JP2015518823A - ゲルマニウムの錯化合物、その生産方法、及び薬物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、特にヘルペスウイルスにより引き起こされるウイルス性疾患の予防及び／または処置を意図した薬物の開発に関する。提案されるものは、一般構造式：Gex[AD][CA]y[AA]z(I),（式中ADは、抗ウイルス活性を有し、且つアシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル及びペンシクロビル等のグアニン誘導体から、またはビダラビン等のアデニン誘導体から選択され得るプリン系の窒素塩基の誘導体であり；CAは、（これらに限定されないが）クエン酸、乳酸及びリンゴ酸等の酸から選択され得るヒドロキシカルボン酸であり、AAは、アルギニン、グリシン、リジン及びトレオニン等の多様なα-アミノ酸から選択され得るアミノ酸であり、並びにXは、1-2であり、yは、2-4であり、zは0-2である）を有するゲルマニウムの錯化合物である。ゲルマニウムの錯化合物は、高いレベルの抗ウイルス活性及び免疫刺激活性を有し、また容易に水に溶ける。上記の化合物は、二酸化ゲルマニウムの水性懸濁物を生産し、ヒドロキシカルボン酸、プリン系の窒素塩基の誘導体、及び任意ではあるが好ましくはアミノ酸をそこに添加し、生産した混合物を撹拌しながら40-100?Cの温度で、3-14時間加熱し、そして溶液から水を除去し、それによりゲルマニウムの錯化合物を生産することにより生産される。

Description

本発明は、薬剤及び薬理学、すなわち多様なウイルス性疾患、特にヘルペスウイルスによりもたらされる疾患の予防及び／または処置を目的とし、また抗がん療法と免疫療法との組み合わせにおける使用に適する治療薬の設計に関する。
本発明は、プリン窒素塩基誘導体（ヌクレオシド類似物）、ヒドロキシカルボン酸、及び好ましくはアミノ酸を伴う新規のゲルマニウム錯化合物に関する。特に本発明は、アデニン及び／またはグアニン誘導体を伴うゲルマニウム錯化合物に関し、好ましい物質は、アシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、ペンシクロビル、ビダラビン等である。
特許請求される化合物は、ヘルペスウイルス、例えばアシクロビル耐性株等を含める単純ヘルペスウイルス１型及び２型に対し、高レベルの生物学的な、特に抗ウイルス的な活性を提供する。
現在、いくつかの窒素塩基の誘導体は、HIV感染及びがん患者、並びに臓器移植を伴う患者の組み合わせ療法を含める多様なウイルス性感染症、特にヘルペスウイルスにより引き起こされる感染症の処置及び予防のための治療薬として使用されている。例えばグアニン誘導体は、抗ウイルス性治療薬として、特にヘルペスウイルスにより引き起こされる感染症の処置に使用されている。
ヘルペスは、最も一般的なヒトの疾患であり、その原因物質は、ヘルペスウイルスである。８つのタイプのヘルペスウイルスが公知であり、最も公知なものは、単純ヘルペスウイルス１型及び２型（HSV-1及びHSV-2)、水痘帯状疱疹ウイルス（HHV-3)、エプスタイン・バーウイルス（HHV-4)、サイトメガロウイルス（HHV-5)等である。世界の個体数のかなりの部分は、潜伏感染の形でヘルペスウイルスに感染する。ヘルペスウイルスは、感染者の神経細胞に永久に存在するが、疾患は、増悪期の間、すなわち病原体の活発な増殖期の間だけに臨床的に現れる。HSV-1は、角膜炎、"唇の冷え（cold on the lips）"、及び脳炎等の疾患の原因であり；HSV-2は、性器感染症を引き起こし；HHV-3は、水痘帯状疱疹及び帯状疱疹疾患を引き起こし；HHV-4は、感染性単核球症の原因であり；またHHV-5は、サイトメガロウイルス性肝炎、大腸炎、及び肺炎の原因である。
ヘルペスウイルスにより引き起こされる疾患を処置するために使用される治療薬は、定期的に投与されていれば、ウイルス感染の兆候、ウイルス複製及び発達を効率的に抑制することができる。一つのかかる広く使用されている治療薬は、グアニンの誘導体であり、また細胞中のウイルスの複製を阻害するアシクロビルである。アシクロビルは、高用量で使用されれば、ウイルス複製を阻害するのに効率が良いが；詳細にはこの治療薬の摂取量は、4,000mg/日までである。１回のアシクロビル用量を増やせば、その生物学的利用能は減少し、またこれは、身体への薬剤毒性効果を生じさせ得る。アシクロビルの１つ以上の不利益は、その低い水溶性：25℃で1.3mg/mL、及び37℃で2.5 mg/mLにあり；またさらにアシクロビルは、疎水性の系には殆ど溶けない。この理由のためにアシクロビル摂取は、尿中に細かい結晶を形成させ （Mason, W.J.,及びNickols H.H., "Crystalluria from aciclovir use," N. Engl. J. Med., 2008, 358: e14を参照) 、また腎臓毒性が出現するといういくらかの可能性を生じさせる。さらに近年、アシクロビル耐性ヘルペスウイルス株は、特に免疫不全の人々において、頻度を上げて出現してきている。
バラシクロビルは、アシクロビルの修飾物質であり、且つより高い活性及び生物学的利用能（アシクロビルの15〜20％に対し、54％）を有する。それにもかかわらずバラシクロビルは、アシクロビルのように1,000〜4,000mg/日の高い用量だけで効果的である。
さらに他のグアニン誘導体、例えばペンシクロビル及びガンシクロビルは、単純ヘルペスウイルス１型及び２型（HSV-1及びHSV-2)、水痘帯状疱疹ウイルス、エプスタイン・バーウイルス、並びにサイトメガロウイルス性感染症に対する活性を有し、またこれらのウイルスにより引き起こされる感染症の処置及び予防、特に免疫不全の人々、例えばAIDS患者、がん患者、及び臓器移植を伴う人々の処置及び予防に有用であることが公知である。ペンシクロビル及びガンシクロビルの一つの一般的な欠点は、それらのわずかな水溶性（ペンシクロビルで0.17％及びガンシクロビルで0.43％)、及び低い生物学的利用能（それぞれ1.5%及び5%) にある。
抗ウイルス性治療薬は、以下の特性：細胞への浸透能、最小の細胞毒性、選択性、非常習性、及び身体内での非蓄積性を有するだろう。したがって投与形態設計における一つの線は、従来の治療薬と共に製剤化する場合、その治療薬の抗ウイルス活性を改良するであろう化合物について調査することにある。特許EP 0477871（1992,IPC:A61K 31/52)は、単純ヘルペス１型及び２型に対する選択的及び相乗的な活性を有する抗ウイルス性組成物を開示する。その抗ウイルス性組成物は、グアニンの誘導体：オキセタノシンG（OXT-G)、アシクロビル（ACV)、及び炭素環式オキセタノシンG（C-OXT-G)である少なくとも２つの化合物から成る。
Figure 2015518823
これらの抗ウイルス性組成物の単純ヘルペスウイルス１型及び２型（HSV-1及びHSV-2)の複製への影響は、ベロ細胞培養において研究された。単層のベロ細胞培養を、１０％の子ウシ血清を補ったイーグル培養液中で、３７℃の温度で成長させている。後に、培養をHSV-1及びHSV-2に感染させている。その後にグアニン誘導体は、個々に、または互いに組み合わされて感染細胞の培地中に挿入され、そしてウイルス誘導細胞変性効果の５０％阻害を提供する濃度（ID50)が決定された。２つの化合物から成る組成物は、個々の成分のそれぞれに要求される濃度よりも低い濃度でID50値に到達することが示されている。例えばアシクロビル（0.04-0.4mcg/mL)とオキセタノシンG（0.4-5.4mcg/mL)または炭素環式オキセタノシンG（0.01-0.2mcg/mL)の組み合わせは、HSV-1に対する相乗効果を提供し、またアシクロビル（0.1-3.4mcg/mL)とオキセタノシンG（0.4-4 mcg/mL)または炭素環式オキセタノシンG（0.04-0.54mcg/mL)の組み合わせは、HSV-2に対する相乗効果を提供する。
