JP2015507631A - ４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸ピナコールエステルの形成方法およびその使用方法 - Google Patents

４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸ピナコールエステルの形成方法およびその使用方法 Download PDF

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Abstract

本方法は、４−クロロ−２−フルオロ−３置換−フェニルボロン酸ピナコールエステルを形成することを含む。該方法は、１−クロロ−３−フルオロ−２−置換ベンゼンをアルキルリチウムと接触させて、リチウム化された１−クロロ−３−フルオロ−２−置換ベンゼンを形成するステップを含む。リチウム化された１−クロロ−３−フルオロ−２−置換ベンゼンを求電子性ボロン酸誘導体と接触させると、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロナートが形成される。４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロナートを塩基水溶液と反応させると、（４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニル）トリヒドロキシボラートが形成される。（４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニル）トリヒドロキシボラートを酸と反応させると、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニルボロン酸が形成される。４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニルボロン酸を２，３−ジメチル−２，３−ブタンジオールと反応させると、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニルボロン酸ピナコールエステルが形成される。４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸ピナコールエステルを使用して、６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−置換フェニル）４アミノピコリナートを生成する方法も開示する。

Description

優先権の主張
本願は、２０１１年１２月３０日出願の米国特許仮出願第６１／５８２，１７３号、「４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸ピナコールエステルの形成方法およびその使用方法」の出願日における利益を主張するものである。
本開示の実施形態は、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸ピナコールエステルの形成方法、および４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸ピナコールエステルの使用方法に関する。本開示の実施形態はまた、２−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（ＰＢＥ−ピナコール）の形成方法、およびその使用方法に関する。
４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸（ＰＢＡ）および２−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３，２−ジオキサボリナン（ＰＢＥ）は、除草剤として有用な、６−（ポリ置換アリール）−４−アミノピコリナート化合物および２−（ポリ置換アリール）−６−アミノ−４−ピリミジンカルボン酸化合物を調製するのに有用な中間体である。１，３−プロパンジオールを使用してＰＢＡをエステル化すると、ＰＢＥを形成することができる。
いくつかの操作では、ＰＢＡなどの４−クロロ−２−フルオロ−置換−フェニルボロン酸、またはＰＢＥなどの４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸エステルを効率的に結晶化できることが望ましい場合がある。例えば、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸エステル結晶固体は、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸エステル溶液よりも保存し輸送するのに好都合な場合がある。不都合なことには、ＰＢＥは融点が相対的に低く、それによってＰＢＥの効率的な結晶化が損なわれるか、または妨げられる場合がある。ＰＢＥの融点は３９〜４１℃である。したがって、融点が相対的に高く、効率的に形成することができ、除草剤中間体の生成などの後過程で効率的に使用され得る、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸エステルが依然として必要である。
本開示の一実施形態は、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸ピナコールエステルの形成方法を含み、該方法は、１−クロロ−３−フルオロ−２−置換ベンゼンをアルキルリチウムと接触させて、リチウム化された１−クロロ−３−フルオロ−２−置換ベンゼンを形成するステップを含む。リチウム化された１−クロロ−３−フルオロ−２−置換ベンゼンを求電子性ボロン酸誘導体と接触させると、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロナートを形成することができる。４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロナートを塩基水溶液と反応させると、（４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニル）トリヒドロキシボラートを形成することができる。（４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニル）トリヒドロキシボラートを酸と反応させると、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸を形成することができる。４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸は、２，３−ジメチル−２，３−ブタンジオールと反応させることができる。
