JP7162059B2 - 自律神経障害の治療 - Google Patents
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Description
ヒト患者の自律神経障害の治療の用途のクロストリジウム神経毒であって、BoNT/B、BoNT/F、BoNT/D、BoNT/D-C、又はBoNT/G由来のH CC ドメインを含み、前記患者に投与すべき前記クロストリジウム神経毒の投与量は、前記自律神経障害を治療するBoNT/Aの投与量と同等以下である、クロストリジウム神経毒。
[態様2]
ヒト患者における自律神経障害を治療するための薬物の製造におけるクロストリジウム神経毒の使用であって、前記クロストリジウム神経毒は、BoNT/B、BoNT/F、BoNT/D、BoNT/D-C、又はBoNT/G由来のH CC ドメインを含み、前記患者に投与すべき前記クロストリジウム神経毒の投与量は、前記自律神経障害を治療するBoNT/Aの投与量と同等以下である、使用。
[態様3]
必要とするヒト患者の自律神経障害を治療する方法であって、BoNT/B、BoNT/F、BoNT/D、BoNT/D-C、又はBoNT/G由来のH CC ドメインを含むクロストリジウム神経毒を、前記患者に対して、前記自律神経障害を治療するBoNT/Aの投与量と同等以下の投与量で投与することを含む、方法。
[態様4]
前記クロストリジウム神経毒の投与量は、前記自律神経障害を治療するBoNT/Aの投与量の約1.1分の1乃至約100分の1であり、前記投与量は、好ましくはナノグラム単位で定量化される、態様1記載の用途のクロストリジウム神経毒、態様2記載の使用、又は態様3記載の方法。
[態様5]
前記クロストリジウム神経毒の投与量は、約0.00025ng乃至約3ngの範囲である、先行態様の何れかに記載の用途のクロストリジウム神経毒、使用、又は方法。
[態様6]
前記自律神経障害は、平滑筋障害、過剰分泌障害、呼吸器障害、自律神経要素を伴う炎症性障害、神経内分泌障害、及び中枢神経障害に直接関連する他の自律神経障害から選択される、先行態様の何れかに記載の用途のクロストリジウム神経毒、使用、又は方法。
[態様7]
前記H CC ドメインは、BoNT/BのH CC ドメイン又はBoNT/FのH CC ドメインである、先行態様の何れかに記載の用途のクロストリジウム神経毒、使用、又は方法。
[態様8]
前記BoNT/BのH CC ドメインは、天然のBoNT/BのH CC ドメインと比較して、ヒトSyt II受容体に対するその結合親和性を少なくとも50%増加させる少なくとも一つのアミノ酸残基の変異を含む、先行態様の何れかに記載の用途のクロストリジウム神経毒、使用、又は方法。
[態様9]
前記少なくとも一つのアミノ酸残基の変異は、1118M、1183M、1191M、1191I、1191Q、1191T、1199Y、1199F、1199L、1201V、1191C、1191V、1191L、1191Y、1199W、1199E、1199H、1178Y、1178Q、1178A、1178S、1183C、1183P、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、態様8記載の用途のクロストリジウム神経毒、使用、又は方法。
[態様10]
前記少なくとも一つのアミノ酸残基の変異は、二つのアミノ酸残基の変異1191M及び1199Yからなる、態様8又は9記載の用途のクロストリジウム神経毒、使用、又は方法。
[態様11]
前記BoNT/FのH CC ドメインは、天然のBoNT/FのH CC ドメインと比較して、一つ以上のガングリオシドに対するその結合親和性を増加させる少なくとも一つのアミノ酸残基の変異を含む、態様1乃至7の何れかに記載の用途のクロストリジウム神経毒、使用、又は方法。
[態様12]
前記ガングリオシドは、GD1a及び/又はGM1aから選択され、及び又は前記アミノ酸残基の変異は、1241Kである、態様11記載の用途のクロストリジウム神経毒、使用、又は方法。
[態様13]
前記クロストリジウム神経毒は、BoNT/B神経毒である、態様1乃至10の何れかに記載の用途のクロストリジウム神経毒、使用、又は方法。
[態様14]
前記クロストリジウム神経毒は、BoNT/F神経毒である、態様1乃至7、11又は12の何れかに記載の用途のクロストリジウム神経毒、使用、又は方法。
[態様15]
前記クロストリジウム神経毒は、キメラ神経毒である、先行態様の何れかに記載の用途のクロストリジウム神経毒、使用、又は方法。
[態様16]
前記キメラ神経毒は、BoNT/BのH C ドメインとBoNT/AのLH N ドメインとを含む、態様15記載の用途のクロストリジウム神経毒、使用、又は方法。
[態様17]
前記キメラ神経毒は、第一のBoNT/F亜型由来のLH N ドメインと第二のBoNT/F亜型由来の活性化ループとを含み、前記第二のBoNT/F亜型は、前記第一のBoNT/F亜型と異なる、態様15記載の用途のクロストリジウム神経毒、使用、又は方法。
[態様18]
