KR102062343B1 - 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보론산 피나콜 에스테르의 형성 방법 및 그의 사용 방법 - Google Patents
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Abstract
방법은 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보론산 피나콜 에스테르의 형성을 포함한다. 상기 방법은 1-클로로-3-플루오로-2-치환된 벤젠을 알킬 리튬과 접촉시켜 리튬화 1-클로로-3-플루오로-2-치환된 벤젠을 형성하는 것을 포함한다. 리튬화 1-클로로-3-플루오로-2-치환된 벤젠은 친전자성 보론산 유도체와 접촉시켜 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보로네이트를 형성한다. 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보로네이트는 수성 염기와 반응시켜 (4-클로로-2-플루오로-3-치환된 페닐)트리히드록시보레이트를 형성한다. (4-클로로-2-플루오로-3-치환된 페닐)트리히드록시보레이트는 산과 반응시켜 4-클로로-2-플루오로-3-치환된 페닐보론산을 형성한다. 4-클로로-2-플루오로-3-치환된 페닐보론산은 2,3-디메틸-2,3-부탄디올과 반응시켜 4-클로로-2-플루오로-3-치환된 페닐보론산 피나콜 에스테르를 형성한다. 6-(4-클로로-2-플루오로-3-치환된 페닐)-4-아미노피콜리네이트를 생성하는 4-클로로-2-플루오로-3-치환된 페닐보론산 피나콜 에스테르의 사용 방법 또한 개시한다.
Description
본 출원은 "4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보론산 피나콜 에스테르의 형성 방법 및 그의 사용 방법"에 대해 2011년 12월 30일에 출원된, 미국 가특허 출원 일련 번호 61/582,173의 출원일의 이점을 주장한다.
본 개시내용의 실시양태는 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보론산 피나콜 에스테르의 형성 방법 및 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보론산 피나콜 에스테르의 사용 방법에 관한 것이다. 본 개시내용의 실시양태는 또한 2-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (PBE-피나콜)의 형성 방법, 및 그의 사용 방법에 관한 것이다.
4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보론산 (PBA) 및 2-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-1,3,2-디옥사보리난 (PBE)은, 제초제로서 유용한, 6-(다치환된 아릴)-4-아미노피콜리네이트 화합물 및 2-(다치환된 아릴)-6-아미노-4-피리미딘카르복실산 화합물의 제조에 유용한 중간체이다. PBA는 PBE를 형성하도록 1,3-프로판디올을 사용하여 에스테르화될 수 있다.
일부 조작의 경우 PBA와 같은 4-클로로-2-플루오로-치환된-페닐보론산, 또는 PBE와 같은 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보론산 에스테르를 효율적으로 결정화할 수 있다면 바람직할 것이다. 예를 들어, 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보론산 에스테르 결정질 고체는 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보론산 에스테르 용액보다 저장하고 수송하는데 더 편리할 수 있다. 불리하게, PBE는 비교적 낮은 융점을 가져, 그의 효율적인 결정화를 손상시키거나 불가능하게 할 수 있다. PBE 융점은 39-41℃이다. 따라서 비교적 더 높은 융점을 갖고 후속적 공정, 예컨대 제초제 중간체의 제조에서 효율적으로 형성되고 효율적으로 사용될 수 있는 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보론산 에스테르에 대한 필요성이 남아 있다.
<본 발명의 개시내용>
본 개시내용의 실시양태는 1-클로로-3-플루오로-2-치환된 벤젠을 알킬 리튬과 접촉시켜 리튬화 1-클로로-3-플루오로-2-치환된 벤젠을 형성하는 것을 포함하는 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보론산 피나콜 에스테르의 형성 방법을 포함한다. 리튬화 1-클로로-3-플루오로-2-치환된 벤젠은 친전자성 보론산 유도체와 접촉시켜 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보로네이트를 형성할 수 있다. 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보로네이트는 수성 염기와 반응시켜 (4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐)트리히드록시보레이트를 형성할 수 있다. (4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐)트리히드록시보레이트는 산과 반응시켜 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보론산을 형성할 수 있다. 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보론산은 2,3-디메틸-2,3-부탄디올과 반응시킬 수 있다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 2-클로로-6-플루오로아니솔을 n-부틸 리튬과 접촉시켜 6-클로로-2-플루오로-3-리티오아니솔을 형성하는 것을 포함하는 2-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란의 형성 방법을 포함한다. 6-클로로-2-플루오로-3-리티오아니솔은 트리메틸 보레이트와 접촉시켜 디메틸 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보로네이트를 형성할 수 있다. 디메틸 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보로네이트는 수성 수산화칼륨과 반응시켜 칼륨 (4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)트리히드록시보레이트를 형성할 수 있다. 이어서 칼륨 (4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)트리히드록시보레이트는 수성 염산과 반응시켜 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보론산을 형성할 수 있다. 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보론산은 2,3-디메틸-2,3-부탄디올과 반응시킬 수 있다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보론산 피나콜 에스테르를 메틸 4-아세트아미도-3,6-디클로로피콜리네이트와 반응시켜 6-(4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐)-4-아미노피콜리네이트를 생성하는 것을 포함하는 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보론산 피나콜 에스테르의 사용 방법을 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 2,3-디메틸-2,3-부탄디올을 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보론산을 포함한 용액에 도입함으로써 제조된 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보론산 피나콜 에스테르를 포함하며, 여기서 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보론산 피나콜 에스테르는 약 90% 초과의 수율로 수득된다.
