JP2015512449A - Pcv/マイコプラズマ・ハイオニューモニエ混合ワクチン - Google Patents
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Abstract
Description
SEQ ID NO:1は、M.hyoのP−5722株からのp46をコードするヌクレオチド配列の1態様であり;
SEQ ID NO:2は、M.hyoのP−5722株からのp46に対応するアミノ酸配列の1態様であり;
SEQ ID NO:3は、M.hyoのP−5722株からのp97をコードするヌクレオチド配列の1態様であり;
SEQ ID NO:4は、M.hyoのP−5722株からのp97に対応するアミノ酸配列の1態様であり;
SEQ ID NO:5は、キメラPCV1−2ウイルスをコードするゲノム配列の1態様であり;
SEQ ID NO:6は、ブタサーコウイルスのORF2に対応するヌクレオチド配列の1態様であり;
SEQ ID NO:7は、ブタサーコウイルスのORF2ポリペプチドに対応するアミノ酸配列の1態様であり;
SEQ ID NO:8は、キメラPCV1−2ウイルスをコードするゲノム配列の1態様であり;
SEQ ID NO:9は、ブタサーコウイルスのORF2に対応するヌクレオチド配列の1態様であり;
SEQ ID NO:10は、ブタサーコウイルスのORF2ポリペプチドに対応するアミノ酸配列の1態様であり;
SEQ ID NO:11は、ブタサーコウイルスのORF2ポリペプチドに対応するアミノ酸配列の1態様であり;
SEQ ID NO:12は、SEQ ID NO:11のアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列の1態様であり;
SEQ ID NO:13は、ブタサーコウイルスのORF2ポリペプチドに対応するアミノ酸配列の1態様であり;
SEQ ID NO:14は、SEQ ID NO:13のアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列の1態様であり;
SEQ ID NO:15は、ブタサーコウイルスのORF2ポリペプチドに対応するアミノ酸配列の1態様であり;
SEQ ID NO:16は、P129と名付けられた北米型PRRSウイルス分離株の非病毒性形態のゲノム配列の1態様であり;そして
SEQ ID NO:17は、ISU−55と名付けられたPRRSウイルス分離株のORF2〜ORF5に対応するヌクレオチド配列の1態様である。
M.hyoの発酵および不活化
シードスケール(seed scale)および抗原生成のための培地は以下のように調製された。ブタ心臓由来胸膜肺炎(Pleuropenumonia)様生物(PPLO)ブロス(BD Biosciencesカタログ番号21498)を製造業者の指示通りに作製し(すなわち21g/L)、酵母抽出物溶液をUSP中で21g/Lで作製した。次いで酵母抽出物溶液をPPLOに6.25%で添加し、その混合物を121℃で30分以上加熱することにより滅菌した。システイン塩酸塩を90g/Lで調製し、濾過滅菌した。デキストロース溶液を、USP水1リットルあたり450gのデキストロースを添加し、続いて加熱滅菌することにより作製した。最終的な培地を調製するため、ブタ血清をその基礎培地に10%で添加し、続いてシステインを0.01%で、デキストロースを1.0%で添加した。その培地に10%v:vのM.ハイオニューモニエ(M.hyopeumoniae)(株P−5722−3)の対数期培養物を植え付けた。その培養物を37℃に保ち、pHおよびdOをそれぞれ7.0および25%で維持した。後期対数増殖期において、その培養物を2−ブロモエチルアミン臭化水素酸塩(BEA)から生成されるアジリジン化合物であるバイナリーエチレンイミン(BEI)により不活化した。具体的には、不活化は2−ブロモエチルアミン臭化水素酸塩(BEA)を4mMの終濃度まで添加することによりpHを7.8に上げ、24時間保温することにより行われた。BEIを、チオ流酸ナトリウムを1:1のモル比で添加し、続いてさらに24時間保温することにより中和した。その不活化された培養液を、さらなる処理まで2〜8℃で保った。