前記LH N ドメインは、BoNT/F7のLH N ドメインであり、且つ/又は前記活性化ループは、BoNT/F1活性化ループである、態様17記載の用途のクロストリジウム神経毒、使用、又は方法。
[態様19]
前記クロストリジウム神経毒は、配列番号2乃至13の何れかから選択されるアミノ酸配列、又はこれに対して少なくとも70%の配列同一性、好ましくはこれに対して少なくとも90%又は95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、先行態様の何れかに記載の用途のクロストリジウム神経毒、使用、又は方法。
[態様20]
前記クロストリジウム神経毒は、以下を含む、先行態様の何れかに記載の用途のクロストリジウム神経毒、使用、又は方法:
a.配列番号13のアミノ酸配列、又はこれに対して少なくとも70%の配列同一性、好ましくはこれに対して少なくとも90%又は95%の配列同一性を有するアミノ酸配列、又は
b.配列番号9のアミノ酸配列、又はこれに対して少なくとも70%の配列同一性、好ましくはこれに対して少なくとも90%又は95%の配列同一性を有するアミノ酸配列、又は
c.配列番号12のアミノ酸配列、又はこれに対して少なくとも70%の配列同一性、好ましくはこれに対して少なくとも90%又は95%の配列同一性を有するアミノ酸配列、又は
d.配列番号10のアミノ酸配列、又はこれに対して少なくとも70%の配列同一性、好ましくはこれに対して少なくとも90%又は95%の配列同一性を有するアミノ酸配列、又は
e.配列番号6のアミノ酸配列、又はこれに対して少なくとも70%の配列同一性、好ましくはこれに対して少なくとも90%又は95%の配列同一性を有するアミノ酸配列。
一態様において、本発明は、ヒト患者の自律神経障害の治療に使用するためのクロストリジウム神経毒であって、BoNT/B、BoNT/D、BoNT/D-C、BoNT/F、又はBoNT/G由来のHCCドメインを含み、患者に投与すべきクロストリジウム神経毒の投与量は、前記自律神経障害を治療するBoNT/Aの投与量と同等以下である、クロストリジウム神経毒を提供する。換言すれば、本発明は、必要とするヒト患者の自律神経障害を治療する方法であって、BoNT/B、BoNT/D、BoNT/D-C、BoNT/F、又はBoNT/G由来のHCCドメインを含むクロストリジウム神経毒を、前記患者に対して、前記自律神経障害を治療するBoNT/Aの投与量と同等以下の投与量で投与するステップを備える方法に関する。より正確には、本発明は、ヒト患者における自律神経障害の治療用の薬物を製造するための、BoNT/B、BoNT/D、BoNT/D-C、BoNT/F、又はBoNT/G由来のHCCドメインを含むクロストリジウム神経毒の使用であって、患者に投与すべきクロストリジウム神経毒の投与量は、前記自律神経障害を治療するBoNT/Aの投与量と同等以下である、使用に関する。
●平滑筋障害、特に、過剰、異常、及び/又は長期の筋収縮(痙性障害)により生じるもの、例えば、以下を含む、
○神経性排尿筋過活動(neurogenic detrusor overactivity, NDO)、過活動膀胱(overactive bladder, OAB)、特に特発性OAB(idiopathic OAB, iOAB)、膀胱痙攣、排尿筋-括約筋失調(detrusor-sphincter dyssynergia, DSD)、尿失禁、尿閉、夜間頻尿、切迫性尿失禁、頻尿等の尿障害、オディ括約筋機能不、食道痙攣、腸痙攣、アカラシア、胃不全麻痺、痙性大腸炎、裂肛、便秘、時折の下痢、嚥下障害、中咽頭嚥下障害、飲み込み障害等の胃腸障害、
○レイノー病、吻合血栓症、心臓手術後の心房細動、起立性低血圧、血圧障害等の血管及び心血管障害、
○良性前立腺肥大症(benign prostate hyperplasia, BPH)、前立腺炎、前立腺痛、前立腺肥大等の前立腺障害、及び
○性障害: 勃起不全、持続勃起症、射精障害、膣痙、
●過剰分泌障害、例として、多汗症(腋窩、手掌、足底多汗症、瀰漫性発汗、フライ症候群等)、唾液分泌過多(唾液流出、流涎)、味覚性発汗、過度の流涙、ワニの涙症候群、過度の粘液分泌、臭汗症、胃酸分泌、ざ瘡、
●過剰分泌及び/又は筋肉成分を有する呼吸器障害、例として、鼻漏、慢性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)、気管支過敏症、喘鳴、不随意性の息切れ、無呼吸エピソード等の呼吸器障害、
●自律神経要素を有する炎症性障害、例として、中耳炎、かゆみ、そう痒症、炎症性腸症候群、
●神経内分泌障害: 糖尿病、高インスリン症、高グルカゴン血症膵臓障害、甲状腺障害、低カルシウム血症、甲状腺機能亢進症、代謝障害、過剰な脂肪分解、及び
●パーキンソン病及び小脳/錐体機能等、中枢神経障害に直接関連する他の自律神経障害。
- 配列番号2のアミノ酸残基1082乃至1291、又はこれに対して少なくとも70%、好ましくは少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、又は99%の配列同一性を有する配列、