本開示の別の実施形態は、２−（４−クロロ−２−フルロ−３−メトキシルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの形成方法を含み、該方法は、２−クロロ−６−フルオロアニソールをｎ−ブチルリチウムと接触させて、６−クロロ−２−フルオロ−３−リチオアニソールを形成するステップを含む。６−クロロ−２−フルオロ−３−リチオアニソールをホウ酸トリメチルと接触させると、４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸ジメチルを形成することができる。４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸ジメチルを水酸化カリウム水溶液と反応させると、（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）トリヒドロキシホウ酸カリウムを形成することができる。次に、（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）トリヒドロキシホウ酸カリウムを塩酸水溶液と反応させると、４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸を形成することができる。４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸は、２，３−ジメチル−２，３−ブタンジオールと反応させることができる。
本開示のさらに別の実施形態は、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸ピナコールエステルの使用方法を含み、該方法は、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸ピナコールエステルを４−アセトアミド−３，６−ジクロロピコリン酸メチルと反応させて、６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニル）−４−アミノピコリナートを生成するステップを含む。
本開示のまたさらなる別の実施形態は、２，３−ジメチル−２，３−ブタンジオールを、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸を含む溶液に導入することによって生成され、およそ９０％超の収率で得られる、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸ピナコールエステルを含む。
４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸ピナコールエステル、例えばＰＢＥ−ピナコールの形成方法、ならびに４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸ピナコールエステルの使用方法が開示される。１−クロロ−３−フルオロ−２−置換ベンゼンをアルキルリチウムおよび求電子性ボロン酸誘導体と反応させると、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロナートを形成することができる。４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロナートは、それを塩基水溶液で処理した後に酸性化することによって、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸に変換することができる。４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸を２，３−ジメチル−２，３−ブタンジオール（ピナコール）と縮合させると、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸ピナコールエステルを形成することができる。４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸ピナコールエステルを、鈴木カップリング反応などのさらなる反応で使用すると、６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニル）−４−アミノピコリナートなどの追加の化合物を生成することができる。
４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸ピナコールエステルを、１−クロロ−３−フルオロ−２−置換ベンゼンから調製するための反応スキームを、以下に示す。
Figure 2015507631
 式中、Ｘは、Ｆ、ＯＲ１またはＮＲ２Ｒ３であり、Ｙは、ＨまたはＦであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のそれぞれは、独立に、メチル基、エチル基、プロピル基またはブチル基である。反応スキームを以下に詳説する。
アルキルリチウムを、１−クロロ−３−フルオロ−２−置換ベンゼンに添加または導入すると、１−クロロ−３−フルオロ−２−置換ベンゼンとアルキルリチウムのリチウム化反応を容易にし、リチウム化された１−クロロ−３−フルオロ−２−置換ベンゼンを含む反応混合物を形成することができる。少なくともいくつかの実施形態では、１−クロロ−３−フルオロ−２−置換ベンゼンは、２−クロロ−６−フルオロアニソール（２，６−ＣＦＡ）である。１−クロロ−３−フルオロ−２−置換ベンゼンは、従来技術によって生成することができるが、本明細書では詳説しない。アルキルリチウムは、リチウムおよびアルキル官能基（すなわち、直鎖、分岐鎖または環式配置のもの）、例えばメチル、エチル、１−メチルエチル、プロピル、シクロプロピル、ブチル、１，１−ジメチルエチル、シクロブチル、１−メチルプロピルまたはヘキシルを含む任意の化合物であってよい。非限定的な例として、アルキルリチウムには、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムまたはプロピルリチウムが含まれ得る。１つまたは複数の実施形態では、アルキルリチウムは、ｎ−ＢｕＬｉである。アルキルリチウムは、限定されるものではないが、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ．（ＭＯ州セントルイス）を含む数々の供給源から市販されている。１−クロロ−３−フルオロ−２−置換ベンゼンが２，６−ＣＦＡであり、アルキルリチウムがｎ−ＢｕＬｉである実施形態では、リチウム化された１−クロロ−３−フルオロ−２−置換ベンゼンは、６−クロロ−２−フルオロ−３−リチオアニソール（Ｌｉ−２，６−ＣＦＡ）となり得る。