cPCV1−2を、病原性ブタサーコウイルス2型(PCV2)の免疫原性カプシド遺伝子を非病原性ブタサーコウイルス1型(PCV1)のゲノムバックボーン中にクローニングすることにより構築した。そのキメラDNAクローンの構築に関する手順は、例えば米国特許第7,279,166号において記載されており、それは参照により本明細書にそのまま援用される。そのキメラウイルスの感染性ストックをDr.X.J.Meng(バージニア工科大学、バージニア州ブラックスバーグ)から得て、それを用いて0.05%ラクトアルブミン加水分解物(LAH)、30μg/mLゲンタマイシン硫酸塩、および5%ウシ胎児血清を補った最少必須培地(MEM)中で増殖させたブタ腎臓(PK)−15細胞を感染させた。結果として得られたcPCV1−2に感染したPK−15細胞を、2〜3%のウシ胎児血清を含むことを除いて同じ増殖培地を用いてさらに4回連続して継代することにより、さらに増やした。5回目の継代培養物を凍結し、融解させ、濾過し、得られた溶解物を用いてプレマスターシード(pre−master seed)を調製し、続いてマスターシードを調製した。
M.hyo抗原の下流の処理:
(上記で実施例1において記述したように調製された)不活化された発酵液を、以下のようなそれぞれの示された群に関して処理した。これらの処理されたM.hyo抗原を、下記の実施例4において用いた。
(上記で記載したように調製された)下流処理されたM.hyo抗原調製物を、M.hyo特異的p46抗原の回収およびPCV2抗体の存在に関して試験した。加えて、これらのM.hyo抗原調製物を、遺伝子型1(g1TTV)および遺伝子型2(g2TTV)が含まれるトルクテノウイルス(TTV)の存在に関して試験した。その結果を下記で表3において示す。
全ての実験的なM.hyoワクチンは5%の終濃度のAmphigenアジュバントを用いて配合された。加えて、全てのワクチンをp46 ELISAで標準化し、チメロサール(thimerosol)で保存した。その実験ワクチン配合物を、上記の処理T02〜T10に従って処理したM.hyo抗原を用いて調製した。加えて、処理T01はプラセボ(M.hyo抗原なし、5%Amphigenアジュバントのみ)に対応しており、一方で処理T11は有効期限が切れたバクテリンに基づくM.hyoワクチン(RespiSure−ONE(登録商標)、Pfizer Animal Health)に対応する陽性対照である。これらの配合物を下記の表4において記載する。
この研究は、異なる下流のプロセス(DSP)からのM.hyo抗原を用いたマイコプラズマ・ハイオニューモニエ(M.hyo)ワクチンのインビボ有効性を評価するために実施された。3週齢のブタに、上記の表4において記載された1回量の異なるワクチン配合物を筋内接種した。16匹の動物がその処置群のそれぞれに含まれていた。動物にワクチン接種の21日後に病毒性M.hyo野生分離株(field isolate)を用いて負荷をかけた。動物を負荷の28日後に検死し、肺を取り出してM.hyo感染と一致する硬化に関して採点した。M.hyo負荷に対する防御に関する主な基準は肺硬化スコアであった。一般に、家畜地方病性肺炎により引き起こされる肺病変の大きさおよび増殖速度への有害な作用の間には関連があることが受け入れられている。下記の表5は、それぞれの処置群に関する肺病変スコアを含有する。統計的有意性はそれぞれの群に関する肺スコアの混合モデル分析により決定された。
この試験は、異なる下流のプロセスからのM.hyo抗原を用いたM.hyo実験ワクチンのPCV2抗原との適合性を評価するために実施された。そのM.hyo実験ワクチン配合物は上記の表4および5において記載されている。これらのワクチンに関する観察されたp46相対力価は上記の表5において記載されている。これらのM.hyo実験ワクチンをそれぞれPCV2抗原と組み合わせた。この実施例において、そのPCV2抗原は、上記で実施例2において記載した通りに調製した死菌PCV1型−2型キメラウイルス(Fostera PCV)であった。そのキメラウイルスを組成物中に約1.6≦RPの初期レベルで含ませ、ここでそのRPは、有効参照ワクチンと比較したPCV2 ELISA抗原定量化(インビトロ力価試験)により決定された相対力価単位である。
この研究は、異なるアジュバント配合物における1ボトルPCV2/M.hyo混合ワクチンにおけるPCV2有効性を評価するために設計された。この実施例において、そのPCV2抗原は死菌PCV1型−2型キメラウイルス(Fostera PCV)であった。そのキメラウイルスを、実質的にIgGを含まないM.hyo可溶性抗原調製物(すなわち、プロテインA処理した上清)と組み合わせた。