ロシア連邦特許2240792（2004,IPC:A61K 31/40)は、アシクロビル及びガンシクロビルを伴うネトロプシンまたはそのビス誘導体を含む組成物を特許請求し、これらの組成物は、単純ヘルペスウイルス１型（HSV-1)に対する高い抗ウイルス活性レベルを提供する。
Figure 2015518823
アシクロビル及びガンシクロビルとのネトロプシン化合物の組み合わせは、個々に摂取されるそれぞれの組み合わされる抗ウイルス性薬剤と比較して、抗ヘルペス活性のかなりの増強を提供する。例えば、ネトロプシン（2.5mcg/mL)及びビス-ネトロプシン（0.15mcg/mL)の、アシクロビルとの組み合わされた使用について、ウイルス誘導細胞変性効果の50％阻害は、0.075mcg/mL及び0.15mcg/mLのアシクロビル濃度で達成され、それは単独で使用されるアシクロビルの濃度（0.4mcg/mL)よりも、それぞれ５倍及び３倍少ない。ネトロプシン及びビス-ネトロプシンの、ガンシクロビルとの組み合わせは、ガンシクロビル濃度の５倍の減少を提供する。
米国特許6448227（2002,IPC:A61K 38/00)は、単純ヘルペスウイルスまたは水痘帯状疱疹ウイルスに対する薬剤として、S-アセチルグルタチオン及びアシクロビルを含む混合物を開示する。グルタチオンは、トリペプチドγ-グルタミルシステイニルグリシンである。
Figure 2015518823
S-アセチルグルタチオンは、0.35mg/mLの濃度で出発する、単純ヘルペスウイルス（HSV-1)に対する効率的な薬剤であることが示され；アシクロビルは、0.45mcg/mLの濃度で特に効率的である。S-アセチルグルタチオン及びアシクロビルの組み合わせは、HSV-1に対する強い相乗効果を生じさせる。例えばS-アセチルグルタチオン（0.7mg/mL)が、アシクロビル（0.45mcg/mL)と共に使用される場合、ウイルス価は決定されない。
３つのアシクロビル濃度を伴うS-アセチルグルタチオンの組成物（0.35mg/mL)は、水痘帯状疱疹ウイルスに対する顕著な相乗効果を引き起こすことを示し、アシクロビル濃度が0.9mcg/mLであった時に、それは本質的に強かった。
ロシア連邦特許2104032（1998,IPC:A61K 47/22)は、有機ゲルマニウム化合物（ゲルマトランの誘導体)により、治療薬の効率性を増強するための方法を開示する。有機ゲルマニウム化合物は、アダマンタン誘導体（メタドン及びリマンタジン)、ヌクレオシド類似物（アシクロビル、ガンシクロビル、ビダラビン、及びイドクスウリジン)、チオセミカルバゾン誘導体（メチサゾン)、及びフォスカネット等の多くの公知の抗ウイルス性治療薬の活性を増強させることを示した。治療指数は、同時の毒性の減少及び副作用の軽減により４倍に上がった。フォスカネットまたはアシクロビルを伴うゲルマトラン誘導体から成る組成物の抗ウイルス活性は、単純ヘルペスウイルスHSV-2に感染した雄性モルモットにおいて検定した。臨床研究は、フォスカネットまたはアシクロビルと共に製剤化されたゲルマトラン誘導体の使用は、HSV-2の処置において後者の効果において、２倍〜４倍の増強を提供したことを示した。
ドイツ特許10343365（2005,IPC:A61K 45/00)は、ウイルス性疾患を処置するための抗ウイルス性治療薬との組み合わせにある、キサントゲン酸塩（ジチオ炭酸塩)の医薬組成物を特許請求する。キサントゲン酸塩、特にトリシクロデカン-9-イル-キサントゲン酸塩（D609)は、それらの抗ウイルス性及び抗腫瘍性活性について周知である。
Figure 2015518823
抗ウイルス性治療薬としてのキサントゲン酸塩の使用は、生体を処置するために高濃度のこれらの薬剤が要求されるという事実により、複雑化されている。最後に引用されている特許は、アシクロビルとの組み合わせにあるD609等のキサントゲン酸塩誘導体の使用が、抗ウイルス活性の増強をもたらすということを実証する。低く、効率的ではない濃度のキサントゲン酸塩の存在中での細胞培養におけるアシクロビルの活性は、５倍増加した。生体における実験では、D609とアシクロビルの組み合わせは、HSV-1に感染した全ての動物の生存を提供した。
公知の治療薬の抗ウイルス活性を改良するために従来技術において使用される方法は、治療薬の抗ウイルス性効果を増強するいくつかの活性化合物を含む、抗ウイルス性組成物の調製を伴ったという結果になる。
本発明者等は、公知の化合物の抗ウイルス活性を改良するための徹底的に異なる取り組みを提案する。本発明に従い特許請求される事項は：プリン窒素塩基の誘導体、ヒドロキシカルボン酸、及びアミノ酸を伴うゲルマニウム錯化合物であり、ここでこれらのゲルマニウム錯化合物は、改良された生物医薬的な値、特に関連のあるプリン窒素塩基誘導体と比較して高い水溶性を有し、且つ関連のあるプリン窒素塩基誘導体よりも高い抗ウイルス活性を有する、個々の化学化合物である。
発明の目的
本発明の一つの目的は、抗ウイルス活性、特にヘルペスウイルスに対する抗ウイルス活性を有するような、プリン窒素塩基誘導体（ヌクレオシド類似物)、ヒドロキシカルボン酸、及び任意ではあるが好ましくはアミノ酸を伴う、新規のゲルマニウム錯化合物を提供することにある。
本発明の他の目的は、関連のある窒素塩基の抗ウイルス活性よりも高い抗ウイルス活性、特にヘルペスウイルスに対する抗ウイルス活性を有するような、プリン窒素塩基誘導体（ヌクレオシド類似物)、ヒドロキシカルボン酸、及び任意ではあるが好ましくはアミノ酸を伴う、新規のゲルマニウム錯化合物を提供することにある。
本発明のさらに他の目的は、良好な水溶性を有するような、プリン窒素塩基誘導体（ヌクレオシド類似物)、ヒドロキシカルボン酸、及び任意ではあるが好ましくはアミノ酸を伴う、新規のゲルマニウム錯化合物を提供することにある。
本発明のもう一つの目的は、固体状態で安定であり、且つ水溶液中に容易に移動し得るような、多様なプリン窒素塩基誘導体（ヌクレオシド類似物)、多様な天然のヒドロキシカルボン酸、及び多様な天然のアミノ酸を伴う、新規のゲルマニウム錯化合物を調製するための簡易方法を提供することにある。
本発明の他の目的は、錯化合物中のゲルマニウム、プリン窒素塩基誘導体、ヒドロキシカルボン酸、及びアミノ酸の間の比率を制御できるようにする、すなわち錯化合物の組成を制御できるようにするような、プリン窒素塩基誘導体（ヌクレオシド類似物)、ヒドロキシカルボン酸、及び任意ではあるが好ましくはアミノ酸を伴う、ゲルマニウム錯化合物を調製するための方法を開発することにある。
本発明のもう一つの目的は、活性成分として、プリン窒素塩基誘導体（ヌクレオシド類似物)、ヒドロキシカルボン酸、及び任意ではあるが好ましくはアミノ酸を伴うゲルマニウム錯化合物を含む、抗ウイルス性治療薬を提供することにある。
本発明のさらなる目的は、プリン窒素塩基誘導体（ヌクレオシド類似物)、ヒドロキシカルボン酸、及び任意ではあるが好ましくはアミノ酸を伴うゲルマニウム錯化合物を用いて、免疫を改善するための治療薬を製造することにある。