リチウム化反応は、１−クロロ−３−フルオロ−２−置換ベンゼンが少なくとも部分的に可溶性を示す不活性な有機溶媒中で実施することができる。１つまたは複数の実施形態では、１−クロロ−３−フルオロ−２−置換ベンゼンは、不活性な有機溶媒に少なくとも実質的に溶解する。不活性な有機溶媒には、Ｃ５〜Ｃ８炭化水素（すなわち、直鎖、分岐または環式配置のもの）、例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、イソ−オクタン、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンを含むグリコールエーテル）またはその組合せが含まれ得るが、それらに限定されるものではない。少なくともいくつかの実施形態では、不活性な有機溶媒は、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）である。
アルキルリチウムは、１−クロロ−３−フルオロ−２−置換ベンゼンに対して少なくとも１モル当量で使用することができる。アルキルリチウムは、１−クロロ−３−フルオロ−２−置換ベンゼン化合物に対してわずかな過剰で添加することができ、例えば１−クロロ−３−フルオロ−２−置換ベンゼンに対して約１％〜約１０％モル過剰で、または１−クロロ−３−フルオロ−２−置換ベンゼンに対して約２％〜約５％モル過剰で添加することができる。リチウム化反応は、無水条件下、大気圧またはそれ以上の圧力下で、約−３０℃以下、好ましくは−５０℃未満、例えば約−６５℃未満の温度で実施することができる。反応混合物は、フルオロ置換基が結合する炭素原子（Ｃ３）と、Ｙ基が結合する別の炭素原子（Ｃ５）との間の位置（Ｃ４）において、１−クロロ−３−フルオロ−２−置換ベンゼンの脱プロトン化を容易にするのに十分な時間をかけてかき混ぜてもよい（例えば、撹拌、超音波によるかき混ぜ、格納容器の振とうによって）。リチウム化反応は、窒素（Ｎ２）雰囲気などの不活性雰囲気下で実施することができる。
求電子性ボロン酸誘導体を、反応混合物に添加または導入して、リチウム化された１−クロロ−３−フルオロ−２−置換ベンゼンと反応または接触させると、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロナートを含むフェニルボロナート溶液を形成することができる。求電子性ボロン酸誘導体は、ホウ酸トリアルキル、例えばホウ酸トリメチル（Ｂ（ＯＭｅ）３）、ホウ酸トリエチル（Ｂ（ＯＥｔ）３）またはホウ酸トリイソプロピル（Ｂ（Ｏｉ−Ｐｒ）３）であってよい。少なくともいくつかの実施形態では、求電子性ボロン酸誘導体は、Ｂ（ＯＭｅ）３である。求電子性ボロン酸誘導体がＢ（ＯＭｅ）３であり、リチウム化された１−クロロ−３−フルオロ−２−置換ベンゼンがＬｉ−２，６−ＣＦＡである実施形態では、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロナートは、４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸ジメチル（ＰＢＡ−ｄｉＭｅ）となり得る。求電子性ボロン酸誘導体は、反応混合物の温度を−３０℃以下、好ましくは−５０℃未満、例えば約−６５℃未満に維持しながら、ゆっくり添加することができる。反応混合物は、求電子性ボロン酸誘導体が、リチウム化された１−クロロ−３−フルオロ−２−置換ベンゼンと反応するのに十分な時間をかけてかき混ぜてもよい。反応が終了するまでには、塩を加えた（salinated）フェニルボロナート溶液は、約２０℃〜約２５℃（例えば、周囲温度）の範囲内の温度を有し得る。
塩基水溶液を、フェニルボロナート溶液に添加または導入して、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロナートと反応させるか、またはそれを加水分解させると、（４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニル）トリヒドロキシボラートを含む第１の多相溶液を形成することができる。塩基水溶液は、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロナートを加水分解するのに十分な強度の塩基を含むことができる。非限定的な例として、塩基水溶液は、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）またはその組合せを含み得る。少なくともいくつかの実施形態では、塩基水溶液は、ＫＯＨ水溶液である。４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロナートがＰＢＡ−ｄｉＭｅであり、塩基水溶液がＫＯＨである実施形態では、（４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニル）トリヒドロキシボラートは、（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）トリヒドロキシホウ酸カリウム（ＰＢＡ−Ｋ）となり得る。塩基水溶液をフェニルボロナート溶液に添加または導入することによって、フェニルボロナート溶液よりも高い温度を有する第１の多相溶液を得ることができる。場合によって、第１の多相溶液の温度が、約２５℃〜約３０℃の範囲内に維持されるように制御するために、冷却手段（例えば、反応容器のための水浴）が提供されてもよい。第１の多相溶液は、塩基水溶液が４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロナートを加水分解するのに十分な時間をかけてかき混ぜてもよい。次に、第１の多相溶液を、第１の有機相と第１の水相に分離することができる（例えば、第１の多相溶液を、分離容器、例えば分液漏斗に移すことによって）。第１の有機相は破棄してもよいが、（４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニル）トリヒドロキシボラートを含む第１の水相は、以下に詳説する通りさらに処理され得る。
