 예를 들어, 미국특허 제5,714,468호에서 Binder는 혈관 방해(vascular disturbance), 근육 긴장, 신경통 및 신경병에 의해 야기된 두통은 자연 발생 보툴리눔 독소, 예를 들어 보툴리눔 유형 A로 치료될 수 있다는 것을 개시하고 있다. Binder의 개시물은 전체가 참조로 본원에 포함된다. 하나의 실시형태에 있어서, 두통, 특히 혈관 방해, 근육 긴장, 신경통 및 신경병에 의해 야기되는 것을 치료하기 위해, 변형된 신경독소를 사용하는 외에는, Binder의 것과 실질적으로 유사한 방법이 이용될 수 있다. 근육 경련에 의해 야기되는 통증은 또한 변형된 신경독소의 투여에 의해 치료될 수 있다. 예를 들어, 바람직하게는 보툴리눔 유형 E 경사슬의 카르복실 말단에서 류신-기초 모티프와 융합된 보툴리눔 유형 E가 통증을 완화하기 위해 통증/경련 위치에 근육내로 투여될 수 있다.
또한, 변형된 신경독소는 근육 장애, 예컨대 경련과 관련되지 않은 통증을 치료하기 위해 포유동물에 투여될 수 있다. 하나의 포괄적인 실시형태에 있어서, 비-경련 관련 통증을 치료하기 위한 본 발명의 방법은 변형된 신경독소의 중추 투여 또는 말초 투여를 포함한다.
예를 들어, 미국특허 제5,989,545호에서의 Foster et al.는 타겟팅 모이어티(targeting moiety)와 컨주게이션된 보툴리눔 독소가 통증을 완화하기 위해 중추적으로 (척수강내로) 투여될 수 있음을 개시한다. Foster et al.의 개시물은 전체가 본원에 참조로 포함된다. 하나의 실시형태에 있어서, 통증을 치료하기 위해 본원에 개시된 조성물을 사용하는 외에는, Foster et al.의 것과 실질적으로 유사한 방법이 이용될 수 있다. 치료되는 통증은 급성 통증 또는 만성 통증일 수 있다.
근육 경련과 관련되지 않은 급성 또는 만성 통증은 또한 포유동물에서 실제의 또는 인지된 통증 위치에 변형된 신경독소의 국소적, 말초적 투여로 완화될 수 있다. 하나의 실시형태에 있어서, 변형된 신경독소는 통증의 위치 또는 근처에, 예를 들어 상처에 또는 그 근처에 피하로 투여된다. 일부 실시형태에 있어서, 변형된 신경독소는 통증의 위치 또는 근처에, 예를 들어 포유동물의 타박상 위치에서 근육내로 투여된다. 일부 실시형태에 있어서, 변형된 신경독소는 관절염 병태에 의해 야기되는 통증을 치료하거나 완화하기 위해, 포유동물의 관절로 직접 주입된다. 또한, 말초 통증 위치에 대한 변형된 신경독소의 자주 반복되는 주입 또는 투입(infusion)은 본 발명의 범위에 포함된다.
그러한 방법을 위한 투여 경로는 본 기술분야에 알려져 있고 숙련된 의사에 의해 본원에 기술된 방법에 용이하게 적용된다 (예를 들어, 문헌 [Harrison's Principles of Internal Medicine (1998), edited by Anthony Fauci et al., 14.sup.th edition, published by McGraw Hill] 참조). 비제한적인 예로서, 신경근 장애의 치료는 근육 또는 1군의 근육에 유효량의 상기 분자를 국소적으로 투입하는 단계를 포함할 수 있고, 자율신경 장애의 치료는 샘 또는 샘들에 대해 유효량의 상기 분자를 국소적으로 투여하는 단계를 포함하고, 통증의 치료는 통증의 부위에 유효량의 상기 분자를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 또한, 통증의 치료는 척수로 유효량의 변형된 신경독소를 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
본원에 기술된 실시형태 및 하기 실시예는 단지 예시적인 목적을 위한 것이고, 통상의 기술자에게 명백한 다양한 수정과 변화는 본 발명의 범위에 포함된다.
본원에서 다르게 정의되지 않는 한, 본 출원과 관련하여 사용되는 과학적 및 기술적 용어는 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 가질 수 있다. 또한, 문맥에 의해 다르게 요구되지 않는 한, 단수 용어는 복수를 포함할 것이고 복수 용어는 단수를 포함할 것이다.
본 발명은 본원에 기술된 특정 방법, 프로토콜, 및 시약 등에 제한되지 않고 변화될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 본원에서 사용되는 전문용어는 단지 특정 실시형태를 설명하기 위한 목적을 위한 것이고, 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것이 아니고, 이는 유일하게 특허청구범위에 의해 제한된다.
작동 실시예, 또는 다르게 나타내는 경우 이외, 본원에서 사용되는 성분의 양 또는 반응 조건을 표현하는 모든 숫자는 모든 경우에서 용어 "약"에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 백분율과 관련하여 사용되는 경우에서 용어 "약"은 ±1%를 의미한다.
하나의 양태에 있어서, 본 발명은 필수적이든 그렇지 않든 불특정 요소의 개입의 여지가 있는, 본 발명에 필수적인 본원에 기술된 조성물, 방법, 및 그것의 각각의 성분(들)에 관한 것이다("포함되는"). 일부 실시형태에 있어서, 상기 조성물, 방법 또는 그것의 각각의 성분의 설명에 포함되는 다른 요소는 본 발명의 기본적이고 신규한 특징(들)에 실질적으로 영향을 주지않는 것으로 제한된다("필수적으로 이루어진"). 이는 기술된 방법 내에서의 단계 및 여기서의 조성물 및 성분에 동일하게 적용된다. 다른 실시형태에 있어서, 본원에 기술된 발명, 조성물, 방법 및 그것의 각 성분들은 성분, 조성물 또는 방법에 필수적인 요소로 여겨지지 않는 임의의 요소가 배제되는 것으로 의도된다("~으로 이루어진") .
확인된 모든 특허, 특허출원, 및 공개물은 예를 들어 본 발명과 관련하여 사용될 수 있는 이 공개물에 기술된 방법을 기술 및 개시하려는 목적을 위해 참조로 명확하게 포함된다. 이 공개물은 오직 본 출원의 출원일 이전에서의 그것의 공개 때문에 제공된다. 이와 관련하여 어느 것도 본 발명자가 선행 발명에 의해 또는 임의의 다른 이유로 이 개시물에 선행하지 않는 것을 인정한 것으로 해석되어서는 안된다. 이 문헌의 내용에 대한 날짜 또는 표현에 관한 모든 언급은 출원인이 이용가능한 정보에 기초하며, 이 문헌의 날짜 또는 내용의 정확도에 관하여 인정하는 것은 전혀 아니다.
본 발명은 하기 번호가 붙여진 문단 중 임의의 것에 따라 정의될 수 있다.
1. 하기를 포함하는 보툴리눔 신경독소 (BoNT) 폴리펩티드:
a) 프로테아제 도메인;
b) 프로테아제 절단 부위;
c) 전위 도메인; 및
d) V1118M; Y1183M; E1191M; E1191I; E1191Q; E1191T; S1199Y; S1199F; S1199L; S1201V; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 혈청형 B, 스트레인 1에서의 치환 돌연변이에 해당하는 하나 이상의 치환 돌연변이를 포함하는, 클로스트리디알 보툴리눔 혈청형 B의 변형된 수용체 결합 도메인(B-Hc).
2. 문단 1에 있어서, 상기 변형된 (B-Hc)는 2개의 치환 돌연변이를 포함하는 BoNT 폴리펩티드.
3. 문단 2에 있어서, 상기 2개의 치환 돌연변이는 E1191M 및 S1199L, E1191M 및 S1199Y, E1191M 및 S1199F, E1191Q 및 S1199L, E1191Q 및 S1199Y, 또는 E1191Q 및 S1199F에 해당하는 BoNT 폴리펩티드.
4. 문단 2-3 중 어느 하나에 있어서, 상기 2개의 치환 돌연변이는 E1191M 및 S1199L에 해당하는 BoNT 폴리펩티드.
5. 문단 2-3 중 어느 하나에 있어서, 상기 2개의 치환 돌연변이는 E1191M 및 S1199Y에 해당하는 BoNT 폴리펩티드.
6. 문단 2-3 중 어느 하나에 있어서, 상기 2개의 치환 돌연변이는 E1191M 및 S1199F에 해당하는 BoNT 폴리펩티드.
7. 문단 2-3 중 어느 하나에 있어서, 상기 2개의 치환 돌연변이는 E1191Q 및 S1199L에 해당하는 BoNT 폴리펩티드.
8. 문단 2-3 중 어느 하나에 있어서, 상기 2개의 치환 돌연변이는 E1191Q 및 S1199Y에 해당하는 BoNT 폴리펩티드.
9. 문단 2-3 중 어느 하나에 있어서, 상기 2개의 치환 돌연변이는 E1191Q 및 S1199F에 해당하는 BoNT 폴리펩티드.
10. 하기를 포함하는 보툴리눔 신경독소 (BoNT) 폴리펩티드:
a) 프로테아제 도메인;
b) 프로테아제 절단 부위;
c) 전위 도메인; 및
d) 혈청형 B, 스트레인 1의 S1199 또는 S1201에 해당하는 위치에서의 치환 돌연변이를 포함하는, 클로스트리디알 보툴리눔 혈청형 B의 변형된 수용체 결합 도메인(B-Hc).
11. 문단 10에 있어서, 상기 치환 돌연변이는 상기 치환 돌연변이가 없는 동일한 분자와 비교하여 인간 SytⅡ에 대한 상기 변형된 B-Hc의 향상된 결합 및/또는 인간 Syt I에 대한 상기 변형된 B-Hc의 감소된 결합을 생성하는 BoNT 폴리펩티드.
12. 문단 10에 있어서, 상기 치환 돌연변이는 상기 치환 돌연변이가 없는 동일한 분자와 비교하여 인간 SytⅡ에 대한 상기 변형된 B-Hc의 향상된 결합 및/또는 인간 Syt I에 대한 상기 변형된 B-Hc의 증가된 결합을 생성하는 BoNT 폴리펩티드.
13. 문단 11-12 중 어느 하나에 있어서, 상기 치환 돌연변이는 S를 대체하는 A, R, N, D, C, Q, E, G, H, I, L, K, M, F, P, T, W, Y 및 V로 이루어진 군으로부터 선택되는 BoNT 폴리펩티드.
14. 문단 11-13 중 어느 하나에 있어서, 상기 치환 돌연변이는 S를 대체하는 비-자연 발생 아미노산인 BoNT 폴리펩티드.