また本発明のさらなる目的は、ウイルス性疾患、特にヘルペスウイルスにより引き起こされる疾患を処置及び／または予防するために、プリン窒素塩基誘導体（ヌクレオシド類似物)、ヒドロキシカルボン酸、及び任意ではあるが好ましくはアミノ酸を伴うゲルマニウム錯化合物を用いることにある。
発明の概説
本特許請求の目的は、プリン窒素塩基誘導体（ヌクレオシド類似物)を含む新規の有機ゲルマニウム錯化合物の提供により成し遂げられ、その組成物は、以下の構造式：
Gex[AD][CA]y[AA]z （I)
（式中、
ADは、抗ウイルス活性を有するプリン窒素塩基誘導体であり、
CAは、ヒドロキシカルボン酸であり、
AAは、α-アミノ酸から選択されるアミノ酸であり、
Xは、1-2であり、yは、2-4であり、zは0-2であり、
錯化合物中の全てのADが、同一である又は異なり、
錯化合物中の全てのCAが、同一である又は異なり、
錯化合物中の全てのAAが、同一である又は異なる）により発表される。
本発明の文脈において有用なプリン窒素塩基誘導体 （ヌクレオシド類似物)は、アデニン及び／またはグアニン誘導体、好ましくはアシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、ペンシクロビル、及びビダラビンである。
本発明において使用される好ましいヒドロキシカルボン酸は、クエン酸、乳酸、及び／またはリンゴ酸である。
本発明において使用される好ましいアミノ酸は、アルギニン、グリシン、リジン、及びトレオニンである。
構造式（Ｉ）のゲルマニウム錯化合物は、水によく溶け、且つ固形で単離され得る個々の化学化合物である。
プリン窒素塩基誘導体を含む構造式（Ｉ）のゲルマニウム錯化合物は、高い抗ウイルス活性及び免疫賦活活性を有する。
構造式（Ｉ）のゲルマニウム錯化合物を調製するための方法は：二酸化ゲルマニウムを水と混合して、二酸化ゲルマニウムの水性スラリーを提供し；得られたスラリーに、ヒドロキシカルボン酸、プリン窒素塩基誘導体、及び任意ではあるが好ましくはアミノ酸の混合物を添加し；その結果として得られた混合物を、40-100°Cの温度で、3-14時間加熱し、所望される産物を形成させ；そして任意の公知の工程により水を除去し、粉末の産物を得ることを含む。
本発明の方法では、二酸化ゲルマニウムの水性スラリーは、２つ以上の化学的に異なるアミノ酸の混合物、及び／または２つ以上の化学的に異なるヒドロキシカルボン酸の混合物、及び／または異なるプリン窒素塩基誘導体の混合物を添加され得る。
図１は、D2Oにおける、アルギニン、クエン酸、及びアシクロビルを伴うゲルマニウム錯化合物についての1H NMRスペクトルを表示する。 図２は、アルギニン、クエン酸、及びアシクロビルを伴うゲルマニウム錯化合物のIRスペクトルを表示する。 図３は、実施例５に従い調製した化合物についてのNMR及びIRスペクトルを表示する。 図４は、実施例５に従い調製した化合物についてのNMR及びIRスペクトルを表示する。 図５は、ウサギにおける動的な眼部疱疹を示す。
発明の詳細な説明
我々は、プリン窒素塩基誘導体（ヌクレオシド類似物)を含む新規の有機ゲルマニウム錯化合物を調製し、その組成物は、以下の構造式：
Gex［AD］［CA］y［AA］z（I）
（式中、
ADは、抗ウイルス活性を有するプリン窒素塩基誘導体であり、
CAは、ヒドロキシカルボン酸であり、
AAは、α-アミノ酸から選択され得るアミノ酸であり、
Xは、1-2であり、yは、2-4であり、zは0-2であり、
錯化合物中の全てのADが、同一である又は異なり、
錯化合物中の全てのCAが、同一である又は異なり、
錯化合物中の全てのAAが、同一である又は異なる）により発表される。
構造式（Ｉ）では；xは、1または2の値を有してよく；yは、2、3、または4であってよく：またzは、0、1、または2であってよく；すなわちそれぞれのx、y、及びzは、整数である。
本発明の文脈において有用なプリン窒素塩基誘導体（AD)は、抗ウイルス活性、特にヘルペスウイルスに対する抗ウイルス活性を有するアデニン及び／またはグアニン誘導体である。かかる誘導体は、当業界において周知である。それらは、アシクロビル（9-[（2-ヒドロキシエトキシ)メチル] グアニン)、バラシクロビル（2-（グアニン-9-イルメトキシ)エチル L-バリンエーテル)、ガンシクロビル（9-[（1,3-ジヒドロキシ-2-ポロポキシ)メチル]グアニン)、ペンシクロビル （9-[4-ヒドロキシ-3-（ヒドロキシメチル)ブチル]グアニン)等のシクロビルファミリーに属するグアニン誘導体により例示される。さらに公知のアデニン誘導体、例えばビダラビン（9-β-D-リボフラノシルアデニン)は、本発明の文脈において有用である。当業界では、これらの化合物は、代わりにヌクレオシド類似物と言及される。本願の文脈では、これらの用語は、相互で置き換え可能である。
本発明において使用される好ましいプリン窒素塩基誘導体（AD)は、抗ウイルス活性、特にヘルペスウイルスに対する抗ウイルス活性を有するグアニン誘導体である。
本発明の文脈において有用なヒドロキシカルボン酸（CA)は、クエン酸、乳酸、リンゴ酸等の多様なヒドロキシカルボン酸である。クエン酸は、本発明の方法における使用に好ましい。
本発明の文脈における有用なアミノ酸（AA)は、任意のαアミノ酸であり、好ましくはアルギニン、グリシン、リジン及びトレオニンであり、そして最適にはアルギニン及びリジンである。
構造式（Ｉ）の化合物は、アモルファス粉体として固体状態において単離され得る個々の化学化合物である。
式（Ｉ）の個々の化学化合物は、一つの分子中に、抗ウイルス活性を有する２つ以上のゲルマニウム及び窒素塩基誘導体等の生物学的に活性な成分を含む、有機ゲルマニウム化合物である。これは、特許請求される化合物に、高い抗ウイルス活性及び免疫賦活活性を与える。錯化合物に関与するヒドロキシカルボン酸及びアミノ酸は、それに高い水溶性を与える。さらにアミノ酸及びヒドロキシカルボン酸は、式（Ｉ）の錯化合物の生物学的活性を増強させる。
本発明は、最小限の数のステップを含む、式（Ｉ）の化合物を調製するための簡易方法を提供する。
本発明の方法は、二酸化ゲルマニウムを水と混合して、水性スラリーを提供することに特徴付けられる。撹拌された二酸化ゲルマニウムの水性スラリーに添加されるのは、窒素塩基誘導体、ヒドロキシカルボン酸、及びアミノ酸、または窒素塩基誘導体及びヒドロキシカルボン酸である。２つ以上の窒素塩基誘導体、２つ以上のヒドロキシカルボン酸、及び２つ以上のアミノ酸は、本発明の方法に従い添加され得る。混合物は、40−100℃で、3−14時間撹拌され、所望される産物が得られ；その後に任意の公知の工程により水が除去され、白色のアモルファス粉体として所望される産物が得られる。
使用される二酸化ゲルマニウムは、水に不溶性であるα-二酸化ゲルマニウム、または水溶性であるβ-二酸化ゲルマニウムのいずれかであり得る。水に不溶性のα-二酸化ゲルマニウムは、水と混合される場合に、それが二酸化ゲルマニウムの水性スラリーを形成するので好ましい。
有用なプリン窒素塩基誘導体（AD) は、抗ウイルス活性、特にヘルペスウイルスに対する抗ウイルス活性を有するアデニンまたはグアニン誘導体である。方法において使用される好ましい誘導体は、アシクロビル（9-[（2-ヒドロキシエトキシ)メチル] グアニン)、バラシクロビル（2-（グアニン-9-イルメトキシ)エチル L-バリンエーテル)、ガンシクロビル（9-[（1,3-ジヒドロキシ-2-ポロポキシ)メチル]グアニン)、及びペンシクロビル（9-[4-ヒドロキシ-3-（ヒドロキシメチル)ブチル]グアニン)等のシクロビルファミリーのグアニン誘導体である。本発明の方法の他の態様は、公知のアデニン誘導体、例えばビダラビン（9-β-D-リボフラノシルアデニン)を使用する。
