KR100668570B1

KR100668570B1 - 복재신경 포착에 의한 무릎 관절 통증 치료를 위한,보툴리눔 독소를 포함하는 제약 조성물

Info

Publication number: KR100668570B1
Application number: KR1020040048889A
Authority: KR
Inventors: 안강
Original assignee: 입센 리미티드
Priority date: 2004-06-28
Filing date: 2004-06-28
Publication date: 2007-01-16
Also published as: ES2625128T3; PL1771195T3; JP2008504364A; EP1771195A1; EP1771195A4; JP4933429B2; KR20060000043A; HUE033364T2; US8337862B2; CA2571415C; DK1771195T3; PT1771195T; WO2006001676A1; US20090317426A1; EP1771195B1; CA2571415A1; US20080199497A1; AR050673A1

Abstract

본 발명은 복재신경 포착에 의한 무릎 관절 통증 치료를 위해 보툴리눔 독소 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 무릎의 내측 위의 피하 주사용 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명에 따르면, 저투여량의 보툴리눔 독소에 의해서 복재신경 포착에 의한 무릎 관절 통증 환자에서 우수한 통증 저하 효과를 보이기 때문에, 본 발명의 보툴리눔 독소 함유 제약 조성물은 복재신경 포착에 의한 무릎 관절 통증 치료 효과를 나타내는 효과적인 의약으로서 임상적으로 사용이 가능하다.

복재신경 포착, 무릎 관절 통증, 보툴리눔 독소, 피하근막, 제약 조성물

Description

복재신경 포착에 의한 무릎 관절 통증 치료를 위한, 보툴리눔 독소를 포함하는 제약 조성물 {Pharmaceutical Composition Comprising Botulinum Toxin for Treating Knee Joint Pain by Saphenous Nerve Entrapment}

본 발명은 복재신경 포착(entrapment)에 의한 무릎 관절 통증 치료를 위해 보툴리눔 독소 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 무릎의 내측 (medial side) 위의 피하주사용 제약 조성물에 관한 것이다.

무릎의 관절은 안의 관절 내부와 주위의 관절 외부로 구성된다. 무릎의 통증은 흔히 관절 내부의 문제로 인한 것으로 생각되고 있다. 그러나, 무릎의 관절 내부보다 관절 주위에 통증을 전달하는 수용체가 더 많으며 방사선 사진에 의한 무릎의 손상과 관절 통증의 정도가 비례한다고 설명하기는 힘들다. 나이를 먹으면서 관절 내부의 손상이 나타나는 것은 사실이지만 관절 외부도 여러가지의 변화를 겪게 된다.

복재신경은 무릎 내측의 통증을 전달하는 신경으로서 그 자체가 포착되어도 통증을 나타내게 된다. 복재신경 포착은 신경근전도 검사 등으로 확인할 수 있으나, 복재신경이 쉬는 상태에서는 복재신경이 포착되지 않는 경우가 훨씬 많기 때문 에 보통 쉬는 상태에서 시행되는 신경근전도 검사에 의해서는 대부분의 경우 그 진단이 불가능하다 (예를 들어 Schon LC, Baxter DE. Neuropathies of the foot and ankle in athletes., Clin Sports Med. 1990 Apr; 9(2): 489-509, Mens JM. Pseudo-arthritis of the knee caused by compression neuropathy of the saphenous nerve., Ned Tijdschr Geneeskd, 1987 Jul 11; 131(28): 1215-8, Morganti CM, McFarland EG, Cosgarea AJ. Saphenous neuritis: a poorly understood cause of medial knee pain., J Am Acad Orthop Surg. 2002 Mar-Apr; 10(2): 130-7 참고). 복재신경 포착은 드물지 않은 상태임에도 불구하고 아직 상기 통증을 유효하게 치료하는 약물은 개발되지 않은 실정이다.

혐기성 그람 양성 박테리아 클로스트리디움 보툴리눔 (Clostridium botulinum)은 사람 및 동물에서 보툴리즘이라는 신경마비 질환을 야기하는 보툴리눔 독소를 생성시킨다. 보툴리즘 증상은 전형적으로 클로스트리디움 보툴리눔 포자에 감염된 음식을 섭취한 후 18 내지 36시간이 경과한 후 나타난다. 보툴리눔 독소는 독성이 감소되지 않은 상태로 장 내막을 통과하여 말초 운동신경을 공격할 수 있는 것으로 보인다.