<본 발명의 실시 방법>
4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보론산 피나콜 에스테르, 예컨대 PBE-피나콜의 형성 방법, 뿐만 아니라 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보론산 피나콜 에스테르의 사용 방법을 개시한다. 1-클로로-3-플루오로-2-치환된 벤젠을 알킬 리튬 및 친전자성 보론산 유도체와 반응시켜 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보로네이트를 형성할 수 있다. 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보로네이트는 수성 염기로 처리하고, 이어서 산성화를 수행하여 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보론산으로 전환시킬 수 있다. 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보론산은 2,3-디메틸-2,3-부탄디올 (피나콜)과 축합시켜 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보론산 피나콜 에스테르를 형성할 수 있다. 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보론산 피나콜 에스테르는 추가 반응, 예컨대 스즈키(Suzuki) 커플링 반응에 사용하여, 추가 화학적 화합물, 예컨대 6-(4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐)-4-아미노피콜리네이트를 생성할 수 있다.
1-클로로-3-플루오로-2-치환된 벤젠으로부터 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보론산 피나콜 에스테르의 제조에 관한 반응식은 하기에 나타낸다:
상기 식에서 X는 F, OR1, 또는 NR2R3이고, Y는 H 또는 F이고, 각각의 R1, R2, 및 R3은 독립적으로 메틸 기, 에틸 기, 프로필 기, 또는 부틸 기이다. 반응식은 하기에서 상세히 기술한다.
알킬 리튬을 1-클로로-3-플루오로-2-치환된 벤젠에 첨가하거나 도입하여 1-클로로-3-플루오로-2-치환된 벤젠과 알킬 리튬 간의 리튬화 반응을 촉진하고 리튬화 1-클로로-3-플루오로-2-치환된 벤젠을 포함한 반응 혼합물을 형성할 수 있다. 적어도 일부 실시양태에서, 1-클로로-3-플루오로-2-치환된 벤젠은 2-클로로-6-플루오로아니솔 (2,6-CFA)이다. 1-클로로-3-플루오로-2-치환된 벤젠은, 본원에서 상세히 기술되지 않은, 종래의 기법에 의해 제조할 수 있다. 알킬 리튬은 리튬 및 알킬 관능기 (즉, 직쇄, 분지쇄, 또는 환형 배열을 가짐), 예컨대 메틸, 에틸, 1-메틸에틸, 프로필, 시클로프로필, 부틸, 1,1-디메틸에틸, 시클로부틸, 1-메틸프로필, 또는 헥실을 포함한 임의의 화합물일 수 있다. 비제한적인 예로서, 알킬 리튬은 메틸 리튬, n-부틸 리튬 (n-BuLi), s-부틸 리튬, t-부틸 리튬, 또는 프로필 리튬을 포함할 수 있다. 하나 이상의 실시양태에서, 알킬 리튬은 n-BuLi이다. 알킬 리튬은, 시그마-알드리치 캄파니(Sigma-Aldrich Co.) (미주리주 세인트 루이스)를 포함하나, 이로 한정되지 않는 수많은 공급원으로부터 상업적으로 입수가능하다. 1-클로로-3-플루오로-2-치환된 벤젠이 2,6-CFA이고 알킬 리튬이 n-BuLi인 실시양태에서, 리튬화 1-클로로-3-플루오로-2-치환된 벤젠은 6-클로로-2-플루오로-3-리티오아니솔 (Li-2,6-CFA)일 수 있다.
리튬화 반응은 1-클로로-3-플루오로-2-치환된 벤젠이 적어도 부분적으로 용해되는 불활성 유기 용매에서 수행할 수 있다. 하나 이상의 실시양태에서, 1-클로로-3-플루오로-2-치환된 벤젠은 적어도 실질적으로 불활성 유기 용매에 용해된다. 불활성 유기 용매는, C5-C8 탄화수소 (즉, 직쇄, 분지형, 또는 환형 배열을 가짐), 예컨대 펜탄, 헥산, 시클로헥산, 이소-옥탄, 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄을 포함한 글리콜 에테르), 또는 그의 조합을 포함할 수 있으나, 이들로 제한되지 않는다. 적어도 일부 실시양태에서, 불활성 유기 용매는 1,2-디메톡시에탄 (DME)이다.
