JP2015511637A - アフィニティークロマトグラフィーマトリックス - Google Patents
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Abstract
Description
用語「タンパク質」は、本明細書において、タンパク質並びにその断片を記載するために使用されている。すなわち、三次元構造を示すいかなるアミノ酸の鎖も用語「タンパク質」に含まれ、従ってタンパク質断片が包含される。
ADNKFNKEQQNAFYEILHLPNLNEEQRNGFIQSLKDDPSQSANLLAEAKKLNDAQAPK
配列番号6はプロテインZとして公知のタンパク質を規定する。
VDNKFNKEQQNAFYEILHLPNLNEEQRNAFIQSLKDDPSQSANLLAEAKKLNDAQAPK
プロテインZはSpAのBドメインに由来する合成の構築物であり、位置29のグリシンがアラニンに交換されている。例えば、Stahl et al、1999:Affinity fusions in Biotechnology:focus on protein A and protein G、in The Encyclopedia of Bioprocess Technology:Fermentation、Biocatalysis and Bioseparation.M.C.Fleckinger及びS.W.Drew編 John Wiley及びSons Inc.、New York、8−22参照。
VDAKFDKEQQNAFYEILELPNLTEEQRNAFIQSLKDDPSQSANLLAEAKKLNDAQAPKVDAKFDKEQQNAFYEILELPNLTEEQRNAFIQSLKDDPSQSANLLAEAKKLNDAQAPKC
幾つかの実施形態では、本四量体リガンドは配列番号11の配列を含む。
VDAKFDKEQQNAFYEILSLPNLTEEQRNAFIQSLKDDPSQSANLLAEAKKLNDAQAIKVDAKFDKEQQNAFYEILSLPNLTEEQRNAFIQSLKDDPSQSANLLAEAKKLNDAQAIKVDAKFDKEQQNAFYEILSLPNLTEEQRNAFIQSLKDDPSQSANLLAEAKKLNDAQAIKVDAKFDKEQQNAFYEILSLPNLTEEQRNAFIQSLKDDPSQSANLLAEAKKLNDAQAIKC
幾つかの実施形態では、本四量体リガンドは配列番号12の配列を含む。
VDAKFDKEQQNAFYEILSLPNLTEEQRAAFIQSLKDDPSQSANLLAEAKKLNDAQAPKVDAKFDKEQQNAFYEILSLPNLTEEQRAAFIQSLKDDPSQSANLLAEAKKLNDAQAPKVDAKFDKEQQNAFYEILSLPNLTEEQRAAFIQSLKDDPSQSANLAEAKKLNDAQAPKVDAKFDKEQQNAFYEILSLPNLTEEQRAAFIQSLKDDPSQSANLLAEAKKLNDAQAPKC
幾つかの実施形態では、本四量体リガンドは配列番号13の配列を含む。
VDAKFDKEQQNAFYEILSLPNLTEEQRAAFIQSLKDDPSQSANLLAEAKKLNDAQAIKVDAKFDKEQQNAFYEILSLPNLTEEQRAAFIQSLKDDPSQSANLLAEAKKLNDAQAIKVDAKFDKEQQNAFYEILSLPNLTEEQRAAFIQSLKDDPSQSANLAEAKKLNDAQAIKVDAKFDKEQQNAFYEILSLPNLTEEQRAAFIQSLKDDPSQSANLLAEAKKLNDAQAIKC
幾つかの実施形態では、タンパク質はさらにC末端のシステインを含む。システインは、本発明のタンパク質のC末端の単量体に直接結合することができるし、又は一続き、好ましくは0〜15のアミノ酸、例えば0〜5、0〜10又は5〜10のアミノ酸の範囲のアミノ酸を介して結合することもできる。また好ましくは、この一続きは、アルカリ性環境で、突然変異したタンパク質の性質を損なわない程充分に安定であるべきである。このために、一続きがアスパラギンを含有しなければ有利である。加えて、一続きがグルタミンを含有しなければ有利であることができる。C末端のシステインを有することの利点は、タンパク質のエンドポイントカップリングが、システインチオールと支持体上の親電子性の基との反応によって達成することができるということである。これは、結合能力にとって重要なカップリングしたタンパク質の優れた可動性を提供する。
a)上記実施形態のいずれかによるアフィニティー分離マトリックスを準備し、