보툴리눔 독소는 활동항진성 골격근을 특징으로 하는 신경근 장애의 치료를 위해 임상에 사용되고 있다. 보툴리눔 독소 타입 A는 미국 식품의약청에 의해서 본태성 안검경련, 사시 및 반측안면 경련의 치료에 사용되는 것이 허가된 바 있다. 독소 타입 A 이외의 보툴리눔 세로타입들은 보툴리눔 독소 타입 A와 비교할 때, 더 낮은 효과 및/또는 더 짧은 지속시간을 보인다. 말초 근육내 주사된 보툴리눔 독 소 타입 A의 임상 효과는 보통 주사 후 1주 내에 나타나고, 1회 보툴리눔 독소 타입 A의 근육내 주사에 의한 증상 치료의 일반적인 지속시간은 약 3개월이다.

현재 보툴리눔 독소를 사용하여 통증을 치료하는 기술이 개발되고 있으나, 종래의 기술에서 사용되는 보툴리눔 독소는 아세틸콜린 자체에 영향을 주는 효과를 이용한 것이다.

예를 들어, 미국 특허 공개 제2003/0224019호에는 신경 포착에 의한 통증 치료를 위해 보툴리눔 독소 타입 B를 사용하고 있고, 상기 미국 특허 출원에서 보툴리눔 독소 타입 B는 단지 신경 포착이 발생하는 부위에만 주사되며, 이 주사 영역은 신경 침범 영역 자체 또는 신경 주위 영역을 포함할 수 있다. 상기 미국 특허 공개에서, MYOBLOC (등록상표)에 반응하는 환자의 효과 지속 기간은 5000 유닛 (unit) 또는 10,000 유닛에서 12 내지 16주인 것으로 관찰되었다고 기재되어 있다.

보툴리눔 독소 타입 A의 사용은 미국 특허 공개 제2004/028704호에 기재된 내용으로부터 공지되어 있으나, 여기서 보툴리눔 독소 타입 A는 손목관절 증후군에 기인한 통증 치료를 위한 것이다. 상기 미국 특허 출원에서 보툴리눔 독소 타입 A는 손 및(또는) 손목 근육 또는 정중 신경 (median nerve)을 따른 손목터널에 주사된다.

미국 특허 공개 제2004/038874호는 보툴리눔 독소가 수용체에 직접 영향을 주기보다는 신경전달물질인 아세틸콜린을 차단함으로써 통증을 치료할 수 있다고 기재하고 있으며, 보툴리눔 독소의 주사 영역을 특정하지 않고 있다.

또한, 국제 출원 공개 제WO 2001/78760호는 보툴리눔 독소를 비-근육장애 관 련 동통 환자에게 말초투여하여 동통을 처리하는 방법이 기재되어 있다. 그러나, 상기 방법은 특정한 치료 부위를 이학적 검사로 찾아서 주사하기보다는 무작위로 불특정적인 부위에 주사함으로써 아세틸콜린을 소모시키고 화학적 매개 반응에 의하여 통증을 조절하는 방법으로서, 특정 질환이나 특정 소견에 대한 치료 방법이 아니다.

이러한 선행기술은 보툴리눔 독소를 사용하여 통증 등을 치료할 수 있다고 기재하고 있으나, 소량을 사용하여 무릎 관절의 통증을 신속하게 효과적으로 치료하는 효과를 제시한 바 없으며, 현재 무릎 관절의 통증 치료에 효과적으로 응용할 수 있는 의약의 개발이 요구되고 있는 실정이다.

본 발명의 목적은 복재신경 포착에 의한 무릎 관절의 통증을 소량의 활성 성분을 포함하면서도 보다 신속하고 효과적으로 무릎 관절의 통증을 치료할 수 있는 제약 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명자들은 보툴리눔 독소 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 무릎의 내측 위의 피하근막의 촉진에 의하여 비정상적인 과민 수용체가 많은 부위를 확인하여 주사함으로써 복재신경 포착에 의한 무릎 관절 통증을 매우 효과적으로 치료할 수 있음을 규명하여 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명은 보툴리눔 독소 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 무릎 관절 통증 치료를 위한 제약 조성물을 제공한다.