1-클로로-3-플루오로-2-치환된 벤젠에 대해 적어도 1 몰 당량의 알킬 리튬을 사용할 수 있다. 알킬 리튬을 1-클로로-3-플루오로-2-치환된 벤젠 화합물에 대해 약간 과량으로, 예컨대 1-클로로-3-플루오로-2-치환된 벤젠에 대해 약 1 몰% 내지 약 10 몰% 과량으로, 또는 1-클로로-3-플루오로-2-치환된 벤젠에 대해 약 2 몰% 내지 약 5 몰% 과량으로 첨가할 수 있다. 리튬화 반응은 무수 조건 하에, 대기압 또는 그 초과에서, 그리고 약 -30℃ 이하, 바람직하게는 -50℃ 미만, 예컨대 약 -65℃ 미만의 온도에서 수행할 수 있다. 플루오로 치환기가 결합된 탄소 원자 (C3)와 Y 기가 결합된 또 다른 탄소 원자 (C5) 사이의 위치 (C4)에서 1-클로로-3-플루오로-2-치환된 벤젠의 탈양성자화를 가능하게 하는 충분한 양의 시간 동안 반응 혼합물을 (예를 들어, 격랍 용기의 교반, 초음파 교반, 진탕을 통해) 교반할 수 있다. 리튬화 반응은 불활성 분위기 하에, 예컨대 질소 (N2) 분위기 하에 수행할 수 있다.
친전자성 보론산 유도체를 반응 혼합물에 첨가하거나 도입하여 리튬화 1-클로로-3-플루오로-2-치환된 벤젠과 반응시키거나 접촉시켜 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보로네이트를 포함한 페닐 보로네이트 용액을 형성할 수 있다. 친전자성 보론산 유도체는 트리알킬 보레이트, 예컨대 트리메틸 보레이트 (B(OMe)3), 트리에틸 보레이트 (B(OEt)3), 또는 트리이소프로필 보레이트 (B(Oi-Pr)3)일 수 있다. 적어도 일부 실시양태에서, 친전자성 보론산 유도체는 B(OMe)3이다. 친전자성 보론산 유도체가 B(OMe)3이고 리튬화 1-클로로-3-플루오로-2-치환된 벤젠이 Li-2,6-CFA인 실시양태에서, 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보로네이트는 디메틸 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보로네이트 (PBA-diMe)일 수 있다. -30℃ 이하, 바람직하게는 -50℃ 미만, 예컨대 약 -65℃ 미만의 반응 혼합물의 온도를 유지하면서, 친전자성 보론산 유도체를 서서히 첨가할 수 있다. 반응 혼합물을 친전자성 보론산 유도체가 리튬화 1-클로로-3-플루오로-2-치환된 벤젠과 반응하기에 충분한 양의 시간 동안 교반할 수 있다. 반응의 종료까지 염수화 페닐 보로네이트 용액은 약 20℃ 내지 약 25℃ (예를 들어, 주위 온도)의 범위 내의 온도를 가질 수 있다.
수성 염기를 페닐 보로네이트 용액에 첨가하거나 도입하여 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보로네이트와 반응시키거나 가수분해하여 (4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐)트리히드록시보레이트를 포함한 1차 다상 용액을 형성할 수 있다. 수성 염기는 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보로네이트를 가수분해하기에 충분한 농도의 염기를 포함할 수 있다. 비제한적인 예로서, 수성 염기는 수산화칼륨 (KOH), 수산화나트륨 (NaOH), 또는 그의 조합을 포함할 수 있다. 적어도 일부 실시양태에서, 수성 염기는 수성 KOH이다. 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보로네이트가 PBA-diMe이고 수성 염기가 KOH인 실시양태에서, (4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐)트리히드록시보레이트는 칼륨 (4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐) 트리히드록시보레이트 (PBA-K)일 수 있다. 수성 염기를 페닐 보로네이트 용액에 첨가하거나 도입하면 페닐 보로네이트 용액보다 더 높은 온도를 갖는 1차 다상 용액을 수득할 수 있다. 임의로, 냉각 수단 (예를 들어, 반응 용기를 위한 수 욕조)을 제공하여, 온도가 약 25℃ 내지 약 30℃의 범위 내에 있도록, 1차 다상 용액의 온도를 조절할 수 있다. 1차 다상 용액을 수성 염기가 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보로네이트를 가수분해하기에 충분한 양의 시간 동안 교반할 수 있다. 이어서 1차 다상 용액을 (예를 들어, 1차 다상 용액을 분리 용기, 예컨대 분별 깔대기로 옮김으로써) 1차 유기 상 및 1차 수성 상으로 분리할 수 있다. 하기에서 상세히 기술된 바와 같이, 1차 유기 상은 폐기할 수 있고, 한편 (4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐)트리히드록시보레이트를 포함한 1차 수성 상은 추가로 처리할 수 있다.