本発明の方法において有用なヒドロキシカルボン酸（CA)は、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、及び他の酸等のヒドロキシカルボン酸である。本発明の方法において、クエン酸が使用されるのが好ましい。
本発明の方法において有用なアミノ酸（AA)は、任意のα-アミノ酸、好ましくはアルギニン、グリシン、リジン、及びトレオニンであり、最も好ましくはアルギニン及びリジンである。
ゲルマニウム錯化合物中のゲルマニウム、プリン窒素塩基誘導体、ヒドロキシカルボン酸、及びアミノ酸の間の比率は、二酸化ゲルマニウムの水性スラリーに添加される成分の量によって決まる。二酸化ゲルマニウムの量とプリン窒素塩基誘導体、ヒドロキシカルボン酸、及びアミノ酸の量の間の割合を調節すれば、ゲルマニウム、プリン窒素塩基誘導体、ヒドロキシカルボン酸、及びアミノ酸の間に多様な比率を伴う錯化合物を得ることができる。窒素塩基誘導体が、化学量論的割合において二酸化ゲルマニウムの水溶液に添加される場合、得られる錯化合物中の窒素塩基誘導体と二酸化ゲルマニウムの間のモル比は、1:1である。グアニン誘導体と二酸化ゲルマニウムの間のモル比を調節すれば、得られる錯化合物中のゲルマニウムとプリン窒素塩基誘導体の間の比率を調節することができる。
錯化合物中のヒドロキシカルボン酸及びアミノ酸に対するゲルマニウムの比率は、同一の方法において調節され得る。ヒドロキシカルボン酸（またはアミノ酸）が、化学量論的割合において二酸化ゲルマニウムを伴う水溶液に添加される場合、得られる錯化合物中のヒドロキシカルボン酸（またはアミノ酸）に対するゲルマニウムのモル比は、1:1である。ヒドロキシカルボン酸（またはアミノ酸）が、化学量論に対して２倍の量で添加される場合、得られる錯化合物中のゲルマニウムに対するヒドロキシカルボン酸（またはアミノ酸）のモル比は、2:1である。
より詳細な方法では、本発明にかかるゲルマニウム、プリン窒素塩基誘導体、ヒドロキシカルボン酸、及びアミノ酸の間で多様な比率を伴うゲルマニウム錯化合物を調製するための実現可能性は、本発明の例示的な態様により実証される。
本発明にかかるゲルマニウム錯化合物の組成物を調節すれば、多様な量のプリン窒素塩基誘導体を含む錯化合物を得ることが可能になる。これは、増加した、または減少した抗ウイルス活性を有する治療薬の製造を可能にするので、ウイルス性疾患の処置における治療薬としての使用において、特許請求される錯化合物の重要な利点を構成する。
プリン窒素塩基誘導体、ヒドロキシカルボン酸、及び任意ではあるが好ましくはアミノ酸を伴う、ゲルマニウム錯化合物を調製するために行われる反応の温度は、40-100°Cの範囲内にある。好ましい温度は、80-100°Cの範囲内にあり；より好ましい温度は、85-100°Cの範囲内にある。
反応時間は、3-14時間の範囲内にある。好ましい反応時間は、5-12時間の範囲内にあり；より好ましい反応時間は、6-8時間の範囲内にある。
有機ゲルマニウム錯体の形成は、二酸化ゲルマニウムの完全な溶解（不溶性二酸化ゲルマニウムが使用される場合）、及び透明な溶液の形成により観測される。さらに任意の他の方法、例えばサンプルを採取すること、及び分析することを伴う方法は、産物の形成を観測するために有用である。
有機ゲルマニウム錯化合物を単離するために、任意の公知の工程により溶液を濾過し、そしてその後に水を溶液から除去する。任意の公知の工程、例えば水蒸発、加熱下での真空蒸留、または親水性の乾燥（凍結乾燥）は、本目的に適している。所望される化合物は、アモルファス粉体として得られる。
プリン窒素塩基誘導体、ヒドロキシカルボン酸、及びアミノ酸は、これらの成分を同時に、または連続して導入することのいずれかにより、二酸化ゲルマニウムの水性スラリーに添加され得る。そのようにして添加されるならば、成分が添加される順番は、プリン窒素塩基誘導体、ヒドロキシカルボン酸、及びアミノ酸を伴うゲルマニウム錯体である得られる所望産物に、実質的に影響を及ぼさない。
方法の一つの態様は：ヒドロキシカルボン酸を二酸化ゲルマニウムの水性スラリーに添加し、そしてそのようにして得られた混合物を、透明な液体が形成されるまで、撹拌下で、80-100°Cで、6-10時間加熱し；その後にアミノ酸及びプリン窒素塩基誘導体、特にグアニン誘導体を添加し；そして80-100°Cで、2-3時間継続して加熱し、溶液を濾過し、そして水を除去し、錯化合物を得ることを含む方法である。
方法の他の態様は：アミノ酸を二酸化ゲルマニウムの水性スラリーに添加し；そのようにして得られた混合物を、透明な液体が形成されるまで、撹拌下で、80-100°Cで、3-5時間加熱し；その後にヒドロキシカルボン酸及びプリン窒素塩基誘導体、特にグアニン誘導体を添加し；そして80-100°Cで、3-5時間継続して加熱し、溶液を濾過し、そして水を除去し、錯化合物を固形で得ることを含む方法である。
本発明のさらに他の態様は：アミノ酸及びヒドロキシカルボン酸を二酸化ゲルマニウムの水性スラリーに添加し；そのようにして得られた混合物を、透明な液体が形成されるまで、撹拌下で、80-100°Cで、6-8時間加熱し；その後にプリン窒素塩基誘導体、特にグアニン誘導体を添加し；そして80-100°Cで、3-5時間継続して加熱し、溶液を濾過し、そして水を除去し、固形形態にある錯化合物を得ることを含む方法である。
本方法のもう一つの態様は：アミノ酸、ヒドロキシカルボン酸、及びプリン窒素塩基誘導体、特にグアニン誘導体の混合物を、二酸化ゲルマニウムの水性スラリーに添加し；そのようにして得られた混合物を、透明な液体が形成されるまで、撹拌下で、80-100°Cで、6-12時間加熱し；溶液を濾過し、そして水を除去し、錯化合物を固形で得ることを含む方法である。
さらに本方法のもう一つの態様は：ヒドロキシカルボン酸を二酸化ゲルマニウムの水性スラリーに添加し、そしてそのようにして得られた混合物を、透明な液体が形成されるまで、撹拌下で、80-100°Cで、8-9時間加熱することを含む方法である。その後にプリン窒素塩基誘導体、特にグアニン誘導体を添加し；80-100°Cで、2-3時間継続して加熱し、溶液を濾過し、そして水を除去し、錯化合物を固形で得る。
産物は、容易に水に溶ける白色のアモルファス粉体として得られる。注目に値するのは、殆どのグアニン誘導体が、一般に水に難溶性であることである（バラシクロビルを除く）。例えば：アシクロビルの水溶性は、37°Cで2.5mg/mLであり、ガンシクロビルの水溶性は、25°Cで4.3mg/mLであり、ペンシクロビルの水溶性は、20°C で1.74mg/mLであり、そしてバラシクロビルの水溶性は、25°Cで174mg/mLである。同様にアデニン誘導体は、制限された水溶性を有し；例えばビダラビンは、水に難溶性であり、且つ軟膏として使用される。本発明に従い調製されるゲルマニウム錯化合物は、20°Cで25重量%を超える、すなわち20°Cで250mg/mLを超える良好な水溶性を有する。本発明に従い調製される高い溶解性のゲルマニウム錯化合物は、高濃度のこれらの化合物を伴う水溶液を可能にし、腎毒性の副作用を引き起こさない抗ウイルス性治療薬として調製され、そして使用される。
プリン窒素塩基誘導体、特にグアニン誘導体、ヒドロキシカルボン酸、及びアミノ酸を伴うゲルマニウム錯化合物に関して、本発明に従い調製したものを使用した場合のNMR及びIRスペクトルを研究し、そしてさらにこれらの化合物に関して、元素分析も実施した。結果は、これらのゲルマニウム錯化合物が、一般構造式：