보다 구체적으로, 본 발명은 복재신경 포착에 의한 무릎 관절 통증 치료를 위해 보툴리눔 독소 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 무릎의 내측 위의 피하에 주사되는 제약 조성물을 제공한다.

바람직하게는, 상기 제약 조성물은 무릎의 내측 위의 복재신경 지배 부위의 과민 수용체가 밀집되어 있는 피하근막에 주사된다.

본 발명의 제약 조성물은 보다 소량의 보툴리눔 독소를 무릎에 주사하여 복재신경 포착에 의한 통증의 신속한 치료 효과를 4주 이상, 바람직하게는 16주 이상, 보다 바람직하게는 32주 이상 제공할 수 있다.

바람직하게는, 본 발명의 보툴리눔 독소를 포함하는 조성물은 복재신경 포착에 의한 무릎 통증의 치료를 위해 무릎의 내측 위, 대략 내측의 한뼘 위에 위치한 피하근막에 다중 주사될 수 있다. 상기 무릎 내측의 한뼘은 투여 대상의 신장 등의 신체 조건에 따라 통상 무릎 내측으로부터 약 15 cm 내지 25 cm 위를 의미한다.

본 발명의 조성물이 주사되는 위치는 촉진시에 비정상적인 수용체가 많은 부위를 피부의 느낌, 환자가 호소하는 압통, 피부의 두꺼워짐 등에 의해 확인할 수 있다.

구체적으로, 복재신경이 지나는 부위의 피부를 가볍게 집어올리는 경우에도 심한 통증이 나타난다면 움직이는 상황에서는 복재신경의 포착에 의하여 무릎 내측의 통증이 유발될 가능성이 높다고 생각할 수 있기 때문에, 손가락으로 복재신경이 지나는 부위를 집어 올려 포착될 가능성이 높은, 비정상적으로 아세틸콜린 등에 과민하게 반응하는 특정 부위를 찾아 보툴리눔 독소를 주사하게 된다. 이와 같이 보 툴리눔 독소를 무릎 주위의 피하에 주사하여 통증을 조절하는 방법은 아직까지 알려진 바 없는 것이다.

본원에서 보툴리눔 신경독소 (또는 보툴리눔 독소)는 고순도 보툴리눔 신경독소 (타입 A, B, C, D, E, F 및 G 포함) 뿐만 아니라 보툴리눔 신경독소 복합체 (타입 A, B, C, D, E, F 및 G 포함)를 의미한다. 보툴리눔 독소 타입 A는 A1, A2 및 A3을 포함하여 보툴리눔 독소 타입 A의 모든 종류를 포함한다.

본원에서 보툴리눔 신경독소 복합체 (타입 A, B, C, D, E, F 및 G 포함)는 적어도 다른 비독성 단백질과 결합된 보툴리눔 신경독소로 이해하여야 한다.

본원에서 고순도 보툴리눔 신경독소 (타입 A, B, C, D, E, F 및 G 포함)는 적어도 다른 단백질을 포함하는 복합체로부터 분리된 보툴리눔 신경독소 (타입 A, B, C, D, E, F 및 G 포함)를 의미한다. 즉, 고순도 보툴리눔 신경독소 (타입 A, B, C, D, E, F 및 G 포함)는 보툴리눔 신경독소 (타입 A, B, C, D, E, F 또는 G) 이외의 클로스트리듐 종에서 유래한 유의한 양의 임의의 다른 단백질을 포함하지 않는다.

본 발명은 관절 내부에서 나타난 통증을 치료하는 것이 아니라 관절 주위의 통증을 유발하는 상황 중의 하나인 복재신경의 포착에 대하여 이를 해제시켜 통증을 조절하는 방법에 관한 것이다.