적어도 하나의 산을 1차 수성 상에 첨가하거나 도입하여 (4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐)트리히드록시보레이트와 반응시키거나 양성자화하고 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보론산을 포함한 페닐 보론산 용액을 형성할 수 있다. 비제한적인 예로서, 적어도 하나의 산은 염산 (HCl)을 포함할 수 있다. 다른 산은 브롬화수소산 (HBr), 황산 (H2SO4), 메탄 술폰산 및 파라-톨루엔 술폰산을 포함한다. 적어도 하나의 산을 니트로 사용할 수도 있고 또는 용매로 희석시킬 수도 있다. 적어도 일부 실시양태에서, 산은 6M 수성 HCl이다. (4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐)트리히드록시보레이트에 대해 같은 몰 양 또는 과량의 적어도 하나의 산을 사용할 수 있다. (4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐) 트리히드록시보레이트가 PBA-K인 실시양태에서, 형성된 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보론산은 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보론산 (PBA)일 수 있다. 임의로, 냉각 수단을 제공하여 온도가 약 25℃ 내지 약 30℃의 범위 내에 있도록 페닐 보론산 용액의 온도를 조절할 수 있다. (4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐)트리히드록시보레이트의 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보론산으로의 상당한 전환을 가능하게 하는 충분한 양의 시간 동안 페닐 보론산 용액을 교반할 수 있다.
수 혼화성 용매를 페닐 보론산 용액에 첨가하거나 도입하여 2차 다상 용액을 형성할 수 있다. 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보론산은 2차 다상 용액이 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보론산 및 수 혼화성 용매를 포함한 2차 유기 상을 가질 수 있도록 페닐 보론산 용액 중의 그의 용해도에 비해 수 혼화성 유기 용매에서 실질적으로 가용성일 수 있다. 2차 유기 상은 또한 불활성 유기 용매 및 물을 포함할 수 있다. 수 혼화성 유기 용매는 용매 교환을 수행할 필요가 없도록 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보론산을 포함한 후속적 반응과 상용성일 수 있다. 비제한적인 예로서, 수 혼화성 용매는 4-메틸-2-펜탄온 (즉, 메틸 이소부틸 케톤)(MIBK), 아세토니트릴 (MeCN), 에틸 아세테이트 (EtOAc), 또는 그의 조합일 수 있다. 특정 실시양태에서, 톨루엔을 또한 사용할 수 있다. 적어도 일부 실시양태에서, 수 혼화성 용매는 MIBK이다. 임의로, 염, 예컨대 염화칼륨 (KCl), 염화나트륨 (NaCl), 염화칼슘 (CaCl2), 브롬화나트륨 (NaBr), 브롬화칼륨 (KBr), 황산나트륨 (Na2SO4), 염화암모늄 (NH4Cl), 또는 그의 조합을, 1차 다상 용액의 수성 상, 페닐 보론산 용액, 및 2차 다상 용액 중 적어도 하나에 첨가하거나 도입하여 2차 유기 상 중의 물의 양을 최소화할 수 있다. 이어서 2차 유기 상을 2차 다상 용액의 2차 수성 상으로부터 (예를 들어, 분별 깔대기를 통해) 분리할 수 있다. 임의로, 2차 유기 상은 감압 하에 또는 결정화에 의해 탈용매화되어 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보론산을 고형물로서 단리할 수 있다.
피나콜을 2차 유기 상 또는 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보론산 (예를 들어, 고형물로서 단리된 후 용매, 예컨대 MIBK, MeCN, EtOAc, 또는 그의 조합에 용해된 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보론산)을 포함한 용액에 첨가하거나 도입하여 피나콜과 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보론산 사이의 축합 반응을 촉진하여 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보론산 피나콜 에스테르를 포함한 피나콜 에스테르 용액을 형성할 수 있다. 피나콜을 니트로 또는 수 혼화성 용매, 예컨대 MIBK, MeCN, EtOAc, 또는 그의 조합에서 사용할 수 있다. 적어도 일부 실시양태에서, 피나콜은 MIBK로 용매화된다. 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보론산이 PBA인 실시양태에서, 축합 반응은 PBE-피나콜을 형성할 수 있다. 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보론산 피나콜 에스테르는 용액으로 남아 있을 수도 있고 추가 농축이나 건조 없이 후속적 반응에 직접 사용할 수도 있다. 임의로, 피나콜 에스테르 용액은 감압 하에 또는 결정화에 의해 탈용매화되어 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보론산 피나콜 에스테르를 결정질 고형물로서 단리할 수 있다.