- 配列番号4のアミノ酸残基1083乃至1276、又はこれに対して少なくとも70%、好ましくは少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、又は99%の配列同一性を有する配列、
- 配列番号6のアミノ酸残基1088乃至1278、又はこれに対して少なくとも70%、好ましくは少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、又は99%の配列同一性を有する配列、
- 配列番号11のアミノ酸残基1077乃至1268、又はこれに対して少なくとも70%、好ましくは少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、又は99%の配列同一性を有する配列、
- 配列番号7のアミノ酸残基1090乃至1297、又はこれに対して少なくとも70%、好ましくは少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、又は99%の配列同一性を有する配列、及び
- 配列番号8のアミノ酸残基1092乃至1285、又はこれに対して少なくとも70%、好ましくは少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、又は99%の配列同一性を有する配列。
- 配列番号2のアミノ酸残基1082乃至1291、又はこれに対して少なくとも70%、好ましくは少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、又は99%の配列同一性を有する配列、
- 配列番号6のアミノ酸残基1088乃至1278、又はこれに対して少なくとも70%、好ましくは少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、又は99%の配列同一性を有する配列、及び
- 配列番号11のアミノ酸残基1077乃至1268、又はこれに対して少なくとも70%、好ましくは少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、又は99%の配列同一性を有する配列。
HCドメインは、以下からなる群から選択されるアミノ酸配列からなるか、又はこれを含む:
- 配列番号2のアミノ酸残基860乃至1291、又はこれに対して少なくとも70%、好ましくは少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、又は99%の配列同一性を有する配列、
- 配列番号4のアミノ酸残基864乃至1276、又はこれに対して少なくとも70%、好ましくは少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、又は99%の配列同一性を有する配列、
- 配列番号6のアミノ酸残基866乃至1278、又はこれに対して少なくとも70%、好ましくは少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、又は99%の配列同一性を有する配列、
- 配列番号11のアミノ酸残基863乃至1268、又はこれに対して少なくとも70%、好ましくは少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、又は99%の配列同一性を有する配列、
- 配列番号7のアミノ酸残基865乃至1297、又はこれに対して少なくとも70%、好ましくは少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、又は99%の配列同一性を有する配列、及び
- 配列番号8のアミノ酸残基864乃至1285、又はこれに対して少なくとも70%、好ましくは少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、又は99%の配列同一性を有する配列、
かつ、LHNドメインは、以下からなる群から選択されるアミノ酸配列からなるか、又はこれを含む:
- 配列番号1のアミノ酸残基1乃至872、又はこれに対して少なくとも70%、好ましくは少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、又は99%の配列同一性を有する配列、
- 配列番号2のアミノ酸残基1乃至859、又はこれに対して少なくとも70%、好ましくは少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、又は99%の配列同一性を有する配列、
- 配列番号3のアミノ酸残基1乃至867、又はこれに対して少なくとも70%、好ましくは少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、又は99%の配列同一性を有する配列、
- 配列番号4のアミノ酸残基1乃至863、又はこれに対して少なくとも70%、好ましくは少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、又は99%の配列同一性を有する配列、