상기한 바와 같이, 통증 치료를 위해 선행 기술에서 사용되고 있는 보툴리눔 독소는 아세틸콜린이 분비되지 못하게 함으로써 근육을 마비시키고, 이에 의해 알파와 감마 운동 섬유의 운동성을 감소시킴으로써 통증을 조절하는 것으로 생각되는 반면에, 본 발명의 조성물에 포함되는 신경 친화성 물질인 보툴리눔 독소는 포착을 유발시키는 신경 주위의 근막, 근육 등에 주사됨과 동시에, 상기 근막, 근육 등에 존재하는 과민성 아세틸콜린 수용체 및 기타 통증 수용체 등에 대하여 즉시 신경 반사를 일으켜 과민한 수용체를 정상화시킴으로써 근육과 근막을 이완시키고 과다한 통증 신호를 보내던 수용체(C 섬유)를 정상화시켜 통증을 조절하고 운동성을 호전시키는 것이다.

본 발명에서는 아세틸콜린이 분비되는 것이 중요하지 않다. 통상적으로 보툴리늄 독소가 아세틸콜린의 분비를 막는데 필요한 시간은 3-5일이다. 그러나, 본 발명은 보툴리늄 독소의 신경 친화성 성질에 의한 신경 반사를 유발하는 것을 목적으로 하기 때문에, 비교적 소량의 보툴리눔 독소를 사용하면서도 현저하게 짧은 시간 내에 통증을 제거할 수 있다.

본 발명의 다른 하나의 장점은 기존의 통증 치료에 보툴리눔 독소를 사용하는 경우 근육 마비에 의한 여러 부작용 (예: 하악 관절 근육에 주사시 하악 관절의 탈골)을 고려하여야 했으나, 본 발명에서는 근육이나 기타 연부조직을 전혀 마비시키지 않으며 정상적인 아세틸콜린의 분비를 방해하지 않는다는 것이다. 예를 들어, 소량의 아세틸콜린이 존재할 경우에도 수용체가 과민하다면 마치 많은 아세틸콜린이 작용하는 것처럼 보인다. 종래의 보툴리눔 독소 주사제가 아세틸콜린이 나오지 않도록 근육에 깊이 주사하고, 결국 근육을 마비시키는데 비해, 본 발명은 아세틸콜린의 분비 여부를 중요하게 고려하지 않고, 그보다는 정상적으로는 반응하지 않아야 할 소량의 아세틸콜린의 분비에 대한 과민 수용체의 반응이 일어나는 현상 을 막기 위한 목적으로 주사제를 투여하기 때문에 소량의 주사액을 사용하여도 소기의 목적을 달성할 수 있고, 근육을 마비시킬 목적으로 수행되는 종래의 보툴리눔 독소 주사제처럼 주사를 깊이 놓을 필요가 없다. 이러한 기전과 방법은 지금까지 제시된 바 없는 것이다.

상기한 바와 같이, 미국 특허 공개 제2003/0224019호는 보툴리눔 독소 타입 B를 사용하여 통증을 치료할 수 있음을 제시하고 있고, 미국 특허 공개 제2004/028704호에서는 보툴리눔 독소 타입 A를 손목관절 증후군에 기인한 통증 치료를 위해 사용한다고 기재되어 있을 뿐, 복재신경 포착에 의한 무릎 관절의 통증 치료에 대해서는 제시하지 않고 있다.

본 발명의 보툴리눔 독소를 포함하는 제약 조성물은 무릎의 내측 위의 피하에, 바람직하게는 무릎의 내측 위의 복재신경 지배 부위의 과민 수용체가 밀집되어 있는 피하근막에 주사되나, 선행 기술에서는 신경 침범 조직, 신경 주위의 간극 영역 또는 신경 주위의 연결 조직에 주사되고 있다.

본 발명의 제약 조성물의 주사 영역은 신경 자체의 존재와는 무관하게 신경에 의해 조절되는, 과민 수용체가 존재하는 전체 영역이고, 포착 지점과는 무관하게 바람직하게는 피하근막 상의 여러 지점에 보툴리눔 독소를 동시에 주사한다. 그러나, 미국 특허 공개 제2003/0224019호는 단지 신경 포착이 발생하는 부위에만 보툴리눔 독소를 주사한다.