15. 문단 1-14 중 어느 하나에 있어서, 상기 변형된 B-Hc는 스트레인 1의 것인 BoNT 폴리펩티드.
16. 문단 1-15 중 어느 하나에 있어서, 상기 프로테아제 도메인, 전위 도메인, 및 프로테아제 절단 부위는 A, B, C, D, E, F, G, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 혈청형으로부터의 것인 BoNT 폴리펩티드.
17. 문단 16에 있어서, 상기 프로테아제 도메인, 전위 도메인, 및 프로테아제 절단 부위는 혈청형 B, 스트레인 1로부터의 것인 BoNT 폴리펩티드.
18. 문단 16에 있어서, 상기 프로테아제 도메인, 전위 도메인, 및 프로테아제 절단 부위는 혈청형 A, 스트레인 1로부터의 것인 BoNT 폴리펩티드.
19. V1118M; Y1183M; E1191M; E1191I; E1191Q; E1191T; S1199Y; S1199F; S1199L; S1201V; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 혈청형 B, 스트레인 1에서의 치환 돌연변이에 해당하는 하나 이상의 치환 돌연변이를 포함하는, 클로스트리디알 보툴리눔 혈청형 B의 변형된 수용체 결합 도메인(B-Hc)을 포함하는 폴리펩티드.
20. 문단 19에 있어서, 상기 변형된 (B-Hc)는 2개의 치환 돌연변이를 포함하는 폴리펩티드.
21. 문단 20에 있어서, 상기 2개의 치환 돌연변이는 E1191M 및 S1199L, E1191M 및 S1199Y, E1191M 및 S1199F, E1191Q 및 S1199L, E1191Q 및 S1199Y, 또는 E1191Q 및 S1199F에 해당하는 폴리펩티드.
22. 문단 20-21 중 어느 하나에 있어서, 상기 2개의 치환 돌연변이는 E1191M 및 S1199L에 해당하는 폴리펩티드.
23. 문단 20-21 중 어느 하나에 있어서, 상기 2개의 치환 돌연변이는 E1191M 및 S1199Y에 해당하는 폴리펩티드.
24. 문단 20-21 중 어느 하나에 있어서, 상기 2개의 치환 돌연변이는 E1191M 및 S1199F에 해당하는 폴리펩티드.
25. 문단 20-21 중 어느 하나에 있어서, 상기 2개의 치환 돌연변이는 E1191Q 및 S1199L에 해당하는 폴리펩티드.
26. 문단 20-21 중 어느 하나에 있어서, 상기 2개의 치환 돌연변이는 E1191Q 및 S1199Y에 해당하는 폴리펩티드.
27. 문단 20-21 중 어느 하나에 있어서, 상기 2개의 치환 돌연변이는 E1191Q 및 S1199F에 해당하는 폴리펩티드.
28. 혈청형 B, 스트레인 1의 S1199 또는 S1201에 해당하는 위치에서의 치환 돌연변이를 포함하는, 클로스트리디알 보툴리눔 혈청형 B의 변형된 수용체 결합 도메인(B-Hc)을 포함하는 폴리펩티드.
29. 문단 28에 있어서, 상기 치환 돌연변이는 상기 치환 돌연변이가 없는 동일한 분자와 비교하여 인간 SytⅡ에 대한 상기 변형된 B-Hc의 향상된 결합 및/또는 인간 Syt I에 대한 상기 변형된 B-Hc의 감소된 결합을 생성하는 폴리펩티드.
30. 문단 28에 있어서, 상기 치환 돌연변이는 상기 치환 돌연변이가 없는 동일한 분자와 비교하여 인간 SytⅡ에 대한 상기 변형된 B-Hc의 향상된 결합 및/또는 인간 Syt I에 대한 상기 변형된 B-Hc의 증가된 결합을 생성하는 폴리펩티드.
31. 문단 29-30 중 어느 하나에 있어서, 상기 치환 돌연변이는 S를 대체하는 A, R, N, D, C, Q, E, G, H, I, L, K, M, F, P, T, W, Y 및 V로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리펩티드.
32. 문단 29-31 중 어느 하나에 있어서, 상기 치환 돌연변이는 S를 대체하는 비-자연 발생 아미노산인 폴리펩티드.
33. 문단 19-32 중 어느 하나에 있어서, 상기 변형된 B-Hc는 스트레인 1의 것인 폴리펩티드.
34. 제2 부분에 연결된, 클로스트리디알 보툴리눔 혈청형 B의 변형된 수용체 결합 도메인(B-Hc)인 제1 부분을 포함하는 키메라 분자이며, 상기 변형된 B-Hc는 V1118M; Y1183M; E1191M; E1191I; E1191Q; E1191T; S1199Y; S1199F; S1199L; S1201V 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 혈청형 B, 스트레인 1에서의 치환 돌연변이에 해당하는 하나 이상의 치환 돌연변이를 포함하는, 키메라 분자.
35. 문단 33에 있어서, 상기 변형된 B-Hc는 2개의 치환 돌연변이를 포함하는 키메라 분자.
36. 문단 35에 있어서, 상기 2개의 치환 돌연변이는 E1191M 및 S1199L, E1191M 및 S1199Y, E1191M 및 S1199F, E1191Q 및 S1199L, E1191Q 및 S1199Y, 또는 E1191Q 및 S1199F에 해당하는 키메라 분자.
37. 문단 35-36 중 어느 하나에 있어서, 상기 2개의 치환 돌연변이는 E1191M 및 S1199L에 해당하는 키메라 분자.
38. 문단 35-36 중 어느 하나에 있어서, 상기 2개의 치환 돌연변이는 E1191M 및 S1199Y에 해당하는 키메라 분자.
39. 문단 35-36 중 어느 하나에 있어서, 상기 2개의 치환 돌연변이는 E1191M 및 S1199F에 해당하는 키메라 분자.
40. 문단 35-36 중 어느 하나에 있어서, 상기 2개의 치환 돌연변이는 E1191Q 및 S1199L에 해당하는 키메라 분자.
41. 문단 35-36 중 어느 하나에 있어서, 상기 2개의 치환 돌연변이는 E1191Q 및 S1199Y에 해당하는 키메라 분자.
42. 문단 35-36 중 어느 하나에 있어서, 상기 2개의 치환 돌연변이는 E1191Q 및 S1199F에 해당하는 키메라 분자.
43. 문단 34에 있어서, 상기 변형된 B-Hc가 혈청형 B, 스트레인 1의 S1199 또는 S1201에 해당하는 위치에서의 치환 돌연변이를 포함하는, 클로스트리디알 보툴리눔 혈청형 B의 변형된 수용체 결합 도메인(B-Hc)을 포함하는 키메라 분자.
44. 문단 43에 있어서, 상기 치환 돌연변이는 상기 치환 돌연변이가 없는 동일한 분자와 비교하여 인간 SytⅡ에 대한 상기 변형된 B-Hc의 향상된 결합 및/또는 인간 Syt I에 대한 상기 변형된 B-Hc의 감소된 결합을 생성하는 키메라 분자.
45. 문단 43에 있어서, 상기 치환 돌연변이는 상기 치환 돌연변이가 없는 동일한 분자와 비교하여 인간 SytⅡ에 대한 상기 변형된 B-Hc의 향상된 결합 및/또는 인간 Syt I에 대한 상기 변형된 B-Hc의 증가된 결합을 생성하는 키메라 분자.
46. 문단 44-45 중 어느 하나에 있어서, 상기 치환 돌연변이는 S를 대체하는 A, R, N, D, C, Q, E, G, H, I, L, K, M, F, P, T, W, Y 및 V으로 이루어진 군으로부터 선택되는 키메라 분자.
47. 문단 44-46 중 어느 하나에 있어서, 상기 치환 돌연변이는 S를 대체하는 비-자연 발생 아미노산인 키메라 분자.
48. 문단 43-47 중 어느 하나에 있어서, 상기 변형된 B-Hc는 스트레인 1의 것인 키메라 분자.
49. 문단 32-48 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 부분과 제2 부분은 공유 결합되는 키메라 분자.
50. 문단 32-48 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 부분과 제2 부분은 비공유 결합되는 키메라 분자.
51. 문단 32-50 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 부분은 소분자, 핵산, 짧은 폴리펩티드 및 단백질로 이루어진 군에서 선택되는 키메라 분자.
52. 문단 51에 있어서, 상기 제2 부분은 생활성 분자인 키메라 분자.
53. 문단 51 또는 52에 있어서, 상기 제2 부분은 치료적 폴리펩티드 또는 비-폴리펩티드 약물인 키메라 분자.
54. 문단 1-53 중 어느 하나의 폴리펩티드 또는 키메라 분자를 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산.
55. 문단 54의 핵산을 포함하는 핵산 벡터.
56. 문단 55의 핵산 벡터 또는 문단 54의 핵산을 포함하는 세포.
57. 문단 1-53 중 어느 하나의 폴리펩티드 또는 키메라 분자를 발현하는 세포.
58. 문단 1-18 중 어느 하나의 보툴리눔 신경독소 (BoNT) 폴리펩티드, 또는 문단 34-53 중 어느 하나의 키메라 분자, 또는 문단 55의 핵산 벡터 또는 문단 54의 핵산을 포함하는 약학적 조성물.
59. 문단 58에 있어서, 약학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함하는 약학적 조성물.
60. 문단 58 또는 59의 약학적 조성물 및 상기 약학적 조성물의 치료적 투여에 대한 지시사항을 포함하는 키트.
61. 보툴리눔 신경독소 (BoNT) 폴리펩티드의 제조 방법으로, 상기 BoNT 폴리펩티드가 제조되는 조건 하에서 문단 57의 호스트 세포를 배양하는 단계를 포함하는 방법.
62. 문단 61에 있어서, 배양액으로부터 BoNT 폴리펩티드를 회수하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
63. 문단 1-18 중 어느 하나의 치료적 유효량의 BoNT 폴리펩티드를 대상체에 투여하고, 이에 의해 원치않는 뉴런 활성을 나타내는 하나 이상의 뉴런과 접촉시키고, 이에 의해 병태를 치료하는 단계를 포함하는 원치않는 뉴런 활성과 관련된 병태의 치료 방법.