Gex[AD][CA]y[AA]z （I)
（式中、
ADは、抗ウイルス活性を有するプリン窒素塩基誘導体であり、
CAは、ヒドロキシカルボン酸であり、
AAは、α-アミノ酸であり；Xは、1-2であり、yは、2-4であり、zは0-2であり、それぞれのx、y、及びzは、整数であり、そして
錯化合物中の全てのADが、同一である又は異なり、
錯化合物中の全てのCAが、同一である又は異なり、
錯化合物中の全てのAAが、同一である又は異なる）を有することを示す。
プリン窒素塩基、アミノ酸、及びヒドロキシカルボン酸の存在は、これらの化合物が、多様な医薬適用のための新規の医薬組成物及び治療薬の製造において有用であるように、ゲルマニウム錯化合物に、高い生物学的活性及び良好な水溶性を与える。プリン窒素塩基の性質を変えれば、アミノ酸、及び／またはヒドロキシカルボン酸は、高効率の医薬の製造における使用のために、非常に高い生物学的活性を有するゲルマニウム錯化合物を調製するための方法を提示する。我々は、これらの医薬及び治療薬における活性成分として、本発明にかかるゲルマニウム錯化合物を使用することを提案する。特許請求される好ましいゲルマニウム錯化合物は、ちょうど実施例１及び５に従い調製された化合物について以下に実証されるように、関連するプリン窒素塩基と同一のタイプの生物学的活性を有することが期待される。しかしながらゲルマニウム錯化合物は、それに関与する最初の成分に本来備わっていないような、もう一つのタイプの生物学的活性も有し得る。ゲルマニウム錯化合物は、有効量における使用が意図される。医薬組成物及び製剤は、当業界において周知の従来型の助剤成分をさらに含み得る。
我々は、以下にプリン窒素塩基誘導体、特にグアニン及びアデニン誘導体、ヒドロキシカルボン酸、並びにアミノ酸を伴うゲルマニウム錯化合物の、かかるものが使用される場合の例示的な調製を説明する。これらの実施例は、ゲルマニウム錯化合物を調製するための方法を説明するための役割だけを果たし、且つ本発明をこれらの実施例に限定することを意図する手段ではない。
実施例１
撹拌器及び温度計を備えた丸底フラスコに添加されるのは、3.12g（0.03mol)のα-二酸化ゲルマニウム、及び12.6g（0.06mol)のクエン酸一水和物、及び200mLの蒸留水である。透明な溶液が形成されるまで、スラリーを、加熱下（85-95°C)で、8-9時間撹拌する。その後に添加されるのは、2.61g（0.015mol)のアルギニン及び3.38g（0.015mol)のアシクロビルであり、そして加熱下（85-95°C)での撹拌を2時間行う。この後に溶液を冷却し、そして濾過し、そして水をロータリーエンバポレーターで除去する。19.5g（95%)の白色のアモルファス粉末として産物を得る。
実施例１に従い調製したゲルマニウム錯化合物についてのNMR及びIRスペクトルを測定し、そして解釈し、そして元素分析データを得た。図１は、D2Oにおける、アルギニン、クエン酸、及びアシクロビルを伴うゲルマニウム錯化合物についての1H NMRスペクトルを表示する。図２は、アルギニン、クエン酸、及びアシクロビルを伴うゲルマニウム錯化合物のIRスペクトルを表示する。実施例１に従い調製した化合物についての元素分析データは、表１に表示する。実施例１に従い調製した化合物は、本明細書において以後、WDS-1と表す。
実施例２
撹拌器及び温度計を備えた丸底フラスコに添加されるのは、3.12g（0.03mol)のα-二酸化ゲルマニウム、12.6g（0.06 mol)のクエン酸一水和物、4.5g（0.06mol)のグリシン、9.73g（0.03mol)のバラシクロビル、及び250mLの蒸留水である。スラリーを、加熱下（85-95°C)で、10-12時間撹拌する。得られた透明の溶液を冷却し、そして濾過し、そして水をロータリーエバポレーターで除去する。27.1g（94%)の白色のアモルファス粉末としての産物を得る。関連のある元素分析データは、表１に表示する。本実施例の化合物は、本明細書において以後、WDS-2と表す。
実施例３
撹拌器及び温度計を備えた丸底フラスコに添加されるのは、3.12g（0.03mol)のα-二酸化ゲルマニウム、12.6g（0.06 mol)のクエン酸一水和物、7.6g（0.03mol)のペンシクロビル、及び250mLの蒸留水である。透明な溶液が形成されるまで、スラリーを、加熱下（85-95°C)で、7-9時間撹拌する。その後に添加されるのは、5.22g（0.03mol)のアルギニンであり、そして加熱下（85-95°C)での撹拌を2時間行う。この後に溶液を冷却し、そして濾過し、そして水をロータリーエバポレーターで除去する。26g（95%)の白色のアモルファスとしての産物を得る。関連のある元素分析データは、表１に表示する。本実施例の化合物は、本明細書において以後、WDS-3と表す。
実施例４
撹拌器及び温度計を備えた丸底フラスコに添加されるのは、3.12g（0.03mol)のα-二酸化ゲルマニウム、7.14g（0.06mol)のトレオニン、及び250mLの蒸留水である。スラリーを、加熱下（85-95°C)で、5-7時間撹拌する。その後に添加されるのは、7.65g（0.03mol)のガンシクロビル及び8.04g（0.06mol)のリンゴ酸であり、そして混合物を加熱下（85-95°C)で、3時間撹拌する。この後に溶液を冷却し、そして濾過し、そして水をロータリーエバポレーターで除去する。23.1g（93%)の白色のアモルファス粉末としての産物を得る。関連のある元素分析データは、表１に表示する。本実施例の化合物は、本明細書において以後、WDS-4と表す。
実施例５
撹拌器及び温度計を備えた丸底フラスコに添加されるのは、3.12g（0.03mol)のα-二酸化ゲルマニウム、2.46g（0.015mol)のリジン一水和物、12.6g（0.06mol)のクエン酸一水和物、及び200mLの蒸留水である。透明な溶液が形成されるまで、スラリーを、加熱下（85-95°C)で、6-7時間撹拌する。その後に添加されるのは、3.38g（0.015mol)のアシクロビルであり、そして加熱下（85-95°C)で、2時間撹拌を行う。この後に溶液を冷却し、そして濾過し、そして水をロータリーエバポレーターで除去する。19.2g（94%)の白色のアモルファス粉末としての産物を得る。
実施例５に従い調製した化合物についてのNMR及びIRスペクトルは、それぞれ図３及び図４に示す。関連のある元素分析データは、表１に表示する。本実施例の化合物は、本明細書において以後、WDS-5と表す。
実施例６
撹拌器及び温度計を備えた丸底フラスコに添加されるのは、3.12g（0.03mol)のα-二酸化ゲルマニウム、12.6g（0.06mol)のクエン酸一水和物、及び200mLの蒸留水である。透明な溶液が形成されるまで、スラリーを、加熱下（85-95°C)で、8-9時間撹拌する。その後に添加されるのは、3.38g（0.015mol)のアシクロビルであり、そして加熱下（85-95°C)で、2時間撹拌を行う。この後に溶液を冷却し、そして濾過し、そして水を凍結乾燥により除去する。16.9g（94%)の白色のアモルファス粉末としての産物を得る。関連のある元素分析データは、表１に表示する。本実施例の化合物は、本明細書において以後、WDS-6と表す。
実施例７