하기 상세한 반응식은 2,6-CFA의 PBE-피나콜로의 대표적인 전환을 나타낸다:
2,6-CFA를 -30℃ 이하, 바람직하게는 -50℃ 미만, 예컨대 약 -65℃ 미만의 온도에서 무수 DME 중 n-BuLi과 반응시켜 Li-2,6-CFA를 포함한 반응 혼합물을 형성할 수 있다. B(OMe)3을 반응 혼합물에 첨가하거나 도입할 수 있고, 이를 Li-2,6-CFA와 접촉시켜 PBA-diMe을 포함한 페닐 보로네이트 용액을 형성할 수 있다. 물 중 KOH를 주위 온도에서 페닐 보로네이트 용액에 첨가하거나 도입하여 PBA-diMe과 반응시켜 PBA-K를 포함한 1차 다상 용액을 형성할 수 있다. 교반 후, 1차 다상 용액의 1차 수성 상 및 1차 유기 상을 분리할 수 있다. PBA-K를 포함한 1차 수성 상을, 6 M 수성 HCl으로 산성화하고 교반하여 PBA를 포함한 페닐 보론산 용액을 형성할 수 있다. MIBK를 페닐 보론산 용액에 첨가하거나 도입하여 PBA, DME, 및 MIBK를 포함한 2차 유기 상을 갖는 2차 다상 용액을 형성할 수 있다. 2차 유기 상을 분리하고 MIBK에서 피나콜과 반응시켜 PBE-피나콜을 포함한 피나콜 에스테르 용액을 형성할 수 있다. PBE-피나콜의 수율은 약 90% 이상, 예컨대 약 95% 이상일 수 있다.
피나콜 에스테르 용액 또는 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보론산 피나콜 에스테르 결정질 고형물을, 추가 화학 반응, 예컨대 스즈키 커플링 반응에서 사용할 수 있다. 비제한적인 예로서, 피나콜 에스테르 용액 (또는 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보론산 피나콜 에스테르 결정질 고형물)에 메틸 4-아세트아미도-3,6-디클로로피콜리네이트 (즉, 아세틸화 아미노피랄리드 메틸 에스테르)(AcAP-Me)와의 교차-커플링 반응을 실시하여 6-(4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐)-4-아미노피콜리네이트, 예컨대 메틸 4-아세트아미도-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피콜리네이트 (Ac729-Me)를 생성하거나 형성할 수 있다. PBE-피나콜을 사용하여 2-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-6-아미노-4-피리미딘카르복실산을 생성할 수 있다. PBE-피나콜에 대한 커플링 파트너는 메틸 6-아세트아미도-2-클로로피리미딘-4-카르복실레이트 또는 그의 비보호 버전인 6-아미노-2-클로로피리미딘-4-카르복실산일 수 있다. 교차-커플링 반응은 팔라듐 촉매, 리간드, 및 염기의 존재 하에 일어날 수 있다. 적어도 일부 실시양태에서, 팔라듐 촉매는 팔라듐(II)아세테이트 (Pd(OAc)2)이고, 염기는 수성 탄산칼륨 (K2CO3)이고, 리간드는 트리페닐포스핀 (PPh3)이다. AcAP-Me는 니트로 사용할 수도 있고 또는 용매, 예컨대 MIBK, MeCN, EtOAc, 물, 또는 그의 조합 중에 제공할 수도 있다.
팔라듐 촉매, 리간드, 및 염기를 AcAP-Me 및 피나콜 에스테르 용액 (또는 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보론산 피나콜 에스테르 결정질 고형물)을 포함한 탈산소화(deoxygenated) 혼합물에 첨가하여 커플링 반응 혼합물을 형성할 수 있다. 커플링 반응 혼합물을 약 40℃ 내지 약 70℃의 범위 내의 온도에서 교차-커플링 반응을 완료하기에 충분한 양의 시간 동안 교반하여 6-(4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐)-4-아미노피콜리네이트를 포함한 3차 유기 상을 갖는 3차 다상 용액을 형성할 수 있다. 팔라듐 촉매를 (예를 들어, 3차 다상 용액을 셀라이트에 노출시킴으로써) 제거할 수도 있고, 3차 유기 상을 분리하거나 추출할 수도 있다. 커플링 반응 혼합물이 PBE-피나콜 및 AcAP-Me를 포함하는 실시양태에서, Ac729-Me의 수율은 약 85% 초과, 예컨대 약 87% 초과, 또는 약 90% 초과일 수 있다.
4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보론산 피나콜 에스테르는 일반적으로 높은 수율 (예를 들어, 90% 수율 이상의 PBE-피나콜)로 형성될 수 있고, 중간체로서 사용되어 일반적으로 높은 수율의 원하는 생성물 (예를 들어, 85% 수율 이상의 Ac729-Me)을 얻을 수 있다. 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보론산 피나콜 에스테르는 또한 비교적 더 높은 융점 (예를 들어, PBE-피나콜의 경우 약 61℃ 내지 약 62℃)을 가져, 결정질 고형물로서의 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보론산 피나콜 에스테르의 효율적인 단리를 가능하게 할 수 있다. 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보론산 피나콜 에스테르를 결정질 고형물로서 단리할 수 있으면 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보론산 에스테르 용액의 저장, 수송, 및 사용 중 적어도 하나가 불편하거나 불리할 수 있을 조작에서 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보론산 피나콜 에스테르의 사용을 가능하게 한다.
이하 실시예는 본 개시내용의 실시양태를 보다 상세히 설명하는데 기여한다. 이 실시예는 본 발명의 범위에 대해 포괄하거나 배제하는 것으로 간주해서는 안된다.