미국 특허 공개 제2004/028704호는 주사 영역에 대한 본 발명의 중요한 특징, 즉 신경 자체의 존재와는 무관하게 신경에 의해 조절되는, 과민 수용체가 존재 하는 전체 영역을 개시 또는 시사한 바 없으며, "손 및 (또는) 손목 근육 또는 정중 신경을 따른 손목터널"의 주사 영역은 본원 발명과 상이하다.

미국 특허 공개 제2004/038874호는 주사 영역을 특정하지 않았지만, 본원 발명에서와 같이 수용체에 직접 영향을 주기보다는 신경전달물질인 아세틸콜린을 차단함으로써 통증을 치료하기 때문에 본 발명과 상이하다.

또한, 국제 출원 공개 제WO 2001/78760호는 보툴리눔 독소를 관절 또는 그 주위에 피하 투여함으로써 동통을 완화 또는 처치할 수 있다고 제시하고 있지만, 1) 복재신경의 포착에 의한 무릎 통증의 치료가 아니고, 2) 특정한 치료 부위를 이학적 검사로 찾아서 주사하기보다는 무작위로 불특정적인 부위에 주사하면 아세틸콜린을 소모시키고 화학적 매개 반응에 의하여 통증을 조절한다는 방법으로서 특정 질환이나 특정 소견에 대한 치료방법이 아니며, 3) 과민한 수용체를 찾거나 과민한 수용체가 밀집된 것으로 예상되는 부위에 주사하여야 한다는 언급이 없다. 즉, 무릎 내측 위의 복재신경의 지배 하에 있는 영역의 과민한 수용체가 밀집된 부위를 이학적 검사 또는 장비를 이용하여 찾아내고 이 부위에 신경 반사를 일으킬 목적으로 소량의 독소를 피하근막 상의 여러 지점에 동시에 주사하고, 주사 후에는 피부를 집어 수용체의 과민성이 없어진 것을 확인하는 본 발명의 기술 내용은 전혀 언급 또는 시사하고 있지 않다.

또한, 본 발명의 제약 조성물에 따른 보툴리눔 독소는 선행 기술보다 현저하게 적은 투여량으로도 우수한 무릎 통증 저하 효과를 보인다.

본 발명의 일 실시태양에서, 본 발명의 제약 조성물에 의해 투여 대상에게 주사되는 보툴리눔 독소 타입 A는 약 60 LD₅₀ 유닛의 투여량에서도 우수한 효과를 보이는 것으로 밝혀졌다. 본원에서, 보툴리눔 독소 1 LD ₅₀ 유닛은 다른 설명이 없는 한 각각 체중이 약 20 그램인 18 내지 20 마리의 암컷 스위스-웹스터 (Swiss-Webster) 마우스에 복강내로 주사시 50%를 치사시키는 산술적 평균 치사량 (LD ₅₀ )을 의미한다.

상기한 바와 같이, 본 발명에 의해 우수한 통증 치료 효과를 보이는 보툴리눔 독소 타입 A의 약 60 LD₅₀ 유닛의 투여량은 선행 기술에 비해 매우 적은 양이다.

보다 구체적으로, 보툴리눔 독소 타입 B를 주사하는 미국 특허 공개 제2003/0224019호에는 MYOBLOC (등록상표)에 반응하는 환자의 효과 지속 기간은 5000 유닛 또는 10,000 유닛에서 12 내지 16주인 것으로 관찰되었다고 기재되어 있다. 본 발명의 일 실시태양에서 사용되는 보툴리눔 독소 타입 A의 20 내지 200 LD₅₀ 유닛 은 보툴리눔 독소 타입 B의 약 300 내지 3,000 유닛에 대응한다 (보툴리눔 독소 타입 B 1000 유닛은 본 발명의 보툴리눔 독소 타입 A의 약 60 LD₅₀ 유닛 에 해당함).

따라서, 상기 미국 특허 공개 제2003/0224019호는 보툴리눔 독소 타입 A의 300 또는 600 LD₅₀ 유닛의 주사를 수반할 것이고, 이것은 본 발명에 의하면 미국 특허 공개 제2003/0224019호에 비해 훨씬 더 적은 양의 보툴리눔 독소 타입 A만을 주사할 수 있음을 의미한다.