少なくとも１つの酸を、第１の水相に添加または導入して、（４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニル）トリヒドロキシボラートと反応させるか、またはそれをプロトン化すると、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸を含むフェニルボロン酸溶液を形成することができる。非限定的な例として、少なくとも１つの酸には、塩酸（ＨＣｌ）が含まれ得る。他の酸には、臭化水素酸（ＨＢｒ）、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）、メタンスルホン酸およびパラ−トルエンスルホン酸が含まれる。少なくとも１つの酸は、純粋な状態で使用することができ、または溶媒で希釈することもできる。少なくともいくつかの実施形態では、酸は、６ＭのＨＣｌ水溶液である。（４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニル）トリヒドロキシボラートに対して、等モル量または過剰量の少なくとも１つの酸を使用することができる。（４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニル）トリヒドロキシボラートがＰＢＡ−Ｋである実施形態では、形成される４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸は、４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸（ＰＢＡ）となり得る。場合によって、フェニルボロン酸溶液の温度が、約２５℃〜約３０℃の範囲内に維持されるように制御するために、冷却手段が提供されてもよい。フェニルボロン酸溶液は、（４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニル）トリヒドロキシボラートを４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸に実質的に変換するのに十分な時間をかけてかき混ぜてもよい。
水混和性溶媒を、フェニルボロン酸溶液に添加または導入すると、第２の多相溶液を形成することができる。４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸は、フェニルボロン酸溶液に対する可溶性と比較して、水混和性の有機溶媒に対して実質的な可溶性を示すことができ、したがって、第２の多相溶液は、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸および水混和性溶媒を含む、第２の有機相を有することができる。第２の有機相は、不活性な有機溶媒および水を含むこともできる。水混和性の有機溶媒は、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸を伴うその後の反応に対して適合性を示すことができ、したがって溶媒を変更しなくても済む。非限定的な例として、水混和性溶媒は、４−メチル−２−ペンタノン（すなわち、メチルイソブチルケトン）（ＭＩＢＫ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）またはその組合せであり得る。特定の一実施形態では、トルエンを使用することもできる。少なくともいくつかの実施形態では、水混和性溶媒はＭＩＢＫである。場合によって、塩化カリウム（ＫＣｌ）、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、塩化カルシウム（ＣａＣｌ２）、臭化ナトリウム（ＮａＢｒ）、臭化カリウム（ＫＢｒ）、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）、塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ）、またはその組合せなどの塩を、第１の多相溶液の水相、フェニルボロン酸溶液および第２の多相溶液の少なくとも１つに添加または導入して、第２の有機相中の水量を最小限に抑えることができる。次に、第２の有機相を、第２の多相溶液の第２の水相から分離することができる（例えば、分液漏斗によって）。場合によって、第２の有機相を、減圧下でまたは結晶化によって脱溶媒和して、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸を固体として単離することができる。
ピナコールを、第２の有機相または４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸を含む溶液（例えば、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸を固体として単離し、次に溶媒、例えばＭＩＢＫ、ＭｅＣＮ、ＥｔＯＡｃまたはその組合せに溶解する）に添加または導入すると、ピナコールと４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸との縮合反応を容易にし、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸ピナコールエステルを含むピナコールエステル溶液を形成することができる。ピナコールは、純粋な状態で使用することができ、または水混和性溶媒、例えばＭＩＢＫ、ＭｅＣＮ、ＥｔＯＡｃもしくはその組合せに入れて使用することもできる。少なくともいくつかの実施形態では、ピナコールは、ＭＩＢＫで溶媒和されている。４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸がＰＢＡである実施形態では、縮合反応によってＰＢＥ−ピナコールを形成することができる。４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸ピナコールエステルは、溶液に残存していてもよく、さらに濃縮または乾燥させずにその後の反応で直接使用することができる。場合によって、ピナコールエステル溶液を、減圧下でまたは結晶化によって脱溶媒和して、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸ピナコールエステルを結晶固体として単離することができる。