撹拌器及び温度計を備えた丸底フラスコに添加されるのは、3.12g（0.03mol)のα-二酸化ゲルマニウム、12.6g（0.06mol)のクエン酸一水和物、及び200mLの蒸留水である。透明な溶液が形成されるまで、スラリーを、加熱下（85-95°C)で、8-9時間撹拌する。その後に添加されるのは、8.55g（0.03mol)のビダラビン一水和物であり、そして加熱下（85-95°C)で、2時間撹拌を行う。この後に溶液を冷却し、そして濾過し、そして水を凍結乾燥により除去する。20.5g（95%)の白色のアモルファス粉末としての産物を得る。関連のある元素分析データは、表１に表示する。本実施例の化合物は、本明細書において以後、WDS-7と表す。
Figure 2015518823
Argはアルギニンを表し、Glyはグリシンを表し、Lysはリジンを表し、Thrはトレオニンを表し、Citrはクエン酸を表し、Malはリンゴ酸を表し、Acvはアシクロビルを表し、Vcvはバラシクロビルを表し、Gcvはガンシクロビルを表し、Pcvはペンシクロビルを表し、そしてVdrbはビダラビンを表す。
急性毒性
それぞれマウスの体重20gあたり、0.1、0.2、0.3、0.4、及び0.5mLの量にある20%水溶液の、1,000、2,000、3,000、4,000、及び5,000mg/kgの用量での単回胃内（i/g)投与により、18-20gの体重を有する非線形の雌性ホワイトマウスにおける新規の化合物、特に実施例１，５、及び６に従い調製した化合物の急性毒性を決定した。それぞれの化合物を個別に投与した。中毒の兆し、体重増加の遅れ、または動物の死は、それぞれの化合物の投与後１４日間は観察されなかった。用量研究の範囲に渡り、動物の動作、反射、または挙動における害は観察されなかった。解剖学的研究では、肺、腎臓、脾臓、または他の臓器において任意の変化は発見されなかった。マウスにおいて試験された化合物のLD50値は、5,000mg/kgを超えたので、これらの化合物は、Russian State Standard（GOST)12.1.007-76に従う身体へのそれらの影響による物質の危険分類に関してクラスIVの危険、またはHodge及びSternerスケール（1943)によればクラスVの毒性（実際には非毒性)として分類され得る。
さらに実験では、試験化合物の皮膚刺激、皮膚吸収、または感作効果を発見しなかった。
試験化合物は、体内に蓄積されず、また累積特性を有しない。非線形のマウスに、14日間、胃内に1,000mg/kgの用量で化合物を投与した場合、実験群の動物は、コントロール群の動物のそれぞれの値と比較して、死亡なし、及び体重または実質性臓器（肝臓、腎臓、及び脾臓）の重み係数の変化なしを示した。
生物医薬の値
消化管の生体液（胃液、腸液）中の薬物の溶解性は、重要な生物医薬特性である。我々は、いくつかの新しく調製した化合物、特にWDS-1及びWDS-5について、選択した生物医薬の値を、アシクロビルと比較して研究した。Investigation of Bioequivalence, European Medicines Agency （EMA)、Committee for Medicinal Products of Human Use （CHMP)、2010のガイダンスの要求に従って、試験を行った。
本目的のために、我々は、胃腸液に相当する多様なpH値（腸液のpHは1.2であり；十二指腸液のpHは4.4であり；また小腸液のpHは6.8である）で、これらの化合物の溶解性を研究した。
"高い"または"低い"溶解性を有する化合物として治療薬（TD）を発表できる一つの生物医薬の溶解性の値は、用量／溶解性の比率（D/S)である。用量／溶解性の比率は、以下：最高用量（D)（mg)／水溶性（S)（mg/mL)のように決定される。D/S＜250mLであるならば、TDは、関連のある水溶液において、"高い"溶解性を有する。
重要なことは、生物医薬の溶解性は、所定の治療薬（TD)についての一定の値ではなく；むしろそれは、全身的な効果について意図された即時放出型のTDの承認された最大の投与量によって決まる。これらの実験では、用量／溶解性の比率は、ロシア連邦において医薬用途で承認された錠剤の投与形態にある最大のアシクロビル投与量（800mg）を用いて算出した。
もう一つの生物医薬の値は、生物関連のある媒体における溶解性である。これらは、化学組成物に関して、及び物理化学的特性（pH、モル浸透圧濃度、緩衝能、及び表面張力）に関して、できるだけヒト体液（腸液及び胃液）に近づけたような溶解媒体である。生理学的条件のシミュレーションは、界面活性剤（レシチン及びタウロコール酸ナトリウム）をこれらの媒体中に導入することにより提供する。生物関連のある媒体には、２つの主要なタイプ：すなわち空の胃腸中の人工的な腸液（絶食状態をシミュレートした腸液（FaSSIF)）及び食後の人工的な腸液（食後状態をシミュレートした腸液（FeSSIF)）がある。これらの媒体中の化合物の溶解性の間の相違は、投薬計画の最適化において考慮され得る（空の胃腸または食後に摂取される）。治療薬の最大の投与量が、それぞれ250mL分のこれらの媒体に完全に溶解するならば、我々は、本薬物を、"高い"生物関連のある溶解性を有するものとして取り扱い得る。
小腸の壁を通す溶質の吸収の尺度としての役割を果たし得る基準は、透過性、すなわち腸壁を通す物質透過の割合である。透過性への最大の寄与を成す分子の物理化学的特性は、親油性である。腸の透過性の間接的な評価において使用される親油性の尺度は、２つの非混和性液体（n-オクタノール及び水）の系においてイオン化していない物質の濃度の比率の対数である、オクタノール−水分配係数、log Pである。“高い”（90％を超える）腸透過性の間接的な基準は、以下の通りである：分配係数 log Pが参照物質（メトプロロール、log P=1.72)の値を超える場合に、腸透過性を高いと見なす。実験の結果を表２にまとめる。
Figure 2015518823
* 試験化合物のpHは4.4であり、アシクロビルのpHは4.5である。
したがって、本発明に従い調製したゲルマニウム錯化合物の生物医薬の溶解性は、胃、十二指腸、または小腸の最初の節におけるpH値に相当する生理学的pH値の全範囲に渡り、"高い"と見なされ得る。注目すべきは、本発明のかかるゲルマニウム錯化合物の溶解性の値は、定量的にだけでなく、定性的にもアシクロビルの溶解性とは異なる。したがってゲルマニウム錯化合物の溶解性の値は、アシクロビルの溶解性の少なくとも１０倍であり、そしてさらに本発明にかかるゲルマニウム錯化合物の溶解性は、研究された全てのpHに渡り"高い"が、その一方で、pH44-4.5及び6.8でのアシクロビルの溶解性は、"低い"。
生物関連のある媒体（FaSSIF及びFeSSIF）における本発明にかかるゲルマニウム錯化合物の生物関連のある溶解性は、“高い”であり、またさらに10を超える最大投与量の物質を、250mLごとに溶かす。両方の生物関連のある媒体における溶解性は高いので、摂食は、消化管環境における物質の溶解のための律速工程ではなく、また他の要因（例えば、刺激が胃腸壁に生じたか否か、摂食された時に化合物が壊れたか否か等）は、投薬計画の最適化において考慮されるべきである。
研究された本発明にかかるゲルマニウム錯化合物の分配係数log Pは、メトプロロールよりも低く、またそれらの値は、アシクロビルの分配係数log Pと同等である。したがってこれらの化合物の腸透過性は、“低い”と特徴付けられ得る。（上記で検討し、また表２において実証した）これらの化合物の高い生物医薬溶解性を考慮すれば、本発明にかかるゲルマニウム錯化合物は、同時にアシクロビルの生物学的利用能よりも高い生物学的利用能を有することが期待される。しかしながら腸壁を介する吸収は、本発明にかかる化合物を血中に入れるための律速段階であるだろうということは、排除され得ない。
