JP2015515004A - ペプチド生成物の出荷試験のための不純物の定量化 - Google Patents
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Abstract
Description
H−G−E−G−T−F−T−S−D−L−S−K−Q−M−E−E−E−A−V−R−L−F−I−E−W−L−K−N−G−G−P−S−S−G−A−P−P−S−K−K−K−K−K−K−NH2。
ジ−Ser(33)−AVE0010(配列番号2)
H−G−E−G−T−F−T−S−D−L−S−K−Q−M−E−E−E−A−V−R−L−F−I−E−W−L−K−N−G−G−P−S−S−S−G−A−P−P−S−K−K−K−K−K−K−NH2
ジ−Ala(35)−AVE0010(配列番号3)
H−G−E−G−T−F−T−S−D−L−S−K−Q−M−E−E−E−A−V−R−L−F−I−E−W−L−K−N−G−G−P−S−S−G−A−A−P−P−S−K−K−K−K−K−K−NH2。
(a)ペプチド生成物と少なくとも1種の未知量の不純物とを含むペプチド生成物組成物を準備する工程であり、該不純物は、クロマトグラフ手順によって組成物中のペプチド生成物または別の成分から分離できないものである工程、
(b)該不純物が添加されていないペプチド生成物組成物の少なくとも1つのサンプルと、場合により既知量の該不純物が添加された組成物の少なくとも1つの追加サンプルとを準備する工程、
(c)工程(b)からの該少なくとも1つのサンプル中の該不純物を質量分析によって定量的に決定する工程、および
(d)(c)の結果に基づいてペプチド生成物組成物中の該不純物の量を計算する工程を含む。
(a)ペプチド生成物と少なくとも1種の未知量の不純物とを含むペプチド生成物組成物を準備する工程であり、該不純物は、クロマトグラフ手順によって組成物中のペプチド生成物または別の成分から分離できないものである工程、
(b)少なくとも3つのペプチド生成物組成物のサンプルを準備する工程であり、第一のサンプルは、該不純物が添加されていないペプチド生成物組成物を含み、少なくとも2つの追加サンプルは、それぞれ異なる既知量の該不純物が添加されたペプチド生成物組成物を含む工程、
(c)工程(b)からの該少なくとも3つのサンプル中の該不純物を質量分析によって定量的に決定する工程、および
(d)(c)の結果に基づいてペプチド生成物組成物中の該不純物の量を計算する工程を含む。
(i)ジ−Ser(33)−AVE0010の少なくとも1つのストック調製物および/または
(ii)ジ−Ala(35)−AVE0010の少なくとも1つのストック調製物
を含む。
y=ax+b
に従って計算が行われ、式中yは、サンプル(スパイクありまたはスパイクなしサンプルのいずれか)中の不純物の決定されたピーク面積に相当し、xは、スパイクありサンプル中に添加された不純物の既知量に相当し、aは、直線の傾きであり、bは、y軸との切片であり、これは、不純物が添加されていないサンプル中の不純物の測定シグナル(x=0)に相当する。スパイクなしサンプル中の不純物の定量的な量xtは、以下のようにして得られた回帰母数を使用して得ることができる:
xt=b・a−1。
1.材料および方法
1.1 参照物質
リキシセナチド(AVE0010)参照物質;これは、固相合成、続いて精製によって生産された。
二成分式のHPLCポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン、および100.000(m/z400で)の分解能設定を用いた高分解能質量分析計、例えばLTQ−Orbitrap(ThermoFisher)からなる勾配高速液体クロマトグラフシステムまたはそれと同等のものを使用した。
流速:0.25mL/分
注入体積:10μL
オートサンプラー温度:オートサンプラー温度を+10℃±2℃に設定
カラム温度:オーブン温度を+25℃±2℃に設定
イオン化方法:ESIポジティブ
測定/検出:ITMS:モード:ポジティブ
質量範囲:700.0〜2000.0
FTMS:モード:ポジティブ
質量範囲(SIM)1232.0〜1239.0
分解能:100,000
切換弁 :廃棄 0〜1.5分
注入 1.5 2.2 5.5分
場合によりPDA総スキャン(UV)。
4価に荷電したイオン[M+4H+]4+のデコンボリューションされた質量スペクトルまたはデコンボリューションされていない質量スペクトルのいずれかからの決定を行った。
・ ジSer(33)−AVE0010:例えば1237.1529Da
・ ジAla(35)−AVE0010:例えば1233.1550Da
を使用した、
またはb)デコンボリューションされた質量スペクトル:
・ ジSer(33)−AVE0010:例えば4944.5822Da
・ ジAla(35)−AVE0010:例えば4928.5908Da
を使用したパターンの単一のアイソトピックピーク(single isotopic peak)の正確な質量を選択した後、抽出されたイオンのクロマトグラムを行った。対象の同位体だけを抽出した。抽出されたイオンのクロマトグラムからのピークを統合した。
図1は、HPLCクロマトグラムにおけるリキシセナチドのピークと不純物ジ−Ala(35)−AVE0010およびジ−Ser(33)−AVE0010のピークの共溶出を示す。これらはクロマトグラフィーのピークで重複しているために、ジ−Ala(35)−AVE0010およびジ−Ser(33)−AVE0010は、所望のペプチド生成物AVE0010からクロマトグラフ手順によって定量的に分離できない不純物となっている。
y=ax+b
a=傾き