以下に詳説する反応スキームは、２，６−ＣＦＡからＰＢＥ−ピナコールへの典型的な変換を例示するものである。
Figure 2015507631
 ２，６−ＣＦＡを、無水ＤＭＥ中ｎ−ＢｕＬｉと、−３０℃以下、好ましくは−５０℃未満、例えば約−６５℃未満の温度で反応させると、Ｌｉ−２，６−ＣＦＡを含む反応混合物を形成することができる。Ｂ（ＯＭｅ）３を反応混合物に添加または導入して、Ｌｉ−２，６，ＣＦＡと接触させると、ＰＢＡ−ｄｉＭｅを含むフェニルボロナート溶液を形成することができる。ＫＯＨ水溶液を周囲温度でフェニルボロナート溶液に添加または導入して、ＰＢＡ−ｄｉＭｅと反応させると、ＰＢＡ−Ｋを含む第１の多相溶液を形成することができる。かき混ぜた後、第１の多相溶液の第１の水相と第１の有機相を分離することができる。ＰＢＡ−Ｋを含む第１の水相を、６ＭのＨＣｌ水溶液で酸性にし、かき混ぜると、ＰＢＡを含むフェニルボロン酸溶液を形成することができる。ＭＩＢＫをフェニルボロン酸溶液に添加または導入すると、ＰＢＡ、ＤＭＥおよびＭＩＢＫを含む第２の有機相を有する第２の多相溶液を形成することができる。第２の有機相を分離し、ＭＩＢＫ中でピナコールと反応させると、ＰＢＥ−ピナコールを含むピナコールエステル溶液を形成することができる。ＰＢＥ−ピナコールの収率は、約９０％以上、例えば約９５％以上であり得る。
ピナコールエステル溶液または４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸ピナコールエステル結晶固体は、鈴木カップリング反応などのさらなる化学反応で利用できる。非限定的な例として、ピナコールエステル溶液（または４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸ピナコールエステル結晶固体）を、４−アセトアミド−３，６−ジクロロピコリン酸メチル（すなわち、アセチル化アミノピラリドメチルエステル）（ＡｃＡＰ−Ｍｅ）とクロスカップリング反応させると、６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニル）−４−アミノピコリナート、例えば４−アセトアミド−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピコリン酸メチル（Ａｃ７２９−Ｍｅ）を生成または形成することができる。ＰＢＥ−ピナコールを使用すると、２−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−アミノ−４−ピリミジンカルボン酸を生成することができる。ＰＢＥ−ピナコールとのカップリングパートナーは、６−アセトアミド−２−クロロピリミジン−４−カルボン酸メチル、またはその非保護形態である６−アミノ−２−クロロピリミジン−４−カルボン酸であってよい。クロスカップリング反応は、パラジウム触媒、配位子および塩基の存在下で生じ得る。少なくともいくつかの実施形態では、パラジウム触媒は、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）であり、塩基は、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）水溶液であり、配位子は、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）である。ＡｃＡＰ−Ｍｅは、純粋な状態で使用することができ、またはＭＩＢＫ、ＭｅＣＮ、ＥｔＯＡｃ、水もしくはその組合せなどの溶媒に入れて提供することができる。
パラジウム触媒、配位子および塩基を、ＡｃＡＰ−Ｍｅおよびピナコールエステル溶液（または４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸ピナコールエステル結晶固体）を含む脱酸素化混合物に添加すると、カップリング反応混合物を形成することができる。カップリング反応混合物を、約４０℃〜約７０℃の範囲の温度で、クロスカップリング反応が完了するのに十分な時間をかけてかき混ぜると、６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニル）−４−アミノピコリナートを含む第３の有機相を有する第３の多相溶液を形成することができる。パラジウム触媒は除去することができ（例えば、第３の多相溶液をセライトに曝露することによって）、第３の有機相は、分離または抽出することができる。カップリング反応混合物がＰＢＥ−ピナコールおよびＡｃＡＰ−Ｍｅを含む実施形態では、Ａｃ７２９−Ｍｅの収率は、約８５％超、例えば約８７％超、または約９０％超であり得る。
４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸ピナコールエステルは、一般に高収率で形成することができ（例えば、収率９０％以上のＰＢＥ−ピナコール）、一般に高収率の所望の生成物（例えば、収率８５％以上のＡｃ７２９−Ｍｅ）を得るための中間体として使用することができる。４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸ピナコールエステルは、相対的に高い融点を有することもでき（例えば、ＰＢＥ−ピナコールは約６１℃〜約６２℃）、それにより４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸ピナコールエステルを結晶固体として効率的に単離することができる。４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸ピナコールエステルを結晶固体として単離できることにより、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸エステル溶液の保存、輸送および使用の少なくとも１つが不自由または不都合となるであろう操作において、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸ピナコールエステルの使用が可能となる。