- 配列番号5のアミノ酸残基1乃至846、又はこれに対して少なくとも70%、好ましくは少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、又は99%の配列同一性を有する配列、
- 配列番号6のアミノ酸残基1乃至865、又はこれに対して少なくとも70%、好ましくは少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、又は99%の配列同一性を有する配列、
- 配列番号11のアミノ酸残基1乃至862、又はこれに対して少なくとも70%、好ましくは少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、又は99%の配列同一性を有する配列、
- 配列番号7のアミノ酸残基1乃至864、又はこれに対して少なくとも70%、好ましくは少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、又は99%の配列同一性を有する配列、及び
- 配列番号8のアミノ酸残基1乃至863、又はこれに対して少なくとも70%、好ましくは少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、又は99%の配列同一性を有するポリペプチド配列。
- 配列番号1のアミノ酸残基1乃至872、又はこれに対して少なくとも70%、好ましくは少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、又は99%の配列同一性を有する配列、
- 配列番号3のアミノ酸残基1乃至867、又はこれに対して少なくとも70%、好ましくは少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、又は99%の配列同一性を有する配列、
- 配列番号4のアミノ酸残基1乃至863、又はこれに対して少なくとも70%、好ましくは少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、又は99%の配列同一性を有する配列、
- 配列番号5のアミノ酸残基1乃至846、又はこれに対して少なくとも70%、好ましくは少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、又は99%の配列同一性を有する配列、
- 配列番号6のアミノ酸残基1乃至865、又はこれに対して少なくとも70%、好ましくは少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、又は99%の配列同一性を有する配列、
- 配列番号11のアミノ酸残基1乃至862、又はこれに対して少なくとも70%、好ましくは少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、又は99%の配列同一性を有する配列、
- 配列番号7のアミノ酸残基1乃至864、又はこれに対して少なくとも70%、好ましくは少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、又は99%の配列同一性を有する配列、及び
- 配列番号8のアミノ酸残基1乃至863、又はこれに対して少なくとも70%、好ましくは少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、又は99%の配列同一性を有する配列。
HCCドメインは、以下からなる群から選択されるアミノ酸配列からなるか、又はこれを含む:
- 配列番号2のアミノ酸残基1082乃至1291、又はこれに対して少なくとも70%、好ましくは少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、又は99%の配列同一性を有する配列、
- 配列番号4のアミノ酸残基1083乃至1276、又はこれに対して少なくとも70%、好ましくは少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、又は99%の配列同一性を有する配列、
- 配列番号6のアミノ酸残基1088乃至1278、又はこれに対して少なくとも70%、好ましくは少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、又は99%の配列同一性を有する配列、
- 配列番号11のアミノ酸残基1077乃至1268、又はこれに対して少なくとも70%、好ましくは少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、又は99%の配列同一性を有する配列、
- 配列番号7のアミノ酸残基1090乃至1297、又はこれに対して少なくとも70%、好ましくは少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、又は99%の配列同一性を有する配列、及び