b)Fc含有タンパク質及び少なくとも1種の他の物質を含む溶液を準備し、
c)溶液を分離マトリックスと接触させ、
d)場合により、分離マトリックスを少なくとも1種の洗浄用緩衝液で洗浄し、
e)分離マトリックスを溶出バッファー、又はpHが低下する溶出バッファー勾配で溶出して、Fc含有タンパク質を含む溶出液を得、
f)溶出液を回収する
工程を含む、Fc含有タンパク質を他の物質から分離する方法に関する。
a)Fc含有タンパク質及び少なくとも1種の他の物質を含む溶液を準備し、
b)Fc含有タンパク質及び他の物質の少なくとも一部が分離マトリックスに吸着する条件下で溶液を分離マトリックスに接触させ、
c)場合により、分離マトリックスを少なくとも1種の洗浄用緩衝液で洗浄し、
d)pHが低下する溶出バッファー勾配を用いて分離マトリックスを溶出させ、ここで溶出バッファー勾配の少なくとも一部は6.0〜4.0のpH範囲にあり、
e)工程d)で得られた溶出液中のFc含有タンパク質及び他の物質の含有量を測定し、
f)Fc含有タンパク質の少なくとも90%、例えば少なくとも95%が溶出し、吸着した他の物質の25%未満、例えば10%未満が溶出するバッファー勾配のpHを有する溶出バッファーを選択する
工程を含む。
定義されたアミノ酸置換体をコードするオリゴヌクレオチドを用いるツーステップPCRにより部位特異的な突然変異誘発を行った。鋳型として、野生型のZ(配列番号6)又は突然変異したZ(2以上の突然変異体を創成した)の単一のドメインを含有するプラスミドを使用した。PCR断片を大腸菌(E.coli)発現ベクター(pGO)に連結した。DNA配列決定法を使用して挿入された断片の正しい配列を確認した。
構築物を、標準的な媒体内においてE.coli K12の発酵により細菌のペリプラズム内で発現させた。発酵後細胞を熱処理してペリプラズムの中味を媒体中に放出させた。媒体中に放出された構築物を、0.2μmの細孔径を有する膜を用いた精密ろ過により回収した。
使用したベースマトリックスは平均直径85ミクロンの堅い架橋アガロースビーズであり、米国特許第6602990号の方法に従って製造され、細孔径はGel Filtration Principles and Methods,Pharmacia LKB Biotechnology 1991,pp 6−13に記載されている方法に従ってMw110kDaのデキストランに対して0.70の逆ゲルろ過クロマトグラフィーKav値に対応する。
50mlのFalconチューブ内の20mLのリガンド溶液(50mg/mL)に、169mgのNaHCO3、21mgのNa2CO3、175mgのNaCl及び7mgのEDTAを加えた。Falconチューブをローラーテーブル上に5〜10分間載せた後、77mgのDTEを加えた。還元を45分より長く続行した。その後リガンド溶液を、Sephadex G−25を充填したPD10カラム上で脱塩した。276nmのUV吸収を測定することによって、脱塩した溶液中のリガンド含有量を決定した。
変異体Z(H18E)2(配列番号9):各々がH18E置換(Z(H18E)2)を含有するプロテインZの2つのコピーを含有するリガンド二量体、リガンド密度5.2mg/ml、
比較プロトタイプZ2(配列番号9と類似だが、H18はEに置換されてない):プロテインZvar2(Z2)の2つのコピーを含有するリガンド二量体、リガンド密度5.9mg/ml、
変異体Z(H18S,P57I)4(配列番号11):各々がH18S,P57I置換Z(H18S,P57I)4を含有するプロテインZの4つのコピーを含有するリガンド四量体、リガンド密度5.3mg/ml、
変異体Z(H18S,N28A)4(配列番号12):各々がH18S,N28A置換を含有するプロテインZの4つのコピーを含有するリガンド四量体、リガンド密度6.9mg/ml、
比較プロトタイプZ4(配列番号11と類似だが、H18とP57はそれぞれSとIに置換されてない):プロテインZvar2(Z2)の4つのコピーを含有するリガンド四量体、リガンド密度6.0mg/ml、
比較プロトタイプZ(H18S)4(配列番号12と類似だが、N28はAに置換されてない):各々がH18S置換を含有するプロテインZの4つのコピーを含有するリガンド四量体、リガンド密度6.7mg/ml、
比較プロトタイプZ(N28A)4(配列番号12と類似だが、H18はSに置換されてない):各々がN28A置換を含有するプロテインZの4つのコピーを含有するリガンド四量体、リガンド密度7.7mg/ml。