以下の実施例は、本開示の実施形態をより詳細に説明するものである。これらの実施例は、本発明の範囲に関して包括的または排他的なものであると解釈されるべきでない。
（実施例）
ＰＢＡの合成および単離
２，６−ＣＦＡ（１０．０ｇ、６２．２８ｍｍｏｌ）を秤量して別個のフラスコに入れ、熱電対温度プローブ、撹拌子およびＮ２吸気口を備えた５００ｍｌの三つ口丸底フラスコに移した。フラスコを無水ＤＭＥですすいだ。追加のＤＭＥを反応フラスコに添加して、総体積１０６ｍｌのＤＭＥを得た。反応物を、ドライアイス／アセトン浴で−７８℃に冷却した。反応物が−７７℃に達したら、ｎ−ＢｕＬｉ（２９ｍｌ、７１．６２ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を、シリンジポンプを使用して４５分間かけてゆっくり滴加した。添加の最中、最高温度は−７０．１℃に達した。ｎ−ＢｕＬｉの添加が完了した後、反応物を−７４．１℃で１時間撹拌した。１時間後、Ｂ（ＯＭｅ）３（１０．５ｍｌ、９３．４２ｍｍｏｌ）を、シリンジポンプを使用して２２分間かけて滴加した。Ｂ（ＯＭｅ）３を添加している最中、最高温度は−６７．０℃に達した。Ｂ（ＯＭｅ）３の添加が完了した後、ドライアイス／アセトン浴を除去し、反応混合物を室温（約２３．１℃）に温めた。反応混合物が室温に達したら、反応物をその温度でさらに１時間撹拌した。この手順を数回反復すると、ＤＭＥ中、多量のＰＢＡ−ｄｉＭｅが生成された。ＤＭＥ中ＰＢＡ−ｄｉＭｅ２４４．０ｇ（１０．３％ＰＢＡベース）、４５％ＫＯＨ２７．８２ｇおよび脱イオン水１０８．７０ｇを、マグネチックスターラーを備えた１リットルのフラスコに添加した。１リットルのフラスコを冷水浴で冷却して、添加の最中の温度を２５℃〜３０℃に維持した。混合物を約２時間撹拌し、次に真空濾過して、リチウム塩を除去した。次に、混合物の水相と有機相を分離した。濃ＨＣｌ（４０．４８ｇ）を水相に添加した。ＨＣｌを添加している最中、水相を冷水浴で冷却して、２５℃〜３０℃の温度を維持した。水相を約１５分間撹拌し、完全に溶解させた。ＭＩＢＫ（３５．９１ｇ）を水相に添加し、水相を約１５分間撹拌した。有機相を水相から分離して、有機相１２７．６ｇを得た。有機相を分析して、１７．５７重量％（収率８９．１％）のＰＢＡを得た。有機相を濃縮乾固させ、次に５０℃の真空オーブン中に置いて、白色固体を得た。
ＰＢＡからのＰＢＥ−ピナコールの形成
ＰＢＡ固体（３．０ｇ、１４．６８ｍｍｏｌ）を、マグネチックスターラーおよびＮ２吸気口を備えた１００ｍＬの丸底フラスコに添加した。ＰＢＡ固体をＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）に溶解させ、ピナコール（１．７ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温（およそ２３．１℃）で２時間撹拌した。２時間後に反応が完了した。反応混合物を減圧下で濃縮して油を得、それを高真空状態にすると、収率９９％超でＰＢＥ−ピナコールの結晶固体が得られた。結晶固体の一部を、カラムクロマトグラフィーにより８：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ比（ｖ／ｖ）を使用して精製して、６１℃〜６２℃の融点を有するＰＢＥ−ピナコール固体を得た。
除草剤の中間体を生成するためのＰＢＥ−ピナコールの使用
ＰＢＥ−ピナコール（２．６１ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）、アセチル化アミノピラリドメチルエステル（２．０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（９ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を、冷却器、熱電対温度プローブ、磁気撹拌子およびＮ２吸気口を備えた５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに、Ｎ２雰囲気下で添加した。溶媒、ＭＩＢＫ（１０ｍＬ）およびＭｅＣＮ（３．０ｍＬ）を、別個に撹拌しながらＮ２により３０分間スパージし、次に反応フラスコに添加した。反応混合物を５分間撹拌した後、Ｋ２ＣＯ３水溶液を添加した（２２．８％、１１．４ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ、既にＮ２で３０分間スパージした）。反応混合物を６０℃に加熱し、２時間撹拌した。２時間後、反応物をＧＣによって試料採取すると、反応の完了が決定付けられた。反応が完了したら、混合物を加熱した分液漏斗に移し、各相を分離した。有機相を、内部標準（バレロフェノン）を用いてＧＣによって試料採取すると、８７％（２．５３ｇ）のＡｃ７２９−Ｍｅが得られた。
本発明には、様々な改変形態および代替形態の余地があるが、本明細書では、具体的な実施形態を例として詳説してきた。しかし本発明は、開示した特定の形態に限定されないことを理解されたい。むしろ本発明は、以下に添付した特許請求の範囲およびそれらの法的等価物によって規定される本発明の範囲に含まれるあらゆる改変物、等価物および代替物を網羅する。

Claims (21)

  1. ４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸ピナコールエステルの形成方法であって、
    １−クロロ−３−フルオロ−２−置換ベンゼンをアルキルリチウムと接触させて、リチウム化された１−クロロ−３−フルオロ−２−置換ベンゼンを形成するステップと、
    リチウム化された１−クロロ−３−フルオロ−２−置換ベンゼンを求電子性ボロン酸誘導体と接触させて、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロナートを形成するステップと、
    ４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロナートを塩基水溶液と反応させて、（４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニル）トリヒドロキシボラートを形成するステップと、
    （４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニル）トリヒドロキシボラートを酸と反応させて、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸を形成するステップと、