- 配列番号8のアミノ酸残基1092乃至1285、又はこれに対して少なくとも70%、好ましくは少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、又は99%の配列同一性を有する配列、
かつ、LHNHCNドメインは、以下からなる群から選択されるアミノ酸配列からなるか、又はこれを含む:
- 配列番号1のアミノ酸残基1乃至1094、又はこれに対して少なくとも70%、好ましくは少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、又は99%の配列同一性を有する配列、
- 配列番号2のアミノ酸残基1乃至1081、又はこれに対して少なくとも70%、好ましくは少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、又は99%の配列同一性を有する配列、
- 配列番号3のアミノ酸残基1乃至1095、又はこれに対して少なくとも70%、好ましくは少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、又は99%の配列同一性を有する配列、
- 配列番号4のアミノ酸残基1乃至1082、又はこれに対して少なくとも70%、好ましくは少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、又は99%の配列同一性を有する配列、
- 配列番号5のアミノ酸残基1乃至1069、又はこれに対して少なくとも70%、好ましくは少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、又は99%の配列同一性を有する配列、
- 配列番号6のアミノ酸残基1乃至1087、又はこれに対して少なくとも70%、好ましくは少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、又は99%の配列同一性を有する配列、
- 配列番号11のアミノ酸残基1乃至1076、又はこれに対して少なくとも70%、好ましくは少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、又は99%の配列同一性を有する配列、
- 配列番号7のアミノ酸残基1乃至1089、又はこれに対して少なくとも70%、好ましくは少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、又は99%の配列同一性を有する配列、及び
- 配列番号8のアミノ酸残基1乃至1091、又はこれに対して少なくとも70%、好ましくは少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、又は99%の配列同一性を有する配列。
- 配列番号1のアミノ酸残基1乃至1094、又はこれに対して少なくとも70%、好ましくは少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、又は99%の配列同一性を有する配列、
- 配列番号3のアミノ酸残基1乃至1095、又はこれに対して少なくとも70%、好ましくは少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、又は99%の配列同一性を有する配列、
- 配列番号4のアミノ酸残基1乃至1082、又はこれに対して少なくとも70%、好ましくは少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、又は99%の配列同一性を有する配列、
- 配列番号5のアミノ酸残基1乃至1069、又はこれに対して少なくとも70%、好ましくは少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、又は99%の配列同一性を有する配列、
- 配列番号6のアミノ酸残基1乃至1087、又はこれに対して少なくとも70%、好ましくは少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、又は99%の配列同一性を有する配列、
- 配列番号11のアミノ酸残基1乃至1076、又はこれに対して少なくとも70%、好ましくは少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、又は99%の配列同一性を有する配列、
- 配列番号7のアミノ酸残基1乃至1089、又はこれに対して少なくとも70%、好ましくは少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、又は99%の配列同一性を有する配列、及び
- 配列番号8のアミノ酸残基1乃至1091、又はこれに対して少なくとも70%、好ましくは少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、又は99%の配列同一性を有する配列。
- Botox(登録商標)(Onabotulinumtoxin Aとしても知られる)100単位には、約0.73ngの150kD BoNT/Aと複合タンパク質とが含まれる。