더욱이, 본 발명은 선행 기술에 비해 훨씬 더 신속하게 통증을 구제한다. 선행기술에서 주사후 2 내지 3일 내에 통증이 제거되는 것과는 달리, 본 발명의 제약 조성물을 주사하면 주사 즉시 통증이 제거되고, 이것은 수용체의 과민성이 바뀜을 의미한다. 대부분의 환자에서 이러한 과민성이 즉시 없어지는 것을 확인할 수 있다. 그러나, 일부 환자에서 과민성을 일으키는 원인이 보다 복잡한 경우 (예: 2차 통각과민 (secondary hyperalgesia)), 이러한 수용체의 과민성의 변화는 아무런 의미가 없다. 즉, 주사 후 수일 이내에 통증이 다시 재현된다면 수용체를 과민하게 하는 2차적인 문제가 존재하는 것이므로 이 경우에는 본 발명에 의한 조성물의 주사는 아무런 효과가 없다는 것을 의미한다. 왜냐하면 소량의 보툴리늄 독소는 수용체의 과민화를 일시적으로 변화시켜 정상화시키는 것이므로 정상화된 수용체라할지라도 2차적인 원인에 의하여 다시 과민화가 진행될 것이기 때문이다.

그러나, 이런 경우가 아니라면 수용체의 과민성은 상당 기간 또는 영구적으로 지속될 수 있다. 통증을 과민하게 전달하는 수용체의 과민성을 변화시키는 것이 그 치료의 기전이므로 수용체의 과민성이 변하였다면 약물의 잔류 효과나 작용기간에 영향을 받지 않게 된다.

아세틸콜린 수용체의 경우 과민화된 수용체는 정상적인 용량의 1/1000 또는 그 이하의 아세틸콜린에 의해서도 근육을 단축시키는 현상을 나타내고 있다. 본 발명의 조성물은 이처럼 소량의 아세틸콜린에 반응하는 비정상적인 수용체에 대하여 직접적인 변화를 일으키는 것을 목적으로 한다. 즉, 아세틸콜린 또는 다른 화학적 물질의 분비를 차단하는 것이 아니라 그 분비와 무관하게 화학적 물질에 과민 하게 반응하여 마치 소량이 분비되었는데도 많은 양이 분비된 것으로 잘못된 정보를 전달하는 과민화된 수용체를 정상화시키는 것이므로 근육을 마비시킬 정도의 용량의 보툴리늄 독소를 사용할 필요가 없는 것이다.

상기한 바와 같이, 본 발명의 보툴리눔 독소를 포함하는 제약 조성물이 우수한 무릎 통증 경감 효과를 갖는 것은 본 발명의 제약 조성물이 수용체의 과민성을 제거함으로써 통증을 경감시키는 것으로 보인다.

복재신경 포착에 의한 무릎 관절 통증은 복재신경 주위의 근육 또는 근막이 단축된 상태에서 복재신경을 포착하여 신경 포착에 의한 통증을 느끼는 것으로, 걸으면 무릎 내측의 통증이 나타나며 쉬면 통증이 호전되는 증상이다. 본 발명은 신경 친화성 물질인 보툴리눔 독소가 아세틸콜린 수용체를 포함한 과민화된 여러 수용체에 직접 영향을 끼침으로써 신경 반사를 야기하여 수용체를 정상화시키며 복재신경 가지를 포착 또는 자극하는 근육과 근막 수축을 저하시킴으로써 비교적 소량의 보툴리눔 독소를 사용하면서도 현저하게 짧은 시간 내에 무릎 관절의 통증을 제거할 수 있다는 것을 처음으로 밝힌 것이다.

본 발명에서는 무릎 관절 통증 환자에 대해 보툴리눔 독소를 투여하여 환자의 통증 완화 효과를 관찰하였고, 그 결과, 환자의 무릎 관절 통증이 보툴리눔 독소 투여후에 단시간 내에 현저하게 감소함을 확인할 수 있었다.

실제로 사용할 때 본 발명의 제약 조성물은 바람직하게는 약제학적인 분야에서 통상적인 방법에 따라 단위 투여형의 주사제 형태로 제형화시켜 투여한다.