    ４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸を２，３−ジメチル−２，３−ブタンジオールと反応させるステップと
    を含む、方法。
  2. ４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸を２，３−ジメチル−２，３−ブタンジオールと反応させるステップが、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸ピナコールエステルを約９０％以上の収率で得ることを含む、請求項１に記載の方法。
  3. １−クロロ−３−フルオロ−２−置換ベンゼンをアルキルリチウムと接触させるステップが、アルキルリチウムを、１−クロロ−３−フルオロ−２−置換ベンゼンおよび無水溶媒を含む溶液に導入して、リチウム化された１−クロロ−３−フルオロ−２−置換ベンゼンを含む反応混合物を形成することを含む、請求項１に記載の方法。
  4. リチウム化された１−クロロ−３−フルオロ−２−置換ベンゼンを求電子性ボロン酸誘導体と接触させるステップが、求電子性ボロン酸誘導体を反応混合物に添加して、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロナートを含むフェニルボロナート溶液を形成することを含む、請求項３に記載の方法。
  5. ４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロナートを塩基水溶液と反応させるステップが、塩基水溶液をフェニルボロナート溶液に添加して、（４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニル）トリヒドロキシボラートを含む第１の水相と、第１の有機相とを含む第１の多相溶液を形成することを含む、請求項４に記載の方法。
  6. （４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニル）トリヒドロキシボラートを酸と反応させるステップが、
    第１の水相と第１の有機相を分離すること、および
    酸を第１の水相に添加して、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸を含むフェニルボロン酸溶液を形成すること
    を含む、請求項５に記載の方法。
  7. ４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸を２，３−ジメチル−２，３−ブタンジオールと反応させるステップが、
    水混和性溶媒をフェニルボロン酸溶液に添加して、第２の水相と、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸を含む第２の有機相とを含む第２の多相溶液を形成すること、
    第２の水相と第２の有機相を分離すること、および
    ２，３−ジメチル−２，３−ブタンジオールを第２の有機相に導入して、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸ピナコールエステルを含むピナコールエステル溶液を形成すること
    を含む、請求項６に記載の方法。
  8. 水混和性溶媒溶液をフェニルボロン酸溶液に添加することが、４−メチル−２−ペンタノン、アセトニトリルおよび酢酸エチルの少なくとも１つをフェニルボロン酸溶液に添加することを含む、請求項７に記載の方法。
  9. ２−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの形成方法であって、
    ２−クロロ−６−フルオロアニソールをｎ−ブチルリチウムと接触させて、６−クロロ−２−フルオロ−３−リチオアニソールを形成するステップと、
    ６−クロロ−２−フルオロ−３−リチオアニソールをホウ酸トリメチルと接触させて、４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸ジメチルを形成するステップと、
    ４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸ジメチルを水酸化カリウム水溶液と反応させて、（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）トリヒドロキシホウ酸カリウムを形成するステップと、
    （４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）トリヒドロキシホウ酸カリウムを塩酸水溶液と反応させて、４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸 を形成するステップと、
    ４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸を２，３−ジメチル−２，３−ブタンジオールと反応させるステップと
    を含む、方法。
  10. ４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸を２，３−ジメチル−２，３−ブタンジオールと反応させることが、２−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを約９０％以上の収率で得ることを含む、請求項９に記載の方法。
  11. ２−クロロ−６−フルオロアニソールをｎ−ブチルリチウムと接触させることが、ｎ−ブチルリチウムを、２−クロロ−６−フルオロアニソール、ならびに１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンの少なくとも１つを含む溶液に導入して、６−クロロ−２−フルオロ−３−リチオアニソールを含む反応混合物を形成することを含む、請求項９に記載の方法。
  12. ６−クロロ−２−フルオロ−３−リチオアニソールをホウ酸トリメチルと接触させることが、ホウ酸トリメチルを反応混合物に添加して、４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸ジメチルを含むフェニルボロナート溶液を形成することを含む、請求項１１に記載の方法。