(上記で実施例1において記載した)不活化M.hyo発酵液を、以下のような示した群のそれぞれに関して処理した。
この研究は、異なるアジュバント配合物を用いた1ボトルPCV2/M.hyo混合ワクチンのM.hyo有効性を評価するために設計された。そのM.hyo抗原を1つのボトル中でブタサーコウイルス(1型−2型キメラ、またはPCV1−2、死菌ウイルス)と組み合わせた。
(上記で実施例1において記載した)不活化M.hyo発酵液を、以下のようなそれぞれの示した群に関して処理した。
この研究は、標準的なM.hyo製造プロセスにより調製された対照ワクチンと比較した、IgG除去のためにプロテインAを利用する異なるM.hyo製造プロセスにより調製された4種類の実験PCV2/M.hyoワクチン(下記の表11中の一連番号L0711RK11、L0711RK12、L0711RK13およびL0711RK14)のM.hyo画分有効性を評価するために設計された概念実証である。これらの4種類の実験PCV2/M.hyoワクチンのそれぞれには10%SPオイルがアジュバントとして含まれていた。
T02:上記で実施例1において“発酵および不活化”の下で記載したような不活化M.ハイオニューモニエ抗原。
この研究は、最も若い年齢(3週齢)において与えた場合の、宿主動物における様々なアジュバント配合物で最大抗原用量で配合された実験PCV2−M.hyoワクチンのインビボ安全性を評価するために実施された。異なるアジュバントプラットフォームを、これらのプラットフォームのどれが許容可能な安全性プロフィールを提供するかを決定するために、温度、注射部位反応および臨床的観察に基づいて評価した。20%SLCD/10%SPオイル配合物を、本研究グループおよび他のグループにより観察された注射部位反応に関する歴史的問題(historic issues)のため、陽性(“安全ではない”)対照として用いた。
図9は、PCV2と適合性のプロテインA処理されたM.hyo抗原を調製するために用いられた製造プロセスの1態様を示す流れ図である。不活化したM.hyoの培養物全体を、タンジェント流濾過により細胞を取り除いて澄ませた。簡潔には、0.45μMの公称孔径を有するポリエーテルスルホンフィルター(GE HealthCare、部品番号56−4102−49)を0.5N水酸化ナトリウム溶液で衛生化し、続いて滅菌USP水で大規模にすすいだ。不活化マイコプラズマ培養液をその装置に11.0L/分を目標とした再循環速度および約5PSIの膜間圧で導入した。清澄化は室温で実施された。フィルターの透過液を集め、さらなる処理まで2〜8℃で保管した。
この実施例において示す研究は、実験1ボトルPCV2/M.hyo混合ワクチンのPCV1−2キメラ、死菌ウイルス画分の有効性を評価するために設計され、21±3日齢のブタに1回投与し、おおよそ6週齢において病毒性PCV2分離株で負荷をかけた。
上記で記載したL1211RK15 PCV/M.hyoワクチン一連番号は参照候補と考えられた。従って、M.hyo画分およびPCV2画分の両方に関する相対力価をこの候補参照に対して決定した。これらの結果を下記の表14において示す。一連番号L1211RK11はプラセボ(PCV2画分なし)に対応する。
負荷の後、プラセボ群と比較した際に、全てのワクチン接種した群はウイルス血症のブタのパーセントにおける有意な低減を有しており[P≦0.05]、試験全体を通して処置群(T02〜T05)中のブタの少なくとも47%がPCV2ウイルス血症に関して陰性のままであった(下記の表15)。同様に、全てのワクチン群は負荷後のプラセボ群よりも有意に低い(P=0.0001)PCV2 DNAコピー数を有していた(データは示していない)。
負荷後の糞便スワブは、プラセボ群のブタ(T01)の83.3%がPCV2の糞便への排出に関して陽性であることを明らかにした。対照的に、全てのワクチン群(T02〜T06)はPCRで検出可能なPCV2 DNAを排出するブタのパーセントにおいて有意な低減を有していた(P≦0.0061)。これらの結果を下記の表16において示す。同様に、全てのワクチン群は負荷後にプラセボ群よりも有意に低いPCV2 DNAコピー数を有していた(データは示していない)。