실시예
실시예 1: PBA의 합성 및 단리
2,6-CFA (10.0 g, 62.28 mmol)를 개별 플라스크에서 칭량하고 열전대 온도 프로브, 교반 바, 및 N2 주입구를 갖춘 3-구, 500-㎖ 둥근 바닥 플라스크로 옮겼다. 플라스크를 무수 DME로 헹구었다. 추가 DME를 반응 플라스크에 첨가하여 총 106 ㎖의 DME 부피를 얻었다. 드라이 아이스/아세톤 욕조를 사용하여 반응을 -78℃로 냉각시켰다. 일단 반응이 -77℃에 도달하면, 시린지 펌프를 사용하여 45 분의 기간에 걸쳐 n-BuLi (29 ㎖, 71.62 mmol, 헥산 중 2.5 M)을 서서히 적가했다. 첨가 동안 도달한 최고 온도는 -70.1℃였다. n-BuLi의 완전한 첨가 후, 반응을 -74.1℃에서 1 시간 동안 교반하도록 정치시켰다. 1 시간 후, B(OMe)3 (10.5 ㎖, 93.42 mmol)을 시린지 펌프를 사용하여 22 분의 기간에 걸쳐 적가했다. B(OMe)3 첨가 동안 도달한 최고 온도는 -67.0℃였다. B(OMe)3의 완전한 첨가 후, 드라이 아이스/아세톤 욕조를 제거하고 반응 혼합물을 실온 (약 23.1℃)으로 승온시켰다. 일단 반응 혼합물이 실온에 도달하면, 그 온도에서 추가 1 시간 동안 교반하도록 반응을 정치시켰다. 이 절차를 여러 번 반복하여 DME에서 다량의 PBA-diMe를 생성했다. 244.0 g의 DME 중 PBA-diMe (10.3% PBA 기준), 27.82 g의 45% KOH, 및 108.70 g의 탈이온수를 자석 교반기를 포함한 1 리터 플라스크에 첨가했다. 첨가 동안 25℃ 내지 30℃의 온도를 유지하도록 1 리터 플라스크를 찬물 욕조로 냉각시켰다. 혼합물을 약 2 h 동안 교반한 후 진공 여과하여 리튬 염을 제거했다. 이어서 혼합물의 수성 상 및 유기 상을 분리했다. 진한 HCl (40.48 g)을 수성 상에 첨가했다. 25℃ 내지 30℃의 온도를 유지하도록 HCl의 첨가 동안 수성 상을 찬물 욕조로 냉각시켰다. 수성 상을 약 15 분 동안 교반하여 완전한 용해를 달성했다. MIBK (35.91 g)를 수성 상에 첨가하고 수성 상을 약 15 분 동안 교반했다. 유기 상을 수성 상으로부터 분리하여 127.6 g의 유기 상을 수득했다. 유기 상의 분석에서 PBA의 17.57 중량% (89.1% 수율)를 제공했다. 유기 상을 건조상태로 농축시킨 후 50℃에서 진공 오븐에 두어 백색 고형물을 얻었다.
실시예 2: PBA로부터 PBE-피나콜의 형성
PBA 고형물 (3.0 g, 14.68 mmol)을 자석 교반기 및 N2 주입구를 갖춘 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가했다. PBA 고형물을 EtOAc (35 mL)에 용해시키고 피나콜 (1.7 g, 14.7 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온 (약 23.1℃)에서 2 시간 동안 교반했다. 2 시간 후 반응은 완료되었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 오일을 얻었고, 이를 고 진공 하에 둔 경우, PBE-피나콜의 결정질 고형물을 ＞99% 수율로 얻었다. 결정질 고형물의 일부분을 8:1 헥산/EtOAc 비 (v/v)를 사용한 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 61℃ 내지 62℃의 융점을 갖는 PBE-피나콜 고형물을 얻었다.
실시예 3: 제초제 중간체를 생성하는 PBE-피나콜의 사용
PBE-피나콜 (2.61 g, 9.12 mmol), 아세틸화 아미노피랄리드 메틸 에스테르 (2.0 g, 7.6 mmol), 트리페닐 포스핀 (20 mg, 0.076 mmol), 및 팔라듐(II) 아세테이트 (9 mg, 0.038 mmol)를, N2 분위기 하에, 콘덴서, 열전대 온도 프로브, 자석 교반 바, 및 N2 주입구를 갖춘 50 mL 3-구 둥근 바닥 플라스크에 첨가했다. 용매, MIBK (10 mL) 및 MeCN (3.0 mL)을, 교반하면서 N2로 30 분 동안 개별적으로 스파징한 후 반응 플라스크에 첨가했다. K2CO3 (22.8%, 11.4 mL, 22.8 mmol, N2로 30 분 동안 미리 스파징함)의 수용액을 첨가하기 전에 반응 혼합물을 5 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고 2 시간 동안 교반했다. 2 시간 후, GC에 의해 반응을 샘플링하여 반응의 완료를 결정했다. 일단 반응이 완료된 경우, 혼합물을 가열된 분별 깔대기로 옮겨 상을 분리했다. 유기 상은 내부 표준물 (발레로페논)을 사용한 GC에 의해 샘플링하여 87% (2.53 g) Ac729-Me을 수득했다.