- Dysport(登録商標)(Abobotulinumtoxin Aとしても知られる)100単位には、約0.65ngの150kD BoNT/Aと複合タンパク質とが含まれる。
- Xeomin(登録商標)(Incobotulinumtoxin Aとしても知られる)100単位には、約0.44ngの150kD BoNT/Aが含まれ、複合タンパク質は含まれない。
- Neurobloc/Myobloc(登録商標)(Rimabotulinumtoxin Bとしても知られる)100単位には、約0.2ng乃至約1ngの150kD BoNT/Bと複合タンパク質とが含まれる。
- NDO(神経性排尿筋過活動): 排尿筋内への1.46ngの天然BoNT/A、
- OAB(過活動膀胱): 排尿筋内への0.73ngの天然BoNT/A、
- 腋窩多汗症: 各腋窩内への0.365ngの天然BoNT/A、
- 成人患者、特にパーキンソン病患者の流涎: 顎下腺及び/又は耳下腺あたり0.146ngの天然BoNT/A、
- 小児脳性麻痺患者の流涎: 顎下腺及び/又は耳下腺あたり0.073ngの天然BoNT/A。
- NDO(神経性排尿筋過活動): 排尿筋内への0.5ngから2ngの天然BoNT/B、
- OAB(過活動膀胱): 排尿筋内への0.25ng乃至1ngの天然BoNT/B、
- 腋窩多汗症: 各腋窩内への0.125ng乃至0.5ngの天然BoNT/B、
- 成人患者、特にパーキンソン病患者の流涎: 顎下腺及び/又は耳下腺あたり0.05ng乃至0.2ngの天然BoNT/B、
- 小児脳性麻痺患者の流涎: 顎下腺及び/又は耳下腺あたり0.025ng乃至0.1ngの天然BoNT/B。
- NDO(神経性排尿筋過活動): 排尿筋内への0.025ng乃至0.2ngの修飾BoNT/B、
- OAB(過活動膀胱): 排尿筋内への0.0125ng乃至0.1ngの修飾BoNT/B、
- 腋窩多汗症: 各腋窩内への0.0075ng乃至0.05ngの修飾BoNT/B、
- 成人患者、特にパーキンソン病患者の流涎: 顎下腺及び/又は耳下腺あたり0.0025ng乃至0.02ngの修飾BoNT/B、
- 小児脳性麻痺患者の流涎: 顎下腺及び/又は耳下腺あたり0.001ng乃至0.01ngの修飾BoNT/B。
- NDO(神経性排尿筋過活動): 排尿筋内への0.2ng乃至1ngのキメラ修飾BoNT/B、
- OAB(過活動膀胱): 排尿筋内への0.1ng乃至0.5ngのキメラ修飾BoNT/B、
- 腋窩多汗症: 各腋窩内への0.05ng乃至0.2ngのキメラ修飾BoNT/B、
- 成人患者、特にパーキンソン病患者の流涎: 顎下腺及び/又は耳下腺あたり0.02ng乃至0.1ngのキメラ修飾BoNT/B、
- 小児脳性麻痺患者の流涎: 顎下腺及び/又は耳下腺あたり0.01ng乃至0.05ngのキメラ修飾BoNT/B。
- NDO(神経性排尿筋過活動): 排尿筋内への0.01ng乃至0.05ngの天然BoNT/F、
- OAB(過活動膀胱): 排尿筋内への0.005ng乃至0.025ngの天然BoNT/F、
- 腋窩多汗症: 各腋窩内への0.0025ng乃至0.01ngの天然BoNT/F;
- 成人患者、特にパーキンソン病患者の流涎: 顎下腺及び/又は耳下腺あたり0.001ng乃至0.005ngの天然BoNT/F、
- 小児脳性麻痺患者の流涎: 顎下腺及び/又は耳下腺あたり0.0005ng乃至0.0025ngの天然BoNT/F。
- NDO(神経性排尿筋過活動): 排尿筋内への0.01ng乃至0.05ngの修飾BoNT/F、
- OAB(過活動膀胱): 排尿筋内への0.005ng乃至0.025ngの修飾BoNT/F、
- 腋窩多汗症: 各腋窩内への0.0025ng乃至0.01ngの修飾BoNT/F、
- 成人患者、特にパーキンソン病患者の流涎: 顎下腺及び/又は耳下腺あたり0.001ng乃至0.005ngの修飾BoNT/F、
- 小児脳性麻痺患者の流涎: 顎下腺及び/又は耳下腺あたり0.0005ng乃至0.0025ngの修飾BoNT/F。
- NDO(神経性排尿筋過活動): 排尿筋内への0.007ng乃至0.03ngのキメラBoNT/F、
- OAB(過活動膀胱): 排尿筋内への0.003ng乃至0.0015ngのキメラBoNT/F、
- 腋窩多汗症: 各腋窩内への0.001ng乃至0.007ngのキメラBoNT/F、
- 成人患者、特にパーキンソン病患者の流涎: 顎下腺及び/又は耳下腺あたり0.0007ng乃至0.003ngのキメラBoNT/F、
- 小児脳性麻痺患者の流涎: 顎下腺及び/又は耳下腺あたり0.0003ng乃至0.0015ngのキメラBoNT/F。
- nBoNT/A、List Boological Laboratories,Inc.から入手した天然ボツリヌス神経毒A型(配列番号1)、
- nBoNT/B、List Biological Laboratories,Inc.から入手した天然ボツリヌス神経毒B型(配列番号2)、
- rBoNT/BMY、HCドメインに二つの変異、E1191M及びS1199Yを含む組換えボツリヌス神経毒B型(配列番号9)、