Gammanorm 165mg/ml(Octapharma)、平衡化バッファー中1mg/mlに希釈。
APBリン酸塩バッファー20mM+0.15M NaCl、pH7.4(Elsichrom AB)。
クエン酸塩バッファー0.1M、pH6
クエン酸塩バッファー0.1M、pH3。
0.1M NaOH。
貫流容量(breakthrough capacity)は、AKTAExplorer 10システムを用いて2.4分の滞留時間で決定された。安定なベースラインが得られるまで平衡バッファーをバイパスカラムに貫流させた。これは、オートゼロ化(auto zeroing)の前に行った。試料は、100%UVシグナルが得られるまでバイパスを通して適用した。その後、安定なベースラインが得られるまで再び平衡バッファーをカラムに適用した。最大吸光度の85%のUVシグナルに達するまで試料をカラムにロードした。その後、UVシグナルが最大吸光度の20%になるまでカラムを平衡バッファーにより流量0.5ml/minで洗浄した。タンパク質は、0.5ml/minの流量でpH6.0から出発しpH3.0で終了するまで10カラム容積に渡り直線勾配で溶出した。その後、カラムを流量0.5ml/minの0.1M NaOHで清浄化し、平衡バッファーで再平衡化した後20%エタノールを加えた。この最後の工程は、100%UVシグナルが得られるまでバイパスカラムを通して試料をロードすることにより試料濃度をチェックするためのものであった。
Asub = 非結合性IgGサブクラスによる吸光度寄与;
A(V) = 所与の適用容積での吸光度;
Vc = カラム容積;
Vapp = 10%貫流までの適用容積;
Vsys = システムの死容積;
C0 = 供給材料濃度。
Claims (32)
- ブドウ球菌プロテインA(E、D、A、B、C)若しくはプロテインZの1以上の突然変異した免疫グロブリン結合性ドメイン(単量体)又はその機能性変異体を含む免疫グロブリン結合性タンパク質であって、1以上の突然変異した単量体の少なくとも1つにおいて、プロテインAのBドメイン又はプロテインZのH18に対応する位置のアスパラギン又はヒスチジンがプロリン又はアスパラギンではない第1のアミノ酸残基で置換されており、位置57のアミノ酸残基がプロリンであり、位置28のアミノ酸残基がアスパラギンである場合、プロテインAのBドメイン又はプロテインZのH18に対応する位置のアミノ酸残基がセリン、スレオニン又はリシンではない、タンパク質。
- さらに、位置57のプロリン及び位置28のアスパラギンの少なくとも1つが第2のアミノ酸残基で置換されている、請求項1記載のタンパク質。
- 位置57及び28のアミノ酸残基のいずれもプロリン又はアスパラギンではない、請求項1記載のタンパク質。
- 位置18のアミノ酸残基がセリン、グルタミン酸、アスパラギン酸、スレオニン及びリシンからなる群から選択される、請求項1乃至請求項3のいずれか1項記載のタンパク質。
- 位置57及び28のアミノ酸残基の少なくとも1つがアラニン及びイソロイシンからなる群から選択される、請求項1乃至請求項4のいずれか1項記載のタンパク質。
- タンパク質が、配列番号5、6、7又は8で定義される親の分子から誘導された1以上の突然変異した単量体を含み、突然変異がH18E、H18S,N28A、H18S,P57I、N28A,P57I及びH18S,N28A,P57Iからなる群から選択される、請求項1乃至請求項5のいずれか1項記載のタンパク質。
- タンパク質が配列番号14、16、17、又は18で定義される1以上の突然変異した単量体を含む、請求項1乃至請求項6のいずれか1項記載のタンパク質。
- 少なくとも2つの突然変異した単量体、例えば3、4、5又は6つの単量体を含む、請求項1乃至請求項7のいずれか1項記載のタンパク質。
- さらに、C末端のシステインを含む、請求項1乃至請求項8のいずれか1項記載のタンパク質。
- 支持体にカップリングした、請求項1乃至請求項9のいずれか1項記載のタンパク質を含むアフィニティー分離マトリックス。
- 支持体にカップリングした、5〜15mg/ml、例えば6〜11mg/mlのタンパク質を含む、請求項10記載のマトリックス。
- タンパク質がチオエーテル架橋を介して支持体にカップリングしている、請求項10又は請求項11記載のマトリックス。
- タンパク質がC末端のシステインを介してカップリングしている、請求項10又は請求項11記載のマトリックス。
- 支持体が多糖のようなポリヒドロキシポリマーを含む、請求項10乃至請求項13のいずれか1項記載のマトリックス。
- 支持体が寒天又はアガロースを含む、請求項14記載のマトリックス。