본 발명은 다양한 변형 및 대안적 형태가 가능할 수 있지만, 본원에서는 특정 실시양태를 예로서 상세히 서술했다. 그러나, 본 발명은 개시된 특정 형태로 제한된 것으로 의도된 것이 아님을 이해해야 한다. 오히려, 본 발명은 이하 첨부한 특허청구범위 및 그의 합법적 등가물에 의해 정의된 바와 같은 본 발명의 범주 내에 속하는 모든 변형, 등가물, 및 대안물을 포괄할 수 있다.
Claims (21)
- 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보론산 피나콜 에스테르의 형성 방법으로서,
1-클로로-3-플루오로-2-치환된 벤젠을 알킬 리튬과 접촉시켜 리튬화 1-클로로-3-플루오로-2-치환된 벤젠을 형성하고;
리튬화 1-클로로-3-플루오로-2-치환된 벤젠을 친전자성 보론산 유도체와 접촉시켜 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보로네이트를 형성하고;
4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보로네이트를 수성 염기와 반응시켜 (4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐)트리히드록시보레이트를 형성하고;
(4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐)트리히드록시보레이트를 산과 반응시켜 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보론산을 형성하고;
4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보론산을 2,3-디메틸-2,3-부탄디올과 반응시키는 것을 포함하는 방법. - 제1항에 있어서, 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보론산을 2,3-디메틸-2,3-부탄디올과 반응시키는 것이 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보론산 피나콜 에스테르의 약 90% 이상의 수율을 얻는 것을 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서, 1-클로로-3-플루오로-2-치환된 벤젠을 알킬 리튬과 접촉시키는 것이 알킬 리튬을 1-클로로-3-플루오로-2-치환된 벤젠 및 무수 용매를 포함한 용액에 도입하여 리튬화 1-클로로-3-플루오로-2-치환된 벤젠을 포함한 반응 혼합물을 형성하는 것을 포함하는 방법.
- 제3항에 있어서, 리튬화 1-클로로-3-플루오로-2-치환된 벤젠을 친전자성 보론산 유도체와 접촉시키는 것이 친전자성 보론산 유도체를 반응 혼합물에 첨가하여 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보로네이트를 포함한 페닐 보로네이트 용액을 형성하는 것을 포함하는 방법.
- 제4항에 있어서, 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보로네이트를 수성 염기와 반응시키는 것이 수성 염기를 페닐 보로네이트 용액에 첨가하여 (4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐)트리히드록시보레이트를 포함한 1차 수성 상과 1차 유기 상을 포함한 1차 다상 용액을 형성하는 것을 포함하는 방법.
- 제5항에 있어서, (4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐)트리히드록시보레이트를 산과 반응시키는 것이
1차 수성 상과 1차 유기 상을 분리하고;
산을 1차 수성 상에 첨가하여 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보론산을 포함한 페닐 보론산 용액을 형성하는 것을 포함하는 방법. - 제6항에 있어서, 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보론산을 2,3-디메틸-2,3-부탄디올과 반응시키는 것이
수 혼화성 용매를 페닐 보론산 용액에 첨가하여 2차 수성 상과 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보론산을 포함한 2차 유기 상을 포함한 2차 다상 용액을 형성하고;
2차 수성 상과 2차 유기 상을 분리하고;
2,3-디메틸-2,3-부탄디올을 2차 유기 상에 도입하여 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보론산 피나콜 에스테르를 포함한 피나콜 에스테르 용액을 형성하는 것을 포함하는 방법. - 제7항에 있어서, 수 혼화성 용매 용액을 페닐 보론산 용액에 첨가하는 것이 4-메틸-2-펜탄온, 아세토니트릴, 및 에틸 아세테이트 중 적어도 하나를 페닐 보론산 용액에 첨가하는 것을 포함하는 방법.
- 2-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란의 형성 방법으로서,
2-클로로-6-플루오로아니솔을 n-부틸 리튬과 접촉시켜 6-클로로-2-플루오로-3-리티오아니솔을 형성하고;
6-클로로-2-플루오로-3-리티오아니솔을 트리메틸 보레이트와 접촉시켜 디메틸 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보로네이트를 형성하고;
디메틸 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보로네이트를 수성 수산화칼륨과 반응시켜 칼륨 (4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)트리히드록시보레이트를 형성하고;
칼륨 (4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)트리히드록시보레이트를 수성 염산과 반응시켜 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보론산을 형성하고;
4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보론산을 2,3-디메틸-2,3-부탄디올과 반응시키는 것을 포함하는 방법. - 제9항에 있어서, 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보론산을 2,3-디메틸-2,3-부탄디올과 반응시키는 것이 약 90% 이상의 2-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란의 수율을 얻는 것을 포함하는 방법.