全てのブタはワクチン接種前にPCV2血清陰性であった。プラセボ群中のブタは負荷前に血清陰性のままであった。対照的に、T05群を除く全てのワクチン群中のブタは、ワクチン接種後の20日目においてプラセボと比較した場合にPCV抗体力価の有意な増大(P≦0.0287)を示し、これはワクチン接種後のPCV2に対する活性な免疫応答を示している。PCV2 ELISA抗体力価を下記の表17において要約する。負荷前の力価は、T02およびT03群において7〜20日目においてT01群との有意な差(P≦.0393)を示し、T01およびT04群の間で20日目において有意な差(P≦.0287)を示した。28〜42日目において、全てのワクチン群はT01よりも有意に高い力価を有していた(P≦.0129;下記の表17)。
検死の時点で、プラセボ群と比較した場合に、全てのワクチン接種した群は組織中で検出されたPCV2抗原の総量において有意な低減を有していた。リンパ組織におけるPCV2感染に関するデータ(IHCスコア)を下記の表18において要約する。表18において示されるように、全てのワクチン群はT01プラセボ群よりも有意に低いIHCスコアを有していた。
負荷後のPCV2ウイルス血症を有意に防御し、その予防を助け;
全てのワクチン接種した動物において負荷後のPCV2の糞便への排出の予防を有意に助け;
群T02〜T05においてワクチン接種の28日後に統計的に有意な血清学的応答を引き出し;加えて、T02およびT03はT01と比較した場合にワクチン接種の7日後に早くも統計的に有意な応答を示し;
全てのワクチン接種した動物において顕微鏡的病変(リンパ枯渇および組織球性置換)を有意に低減したことを示しており;そして
全てのワクチンは有効であることが証明され、ワクチン一連番号L1211RK15が参照候補として選択された。
この実施例において示す研究の目的は、実験ブタサーコウイルス(PCV)1型−2型キメラ、死菌ウイルス−マイコプラズマ・ハイオニューモニエ(M.hyo)細菌抽出物のマイコプラズマ・ハイオニューモニエ(M.ハイオニューモニエ)画分の有効性を評価することであり、21±3日齢のブタに1回筋内投与し、ワクチン接種の7週間後にM.ハイオニューモニエの病毒性肺ホモジネートにより負荷をかけた。
上記で記載したL1211RK15 PCV/M.hyoワクチン一連番号は参照候補と考えられた。従って、このM.hyo有効性試験において用いられたM.hyo画分およびPCV2画分の両方に関する相対力価をこの候補参照に対して決定した。これらの結果を下記の表22において示す。一連番号L1211RK10はプラセボ(M.hyo画分なし)に対応する。
M.hyo抗体力価は、全てのブタが0日目において血清学的にM.ハイオニューモニエ陰性であり、負荷の前に陰性のままであることを示した。ワクチン接種後の全ての時点において(21、47および75日目)、T02およびT03はT01と比較して有意に高い(P≦0.0004)幾何最小二乗平均M.ハイオニューモニエ抗体力価を有していた(血清学データは示していない)。
それぞれの肺葉に関する肺病変スコアの頻度分布を処理により計算した。病変を有する肺全体(total lung with lesions)の百分率を次の式を用いて計算した:病変を有する肺全体の百分率={(0.10×左頭側)+(0.10×左中央)+(0.25×左尾側)+(0.10×右頭側)+(0.10×右中央)+(0.25×右尾側)+(0.10×付属部分)}。分析の前にアークサイン平方根変換を病変を有する肺全体の百分率に適用した。病変を有する肺全体の百分率を混合線型モデルを用いて分析した。処置の作用が有意である場合、処置群間で対比較を行った。病変を有する肺全体の百分率の逆変換した最小二乗平均値およびそれらの95%信頼区間、ならびに最小値および最大値を計算した。肺病変を層別化した軽減された割合および95%信頼限界により要約した。その肺病変の結果を下記の表23において示す。
この実施例において示される研究は、様々なアジュバントプラットフォームをPRRSウイルスに対する殺ウイルス活性に関して評価するために設計された。最初の実験はアジュバントのみに焦点を合わせた(すなわち、その配合物はPCV抗原もM.hyo抗原も含有していなかった)。PRRS殺ウイルス活性に関するアジュバントの評価を図10において示す。予備的な殺ウイルス評価は、10%SPオイル、0.2% Carbopolおよび2.5%AmphigenはPRRSウイルスに対して非殺ウイルス性であることを示した。対照的に20%SLCDアジュバントはPRRSウイルスに対して殺ウイルス性であるようであった。