概してアシクロビルに類似する親油性を有する本発明にかかるゲルマニウム錯化合物は、はるかに高い生物関連のある溶解性、及び生物医薬溶解性を有し、またこれは、それらのより高い生物学的利用能の証拠としての役割を果たし得る。
抗ウイルス活性
（A)本発明にかかるゲルマニウム錯化合物のin vitroでの抗ウイルス活性研究。
本発明にかかる新規のゲルマニウム化合物、特にWDS-1及びWDS-5の抗ウイルス活性を、従来技術に従ってミドリザル腎細胞（VERO）培養においてin vitroで研究した（Gus'kova, T.A., Nikolaeva, I.S.,及びPeters, V.V., "The Manual on the Experimental （Preclinical) Study of New Pharmacological Agents"における "Methodological Guidance to Study Antiviral Activity of Pharmacological Agents" 、Moscow, Ministry of Public Healthcare of the Russian Federation, Remedium IPA, CJSC, 2000, 274-280頁；Cotarelo, M., Catalan, P., Sanchez-Carrillo, C., Menasalvas, A., Cercenado, E等., "Cytopathic effect inhibition assay for determining the in vitro susceptibility of herpes simplex virus to antiviral agents," J. Antimicrob. Chemother., 1999, 44巻, 705-708頁；Kruppenbacher, J. P., Klass, R及びEggers, H. J., "A rapid and reliable assay for testing acyclovir sensitivity of clinical herpes simplex virus isolates independent of virus dose and reading time," Antiviral Res., 1994, 23巻,11-22頁；並びにFlint, S.J., Enquist, W., Racaniello, V.R.,及びSkalka, A.M., （2009).Principles of Virology, ASM Pressにおける "Virological Methods"を参照）。
使用した参照は、それぞれアシクロビル及びバラシクロビルであった。抗ウイルス活性を研究するために使用した試験ウイルスは、アシクロビルに対し高い耐性の単純ヘルペスウイルスＩ型（HSV）株であった（株"L2/R"）。
抗ウイルス活性を評価するために使用した基準は：ウイルス誘導細胞変性効果の発達の阻止能、及び細胞培養中のウイルス複製の阻害能であった。試験サンプルを培養液中に挿入し、１時間後に培養を一定量のウイルスに感染させた（治療スキーム）。サンプルの抗ウイルス活性及び細胞培養中のウイルス誘導細胞変性効果を、細胞単層の形態学的な変化の程度として光学顕微鏡検査を用いて毎日観測した。エンドポイントは、ウェルに規定された（100％）細胞変性効果がコントロールサンプル（陽性コントロール）中で発現した後の、感染性材料と細胞の接触の４日目である。本発明にかかる有機ゲルマニウム化合物のサンプル中の抗ウイルス活性の存在は、実験中及びコントロール中で測定したウイルス価の間の差異として確認した。Reed及びMuench（Reed, L.J.及びMuench, H., "A simple method of estimating fifty percent endpoints," The American Journal of Hygiene 1938、27:493-497）に従って、ウイルス価を決定した。力価間の差異が、単層において50％の細胞死を引き起こす細胞変性組織培養量（TCD50は、培養細胞の50％において、細胞病的症状を引き起こす組織培養量である）である<1.5 log TCD50であった場合、化合物は低い抗ウイルス活性を有すると見なされ；差異が1.5と2.0の間のlog TCD50の範囲であった場合、化合物は中等度の抗ウイルス活性を有すると見なされ；また差異が> 2.0 log TCD50であった場合、化合物は明確に定義されているHSV-阻害活性を有した。
本実験では、500〜100mcg/mLの濃度範囲にあるアシクロビルサンプルは、2.0 log〜1.0 logの範囲にある価によりウイルスの感染活性を有意に減少させた。500mcg/mL及び250mcg/mLの濃度にあるバラシクロビルサンプルは、1.5 logによりHSV-1 "L2/R"ウイルスの感染活性を有意に減少させた。400〜160mcg/mLのアシクロビルと同等の濃度範囲にある本発明にかかる錯化合物WDS-1のサンプルは、3.25-1.5 log TCD50の範囲にある価により、HSV-1 "L2/R"ウイルスの感染活性を有意に減少させた。400〜160mcg/mLのアシクロビルと同等の濃度範囲にある本発明にかかる錯化合物WDS-5のサンプルは、1.75-1.0 log TCD50の範囲にある価により、HSV-1 "L2/R"ウイルスの感染活性を有意に減少させた。
（B)本発明にかかるゲルマニウム錯化合物のin vivoでの抗ウイルス活性研究。
（a)本発明にかかる化合物の治療的抗ウイルス活性。
アシクロビルを用いて調製した本発明にかかる化合物WDS-1の治療効果を評価することを意図したin vivo実験は、ウサギに誘導されたヘルペス性眼部疱疹（角膜炎）で行った（Kaufman, Н.Е., Martola, E.L.,及びDohlman, C.H., "The use of 5-iodo-2-deoxyuridine （IDU) in the treatment of herpes simplex keratitis," Arch. Ophthalmol. 1962; 68:235-239）。ピペットを用いて予め研磨し（その後にこすった）角膜に適用した10 TCID50の用量でHSV-1を含む培養液により、動物を感染させた（TCID50は、単層の50%細胞病変を引き起こす、組織培養50%感染用量である）。HSVに感染したウサギの処置は、感染から48時間後に開始した。薬剤は、経口で、１日6回、10mg/mLの濃度で、８日間投与した。
本発明にかかる化合物WDS-1の使用は、コントロール群におけるそれぞれの値と比較して、明確に定義された肯定的な治療効果を示し、また眼部疱疹の臨床像の重篤性の統計的に有意な緩和、減少した疾患継続期間をもたらし、そして髄膜脳炎によるヘルペス性の眼の感染の合併症の発達を予防した。
図5は、ウサギにおける動的な眼部疱疹を示す。化合物WDS-1についての治療指数は、42.9%であった。WDS-1で処置したウサギ群では、臨床的な兆候の迅速な減少をもたらす炎症過程の重篤性の減少は、早ければ処置2日目に分かった。薬剤の活性は、表層角膜炎の処置においてそれ自体を最も迅速に明らかにした。感染後13日目までに、臨床的な兆候は、弱まった。実験群において生き残った動物は、良好な耐性のバックグラウンドにおいて、コントロールの66.7%に対し、100%であった。
WDS-1を伴う眼のぬぐい液からのウイルス分離株は、コントロール群よりも3日早い感染後9日目までの動物においてのみ見られた（表3）。