64. 문단 63에 있어서, 상기 병태는 연축성 발성장애, 연축성 사경증, 후두 연축성발성부진, 입턱 근육긴장이상증, 혀 근긴장이상증, 경부 근긴장이상증, 국소성 손 긴장이상증, 안검경련증, 사시증, 안면 경련증, 눈꺼플 장애, 뇌성 마비, 국소성 경직증 및 다른 음성 장애, 경련성 대장염, 신경인성 방광, 항문경, 사지 경직증, 경련, 진전, 이갈이, 치열, 이완불능증, 연하곤란 및 다른 근긴장 장애 및 다른 근육군의 비자발적 움직임을 특징으로 하는 다른 장애, 유루증, 다한증, 과도한 타액분비, 과도한 위장관 분비, 분비 장애, 근육 경련으로부터의 통증, 두통, 및 피부 또는 미적/미용적 병태로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
65. 의료에 사용하기 위한, 문단 1-18 중 어느 하나의 보툴리눔 신경독소 (BoNT) 폴리펩티드, 문단 58 또는 59의 약학적 조성물, 또는 문단 34-53 중 어느 하나의 키메라 분자, 또는 문단 19-33 중 어느 하나의 폴리펩티드.
66. 원치않는 뉴런 활성과 관련된 병태의 치료에 사용하기 위한, 문단 1-18 중 어느 하나의 보툴리눔 신경독소 (BoNT) 폴리펩티드, 문단 58 또는 59의 약학적 조성물, 또는 문단 34-53 중 어느 하나의 키메라 분자, 또는 문단 19-33 중 어느 하나의 폴리펩티드.
본 발명은 하기 실시에에 의해 추가로 설명되며, 이는 추가적인 제한으로 해석되어서는 안 된다.
실시예
하기 실험을 BoNT/B 수용체 결합 도메인을 변형시킴으로써 인간 Syt Ⅱ에 대한 BoNT/B의 결합 친화성을 변화시키는 것이 가능한지 여부를 결정하기 위해 수행하였다. 상기 가정은 일련의 선행 연구에 기초한다: (1) 자연 발생 BoNT/B 아형 독소, BoNT/B2가 BoNT/B (또한 BoNT/B1으로서 정의됨, 도 2F)보다 ~4 배보다 적은 Syt Ⅱ에 대한 결합 친화성을 나타낸다는 것이 1998년에 밝혀졌다28. 이 친화성 차이는 그것의 수용체 결합 도메인 내에서의 소수의 아미노산 차이에 기인한 것임이 2003년에 입증되었고(도 2F, G)29, 이는 BoNT/B의 수용체 결합 도메인 내의 변화하는 잔기가 Syt Ⅱ에 대한 결합 친화성을 변화시킬 수 있음을 최초로 입증한다. 이 연구는 또한 Syt Ⅱ에 대한 결합 친화성에 영향을 주는 중요 잔기들을 확인하였다 (도 2G). (2) BoNT/A 및 BoNT/B의 수용체 결합 도메인에서의 단일 잔기 돌연변이는 독성 및 이들 독소의 능력을 극적으로 변화시킬 수 있음이 2004년에 보고되었고(도 2H), 이는 수용체-결합 친화성에서의 변화가 독성 및 독소의 능력의 변화로 바뀔 수 있음을 입증한다30 . (3) 래트 Syt Ⅱ에 결합된 BoNT/B의 공결정 구조(co-crystal structure)가 밝혀졌고31 ,32, Syt Ⅱ에 대한 결합 부위를 형성하는 중요 잔기가 분석되었다31 ,32. 이 선행 연구들은 모두 인간 Syt Ⅱ가 아닌, 설치류 Syt Ⅱ를 이용하였다.
인간 Syt Ⅱ에 대한 결합 친화성을 변화시키기 위해 BoNT/B 수용체 결합 도메인을 가공하기 위한 타겟 잔기들이 설치류 Syt Ⅱ 결합을 사용한 모든 선행 연구들로부터 확인되었다.
BoNT/B의 수용체 결합 도메인은 잘 정의되어 있다1. 선행의 연구는 BoNT/B의 수용체 결합 도메인 내의 잔기를 변화시키는 것이 래트 또는 마우스 Syt Ⅱ에 대한 BoNT/B의 결합 친화성을 조정할 수 있음을 확립하였다29 ,30. 래트 Syt Ⅱ에 결합된 BoNT/B의 공결정 구조는 또한 2006년도의 2건의 연구에 의해 밝혀진 바 있다31 ,32. 상기 인간 Syt Ⅱ에서의 잔기 변화는 둘다 소수성 잔기인 F로부터 L로의 상대적으로 보존적인 변화이다. 그러나, 설치류 Syt Ⅱ에 대한 BoNT/B의 결합 친화성에서의 차이는 인간 Syt Ⅱ에 대해서보다 유의하게 높다. 또한, BoNT/B와 인간 Syt Ⅱ 사이의 결합 상호작용이, 결합 부위의 중앙에서의 이 페닐알라닌 잔기의 결핍을 보충하기 위해 어떻게 변형될 수 있는지는 자명하지 않다. 양성 결합 상호작용이 예를 들어 WT BoNT/B-HC와 래트 또는 마우스 Syt Ⅱ 사이에서(예를 들어 소수성 고리들을 적층시키거나 팩킹하는 것과 관련됨), 또는 WT BoNT/B-HC와 페닐알라닌이 서열 내로 치환된 변형된 인간 Syt Ⅱ의 사이에서 구상될 수 있는(그리고 공개된 결정 구조에서 가시화됨) 반면; 그러한 상호작용은 변형된 BoNT/B-HC와 WT 인간 Syt Ⅱ 단백질 사이에서는 재현되지 않을 수 있다. 이는 BoNT/B-Syt Ⅱ 복합체의 전반적 구조에서의 주요 변화없이 BoNT/B에서의 소수 또는 심지어 하나의 잔기를 변화시키는 것으로는 인간 Syt Ⅱ에 대한 결합을 복원/개선할 수 없다는 것을 제시한다.
위치 54에서 보존된 페닐알라닌은 BoNT/B와의 복수의 소수성 접촉을 형성한다. (인간에서의) 류신도 소수성이기 때문에, BoNT/B 결합의 파괴(disruption)는 페닐알라닌과 류신 사이의 크기/형태 차이에 기인할 것이다. 따라서 본 발명의 핵심은 페닐알라닌으로부터 류신으로의 변화를 수용하고 보충할 수 있는 BoNT/B-HC 영역에서의 가능한 변화를 확인하는 것이었다. 접근 방법은 2-가지였다: 설치류 Syt Ⅱ에서 페닐알라닌 54에 직접 접촉되는 잔기들에 초점을 맞추는 것: 또는 BoNT.B-Hc의 주변 영역 내의 잔기들에 초점을 맞추는 것으로, 이는 위치 54에서의 페닐알라닌과의 양성 결합 상호작용의 결핍을 보충할 수 있을 것이다. BoNT/B와 인간 Syt Ⅱ 사이의 해당하는 결합 영역 내에 잠재적으로 있는 이 잔기들은 BoNT/ B-래트 Syt Ⅱ 공결정 구조(도 2I)를 참조하여 판단되었으며, 가능하게는 Y1181, P1197, A1196, F1204, F1194, P1117, W1178, Y1183, V1118, S1116, K1113, K1192, S1199, S1201, E1191, E1245, 및 Y1256을 포함한다. 잔기 1117, 1191, 및 1199는 또한 이전의 연구에서 설치류 Syt Ⅱ에 대한 BoNT/B2의 결합에 영향을 주는 잔기들의 목록 중에 있는 것으로 밝혀진 바 있다(도 2G)29. 잔기 치환으로부터의 정확한 효과가 예상될 수 없기 때문에, "시행착오" 방법을 이용하였다. 우선, 단일 잔기 치환을 수행하고 선택된 조합이 후행되었다. 특히, 각각의 열거된 중요 잔기들을 다른 크기를 갖는 소수성 잔기들로 - 중요한 소수성 접촉이 유지되는 것을 보장하기 위해 소수성 잔기로 제한되는 스크린(screen)에 의해, 체계적으로 치환하였다. 이들 소수성 치환 잔기는 하기를 포함한다: V, I, L, M, F, W, C, 및 A, Y, H, T, S, P, Q, N, 및 G를 포함하는 다른 덜 소수성인 아미노산.
본 발명의 성공에 대한 핵심(key)은 돌연변이체를 선별하기 위한 실현가능하고 경제적인 방법을 개발하는 것이었다. 기본적 접근 방법은 도 2C에 기술된 바와 같은 풀-다운 분석법(pull-down assay)으로 고정화된 마우스 Syt Ⅱ (F54L)에 대한 가용성 재조합 BoNT/B-HC의 결합을 검출하는 것이었다. 그러나, 풀-다운 분석법을 위한 모든 돌연변이체를 정제하는 것이 실현 가능하지 않았다. 따라서, 정제할 필요 없이 소량의 세균 용해물로부터의 BoNT/B-HC를 Syt Ⅱ로 직접적으로 풀다운시키는 것이 가능한지를 시험하였다. BoNT/B-Syt Ⅱ의 결합 친화성이 이 접근 방법을 위해충분히 높을 수 있다는 것이 근거였다 (Kd ~ 0.23 nM) 20. 정말로, 고정화된 래트 Syt Ⅱ는 단지 6 ml의 세균 용해물로부터 직접적으로 충분한 WT BoNT/B-HC를 "친화성-정제(affinity-purify)" 할 수 있음이 발견되었다 (도 3A). 이 신규하게 개발된 방법은 꽤 많은 수의 BoNT/B-HC 돌연변이체를 선별하기 위한 노력을 매우 간소화시켰다. 이 방법을 사용하여, 인간 Syt Ⅱ 서열 (F54L, h-Syt Ⅱ)을 모방하는 마우스 Syt Ⅱ 1-87 (m-Syt Ⅱ) 및 돌연변이 마우스 Syt Ⅱ 모두에 대한 그들의 결합에 대하여 BoNT/B-HC 돌연변이체를 선별하는 것을 시험하였다. 결합된 물질을 항-HA 항체를 사용하여 BoNT/B-HC를 검출하는 면역블롯 분석(immunoblot analysis)에 제공하였다 (도 3A).
대다수의 돌연변이체가 두 부류로 나뉘는 것을 발견하였다: (1) m-Syt Ⅱ 및 h-Syt Ⅱ에의 결합 실패, 예컨대 F1204L 및 V1118W (도 3B); (2) m-Syt Ⅱ에 여전히 결합하나, h-Syt Ⅱ에의 결합 실패, 예컨대 F1204W 및 E1191W (도 3B). 이 결합 결과는 도 3A에 예시된 소수의 예를 제외하고 대부분 생략한다.