PRRSウイルスに対して非殺ウイルス性であるアジュバントプラットフォームで抗原性補強したPCV/M.hyo配合物(上記の表24および25参照)は、1ボトル液体組成物中で使用準備済のものとして提供される。この1ボトルPCV/M.hyo配合物は、プロテインA処理したM.hyo上清を用いている。M.hyoおよびPCV2有効性の両方が、M.hyoプロテインA処理上清を用いるそのようなPCV2/M.hyo配合物において実証されている(実施例7〜9参照)。本実施例において、この2価PCV2/M.hyo配合物を単価PRRSウイルス抗原と組み合わせる。
Claims (31)
- マイコプラズマ・ハイオニューモニエ(M.hyo)の全細胞調製物の可溶性部分およびブタサーコウイルス2型(PCV2)抗原が含まれる多価免疫原性組成物であって、該M.hyo調製物の可溶性部分が(i)IgGおよび(ii)免疫グロブリンに結合した抗原からなる免疫複合体の両方を実質的に含まない、前記組成物。
- M.hyo調製物の可溶性部分が免疫原性組成物に添加される前にプロテインAまたはプロテインGで処理されている、請求項1に記載の組成物。
- 組成物が使用準備済の液体組成物の形態である、請求項1または請求項2に記載の組成物。
- M.hyo調製物の可溶性部分が少なくとも1種類のM.hyoタンパク質抗原を含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物。
- M.hyo調製物の可溶性部分が2種類以上のM.hyoタンパク質抗原を含む、請求項4に記載の組成物。
- 組成物がブタにおいてM.hyoおよびPCV2に対する防御免疫応答を引き出す、請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物。
- PCV2抗原がキメラ1型−2型サーコウイルスの形態であり、前記のキメラウイルスがブタサーコウイルス2型のORF2タンパク質を発現する不活化組み換えブタサーコウイルス1型を含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
- PCV2抗原が組み替えORF2タンパク質の形態である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
- 組み換えORF2タンパク質がバキュロウイルスベクターから発現される、請求項8に記載の組成物。
- さらに少なくとも1種類の追加の抗原を含む、請求項4に記載の組成物。
- 少なくとも1種類の追加の抗原がブタにおいて疾患を引き起こし得る微生物に対して防御的である、請求項10に記載の組成物。
- 微生物が細菌、ウイルス、または原生動物を含む、請求項11に記載の組成物。
- 微生物がブタ生殖および呼吸症候群ウイルス(PRRSV)、ブタパルボウイルス(PPV)、ヘモフィルス・パラスイス、パスツレラ・マルトシダ、ストレプトコッカス・スイス(Streptococcum suis)、ストレプトコッカス・ヒカス、アクチノバチルス・プルロニューモニエ、ボルデテラ・ブロンキセプティカ、サルモネラ・コレラエスイス、サルモネラ・エンテリティディス、エリジペロスリックス・ルジオパシエ、マイコプラズマ・ハイオリニス(Mycoplama hyorhinis)、マイコプラズマ・ヒオシノヴィエ、レプトスピラ属の細菌、ローソニア・イントラセルラリス、ブタインフルエンザウイルス(SIV)、大腸菌抗原、ブラキスピラ・ヒオディセンテリア、ブタ呼吸器コロナウイルス、ブタ流行性下痢(PED)ウイルス、ロタウイルス、トルクテノウイルス(TTV)、ブタサイトメガロウイルス、ブタエンテロウイルス、脳心筋炎ウイルス、オーエスキー病(Aujesky’s Disease)、ブタコレラ(CSF)を引き起こす病原体、およびブタ伝染性胃腸炎を引き起こす病原体、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項12に記載の組成物。
- 組成物がさらにアジュバントを含む、請求項1〜13のいずれか1項に記載の組成物。