적합한 주사제에는 약물학적 활성 성분인 보툴리눔 독소 이외에 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 불활성인 통상적인 담체, 예를 들면 전분, 락토스, 카복시메틸셀룰로오즈, 카올린 등의 부형제, 알부민, 젤라틴 등의 안정화제, 알코올, 글루코즈, 아라비아 고무, 트라가칸타 고무 등의 결합제, 전분, 덱스트린, 나트륨 알기네이트 등의 붕해제, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 유동 파라핀 등의 활탁제와 같은 추가의 첨가제 성분들이 포함될 수 있다.

예를 들어, 본 발명의 주사제는 클로스트리디움 보툴리눔의 배양물을 공지의 방법으로 정제하여 얻은 보툴리눔 독소를 안정화제로서의 알부민 용액과 부형제로서의 락토스와 함께 생리 식염수 내에서 혼합하여 제조할 수 있다.

본 발명에 따른 조성물의 활성 성분의 투여 용량은 투여하고자 하는 대상의 무릎 통증의 정도, 발병 시기, 연령 등의 다양한 요인에 따라 달라진다. 그러나, 성인을 기준으로 할 때 일반적으로는 예를 들어 조성물 내의 활성 성분으로서의 보툴리눔 독소 타입 A를 총 약 20 내지 200, 바람직하게는 약 30 내지 100, 보다 바람직하게는 약 40 내지 70 LD₅₀ 유닛, 예를 들어 약 60 또는 70 LD₅₀ 유닛에 해당하는 양을 과민한 수용체가 발견되는 복재신경의 통로 주위의 피하에 다발적으로 주사하게 되며 치료는 1회 다중 주사로 충분하다. 그러나, 피부를 집어 두껍고 통증이 극심하여 과민화된 수용체가 모여 있는 부분이 광범위한 경우 본 발명의 제약 조성물을 상기 범위를 벗어나는 대용량까지 증량하여 투여할 수 있다.

본 발명에 따라 사용될 수 있는 다른 타입의 보툴리눔 독소, 예를 들어 B, C, D, E, F 및 G의 투여량은 상기한 바와 같은 보툴리눔 독소 타입 A의 투여량을 기초로 하여 당업계의 숙련인에 의해 용이하게 산출될 수 있을 것이다. 예를 들어, 본 발명에 따라 적합하게 사용되는 보툴리눔 독소 타입 A의 투여량, 예를 들어 20 내지 200 LD₅₀ 유닛 에 대응하는 보툴리눔 독소 타입 B의 적합한 투여량은 보툴리눔 독소 타입 B 1,000 유닛이 본 발명의 보툴리눔 독소 타입 A의 약 60 LD₅₀ 유닛 에 해당한다는 사실을 기초로 할 때 약 300 내지 3,000 LD₅₀ 유닛 이다.

주사 직후 피부를 다시 집어 올림으로써 과민화된 수용체의 정상화에 의해 피부를 집어 올릴 때 나타나는 통증이 사라지고 두껍게 집어 올려지는 피부 부위가 없어진다면 충분한 치료가 이루어진 것으로 생각할 수 있다.

본 발명은 하기 실시예에 의해 더욱 상세히 설명되나, 실시예는 본 발명을 예시하고자 한 것으로서 본 발명이 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.

이하 실험예를 참조하여 본 발명을 상세히 설명한다.

실시예

하기 실험예에서 복재신경 포착에 의한 무릎 관절 통증 환자에 대해 본 발명의 보툴리눔 독소 타입 A를 포함하는 조성물의 통증 저하 효과를 시험하였다.

<실시예 1>

강남 차병원 만성통증 센터에서 89명의 환자를 대상으로 이중 맹검법에 의하여 생리 식염수와 보툴리눔 독소 타입 A를 주사한 효과를 비교 시험하였다.

시험에 사용한 보툴리눔 독소 타입 A 주사제는 보툴리눔 독소 타입 A 500 유닛을 20% 알부민 용액 0.625 ㎕ 및 락토스 2.5 mg과 함께 포함하는 Dysport (등록 상표, 입센 리미티드 (Ipsen Limited) 제품)를 생리 식염수 18 cc에 혼합하여 제조하였다.