선별된 돌연변이체 중에서, V1118M, S1199Y/L/F, Y1183M, S1201V, E1191M/I/Q/T를 포함하는, m-Syt Ⅱ 및 h-Syt Ⅱ 모두에 결합하는 소수의 것이 확인되었다 (도 3B). 따라서, 이들 잔기는 인간 Syt Ⅱ에서의 L 잔기를 수용하거나 인간 Syt Ⅱ에서의 이 위치에서의 페닐알라닌 잔기의 결핍을 보충하기 위한 중요 위치에 있다고 결정되었다. 인간 Syt I이 인간 Syt Ⅱ보다 운동 뉴런에서 유의하게 낮은 수준으로 발현되지만, 그럼에도 불구하고 이는 환자에게서의 BoNT/B의 유효성에 의해 입증된 바와 같이 중요하고 능력있는 독소 수용체이다. 인간 뉴런에 대한 가능한 최대 결합을 달성하기 위해, 일부 양태에 있어서 변형된 BoNT/B 돌연변이체는 바람직하게는 인간 Syt I에 대한 결합에 부정적인 영향을 주어서는 안 된다. 이상적으로는, 그들은 심지어 Syt I에 대한 결합을 증가시킬 수 있다. 따라서, 고정화된 인간 Syt I에 대한 선택된 BoNT/B 돌연변이체의 결합을, 동일한 소규모 풀-다운 분석법 (도 4A)을 사용하여 추가적으로 조사하였다. BoNT/B에 대해 결합하는 Syt I는 Syt Ⅱ와 비교하여 더 낮은 친화성을 가지기 때문에, 이는 지질 공수용체 강글리오시드1 0 ,20의 존재를 필요로 한다. 이 필요는 풀-다운 분석법에서 세균 용해물에 정제된 뇌 강글리오시드(brain ganglioside)를 첨가함으로써 다뤄졌다. 도 4A에 나타난 바와 같이, 독소 결합 부위를 함유하는 인간 Syt I 절편 (1-80)이 GST-태그가 붙은 단백질로서 정제되었고 강글리오시드 (Gangl)의 존재 하 및 존재 없이 WT 및 돌연변이 BoNT/B-HC를 풀다운시키기 위한 비드에 고정화되었다. 예상한대로, WT BoNT/B-HC는 단지 강글리오시드의 존재 하에서만 Syt I를 결합한다. 돌연변이 E1191M 및 E1191Q는 Syt I에 대해 유의하게 결합을 증가시키는 것이 발견되었다: 이들 돌연변이체는 심지어 강글리오시드 없이도 인간 Syt I에 대해 결합할 수 있다 (도 4A). 다른 돌연변이는 WT BoNT/B-HC 와 비교하여 Syt I 에 대한 결합을 감소시키거나(예를 들어 V118M) 유사한 수준의 결합을 유지하였다(예를 들어 S1201V). 이는 E1191M 및 E1191Q는 모두 인간 Syt Ⅱ에 대한 결합을 가능하게 하고 인간 Syt I에 대한 결합을 향상시키는 돌연변이체임을 나타낸다.
돌연변이 V1118M은 또한 인간 Syt Ⅱ에는 결합하나 인간 Syt I에는 결합하지 않기 때문에 관심 대상이다. 따라서, 이는 인간에게서 WT BoNT/B보다 Syt Ⅱ를 발현하는 뉴런에 대해 보다 특이적인 치료적 독소를 생성하기 위해 사용될 잠재력을 가지고, 이는 인간에서의 Syt-I 발현 세포로의 비-특이적 진입(non-specific entry)을 감소시킨다.
예로서 E1191M을 사용하는 경우, 인간 Syt Ⅱ와의 그것의 상호작용을 정제된 재조합 단백질을 사용하여 추가로 입증하였고, 이는 m-Syt Ⅱ 및 h-Syt Ⅱ에 대한 동일한 양의 WT BoNT/B-HC 및 E1191M 돌연변이체의 결합을 비교할 수 있게 하였다 (도 4B). E1191M은 강글리오시드 없이 m-Syt Ⅱ 및 h-Syt Ⅱ 모두에 대해 결합하는 것으로 발견되었고 강글리오시드의 첨가는 추가로 그 결합을 증가시켰다 (도 4B). 이 결과는 E1191M이 강글리오시드의 부재 하에 인간 Syt Ⅱ를 결합하는 능력을 얻고 지질 공수용체 강글리오시드의 존재 하에 인간 Syt Ⅱ와 고치환성 복합체를 형성할 수 있다는 것을 확인시켜 주었다.
골격(backbone)으로서 E1191M/Q를 사용하는 경우, 이것과 다른 잔기 치환기들을 조합하는 것이 인간 Syt I/Ⅱ에 대한 결합을 추가로 향상시킬 수 있는지를 분석하기 위해 실험을 수행하였다. S1199L/Y/ 또는 /F와 E1191M/ 또는 Q의 조합은 인간 Syt Ⅱ에 대해 유의하게 더 높은 결합을 나타내는 이중 돌연변이체를 생성하였다 (도 5A). 예를 들어, E1191M/S1199Y는 m-Syt Ⅱ 및 h-Syt Ⅱ 모두에 대해 유사한 수준의 결합이 달성되었다 (도 5A, 레인 5 및 6). 이는 E1191M 단독과 비교하는 경우 상당한 향상이었고, 이는 m-Syt Ⅱ에 대한 결합보다 h-Syt Ⅱ에 대한 더 적은 결합을 매개하였다 (도 4B). 또한, 모든 선택된 이중 돌연변이체는 WT BoNT/B-HC보다 인간 Syt I에 대해 유의하게 더 높은 결합을 나타내었다 (도 5B).
예로서 E1191M/S1199Y를 사용하여, h-Syt Ⅱ에 대한 WT, E1191M, 및 E1191M/S1199Y의 결합을 동일한 양의 정제된 재조합 단백질을 사용하여 추가로 비교하였다. 도 6A에 나타난 바와 같이, WT BoNT/B-HC는 현재 분석 조건 하에서 강글리오시드의 부재 하에 h-Syt Ⅱ에 대해 결합할 수 없었다. E1191M은 강글리오시드 없이 h-Syt Ⅱ에 대해 보통의 결합을 나타내었고, 한편 h-Syt Ⅱ에 대한 E1191M/S1199Y의 결합은 특히 강글리오시드 없이 E1191M 단독과 비교하여 유의하게 향상되었다 (레인 6 대 8 비교). 또한, E1191M 및 E1191M/S1199Y 모두는 WT BoNT/B-HC와 비교하여 인간-Syt I에 대한 결합을 유의하게 향상시켰다 (도 6B).
m-Syt Ⅱ에 대한 WT BoNT/B-HC의 결합은 고 친화성을 가지는 것으로 알려져 있다2 0 ,21. 따라서 h-Syt Ⅱ에 대한 E1191M/S1199Y 간의 결합 대 "표준적 기준": m-Syt Ⅱ에 대한 WT BoNT/B-HC 결합을 비교하였다. 도 6C에 나타난 바와 같이, BoNT/B-HC 농도의 적정은 E1191M/S1199Y가 m-Syt Ⅱ에 대한 WT 결합과 모든 농도에서 유사한 수준의 결합을 가지는 것을 나타내었다. Kd는 이 분석 조건 하에서 E1191M/S1199Y와 h-Syt Ⅱ 사이에서 ~19 nM이고, m-Syt Ⅱ에 대한 WT BoNT/B-HC 결합에 대해 ~ 68 nM인 것으로 추정되었다 (도 6D). 이는 이 분석 조건 하에서 h-Syt Ⅱ와 결합하지 못하는 WT BoNT/B-HC와 비교하여 h-syt Ⅱ와의 결합에 대해 큰 개선점이다 (도 6A). 결론적으로, E1191M와 S1199Y의 조합은 E1191M 돌연변이체에 대한 합산적인 개선보다 더 큰, 결합 친화성에 있어서 상승적인 개선을 제공하였고, 인간 Syt I 및 Syt Ⅱ 모두에 대한 높은 친화성 결합을 가지는 신규한 BoNT/B-HC 돌연변이체를 생성하였다. 대조적으로, 일부 다른 유리한 개개의 돌연변이들의 조합은 추가로 개선된 이중-돌연변이 BoNT/B-HC 도메인을 초래하지 못하였다.
최종적으로, E1191M/S1199Y 돌연변이체가 뉴런 표면에서의 h-Syt Ⅱ에 대한 결합을 회복할 수 있는지 여부를 조사하였다. 배양된 래트 해마 뉴런은 Syt I만을 발현하고 Syt Ⅱ는 발현하지 않는다. Syt I는 이 뉴런에서 녹 다운(knocked down) (KD)되었고, 이후 렌티바이러스 형질도입을 통해 외인성 m-Syt Ⅱ, m-Syt Ⅱ (F54L), 및 h-Syt Ⅱ로 대체되었다. 이 뉴런에 대한 WT BoNT/B-HC 및 E1191M/S1199Y의 결합을 이후 시험하였다 (도 7). WT BoNT/B-HC는 m-Syt Ⅱ에만 결합하는 반면, E1191M/S1199Y는 뉴런 표면에서의 m-Syt Ⅱ (F54L) 및 h-Syt Ⅱ 모두에 대해 결합하였고, 이는 E1191M/S1199Y 돌연변이체는 뉴런에서의 기능적 수용체로서 h-Syt Ⅱ를 사용할 수 있음을 입증한다.
물질 및 방법
항체 및 물질 : 마우스 단일클론 항-HA 항체를 Covance (16B12)로부터 구입하였다. 소의 혼합된 뇌 강글리오시드를 Matreya LLC (Pleasant Gap, PA)로부터 구입하였고 앞서 기술된 바와 같이 트리스-완충 식염수(Tris-buffered saline) (TBS: 20 mM Tris, 150 mM NaCl)9에 재구성하였다. BoNT/B (Okra)를, 나타낸 스트레인으로부터의 E. Johnson's lab (Madison, WI)에서 정제하였다.
cDNA 및 구조체 : BoNT/B-HC 를 암호화하는 DNA(잔기 856-1291, GenBank 접근번호:AB232927.1에 기초함)를 Geneart Inc.에 의해 합성하고 그것의 코돈을 E. Coli에서의 발현을 위해 최적화시켰다. BoNT/B-HC를 암호화하는 DNA를, N-말단에 융합된 His6 태그 및 HA 태그 (YPYDVPDYA) 모두를 가진 pET28a 벡터로 서브클론화시켰다. BoNT/B-HC에서의 돌연변이를 제조사의 사용설명서에 따라 Quickchange Site-directed Mutagenesis 키트 (Agilent Technologies, CA)를 사용하여 PCR을 통해 생성하였다. 하기 DNA는 나타낸 그룹에 의해 제공되었다: 래트 Syt I (T.C. Sudhof, Palo Alto, CA), 마우스 Syt Ⅱ (M. Fukuda, Ibaraki, Japan), 인간 Syt I (R.B. Sutton, Lubbock, TX). GST 태그가 붙은 Syt I/Ⅱ 절편 및 Syt Ⅱ 돌연변이는 앞서 설명하였다10 ,13,14. 모든 구조체는 시퀀싱으로 확인하였다.