- アジュバントが水中油型アジュバント、ポリマーおよび水のアジュバント、油中水型アジュバント、水酸化アルミニウムアジュバント、ビタミンEアジュバントおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項14に記載の組成物。
- 組成物がさらに薬学的に許容可能なキャリヤーを含む、請求項1〜15のいずれか1項に記載の組成物。
- 組成物が1回量投与として投与された際にM.hyoおよびPCV2の両方に対する防御免疫応答を引き出す、請求項1〜16のいずれか1項に記載の組成物。
- 組成物が1回量投与として投与された際にM.hyo、PCV2およびブタに感染することが知られている少なくとも1種類の追加の微生物に対する防御免疫応答を引き出す、請求項11に記載の組成物。
- 請求項1に記載の組成物をブタに投与することを含む、ブタをマイコプラズマ・ハイオニューモニエ(M.hyo)およびPCV2に対して免疫化する方法。
- 組成物を筋内、皮内、経皮、または皮下投与する、請求項19に記載の方法。
- 組成物を1回量で投与する、請求項19または請求項20に記載の方法。
- M.hyo調製物の可溶性部分が少なくとも1種類のM.hyoタンパク質抗原を含む、請求項19〜21のいずれか1項に記載の方法。
- 組成物がブタに感染することが知られている微生物に対して防御的である少なくとも1種類の追加の抗原と合わせて投与される、請求項22に記載の方法。
- 微生物がブタ生殖および呼吸症候群ウイルス(PRRSV)、ブタパルボウイルス(PPV)、ヘモフィルス・パラスイス、パスツレラ・マルトシダ、ストレプトコッカス・スイス(Streptococcum suis)、ストレプトコッカス・ヒカス、アクチノバチルス・プルロニューモニエ、ボルデテラ・ブロンキセプティカ、サルモネラ・コレラエスイス、サルモネラ・エンテリティディス、エリジペロスリックス・ルジオパシエ、マイコプラズマ・ハイオリニス(Mycoplama hyorhinis)、マイコプラズマ・ヒオシノヴィエ、レプトスピラ属の細菌、ローソニア・イントラセルラリス、ブタインフルエンザウイルス(SIV)、大腸菌抗原、ブラキスピラ・ヒオディセンテリア、ブタ呼吸器コロナウイルス、ブタ流行性下痢(PED)ウイルス、ロタウイルス、トルクテノウイルス(TTV)、ブタサイトメガロウイルス、ブタエンテロウイルス、脳心筋炎ウイルス、オーエスキー病(Aujesky’s Disease)、ブタコレラ(CSF)を引き起こす病原体、およびブタ伝染性胃腸炎を引き起こす病原体、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項23に記載の方法。
- 組成物がM.hyoおよびPCV2の少なくとも一方に対する母系由来抗体を有するブタに投与される、請求項19〜24のいずれか1項に記載の方法。
- 組成物がM.hyoおよびPCV2の両方に対する母系由来抗体を有するブタに投与される、請求項25に記載の方法。
- 組成物が3週齢以上のブタに投与される、請求項19〜26のいずれか1項に記載の方法。
- PCV2抗原およびマイコプラズマ・ハイオニューモニエ(M.hyo)全細胞調製物の可溶性部分の両方が含まれる免疫原性組成物を含むボトルを含むキットであって、該M.hyo調製物の可溶性部分が(i)IgGおよび(ii)抗原/免疫グロブリン免疫複合体の両方を実質的に含まない、前記キット。
- さらに免疫原性組成物を投与するための情報を含有する取扱い説明書が含まれる、請求項28に記載のキット。
- ボトル中の免疫原性組成物が使用準備済の液体組成物として提供される、請求項28または請求項29に記載のキット。
- 免疫原性組成物を調製するための方法であって、該方法が以下の工程:
i)M.hyoを適切な培地中で18〜144時間の範囲の期間にわたって培養し;
ii)続いて該M.hyo培養物を不活化し;
iii)該不活化された培養液を回収し、ここで該不活化された培養液は可溶性液体画分および不溶性細胞性物質の両方を含むM.hyo全細胞調製物を含み;
iv)該可溶性液体画分を該不溶性細胞性物質から分離し;
v)IgGおよび抗原/免疫グロブリン免疫複合体の両方を該分離された可溶性液体画分から実質的に除去して該M.hyo全細胞調製物の可溶性部分を形成し;そして
vi)続いて該M.hyo全細胞調製物の可溶性部分をPCV2抗原と組み合わせる;
を含む、前記方法。
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