y=試験溶液(スパイクなしおよびスパイクあり試験溶液)のピーク面積
x=試験溶液(スパイクなしおよびスパイクあり試験溶液)中の添加されたジ−Ser(33)−AVE0010またはジ−Ala(35)−AVE0010の量
b=切片。
Claims (17)
- ペプチド生成物組成物中に存在する不純物を定量的に決定する方法であって:
(a)ペプチド生成物と少なくとも1種の未知量の不純物とを含むペプチド生成物組成物を準備する工程であり、該不純物は、クロマトグラフ手順によって該組成物中のペプチド生成物または別の成分から分離できないものである工程、
(b)該不純物が添加されていないペプチド生成物組成物の少なくとも1つのサンプルと、場合により既知量の該不純物が添加されたペプチド生成物組成物の少なくとも1つの追加サンプルとを準備する工程、
(c)工程(b)からの該サンプル中の該不純物を質量分析によって定量的に決定する工程、および
(d)(c)の結果に基づいて該ペプチド生成物組成物中の該不純物の量を計算する工程
を含む前記方法。 - ペプチド生成物組成物中に存在する不純物を定量的に決定する方法であって:
(a)ペプチド生成物と少なくとも1種の未知量の不純物とを含むペプチド生成物組成物を準備する工程であり、該不純物は、クロマトグラフ手順によって該組成物中のペプチド生成物または別の成分から分離できないものである工程、
(b)少なくとも3つのペプチド生成物組成物のサンプルを準備する工程であり、第一のサンプルは、該不純物が添加されていないペプチド生成物組成物を含み、少なくとも2つの追加サンプルは、それぞれ異なる既知量の該不純物が添加されたペプチド生成物組成物を含む工程、
(c)工程(b)からの該サンプル中の該不純物を質量分析によって定量的に決定する工程、および
(d)(c)の結果に基づいて該ペプチド生成物組成物中の該不純物の量を計算する工程
を含む前記方法。 - ペプチド生成物は、5〜100アミノ酸の長さを有する、請求項1または2に記載の方法。
- ペプチド生成物は、化学合成された、特に固相合成手順によって合成された、または組換えDNAプロセスによって生産されたものである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- ペプチド生成物組成物は、医薬製剤であるか、または医薬製剤の製造を意図した組成物である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- ペプチド生成物は、エキセンジンペプチドであり、特にリキシセナチド(AVE0010)である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 不純物は、ペプチド不純物である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 不純物は、HPLC手順によって、特に逆相HPLC手順によって、ペプチド生成物から、または組成物中の別の成分から定量的に分離できないものである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- ペプチド生成物は、クロマトグラフ手順によってペプチド生成物から、または組成物中の別の成分から定量的に分離できない未知量の少なくとも2種の不純物を含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 不純物は、ストック調製物から、好ましくは異なる濃度の不純物を含む少なくとも2つのストック調製物から少なくとも1種のペプチド生成物組成物サンプルに添加される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 異なる既知量の不純物が添加された少なくとも3つまたは4つの追加サンプルが準備され、質量分析による決定法にかけられる、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 質量分析は、高分解能質量分析であり、例えばフーリエ変換質量分析を含む高分解能質量分析である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 計算は、線形回帰分析を含む、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 計算は、方程式:
y=ax+b
(式中、
a=傾き
y=サンプル中の不純物の決定されたピーク面積
x=サンプル中の添加された不純物の量
b=切片)
に従って行われ、
未知量の不純物xtは:
xt=b・a−1
のようにして得られる、請求項13に記載の方法。 - リキシセナチド(AVE0010)生成物組成物中の不純物の量を決定するための試薬キットであって:
(i)ジ−Ser(33)−AVE0010の少なくとも1つのストック調製物および/または
(ii)ジ−Ala(35)−AVE0010の少なくとも1つのストック調製物
を含む前記試薬キット。 - アミノ酸配列S−S−G−Aを含むエキセンジンペプチド生成物を含む組成物、好ましくはリキシセナチド(AVE0010)生成物を含む組成物の品質管理のための方法であって、該組成物中のジ−Ser(33)−ペプチド、例えばジ−Ser(33)−AVE0010、および/またはジ−Ala(35)−ペプチド、例えばジ−Ala(35)−AVE0010の量を定量的に決定することを含む前記方法。
- 定量的に決定することは、請求項1〜14のいずれか1項に記載の方法に従って行われる、請求項16に記載の方法。
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