단백질 발현 및 정제 : WT 및 BoNT/B-HC의 돌연변이는 E. Coli에서 His6 태그가 붙은 재조합 단백질로서 발현되었다. Syt I/Ⅱ 절편 및 돌연변이체는 E. Coli에서 GST 태그가 붙은 재조합 단백질로서 발현되었다. GST-융합 및 His6-융합 단백질 모두를 0.25 mM IPTG를 사용하여 밤새 20℃에서 유도 온도로, 앞서 기술된 바와 같이 정제하였다9.
GST 풀-다운 분석 : 2 유형의 풀-다운 분석을 수행하였다. 첫번째 시리즈를 인간 Syt Ⅱ 서열 (실시예 1 내지 6에서 h-Syt Ⅱ로 나타냄)을 모방하는 GST-태그가 붙은 마우스 Syt Ⅱ (m-Syt Ⅱ) 및 돌연변이 마우스 Syt Ⅱ (F54L)에 대한 돌연변이 BoNT/B-HC의 결합을 선별하는데 사용하였다. 간단하게는, 6 ml의 BoNT/B-HC 발현 E. Coli를 스핀 다운시키고, 800 ㎕ TBS에 재현탁시키고, 초음파처리하고, 이후 2% Triton X-100로 4 ℃에서 1 시간 동안 배양하였다. 샘플을 이후 4 ℃에서 마이크로원심분리기에서 15 분 동안 최대 속도로 스핀 다운시켰다. 현탁액을 수집하고 4 ℃에서 1 시간 동안 글루타치온-세파로오스 비드 (GE bioscience, Piscataway, NJ)에 고정화된 10 ㎍의 Syt 단백질과 함께 배양시킴으로써 풀-다운 분석에 사용하였다. 샘플을 세정 완충액 (TBS + 0.5% Triton)으로 3 회 세척하고, 항-HA 항체를 사용하여 BoNT/B-HC를 검출하는 면역블롯 분석에 의해 분석하였다. h-Syt Ⅱ에 대해 향상된 결합을 가진 돌연변이체에 대해, 앞서 기술된 바와 같이 His6 태그가 붙은 단백질로서 이 돌연변이 BoNT/B-HC를 정제함으로써 추가적인 풀-다운 분석법을 수행하였다9 . 풀-다운 분석법을 이후 4 ℃에서 1 시간 동안 강글리오시드 (60㎍/ml)를 사용하여 또는 사용하지 않고, 0.5% Triton X-100 추가된 100 ㎕ TBS 버퍼에서 고정화된 Syt 절편을 사용하여 수행하였다. 비드를 0.5% Triton X-100 추가된 TBS 버퍼를 사용하여 3 회 세정하였다. 결합된 물질의 10 퍼센트를 면역블롯 분석이 후속되는 SDS-PAGE에 제공하였다.
면역염색법 : 배양 뉴런을 4% 파라포름알데히드로 고정하고, 0.25% Triton X-100로 투과화시키고, (HA 항체에 의해) BoNT/B-HC 및 시냅신 모두를 검출하는 면역염색 분석에 제공하였다. 이미지를 공초점 현미경 (Leica TCS SP5; 40× 오일 대물렌즈)을 사용하여 수집하였다.
참조
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SEQUENCE LISTING
<110> PRESIDENT AND FELLOWS OF HARVARD COLLEGE
STENMARK, PAL ERIK GUSTAV
BERNTSSON, RONNIE PER-ARNE
<120> ENGINEERED BOTULINUM NEUROTOXIN
<130> 002806-074471-PCT
<140> PCT/US2013/030737
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<160> 22
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 435
<212> PRT
<213> Clostridium botulinum
<400> 1
Asn Ser Glu Ile Leu Asn Asn Ile Ile Leu Asn Leu Arg Tyr Lys Asp
1 5 10 15
Asn Asn Leu Ile Asp Leu Ser Gly Tyr Gly Ala Lys Val Glu Val Tyr
20 25 30
Asp Gly Val Glu Leu Asn Asp Lys Asn Gln Phe Lys Leu Thr Ser Ser
35 40 45
Ala Asn Ser Lys Ile Arg Val Thr Gln Asn Gln Asn Ile Ile Phe Asn
50 55 60
Ser Val Phe Leu Asp Phe Ser Val Ser Phe Trp Ile Arg Ile Pro Lys
65 70 75 80
Tyr Lys Asn Asp Gly Ile Gln Asn Tyr Ile His Asn Glu Tyr Thr Ile
85 90 95
Ile Asn Cys Met Lys Asn Asn Ser Gly Trp Lys Ile Ser Ile Arg Gly
100 105 110
Asn Arg Ile Ile Trp Thr Leu Ile Asp Ile Asn Gly Lys Thr Lys Ser
115 120 125
Val Phe Phe Glu Tyr Asn Ile Arg Glu Asp Ile Ser Glu Tyr Ile Asn
130 135 140
Arg Trp Phe Phe Val Thr Ile Thr Asn Asn Leu Asn Asn Ala Lys Ile
145 150 155 160
Tyr Ile Asn Gly Lys Leu Glu Ser Asn Thr Asp Ile Lys Asp Ile Arg
165 170 175
Glu Val Ile Ala Asn Gly Glu Ile Ile Phe Lys Leu Asp Gly Asp Ile
180 185 190
Asp Arg Thr Gln Phe Ile Trp Met Lys Tyr Phe Ser Ile Phe Asn Thr
195 200 205
Glu Leu Ser Gln Ser Asn Ile Glu Glu Arg Tyr Lys Ile Gln Ser Tyr
210 215 220
Ser Glu Tyr Leu Lys Asp Phe Trp Gly Asn Pro Leu Met Tyr Asn Lys
225 230 235 240
Glu Tyr Tyr Met Phe Asn Ala Gly Asn Lys Asn Ser Tyr Ile Lys Leu
245 250 255
Lys Lys Asp Ser Pro Val Gly Glu Ile Leu Thr Arg Ser Lys Tyr Asn
260 265 270
Gln Asn Ser Lys Tyr Ile Asn Tyr Arg Asp Leu Tyr Ile Gly Glu Lys
275 280 285
Phe Ile Ile Arg Arg Lys Ser Asn Ser Gln Ser Ile Asn Asp Asp Ile
290 295 300
Val Arg Lys Glu Asp Tyr Ile Tyr Leu Asp Phe Phe Asn Leu Asn Gln
305 310 315 320
Glu Trp Arg Val Tyr Thr Tyr Lys Tyr Phe Lys Lys Glu Glu Glu Lys
325 330 335
Leu Phe Leu Ala Pro Ile Ser Asp Ser Asp Glu Phe Tyr Asn Thr Ile
340 345 350
Gln Ile Lys Glu Tyr Asp Glu Gln Pro Thr Tyr Ser Cys Gln Leu Leu
355 360 365
Phe Lys Lys Asp Glu Glu Ser Thr Asp Glu Ile Gly Leu Ile Gly Ile
370 375 380
His Arg Phe Tyr Glu Ser Gly Ile Val Phe Glu Glu Tyr Lys Asp Tyr
385 390 395 400
Phe Cys Ile Ser Lys Trp Tyr Leu Lys Glu Val Lys Arg Lys Pro Tyr
405 410 415
Asn Leu Lys Leu Gly Cys Asn Trp Gln Phe Ile Pro Lys Asp Glu Gly
420 425 430
Trp Thr Glu
435
<210> 2
<211> 1308
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide"
<400> 2
aacagcgaaa tcctgaacaa cattattctg aacctgcgct ataaagataa caacctgatt 60
gatctgagcg gctatggcgc gaaagtggaa gtgtatgatg gcgtggaact gaacgataaa 120
aaccagttca aactgaccag ctctgcgaac agcaaaattc gtgtgaccca gaaccagaac 180
attatcttca acagcgtgtt tctggatttt agcgtgagct tttggattcg catcccgaaa 240
tataaaaacg atggcatcca gaactatatc cacaacgaat acaccattat caactgcatg 300
aaaaacaaca gcggctggaa aattagcatt cgtggcaacc gtattatttg gaccctgatc 360
gatattaacg gcaaaaccaa aagcgtgttc ttcgaataca acatccgcga agatatcagc 420
gaatacatta accgctggtt ctttgtgacc attaccaaca acctgaacaa cgcgaaaatt 480
tatatcaacg gtaaactgga aagcaacacc gatatcaaag atatccgcga agtgattgcg 540
aacggcgaaa tcatctttaa actggatggc gatattgatc gtacccagtt catctggatg 600
aaatacttca gcatcttcaa caccgaactg agccagagca acattgaaga acgctacaaa 660
atccagagct atagcgaata cctgaaagat ttttggggca atccgctgat gtataacaaa 720
gagtattaca tgttcaacgc gggtaacaaa aacagctata tcaaactgaa aaaagatagc 780
ccggtgggcg aaattctgac ccgtagcaaa tataaccaga acagcaaata catcaactat 840
cgcgatctgt atatcggcga aaaatttatc attcgccgca aaagcaacag ccagagcatt 900
aacgatgata tcgtgcgcaa agaagattat atctacctgg attttttcaa cctgaaccag 960
gaatggcgcg tttataccta taaatatttc aaaaaagagg aagagaaact gtttctggcc 1020
ccgattagcg atagcgatga attttacaac accatccaaa ttaaagaata cgatgaacag 1080
ccgacctata gctgccagct gctgtttaaa aaagatgaag aaagcaccga tgaaattggc 1140
ctgattggca tccatcgttt ctatgaaagc ggcatcgtgt tcgaagaata taaagattat 1200
ttctgcatca gcaaatggta tctgaaagaa gtgaaacgca aaccgtataa cctgaaactg 1260
ggctgcaact ggcagtttat tccgaaagat gaaggctgga ccgaataa 1308
<210> 3
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<212> PRT
<213> Clostridium botulinum
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Phe Ile Asp Ser Leu Gln Glu Asn Glu Phe Arg Leu Tyr Tyr Tyr Asn
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Lys Phe Asp Lys Leu Tyr Lys Met Leu Thr Glu Ile Tyr Thr Glu Asp
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Phe Asp Lys Ala Val Phe Lys Ile Asn Ile Val Pro Lys Val Asn Tyr
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<213> Clostridium botulinum
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<213> Clostridium botulinum
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preference with respect to those in the annotations
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435 440 445
Val Asp Asn Glu Asp Leu Phe Phe Ile Ala Asp Lys Asn Ser Phe Ser
450 455 460
Asp Asp Leu Ser Lys Asn Glu Arg Ile Glu Tyr Asn Thr Gln Ser Asn
465 470 475 480
Tyr Ile Glu Asn Asp Phe Pro Ile Asn Glu Leu Ile Leu Asp Thr Asp
485 490 495