- rBoNT/ABMY、HCドメインに二つの変異、E1191M及びS1199Yを含む組換えキメラボツリヌス神経毒(BoNT/A由来のLHNドメイン及びBoNT/B由来のHCドメイン)(配列番号10)、
- nBoNT/F、Metabiologics Inc.から入手した天然ボツリヌス神経毒亜型F1(配列番号6)、
- mrBoNT/F、HCCドメインに単一点変異、H1241Kを含む組換えボツリヌス神経毒亜型F1(配列番号12)、
- mrBoNT/F7-1、ネイティブのBoNT/F7活性化ループがBoNT/F1活性化ループに置換された組換え型ボツリヌス神経毒素亜型F7(配列番号13)。
Developped tension (mg): 発生張力(mg)
Peak 1: ピーク 1
Peak 2: ピーク 2
Peak 3: ピーク 3
1 min window of analysis: 1分の分析ウィンドウ
3 min: 3分
1st EFS stimulation: 第1のEFS刺激
2nd EFS stimulation: 第2のEFS刺激
3rd EFS stimulation: 第3のEFS刺激
3 min rest: 3分の休止
Zoom (figure 4): 拡大(図4)
Claims (14)
- ヒト患者の自律神経障害の治療の用途の医薬であって、
当該自律神経障害は膀胱機能障害、神経性排尿筋過活動(NDO)、過活動膀胱(OAB)、特発性OAB(iOAB)、膀胱痙攣、排尿筋-括約筋失調(DSD)、尿失禁、尿閉、夜間頻尿、切迫性尿失禁、及び頻尿から選択される自律神経障害であり、
当該医薬はBoNT/B又はBoNT/F由来のHCCドメインを含むクロストリジウム神経毒を含有し、
前記BoNT/BのHCCドメインは少なくとも二つのアミノ酸残基の変異を含み、
当該少なくとも二つのアミノ酸残基の変異は1191M及び1199Yを含み、かつ、
前記クロストリジウム神経毒は、以下を含む、医薬:
a.配列番号13に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列、又は
b.配列番号9に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列、又は
c.配列番号12に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列、又は
d.配列番号10に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列、又は
e.配列番号6に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列。 - 前記クロストリジウム神経毒の投与量は0.00025ng乃至3ngである、請求項1記載の医薬。
- 前記クロストリジウム神経毒の投与量は0.0004ng乃至1.5ngである、請求項1に記載の医薬。
- 前記クロストリジウム神経毒の投与量は0.0006ng乃至0.5ngである、請求項1に記載の医薬。
- 前記BoNT/BのHCCドメインは、少なくとも一つの追加のアミノ酸残基の変異を含み、
前記少なくとも一つの追加のアミノ酸残基の変異は、1118M、1183M、1201V、1178Y、1178Q、1178A、1178S、1183C、1183P、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、
請求項1乃至4の何れかに記載の医薬。 - 前記少なくとも二つのアミノ酸残基の変異は、二つのアミノ酸残基の変異1191M及び1199Yからなる、請求項1乃至4の何れかに記載の医薬。
- 前記少なくとも一つの追加のアミノ酸残基の変異は、一つのアミノ酸残基の変異1178Qを含む、請求項5記載の医薬。
- 前記BoNT/FのHCCドメインは、少なくとも一つのアミノ酸残基の変異を含み、前記少なくとも一つのアミノ酸残基の変異は1241Kである、請求項1乃至4の何れかに記載の医薬。
- 前記クロストリジウム神経毒は、BoNT/B神経毒である、請求項1乃至7の何れかに記載の医薬。
- 前記クロストリジウム神経毒は、BoNT/F神経毒である、請求項1乃至4、又は8の何れかに記載の医薬。
- 前記クロストリジウム神経毒は、キメラ神経毒である、請求項1乃至8の何れかに記載の医薬。
- 前記クロストリジウム神経毒は、BoNT/BのHCドメインとBoNT/AのLHNドメインとを含むキメラ神経毒である、請求項1乃至7の何れかに記載の医薬。
- 前記クロストリジウム神経毒は、第一のBoNT/F亜型由来のLHNドメインと第二のBoNT/F亜型由来の活性化ループとを含むキメラ神経毒であり、前記第二のBoNT/F亜型は、前記第一のBoNT/F亜型と異なる、請求項1乃至4、又は8の何れかに記載の医薬。
- 前記LHNドメインは、BoNT/F7のLHNドメインであり、且つ/又は、前記活性化ループは、BoNT/F1活性化ループである、請求項13記載の医薬。
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