Figure 2015518823
感染後５日目にWDS-1を受けた動物から分離されたウイルス価が、プラセボを受けた動物から分離されたウイルス価よりも有意に低かったということは、表3から見ることができ；それぞれの値は、4.0 log TCD50/0.1mLに対し、1.25 log TCD50/0.1mLであった。コントロール動物における高いウイルス価は、特に角膜上皮における活発なウイルス複製の継続を示す。
ウイルス分離株を伴う動物におけるHSV-1複製の頻度及びレベルへの、試験化合物によりもたらされる影響の結果は、化合物WDS-1が特定の抗ウイルス性効果を有することを示す。
（b)本発明にかかる化合物の免疫賦活活性の研究。
本発明にかかる化合物WDS-1の、ウサギにおいて誘導されたヘルペス性眼感染症の経過への影響を決定することと同時に、我々は、ウサギでのin vitro中和反応における特異的なウイルス中和抗体（VAB)の生産を研究した。実験の前では、ウイルス中和抗体は全ての動物において存在しなかった。感染から14日後の感染動物への新規の物質の投与は、ウイルス中和抗体（VAB)の誘導に有意な増加をもたらした。そのようにしてコントロール群の動物は、2.0 log TCD50のウイルス中和抗体（VAB）の血清濃度を示す中和指数（NI)を有したが、一方でWDS-1投与のバックグラウンドにおける感染動物では、中和指数は、3.5 log TCD50であった。同じような傾向は、21日間において観察された。
したがって我々の研究は、本発明にかかるゲルマニウム錯化合物が抗ウイルス活性の組み合わせ機構を有することを証明した。それらは、アシクロビル耐性株（特にHSV-1 "L2/R")を含めるヘルペスウイルスへの阻害効果を有するだけでなく、それらは、さらに長期間、特定の液性免疫の形成及び維持を同時に刺激する。
本発明にかかるゲルマニウム錯化合物は、多様な感染症、特にヘルペスウイルスにより引き起こされる感染症を処置及び予防するために使用され得る。さらに本発明にかかるゲルマニウム錯化合物は、免疫賦活剤としても使用され得る。本発明にかかる化合物の組み合わせ活性機構のおかげで、それらを含む治療薬は、免疫不全の人々、例えばAIDS患者、及びがん患者、並びに臓器移植による免疫不全の人々の処置及び予防に効率的であるだろう。
新規に調製された化合物は非毒性であり、また良好な生物医薬の値を有することにより、活性成分として本発明に従い特許請求されるゲルマニウム錯化合物を有効量で含む、幅広いスペクトルの治療薬が製造され得る。本発明にかかる治療薬は、多様な投与形態：固体投与形態（カプセル、錠剤）、液体投与形態（注入及び摂取用の溶液、点眼）、柔らかい投与形態（軟膏、ゲル、坐剤）等に具体化されることができ、またそれらは、助剤成分、医薬的に許容され得る担体、及び他の一般的に使用される成分を含み得る。

Claims (18)

  1. 一般構造式（I）
    Gex［AD］［CA］y［AA］z（I）
    （式中、
    ADは、抗ウイルス活性を有するプリン窒素塩基誘導体であり、
    CAは、ヒドロキシカルボン酸であり、
    AAは、α-アミノ酸から選択されるアミノ酸であり、
    Xは、1-2であり、yは、2-4であり、zは0-2であり、
    錯化合物中の全てのADが、同一である又は異なり、
    上記錯化合物中の全てのCAが、同一である又は異なり、
    上記錯化合物中の全てのAAが、同一である又は異なる）
    を有する、ゲルマニウム錯化合物。
  2. 前記ADが、グアニン又はアデニンの誘導体である、請求項１に記載の錯化合物。
  3. 前記グアニン誘導体が、アシクロビル（9-［（2-ヒドロキシエトキシ）メチル］グアニン）、バラシクロビル（2-（グアニン-9-イルメトキシ）エチル L-バリンエーテル）、ガンシクロビル（9-［（1,3-ジヒドロキシ-2-プロポキシ）メチル］グアニン）、ペンシクロビル（9-［4-ヒドロキシ-3-（ヒドロキシメチル）ブチル］グアニン）、及びそれらの混合物から成る群から選択される、請求項２に記載の錯化合物。
  4. 前記アデニン誘導体が、ビダラビン（9-β-D-リボフラノシルアデニン）である、請求項２に記載の錯化合物。
  5. 前記アミノ酸AAが、アルギニン、グリシン、リジン、スレオニン、又はそれらの混合物から成る群から選択される、請求項１に記載の錯化合物。
  6. 前記ヒドロキシカルボン酸CAが、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、又はそれらの混合物から成る群から選択される、請求項１に記載の錯化合物。
  7. 請求項１〜６のいずれか１項に記載のゲルマニウム錯化合物の調製方法であって、
    （a）二酸化ゲルマニウムを水と混合し、水溶液又は水性スラリーを供する工程、
    （b）上記水溶液又は水性スラリーに、
    （i）抗ウイルス活性を有するプリン窒素塩基誘導体である少なくとも１つの化合物、少なくとも１つのヒドロキシカルボン酸、及び少なくとも１つのアミノ酸、又は、
    （ii）抗ウイルス活性を有するプリン窒素塩基誘導体である少なくとも１つの化合物、及び少なくとも１つのヒドロキシカルボン酸、
    を添加する工程であって、
    該成分が任意の順番で添加される工程、
    （c）撹拌下で40-100℃の温度で3-14時間、得られた混合物を加熱する工程、
    （d）生じる溶液を濾過する工程、並びに
    （e）上記溶液から水を除去し、錯化合物を得る工程、
    を含む、方法。
  8. 前記加熱が、80-100℃の温度で5-12時間行われる、請求項７に記載の方法。
  9. 前記加熱が、85-100℃の温度で6-8時間行われる、請求項８に記載の方法。
  10. 前記加熱が、透明溶液が形成されるまで撹拌下で行われる、請求項７に記載の方法。
  11. 前記抗ウイルス活性を有するプリン窒素塩基誘導体が、グアニン及び／又はアデニン誘導体である、請求項７に記載の方法。
  12. 前記グアニン誘導体が、アシクロビル（9-［（2-ヒドロキシエトキシ）メチル］グアニン）、バラシクロビル（2-（グアニン-9-イルメトキシ）エチル L-バリンエーテル）、ガンシクロビル（9-［（1,3-ジヒドロキシ-2-プロポキシ）メチル］グアニン）、及びペンシクロビル（9-［4-ヒドロキシ-3-（ヒドロキシメチル）ブチル］グアニン）から成る群から選択される化合物、又はそれらの混合物である、請求項１１に記載の方法。
  13. 前記アデニン誘導体が、ビダラビン（9-β-D-リボフラノシルアデニン）である、請求項１１に記載の方法。
  14. 前記アミノ酸が、アルギニン、グリシン、リジン、スレオニン、又はそれらの混合物である、請求項７に記載の方法。
  15. 前記ヒドロキシカルボン酸が、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、又はそれらの混合物である、請求項７に記載の方法。
  16. 抗ウイルス活性を有し、且つ活性成分として請求項１〜６のいずれか1項に記載のゲルマニウム錯化合物を含む、治療薬。
  17. ヘルペスウイルス、好ましくは、ヘルペスウイルス１型及び２型に対する抗ウイルス活性を有する、請求項１６に記載の治療薬。
  18. 活性成分として、請求項１〜６のいずれか1項に記載のゲルマニウム錯化合物を含む、免疫刺激薬剤。
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