  13. ４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸ジメチルを水酸化カリウム水溶液と反応させることが、水酸化カリウム水溶液をフェニルボロナート溶液に添加して、（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）トリヒドロキシホウ酸カリウムを含む第１の水相と、第１の有機相とを含む、第１の多相溶液を形成することを含む、請求項１２に記載の方法。
  14. （４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）トリヒドロキシホウ酸カリウムを塩酸水溶液と反応させることが、
    第１の水相と第１の有機相を分離すること、および
    塩酸水溶液を第１の水相に添加して、４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸を含むフェニルボロン酸溶液を形成すること
    を含む、請求項１３に記載の方法。
  15. ４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸を２，３−ジメチル−２，３−ブタンジオールと反応させることが、
    ４−メチル−２−ペンタノン、アセトニトリルおよび酢酸エチルの少なくとも１つをフェニルボロン酸溶液に添加して、第２の水相と、４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸を含む第２の有機相とを含む第２の多相溶液を形成すること、
    第２の水相と第２の有機相を分離すること、および
    ２，３−ジメチル−２，３−ブタンジオールを第２の有機相に導入して、２−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを含むピナコールエステル溶液を形成すること
    を含む、請求項１４に記載の方法。
  16. ４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸ピナコールエステルの使用方法であって、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸ピナコールエステルを４−アセトアミド−３，６−ジクロロピコリン酸メチルと反応させて、６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニル）−４−アミノピコリナートを生成するステップを含む方法。
  17. ４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸ピナコールエステルを４−アセトアミド−３，６−ジクロロピコリン酸メチルと反応させることが、パラジウム触媒、配位子、塩基、ならびに４−メチル−２−ペンタノン、アセトニトリル、酢酸エチルおよび水の少なくとも１つを含む溶媒の存在下で、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸ピナコールエステルを４−アセトアミド−３，６−ジクロロピコリン酸メチルと反応させることを含む、請求項１６に記載の方法。
  18. ４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸ピナコールエステルを４−アセトアミド−３，６−ジクロロピコリン酸メチルと反応させて、６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニル）−４−アミノピコリナートを生成するステップが、２−（４−クロロ−２−フルロ−３−メトキシルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを４−アセトアミド−３，６−ジクロロピコリン酸メチルと反応させて、４−アセトアミド−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−メトキシフェニル）ピコリン酸メチルを生成することを含む、請求項１６に記載の方法。
  19. ２−（４−クロロ−２−フルロ−３−メトキシルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを４−アセトアミド−３，６−ジクロロピコリン酸メチルと反応させて、４−アセトアミド−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−メトキシフェニル）ピコリン酸メチルを生成することが、４−アセトアミド−３−クロロ−６−（４−クロロ−２−フルオロ−メトキシフェニル）ピコリン酸メチルを約８５％超の収率で得ることを含む、請求項１８に記載の方法。
  20. ４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸ピナコールエステルを４−アセトアミド−３，６−ジクロロピコリン酸メチルと反応させて、６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニル）−４−アミノピコリナートを生成するステップが、
    パラジウム触媒、配位子および塩基を、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸ピナコールエステル、４−アセトアミド−３，６−ジクロロピコリナート、および少なくとも１つの溶媒を含む脱酸素化混合物に添加して、カップリング反応混合物を形成すること、
    カップリング反応混合物を約４０℃〜約７０℃の範囲内の温度でかき混ぜて、水相と、６−（４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニル）−４−アミノピコリナートを含む有機相とを含む多相溶液を形成すること、ならびに
    有機相を水相から分離すること
    を含む、請求項１６に記載の方法。
  21. ２，３−ジメチル−２，３−ブタンジオールを、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸を含む溶液に導入することによって生成され、およそ９０％超の収率で得られる、４−クロロ−２−フルオロ−３−置換−フェニルボロン酸ピナコールエステル。
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