Leu Ile Ser Lys Ile Glu Leu Pro Ser Glu Asn Thr Glu Ser Leu Thr
500 505 510
Asp Phe Asn Val Asp Val Pro Val Tyr Glu Lys Gln Pro Ala Ile Lys
515 520 525
Lys Ile Phe Thr Asp Glu Asn Thr Ile Phe Gln Tyr Leu Tyr Ser Gln
530 535 540
Thr Phe Pro Leu Asp Ile Arg Asp Ile Ser Leu Thr Ser Ser Phe Asp
545 550 555 560
Asp Ala Leu Leu Phe Ser Asn Lys Val Tyr Ser Phe Phe Ser Met Asp
565 570 575
Tyr Ile Lys Thr Ala Asn Lys Val Val Glu Ala Gly Leu Phe Ala Gly
580 585 590
Trp Val Lys Gln Ile Val Asn Asp Phe Val Ile Glu Ala Asn Lys Ser
595 600 605
Asn Thr Met Asp Lys Ile Ala Asp Ile Ser Leu Ile Val Pro Tyr Ile
610 615 620
Gly Leu Ala Leu Asn Val Gly Asn Glu Thr Ala Lys Gly Asn Phe Glu
625 630 635 640
Asn Ala Phe Glu Ile Ala Gly Ala Ser Ile Leu Leu Glu Phe Ile Pro
645 650 655
Glu Leu Leu Ile Pro Val Val Gly Ala Phe Leu Leu Glu Ser Tyr Ile
660 665 670
Asp Asn Lys Asn Lys Ile Ile Lys Thr Ile Asp Asn Ala Leu Thr Lys
675 680 685
Arg Asn Glu Lys Trp Ser Asp Met Tyr Gly Leu Ile Val Ala Gln Trp
690 695 700
Leu Ser Thr Val Asn Thr Gln Phe Tyr Thr Ile Lys Glu Gly Met Tyr
705 710 715 720
Lys Ala Leu Asn Tyr Gln Ala Gln Ala Leu Glu Glu Ile Ile Lys Tyr
725 730 735
Arg Tyr Asn Ile Tyr Ser Glu Lys Glu Lys Ser Asn Ile Asn Ile Asp
740 745 750
Phe Asn Asp Ile Asn Ser Lys Leu Asn Glu Gly Ile Asn Gln Ala Ile
755 760 765
Asp Asn Ile Asn Asn Phe Ile Asn Gly Cys Ser Val Ser Tyr Leu Met
770 775 780
Lys Lys Met Ile Pro Leu Ala Val Glu Lys Leu Leu Asp Phe Asp Asn
785 790 795 800
Thr Leu Lys Lys Asn Leu Leu Asn Tyr Ile Asp Glu Asn Lys Leu Tyr
805 810 815
Leu Ile Gly Ser Ala Glu Tyr Glu Lys Ser Lys Val Asn Lys Tyr Leu
820 825 830
Lys Thr Ile Met Pro Phe Asp Leu Ser Ile Tyr Thr Asn Asp Thr Ile
835 840 845
Leu Ile Glu Met Phe Asn Lys Tyr Asn Ser Glu Ile Leu Asn Asn Ile
850 855 860
Ile Leu Asn Leu Arg Tyr Lys Asp Asn Asn Leu Ile Asp Leu Ser Gly
865 870 875 880
Tyr Gly Ala Lys Val Glu Val Tyr Asp Gly Val Glu Leu Asn Asp Lys
885 890 895
Asn Gln Phe Lys Leu Thr Ser Ser Ala Asn Ser Lys Ile Arg Val Thr
900 905 910
Gln Asn Gln Asn Ile Ile Phe Asn Ser Val Phe Leu Asp Phe Ser Val
915 920 925
Ser Phe Trp Ile Arg Ile Pro Lys Tyr Lys Asn Asp Gly Ile Gln Asn
930 935 940
Tyr Ile His Asn Glu Tyr Thr Ile Ile Asn Cys Met Lys Asn Asn Ser
945 950 955 960
Gly Trp Lys Ile Ser Ile Arg Gly Asn Arg Ile Ile Trp Thr Leu Ile
965 970 975
Asp Ile Asn Gly Lys Thr Lys Ser Val Phe Phe Glu Tyr Asn Ile Arg
980 985 990
Glu Asp Ile Ser Glu Tyr Ile Asn Arg Trp Phe Phe Val Thr Ile Thr
995 1000 1005
Asn Asn Leu Asn Asn Ala Lys Ile Tyr Ile Asn Gly Lys Leu Glu
1010 1015 1020
Ser Asn Thr Asp Ile Lys Asp Ile Arg Glu Val Ile Ala Asn Gly
1025 1030 1035
Glu Ile Ile Phe Lys Leu Asp Gly Asp Ile Asp Arg Thr Gln Phe
1040 1045 1050
Ile Trp Met Lys Tyr Phe Ser Ile Phe Asn Thr Glu Leu Ser Gln
1055 1060 1065
Ser Asn Ile Glu Glu Arg Tyr Lys Ile Gln Ser Tyr Ser Glu Tyr
1070 1075 1080
Leu Lys Asp Phe Trp Gly Asn Pro Leu Met Tyr Asn Lys Glu Tyr
1085 1090 1095
Tyr Met Phe Asn Ala Gly Asn Lys Asn Ser Tyr Ile Lys Leu Lys
1100 1105 1110
Lys Asp Ser Pro Val Gly Glu Ile Leu Thr Arg Ser Lys Tyr Asn
1115 1120 1125
Gln Asn Ser Lys Tyr Ile Asn Tyr Arg Asp Leu Tyr Ile Gly Glu
1130 1135 1140
Lys Phe Ile Ile Arg Arg Lys Ser Asn Ser Gln Ser Ile Asn Asp
1145 1150 1155
Asp Ile Val Arg Lys Glu Asp Tyr Ile Tyr Leu Asp Phe Phe Asn
1160 1165 1170
Leu Asn Gln Glu Trp Arg Val Tyr Thr Tyr Lys Tyr Phe Lys Lys
1175 1180 1185
Glu Glu Glu Lys Leu Phe Leu Ala Pro Ile Ala Asp Ser Asp Glu
1190 1195 1200
Phe Tyr Asn Thr Ile Gln Ile Lys Glu Tyr Asp Glu Gln Pro Thr
1205 1210 1215
Tyr Ser Cys Gln Leu Leu Phe Lys Lys Asp Glu Glu Ser Thr Asp
1220 1225 1230
Glu Ile Gly Leu Ile Gly Ile His Arg Phe Tyr Glu Ser Gly Ile
1235 1240 1245
Val Phe Glu Glu Tyr Lys Asp Tyr Phe Cys Ile Ser Lys Trp Tyr
1250 1255 1260
Leu Lys Glu Val Lys Arg Lys Pro Tyr Asn Leu Lys Leu Gly Cys
1265 1270 1275
Asn Trp Gln Phe Ile Pro Lys Asp Glu Gly Trp Thr Glu
1280 1285 1290
<210> 20
<211> 1291
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<220>
<221> VARIANT
<222> (1201)..(1201)
<223> /replace="Arg" or "Asn" or "Asp" or "Cys" or
"Gln" or "Glu" or "Gly" or "His" or "Ile" or "Leu" or
"Lys" or "Met" or "Phe" or "Pro" or "Thr" or "Trp" or
or "Tyr" or "Val"
<220>
<221> misc_feature
<222> (1201)..(1201)
<223> /note="Variant residue given in the sequence has no
preference with respect to those in the annotation
for the variant position"
<400> 20
Met Pro Val Thr Ile Asn Asn Phe Asn Tyr Asn Asp Pro Ile Asp Asn
1 5 10 15
Asn Asn Ile Ile Met Met Glu Pro Pro Phe Ala Arg Gly Thr Gly Arg
20 25 30
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Arg Tyr Thr Phe Gly Tyr Lys Pro Glu Asp Phe Asn Lys Ser Ser Gly
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Ile Asn Gly Ile Pro Tyr Leu Gly Asp Arg Arg Val Pro Leu Glu Glu
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130 135 140
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165 170 175
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180 185 190
Met Lys Phe Cys Pro Glu Tyr Val Ser Val Phe Asn Asn Val Gln Glu
195 200 205
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210 215 220
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225 230 235 240
Gly Ile Lys Val Asp Asp Leu Pro Ile Val Pro Asn Glu Lys Lys Phe
245 250 255
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260 265 270
Gly Gly Gln Asp Pro Ser Ile Ile Thr Pro Ser Thr Asp Lys Ser Ile
275 280 285
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290 295 300
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325 330 335
Lys Tyr Ser Ile Asp Val Glu Ser Phe Asp Lys Leu Tyr Lys Ser Leu
340 345 350
Met Phe Gly Phe Thr Glu Thr Asn Ile Ala Glu Asn Tyr Lys Ile Lys
355 360 365
Thr Arg Ala Ser Tyr Phe Ser Asp Ser Leu Pro Pro Val Lys Ile Lys
370 375 380
Asn Leu Leu Asp Asn Glu Ile Tyr Thr Ile Glu Glu Gly Phe Asn Ile
385 390 395 400
Ser Asp Lys Asp Met Glu Lys Glu Tyr Arg Gly Gln Asn Lys Ala Ile
405 410 415
Asn Lys Gln Ala Tyr Glu Glu Ile Ser Lys Glu His Leu Ala Val Tyr
420 425 430
Lys Ile Gln Met Cys Lys Ser Val Lys Ala Pro Gly Ile Cys Ile Asp
435 440 445
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450 455 460
Asp Asp Leu Ser Lys Asn Glu Arg Ile Glu Tyr Asn Thr Gln Ser Asn
465 470 475 480
Tyr Ile Glu Asn Asp Phe Pro Ile Asn Glu Leu Ile Leu Asp Thr Asp
485 490 495
Leu Ile Ser Lys Ile Glu Leu Pro Ser Glu Asn Thr Glu Ser Leu Thr
500 505 510
Asp Phe Asn Val Asp Val Pro Val Tyr Glu Lys Gln Pro Ala Ile Lys
515 520 525