주사 위치는 복재신경이 지배하는 피부 근막에 대한 손으로 집어 비비는 시험 (Pinch-roll test)에 의하여 확인하였으며, 대략 한 환자의 무릎 당 5 내지 12개의 위치에서 수용체가 매우 과민화된 특정 부위를 찾을 수 있었다. 이러한 특정 부위를 집어 그 중에서도 더욱 과민한 부위를 찾아내고 찾아낸 부위를 손가락 또는 손톱으로 집어 올려 상기 제조한 주사제를 주사 부위당 보툴리늄 독소 약 5 유닛 또는 10 유닛을 주사하였다. 치료당 총 투여량은 디스포트 기준으로 약 60 유닛이었다.

보툴리눔 독소 타입 A 주사군과 대조군은 주사 전에 통증의 정도, 사진상의 관절염의 정도 등에서 유의한 차이가 없었으나, 시술전 통증 점수를 10으로 한 10 cm-VAS (Visual analogue scale) 스코어를 기준으로 측정한 치료후 통증의 정도에 있어서는 주사 3주 후에 생리 식염수 주사 대조군은 통증의 정도가 약 8.1에서 약 6.03으로 약간 저하를 보인 반면에, 보툴리눔 독소 타입 A 주사군의 경우 7.35에서 4.59로 현저한 통증의 호전이 있었다. 또한, 노인에게 있어서 관절염과 관절 통증에 있어서 주요한 파라미터인 무릎의 펴짐(knee extension)이 의미있게 호전되는 것을 관찰할 수 있었다.

치료 종결후 VAS의 차이

	대조군	보툴리늄 독소 타입 A 투여군	p 값
기준선	8.10 ±2.16	7.35 ±2.44	NS
1주 후	6.75 ±2.64	5.83 ±2.45	NS
3주 후	6.03 ±2.35	4.59 ±2.69	< 0.05

무릎 치료 종결후 굴곡 경축 (flexion contracture)의 차이

	대조군	보툴리늄 독소 타입 A 투여군	p 값
기준선	17.1 ±6.50	13.4 ±6.54	NS
1주 후	16.9 ±6.30	12.1 ±5.71	< 0.05
3주 후	17.2 ±5.36	12.1 ±6.30	< 0.05

상기 표 2에서 알 수 있는 바와 같이, 생리 식염수를 주사한 군에 있어서는 주사 3주 후에 무릎의 펴짐이 없었지만 보툴리눔 독소 타입 A를 주사한 군에 있어서는 통계적으로 유의한 무릎의 펴짐이 관찰되었다.

이상의 실험예에서 입증된 바와 같이, 보툴리눔 독소 타입 A는 낮은 투여량으로도 무릎 관절 통증에 대해 매우 우수한 통증 저하 효과를 갖기 때문에, 본 발명의 보툴리눔 독소 타입 A를 포함하는 제약 조성물은 무릎 관절 통증의 치료에 효과적으로 사용될 수 있다.

본 발명에 따르면, 저투여량의 보툴리눔 독소에 의해서도 무릎 관절 통증 환자에서 우수한 통증 저하 효과를 신속하게 보이기 때문에, 본 발명의 보툴리눔 독소 함유 제약 조성물은 무릎 관절 통증 치료 효과를 나타내는 효과적인 의약으로서 임상적으로 사용이 가능하다.

Claims

보툴리눔 독소 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 복재신경 포착에 의한 무릎 관절 통증 치료를 위한, 무릎 내측 위의 피하 주사용 제약 조성물.
제1항에 있어서, 약 20 내지 200 LD₅₀ 유닛의 상기 보툴리눔 독소를 포함하는 제약 조성물.
제1항에 있어서, 상기 제약 조성물이 무릎 내측 위의 복재신경 지배 부위의 과민 수용체가 밀집되어 있는 피하근막에 주사되는 것인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 상기 보툴리눔 독소가 보툴리눔 독소 타입 A인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 무릎 관절 통증이 4주 이상 지속적으로 완화되는 것인 제약 조성물.