- 支持体が、例えばヒドロキシアルキルエーテル架橋により架橋されている、請求項10乃至請求項15のいずれか1項記載のマトリックス。
- Fc含有タンパク質を他の物質から分離する方法であって、
g)請求項10乃至請求項16のいずれか1項記載のアフィニティー分離マトリックスを準備し、
h)Fc含有タンパク質及び少なくとも1種の他の物質を含む溶液を準備し、
i)接触させるing 溶液 with 分離マトリックス;
j)場合により、分離マトリックスを少なくとも1種の洗浄用緩衝液で洗浄し、
k)分離マトリックスを、溶出バッファー、又はpHが低下する溶出バッファー勾配で溶出して、Fc含有タンパク質を含む溶出液を得、
l)溶出液を回収する
工程を含み、溶出バッファーが4.0〜6.0のpHを有するか、又は溶出バッファー勾配の少なくとも一部が6.0〜4.0のpH範囲範囲内である、方法。 - さらに、溶出バッファーのpH又は工程e)の終了時の溶出バッファー勾配のpHより少なくとも0.1pH単位低いpHを有するストリッピングバッファーを用いて分離マトリックスをストリッピングする工程g)を含む、請求項17記載の方法。
- 溶液が宿主細胞タンパク質、例えばCHO細胞又は大腸菌タンパク質を含む、請求項17又は18記載の方法。
- 宿主細胞タンパク質が工程g)中に脱着される、請求項19記載の方法。
- 溶液が、Fc含有タンパク質の凝集体を、例えば溶液中のFc含有タンパク質の総量に基づいて計算して少なくとも1%、少なくとも5%又は少なくとも10%の凝集体を含む、請求項17乃至請求項20のいずれか1項記載の方法。
- 凝集体が工程g)中に脱着される、請求項21記載の方法。
- 回収された溶出液中の凝集体含有率が、回収された溶出液中のFc含有タンパク質の総量に基づいて計算して1%未満、例えば0.5%未満又は0.2%未満の凝集体である、請求項21又は22記載の方法。
- 溶出バッファー又は溶出バッファー勾配が、酢酸イオン、クエン酸イオン、グリシン、コハク酸イオン、リン酸イオン、及びギ酸イオンからなる群から選択される少なくとも1種のアニオン種を含む、請求項17乃至請求項23のいずれか1項記載の方法。
- 溶出バッファー又は溶出バッファー勾配が少なくとも1種の溶出添加剤、例えばアルギニン又は尿素を含む、請求項17乃至請求項24のいずれか1項記載の方法。
- 工程f)で溶出液がプールに収集され、プールのpHが溶出バッファーのpH又は工程e)の終了時の溶出バッファー勾配のpHより少なくとも0.5pH単位高い、請求項17乃至請求項25のいずれか1項記載の方法。
- さらに、場合により工程g)の後に実施される、pH13〜14のアルカリ性溶液、例えば0.1M〜0.5Mの水酸化ナトリウムを含む溶液の適用によりマトリックスを清浄化する工程h)を含む、請求項17乃至請求項26のいずれか1項記載の方法。
- さらに、溶出液又はプールのpHを調節することなく溶出液又はプールをカチオン交換樹脂に適用する工程i)を含む、請求項17乃至請求項26のいずれか1項記載の方法。
- さらに、工程i)の前に溶媒−洗浄剤ウィルス不活化工程を含む、請求項27記載の方法。
- Fc含有タンパク質が吸着された、請求項10乃至請求項16のいずれか1項記載のマトリックスのための溶出バッファーを選択する方法であって、
a)Fc含有タンパク質及び少なくとも1種の他の物質を含む溶液を準備し、
b)Fc含有タンパク質及び他の物質の少なくとも一部が分離マトリックスに吸着する条件下で溶液を分離マトリックスと接触させ、
c)場合により、分離マトリックスを少なくとも1種の洗浄用緩衝液で洗浄し、
d)pHが低下する溶出バッファー勾配を用いて分離マトリックスを溶出し、ここで溶出バッファー勾配の少なくとも一部は6.0〜4.0のpH範囲内であり、
e)工程d)で得られた溶出液中のFc含有タンパク質及び他の物質の含有量を測定し、
f)Fc含有タンパク質の少なくとも90%、例えば少なくとも95%が溶出し、吸着された他の物質の25%未満、例えば10%未満が溶出する、バッファー勾配のpHを有する溶出バッファーを選択する
工程を含む、方法。 - 他の物質が宿主細胞タンパク質、例えばCHO細胞タンパク質、又はFc含有タンパク質の凝集体を含む、請求項30記載の方法。
- さらに、Fc含有タンパク質の10%未満、例えば5%未満が溶出する、バッファー勾配のpHを有する少なくとも1種の洗浄用緩衝液を選択する工程g)を含む、請求項30又は請求項31記載の方法。
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