Lys Ile Phe Thr Asp Glu Asn Thr Ile Phe Gln Tyr Leu Tyr Ser Gln
530 535 540
Thr Phe Pro Leu Asp Ile Arg Asp Ile Ser Leu Thr Ser Ser Phe Asp
545 550 555 560
Asp Ala Leu Leu Phe Ser Asn Lys Val Tyr Ser Phe Phe Ser Met Asp
565 570 575
Tyr Ile Lys Thr Ala Asn Lys Val Val Glu Ala Gly Leu Phe Ala Gly
580 585 590
Trp Val Lys Gln Ile Val Asn Asp Phe Val Ile Glu Ala Asn Lys Ser
595 600 605
Asn Thr Met Asp Lys Ile Ala Asp Ile Ser Leu Ile Val Pro Tyr Ile
610 615 620
Gly Leu Ala Leu Asn Val Gly Asn Glu Thr Ala Lys Gly Asn Phe Glu
625 630 635 640
Asn Ala Phe Glu Ile Ala Gly Ala Ser Ile Leu Leu Glu Phe Ile Pro
645 650 655
Glu Leu Leu Ile Pro Val Val Gly Ala Phe Leu Leu Glu Ser Tyr Ile
660 665 670
Asp Asn Lys Asn Lys Ile Ile Lys Thr Ile Asp Asn Ala Leu Thr Lys
675 680 685
Arg Asn Glu Lys Trp Ser Asp Met Tyr Gly Leu Ile Val Ala Gln Trp
690 695 700
Leu Ser Thr Val Asn Thr Gln Phe Tyr Thr Ile Lys Glu Gly Met Tyr
705 710 715 720
Lys Ala Leu Asn Tyr Gln Ala Gln Ala Leu Glu Glu Ile Ile Lys Tyr
725 730 735
Arg Tyr Asn Ile Tyr Ser Glu Lys Glu Lys Ser Asn Ile Asn Ile Asp
740 745 750
Phe Asn Asp Ile Asn Ser Lys Leu Asn Glu Gly Ile Asn Gln Ala Ile
755 760 765
Asp Asn Ile Asn Asn Phe Ile Asn Gly Cys Ser Val Ser Tyr Leu Met
770 775 780
Lys Lys Met Ile Pro Leu Ala Val Glu Lys Leu Leu Asp Phe Asp Asn
785 790 795 800
Thr Leu Lys Lys Asn Leu Leu Asn Tyr Ile Asp Glu Asn Lys Leu Tyr
805 810 815
Leu Ile Gly Ser Ala Glu Tyr Glu Lys Ser Lys Val Asn Lys Tyr Leu
820 825 830
Lys Thr Ile Met Pro Phe Asp Leu Ser Ile Tyr Thr Asn Asp Thr Ile
835 840 845
Leu Ile Glu Met Phe Asn Lys Tyr Asn Ser Glu Ile Leu Asn Asn Ile
850 855 860
Ile Leu Asn Leu Arg Tyr Lys Asp Asn Asn Leu Ile Asp Leu Ser Gly
865 870 875 880
Tyr Gly Ala Lys Val Glu Val Tyr Asp Gly Val Glu Leu Asn Asp Lys
885 890 895
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900 905 910
Gln Asn Gln Asn Ile Ile Phe Asn Ser Val Phe Leu Asp Phe Ser Val
915 920 925
Ser Phe Trp Ile Arg Ile Pro Lys Tyr Lys Asn Asp Gly Ile Gln Asn
930 935 940
Tyr Ile His Asn Glu Tyr Thr Ile Ile Asn Cys Met Lys Asn Asn Ser
945 950 955 960
Gly Trp Lys Ile Ser Ile Arg Gly Asn Arg Ile Ile Trp Thr Leu Ile
965 970 975
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980 985 990
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995 1000 1005
Asn Asn Leu Asn Asn Ala Lys Ile Tyr Ile Asn Gly Lys Leu Glu
1010 1015 1020
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1025 1030 1035
Glu Ile Ile Phe Lys Leu Asp Gly Asp Ile Asp Arg Thr Gln Phe
1040 1045 1050
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1055 1060 1065
Ser Asn Ile Glu Glu Arg Tyr Lys Ile Gln Ser Tyr Ser Glu Tyr
1070 1075 1080
Leu Lys Asp Phe Trp Gly Asn Pro Leu Met Tyr Asn Lys Glu Tyr
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1130 1135 1140
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1145 1150 1155
Asp Ile Val Arg Lys Glu Asp Tyr Ile Tyr Leu Asp Phe Phe Asn
1160 1165 1170
Leu Asn Gln Glu Trp Arg Val Tyr Thr Tyr Lys Tyr Phe Lys Lys
1175 1180 1185
Glu Glu Glu Lys Leu Phe Leu Ala Pro Ile Ser Asp Ala Asp Glu
1190 1195 1200
Phe Tyr Asn Thr Ile Gln Ile Lys Glu Tyr Asp Glu Gln Pro Thr
1205 1210 1215
Tyr Ser Cys Gln Leu Leu Phe Lys Lys Asp Glu Glu Ser Thr Asp
1220 1225 1230
Glu Ile Gly Leu Ile Gly Ile His Arg Phe Tyr Glu Ser Gly Ile
1235 1240 1245
Val Phe Glu Glu Tyr Lys Asp Tyr Phe Cys Ile Ser Lys Trp Tyr
1250 1255 1260
Leu Lys Glu Val Lys Arg Lys Pro Tyr Asn Leu Lys Leu Gly Cys
1265 1270 1275
Asn Trp Gln Phe Ile Pro Lys Asp Glu Gly Trp Thr Glu
1280 1285 1290
<210> 21
<211> 22
<212> PRT
<213> Mus sp.
<400> 21
Gly Glu Ser Gln Glu Asp Met Phe Ala Lys Leu Lys Glu Lys Phe Phe
1 5 10 15
Asn Glu Ile Asn Lys Ile
20
<210> 22
<211> 22
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 22
Gly Glu Ser Gln Glu Asp Met Phe Ala Lys Leu Lys Glu Lys Leu Phe
1 5 10 15
Asn Glu Ile Asn Lys Ile
20
Claims (66)
- 하기를 포함하는 보툴리눔 신경독소 (BoNT) 폴리펩티드:
a) 프로테아제 도메인;
b) 프로테아제 절단 부위;
c) 전위 도메인; 및
d) V1118M; Y1183M; E1191M; E1191I; E1191Q; E1191T; S1199Y; S1199F; S1199L; S1201V; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 혈청형 B, 스트레인 1에서의 치환 돌연변이에 해당하는 하나 이상의 치환 돌연변이를 포함하는, 클로스트리디알 보툴리눔 혈청형 B의 변형된 수용체 결합 도메인(B-Hc). - 제 1 항에 있어서,
상기 변형된 (B-Hc)는 2개의 치환 돌연변이를 포함하는 BoNT 폴리펩티드. - 제 2 항에 있어서,
상기 2개의 치환 돌연변이는 E1191M 및 S1199L, E1191M 및 S1199Y, E1191M 및 S1199F, E1191Q 및 S1199L, E1191Q 및 S1199Y, 또는 E1191Q 및 S1199F에 해당하는 BoNT 폴리펩티드. - 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서,
상기 2개의 치환 돌연변이는 E1191M 및 S1199L에 해당하는 BoNT 폴리펩티드. - 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서,
상기 2개의 치환 돌연변이는 E1191M 및 S1199Y에 해당하는 BoNT 폴리펩티드. - 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서,
상기 2개의 치환 돌연변이는 E1191M 및 S1199F에 해당하는 BoNT 폴리펩티드. - 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서,
상기 2개의 치환 돌연변이는 E1191Q 및 S1199L에 해당하는 BoNT 폴리펩티드. - 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서,
상기 2개의 치환 돌연변이는 E1191Q 및 S1199Y에 해당하는 BoNT 폴리펩티드. - 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서,
상기 2개의 치환 돌연변이는 E1191Q 및 S1199F에 해당하는 BoNT 폴리펩티드. - 하기를 포함하는 보툴리눔 신경독소 (BoNT) 폴리펩티드:
a) 프로테아제 도메인;
b) 프로테아제 절단 부위;
c) 전위 도메인; 및
d) 혈청형 B, 스트레인 1의 S1199 또는 S1201에 해당하는 위치에서의 치환 돌연변이를 포함하는, 클로스트리디알 보툴리눔 혈청형 B의 변형된 수용체 결합 도메인(B-Hc). - 제 10 항에 있어서,
상기 치환 돌연변이는 상기 치환 돌연변이가 없는 동일한 분자와 비교하여 인간 SytⅡ에 대한 상기 변형된 B-Hc의 향상된 결합 및/또는 인간 Syt I에 대한 상기 변형된 B-Hc의 감소된 결합을 생성하는 BoNT 폴리펩티드. - 제 10 항에 있어서,
상기 치환 돌연변이는 상기 치환 돌연변이가 없는 동일한 분자와 비교하여 인간 SytⅡ에 대한 상기 변형된 B-Hc의 향상된 결합 및/또는 인간 Syt I에 대한 상기 변형된 B-Hc의 증가된 결합을 생성하는 BoNT 폴리펩티드. - 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서,
상기 치환 돌연변이는 S를 대체하는 A, R, N, D, C, Q, E, G, H, I, L, K, M, F, P, T, W, Y 및 V로 이루어진 군으로부터 선택되는 BoNT 폴리펩티드. - 제 11 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 치환 돌연변이는 S를 대체하는 비-자연 발생 아미노산인 BoNT 폴리펩티드. - 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 변형된 B-Hc는 스트레인 1의 것인 BoNT 폴리펩티드. - 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 프로테아제 도메인, 전위 도메인, 및 프로테아제 절단 부위는 A, B, C, D, E, F, G, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 혈청형으로부터의 것인 BoNT 폴리펩티드. - 제 16 항에 있어서,
상기 프로테아제 도메인, 전위 도메인, 및 프로테아제 절단 부위는 혈청형 B, 스트레인 1로부터의 것인 BoNT 폴리펩티드. - 제 16 항에 있어서,
상기 프로테아제 도메인, 전위 도메인, 및 프로테아제 절단 부위는 혈청형 A, 스트레인 1로부터의 것인 BoNT 폴리펩티드. - V1118M; Y1183M; E1191M; E1191I; E1191Q; E1191T; S1199Y; S1199F; S1199L; S1201V; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 혈청형 B, 스트레인 1에서의 치환 돌연변이에 해당하는 하나 이상의 치환 돌연변이를 포함하는, 클로스트리디알 보툴리눔 혈청형 B의 변형된 수용체 결합 도메인(B-Hc)을 포함하는 폴리펩티드.