- 제9항에 있어서, 2-클로로-6-플루오로아니솔을 n-부틸 리튬과 접촉시키는 것이 n-부틸 리튬을 2-클로로-6-플루오로아니솔 및 1,2-디메톡시에탄, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 및 디옥산 중 적어도 하나를 포함한 용액에 도입하여 6-클로로-2-플루오로-3-리티오아니솔을 포함한 반응 혼합물을 형성하는 것을 포함하는 방법.
- 제11항에 있어서, 6-클로로-2-플루오로-3-리티오아니솔을 트리메틸 보레이트와 접촉시키는 것이 트리메틸 보레이트를 반응 혼합물에 첨가하여 디메틸 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보로네이트를 포함한 페닐 보로네이트 용액을 형성하는 것을 포함하는 방법.
- 제12항에 있어서, 디메틸 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보로네이트를 수성 수산화칼륨과 반응시키는 것이 수성 수산화칼륨을 페닐 보로네이트 용액에 첨가하여 칼륨 (4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)트리히드록시보레이트를 포함한 1차 수성 상과 1차 유기 상을 포함한 1차 다상 용액을 형성하는 것을 포함하는 방법.
- 제13항에 있어서, 칼륨 (4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)트리히드록시보레이트를 수성 염산과 반응시키는 것이
1차 수성 상과 1차 유기 상을 분리하고;
수성 염산을 1차 수성 상에 첨가하여 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보론산을 포함한 페닐 보론산 용액을 형성하는 것을 포함하는 방법. - 제14항에 있어서, 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보론산을 2,3-디메틸-2,3-부탄디올과 반응시키는 것이
4-메틸-2-펜탄온, 아세토니트릴, 및 에틸 아세테이트 중 적어도 하나를 페닐 보론산 용액에 첨가하여 2차 수성 상과 4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐보론산을 포함한 2차 유기 상을 포함하는 2차 다상 용액을 형성하고;
2차 수성 상과 2차 유기 상을 분리하고;
2,3-디메틸-2,3-부탄디올을 2차 유기 상에 도입하여 2-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 포함한 피나콜 에스테르 용액을 형성하는 것을 포함하는 방법. - 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보론산 피나콜 에스테르를 메틸 4-아세트아미도-3,6-디클로로피콜리네이트와 반응시켜 6-(4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐)-4-아미노피콜리네이트를 생성하는 것을 포함하는 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보론산 피나콜 에스테르의 사용 방법.
- 제16항에 있어서, 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보론산 피나콜 에스테르를 메틸 4-아세트아미도-3,6-디클로로피콜리네이트와 반응시키는 것이 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보론산 피나콜 에스테르를 메틸 4-아세트아미도-3,6-디클로로피콜리네이트와 팔라듐 촉매, 리간드, 염기, 및 4-메틸-2-펜탄온, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 및 물 중 적어도 하나를 포함한 용매의 존재 하에 반응시키는 것을 포함하는 방법.
- 제16항에 있어서, 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보론산 피나콜 에스테르를 메틸 4-아세트아미도-3,6-디클로로피콜리네이트와 반응시켜 6-(4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐)-4-아미노피콜리네이트를 생성하는 것이 2-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 메틸 4-아세트아미도-3,6-디클로로피콜리네이트와 반응시켜 메틸 4-아세트아미도-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피콜리네이트를 생성하는 것을 포함하는 방법.
- 제18항에 있어서, 2-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 메틸 4-아세트아미도-3,6-디클로로피콜리네이트와 반응시켜 메틸 4-아세트아미도-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피콜리네이트를 생성하는 것이 약 85% 초과의 메틸 4-아세트아미도-3-클로로-6-(4-클로로-2-플루오로-3-메톡시페닐)피콜리네이트의 수율을 얻는 것을 포함하는 방법.
- 제16항에 있어서, 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보론산 피나콜 에스테르를 메틸 4-아세트아미도-3,6-디클로로피콜리네이트와 반응시켜 6-(4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐)-4-아미노피콜리네이트를 생성하는 것이
팔라듐 촉매, 리간드, 및 염기를 4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐보론산 피나콜 에스테르, 4-아세트아미도-3,6-디클로로피콜리네이트, 및 적어도 하나의 용매를 포함한 탈산소화(deoxygenated) 혼합물에 첨가하여 커플링 반응 혼합물을 형성하고;
커플링 반응 혼합물을 약 40℃ 내지 약 70℃의 범위 내의 온도에서 교반하여 수성 상과 6-(4-클로로-2-플루오로-3-치환된-페닐)-4-아미노피콜리네이트를 포함한 유기 상을 포함하는 다상 용액을 형성하고;
유기 상을 수성 상으로부터 분리하는 것을 포함하는 방법. - 삭제
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