- 제 19 항에 있어서,
상기 변형된 (B-Hc)는 2개의 치환 돌연변이를 포함하는 폴리펩티드. - 제 20 항에 있어서,
상기 2개의 치환 돌연변이는 E1191M 및 S1199L, E1191M 및 S1199Y, E1191M 및 S1199F, E1191Q 및 S1199L, E1191Q 및 S1199Y, 또는 E1191Q 및 S1199F에 해당하는 폴리펩티드. - 제 20 항 또는 제 21 항에 있어서,
상기 2개의 치환 돌연변이는 E1191M 및 S1199L에 해당하는 폴리펩티드. - 제 20 항 또는 제 21 항에 있어서,
상기 2개의 치환 돌연변이는 E1191M 및 S1199Y에 해당하는 폴리펩티드. - 제 20 항 또는 제 21 항에 있어서,
상기 2개의 치환 돌연변이는 E1191M 및 S1199F에 해당하는 폴리펩티드. - 제 20 항 또는 제 21 항에 있어서,
상기 2개의 치환 돌연변이는 E1191Q 및 S1199L에 해당하는 폴리펩티드. - 제 20 항 또는 제 21 항에 있어서,
상기 2개의 치환 돌연변이는 E1191Q 및 S1199Y에 해당하는 폴리펩티드. - 제 20 항 또는 제 21 항에 있어서,
상기 2개의 치환 돌연변이는 E1191Q 및 S1199F에 해당하는 폴리펩티드. - 혈청형 B, 스트레인 1의 S1199 또는 S1201에 해당하는 위치에서의 치환 돌연변이를 포함하는, 클로스트리디알 보툴리눔 혈청형 B의 변형된 수용체 결합 도메인(B-Hc)을 포함하는 폴리펩티드.
- 제 28 항에 있어서,
상기 치환 돌연변이는 상기 치환 돌연변이가 없는 동일한 분자와 비교하여 인간 SytⅡ에 대한 상기 변형된 B-Hc의 향상된 결합 및/또는 인간 Syt I에 대한 상기 변형된 B-Hc의 감소된 결합을 생성하는 폴리펩티드. - 제 28 항에 있어서,
상기 치환 돌연변이는 상기 치환 돌연변이가 없는 동일한 분자와 비교하여 인간 SytⅡ에 대한 상기 변형된 B-Hc의 향상된 결합 및/또는 인간 Syt I에 대한 상기 변형된 B-Hc의 증가된 결합을 생성하는 폴리펩티드. - 제 29 항 또는 제 30 항에 있어서,
상기 치환 돌연변이는 S를 대체하는 A, R, N, D, C, Q, E, G, H, I, L, K, M, F, P, T, W, Y 및 V로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리펩티드. - 제 29 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 치환 돌연변이는 S를 대체하는 비-자연 발생 아미노산인 폴리펩티드. - 제 19 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 변형된 B-Hc는 스트레인 1의 것인 폴리펩티드. - 제2 부분에 연결된, 클로스트리디알 보툴리눔 혈청형 B의 변형된 수용체 결합 도메인(B-Hc)인 제1 부분을 포함하는 키메라 분자이며, 상기 변형된 B-Hc는 V1118M; Y1183M; E1191M; E1191I; E1191Q; E1191T; S1199Y; S1199F; S1199L; S1201V 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 혈청형 B, 스트레인 1에서의 치환 돌연변이에 해당하는 하나 이상의 치환 돌연변이를 포함하는, 키메라 분자.
- 제 33 항에 있어서,
상기 변형된 B-Hc는 2개의 치환 돌연변이를 포함하는 키메라 분자. - 제 35 항에 있어서,
상기 2개의 치환 돌연변이는 E1191M 및 S1199L, E1191M 및 S1199Y, E1191M 및 S1199F, E1191Q 및 S1199L, E1191Q 및 S1199Y, 또는 E1191Q 및 S1199F에 해당하는 키메라 분자. - 제 35 항 또는 제 36 항에 있어서,
상기 2개의 치환 돌연변이는 E1191M 및 S1199L에 해당하는 키메라 분자. - 제 35 항 또는 제 36 항에 있어서,
상기 2개의 치환 돌연변이는 E1191M 및 S1199Y에 해당하는 키메라 분자. - 제 35 항 또는 제 36 항에 있어서,
상기 2개의 치환 돌연변이는 E1191M 및 S1199F에 해당하는 키메라 분자. - 제 35 항 또는 제 36 항에 있어서,
상기 2개의 치환 돌연변이는 E1191Q 및 S1199L에 해당하는 키메라 분자. - 제 35 항 또는 제 36 항에 있어서,
상기 2개의 치환 돌연변이는 E1191Q 및 S1199Y에 해당하는 키메라 분자. - 제 35 항 또는 제 36 항에 있어서,
상기 2개의 치환 돌연변이는 E1191Q 및 S1199F에 해당하는 키메라 분자. - 제 34 항에 있어서,
상기 변형된 B-Hc가 혈청형 B, 스트레인 1의 S1199 또는 S1201에 해당하는 위치에서의 치환 돌연변이를 포함하는, 클로스트리디알 보툴리눔 혈청형 B의 변형된 수용체 결합 도메인(B-Hc)을 포함하는 키메라 분자. - 제 43 항에 있어서,
상기 치환 돌연변이는 상기 치환 돌연변이가 없는 동일한 분자와 비교하여 인간 SytⅡ에 대한 상기 변형된 B-Hc의 향상된 결합 및/또는 인간 Syt I에 대한 상기 변형된 B-Hc의 감소된 결합을 생성하는 키메라 분자. - 제 43 항에 있어서,
상기 치환 돌연변이는 상기 치환 돌연변이가 없는 동일한 분자와 비교하여 인간 SytⅡ에 대한 상기 변형된 B-Hc의 향상된 결합 및/또는 인간 Syt I에 대한 상기 변형된 B-Hc의 증가된 결합을 생성하는 키메라 분자. - 제 44 항 또는 제 45 항에 있어서,
상기 치환 돌연변이는 S를 대체하는 A, R, N, D, C, Q, E, G, H, I, L, K, M, F, P, T, W, Y 및 V으로 이루어진 군으로부터 선택되는 키메라 분자. - 제 44 항 내지 제 46 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 치환 돌연변이는 S를 대체하는 비-자연 발생 아미노산인 키메라 분자. - 제 43 항 내지 제 47 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 변형된 B-Hc는 스트레인 1의 것인 키메라 분자. - 제 32 항 내지 제 48 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제1 부분과 제2 부분은 공유 결합되는 키메라 분자. - 제 32 항 내지 제 48 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제1 부분과 제2 부분은 비공유 결합되는 키메라 분자. - 제 32 항 내지 제 50 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제2 부분은 소분자, 핵산, 짧은 폴리펩티드 및 단백질로 이루어진 군에서 선택되는 키메라 분자. - 제 51 항에 있어서,
상기 제2 부분은 생활성 분자인 키메라 분자. - 제 51 항 또는 제 52 항에 있어서,
상기 제2 부분은 치료적 폴리펩티드 또는 비-폴리펩티드 약물인 키메라 분자. - 제 1 항 내지 제 53 항 중 어느 한 항의 폴리펩티드 또는 키메라 분자를 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산.
- 제 54 항의 핵산을 포함하는 핵산 벡터.
- 제 55 항의 핵산 벡터 또는 제 54 항의 핵산을 포함하는 세포.
- 제 1 항 내지 제 53 항 중 어느 한 항의 폴리펩티드 또는 키메라 분자를 발현하는 세포.
- 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항의 보툴리눔 신경독소 (BoNT) 폴리펩티드, 또는 제 34 항 내지 제 53 항 중 어느 한 항의 키메라 분자, 또는 제 55 항의 핵산 벡터 또는 제 54 항의 핵산을 포함하는 약학적 조성물.
- 제 58 항에 있어서,
약학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함하는 약학적 조성물. - 제 58 항 또는 제 59 항의 약학적 조성물 및 상기 약학적 조성물의 치료적 투여에 대한 지시사항을 포함하는 키트.
- 보툴리눔 신경독소 (BoNT) 폴리펩티드의 제조 방법으로, 상기 BoNT 폴리펩티드가 제조되는 조건 하에서 제 57 항의 호스트 세포를 배양하는 단계를 포함하는 방법.
- 제 61 항에 있어서,
배양액으로부터 BoNT 폴리펩티드를 회수하는 단계를 추가로 포함하는 방법. - 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항의 치료적 유효량의 BoNT 폴리펩티드를 대상체에 투여하고, 이에 의해 원치않는 뉴런 활성을 나타내는 하나 이상의 뉴런과 접촉시키고, 이에 의해 병태를 치료하는 단계를 포함하는, 원치않는 뉴런 활성과 관련된 병태의 치료 방법.
- 제 63 항에 있어서,
상기 병태는 연축성 발성장애, 연축성 사경증, 후두 연축성발성부진, 입턱 근육긴장이상증, 혀 근긴장이상증, 경부 근긴장이상증, 국소성 손 긴장이상증, 안검경련증, 사시증, 안면 경련증, 눈꺼플 장애, 뇌성 마비, 국소성 경직증 및 다른 음성 장애, 경련성 대장염, 신경인성 방광, 항문경, 사지 경직증, 경련, 진전, 이갈이, 치열, 이완불능증, 연하곤란 및 다른 근긴장 장애 및 다른 근육군의 비자발적 움직임을 특징으로 하는 다른 장애, 유루증, 다한증, 과도한 타액분비, 과도한 위장관 분비, 분비 장애, 근육 경련으로부터의 통증, 두통, 및 피부 또는 미적/미용적 병태로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법. - 의료에 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항의 보툴리눔 신경독소 (BoNT) 폴리펩티드, 제 58 항 또는 제 59 항의 약학적 조성물, 또는 제 34 항 내지 제 53 항 중 어느 한 항의 키메라 분자, 또는 제 19 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항의 폴리펩티드.
- 원치않는 뉴런 활성과 관련된 병태의 치료에 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항의 보툴리눔 신경독소 (BoNT) 폴리펩티드, 제 58 항 또는 제 59 항의 약학적 조성물, 또는 제 34 항 내지 제 53 항 중 어느 한 항의 키메라 분자, 또는 제 19 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항의 폴리펩티드.
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