JP2015232002A - アルファシヌクレインを認識するヒト化抗体 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】特定配列を有する成熟ヒト化重鎖可変領域、および、特定配列を含む成熟軽鎖可変領域を含み、ヒトアルファシヌクレインに結合する、レビー小体病の免疫療法に使用することが可能であるヒト化抗体、及び、レビー小体病を有するまたはレビー小体病の危険性のある患者においてシヌクレイン凝集を阻害し、またはレビー小体もしくはシヌクレイン凝集物を低減する方法であり、又、レビー小体型認知症(DLB)または多系統萎縮症(MSA)を低減する方法。
【選択図】なし
Description
本出願は、2011年10月28日出願の米国特許仮出願第61/553,131号および2012年10月8日出願の米国特許仮出願第61/711,208号に基づく優先権を主張し、これらの出願の各々は、あらゆる目的のために、参照によってその全体が組み込まれる。
ファイル424859SEQLIST.txtに記載された配列リストは、34キロバイトであり、2012年10月24日に作成された。このファイルに含まれている情報は、参照によって本明細書に組み込まれる。
レビー小体病(LBD)としても知られるシヌクレイン病は、ドーパミン作動系の変性、運動変化、認識機能障害、ならびに、レビー小体(LB)および/またはレビー神経突起の形成によって特徴付けられる(McKeith et al.,Neurology(1996)47:1113−24)。シヌクレイン病には、パーキンソン病(特発性パーキンソン病を含む)、レビー小体型認知症(DLB)としても知られるびまん性レビー小体病(DLBD)、レビー小体変異型アルツハイマー病(LBV)、併発アルツハイマー病/パーキンソン病、純粋自律神経不全症、および、多系統萎縮症(MSA;たとえば、オリーブ橋小脳変性症、線条体黒質変性症、およびシャイ・ドレーガー症候群)が含まれる。いくつかの非運動兆候および症状が、疾患の前駆期(つまり、発症前期、無症状期、前臨床期またはプレモーター期)におけるシヌクレイン病の前触れであると考えられている。そのような早期兆候には、たとえば、レム睡眠行動障害(RBD)、嗅覚消失および便秘が含まれる(Mahowald et al.,Neurology(2010)75:488−489)。レビー小体病は、依然として、老齢人口における運動障害および認知力低下の一般的な原因である(Galasko et al.,Arch.Neurol.(1994)51:888−95)。
配列番号1は、m9E4VL可変領域のアミノ酸配列である。
モノクローナル抗体は、一般に、単離型で提供される。これは、抗体が、一般に、その産生または精製で生じるタンパクおよび他の高分子から、少なくとも50%w/w純粋であるが、モノクローナル抗体が、その使用を容易にするための、医薬的に許容される過剰の担体または他の媒体と、組み合わされる可能性を排除するものではない。いくつかのモノクローナル抗体は、産生または精製由来のタンパクおよび他の高分子から、少なくとも60%,70%,80%,90%,95%または99%w/w純粋である。
I.概説
本発明は、ヒト化9E4抗体を提供する。この抗体はレビー小体病の治療および診断に有用である。
天然ヒト野生型アルファシヌクレインは、次のアミノ酸配列を有する140個のアミノ酸のペプチドである:
MDVFMKGLSK AKEGVVAAAE KTKQGVAEAA GKTKEGVLYV GSKTKEGVVH GVATVAEKTK EQVTNVGGAV VTGVTAVAQK TVEGAGSIAA ATGFVKKDQL GKNEEGAPQE GILEDMPVDP DNEAYEMPSE EGYQDYEPEA(配列番号12)。
(Ueda et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1993)90:11282−6);GenBank受託番号:P37840)。このタンパクは広く認められた3つのドメイン、つまり、アミノ酸1〜61にわたるKTKE繰返しドメイン、おおよそアミノ酸60〜95にわたるNAC(非アミロイド成分)ドメイン、および、おおよそアミノ酸98〜140にわたるC末端酸性ドメイン、を有する。
レビー小体病(LBD)は、ドーパミン作動系の変性、運動変化、認識機能障害、および、レビー小体(LB)の形成によって特徴付けられる(McKeith et al.,Neurology(1996)47:1113−24)。レビー小体は、神経細胞に見られる球状タンパク沈着物である。脳におけるそれらの存在は、アセチルコリンおよびドーパミンを含む化学伝達物質の作用を遮断して、脳の正常な機能を妨害する。レビー小体病には、パーキンソン病(特発性パーキンソン病を含む)、レビー小体型認知症(DLB)としても知られるびまん性レビー小体病(DLBD)、レビー小体変異型アルツハイマー病(LBV)、併発アルツハイマー病/パーキンソン病、および、多系統萎縮症(MSA;たとえば、オリーブ橋小脳変性症、線条体黒質変性症、およびシャイ・ドレーガー症候群)が含まれる。DLDBは、アルツハイマー病およびパーキンソン病の双方と症状が同じである。DLDBは、主としてレビー小体の位置においてパーキンソン病と異なる。DLDBでは、レビー小体は皮質に生じる。パーキンソン病では、レビー小体は黒質に生じる。他のレビー小体病には、純粋自律神経不全症、レビー小体嚥下障害、偶発性LBD、および、遺伝性LBD(たとえば、アルファシヌクレイン遺伝子、PARK3およびPARK4の突然変異)が含まれる。
A.結合特異性および機能特性
本発明のヒト化抗体は、ヒトアルファシヌクレインに特異的に結合する。いくつかのヒト化抗体の親和性(つまり、Ka)は、好ましくは、マウス抗体9E4の親和性の5倍または2倍の範囲内である。いくつかのヒト化抗体は、マウス9E4抗体の親和性と同じ(実験誤差内で)以上の親和性を有する。好ましいヒト化抗体は、ヒトアルファシヌクレインへの結合について、マウス抗体9E4と、同じエピトープに結合しおよび/または競合する。
ヒト化抗体は、非ヒト「ドナー」抗体からのCDRがヒト「アクセプター」抗体配列に移植されている、遺伝子操作された抗体である(たとえば、US 5,530,101および5,585,089;Winter, US 5,225,539,Carter,US 6,407,213,Adair,US 5,859,205 6,881,557,Foote,US 6,881,557を参照)。アクセプター抗体配列は、たとえば、成熟ヒト抗体可変領域配列、そのような配列の複合体、ヒト抗体配列のコンセンサス配列(たとえば、前記カバト、1991の軽鎖可変領域コンセンサス配列および重鎖可変領域コンセンサス配列)、または、生殖細胞系列可変領域配列であり得る。重鎖について、好ましいアクセプター配列は、NCBI受託コードAAC50998(GI:1791009)を有するヒト成熟重鎖可変領域、生殖細胞系列IGHV3−7’01もしくはIGHV3−7’02(クローン名V3−7もしくはVH3−11)(Glas et al.,Clin Exp Immunol.107:372−80,1997)に由来する他の成熟重鎖可変領域、または、これらの生殖細胞系列配列のうちの1つを組み込んだ成熟重鎖可変領域配列である。軽鎖について、好ましいアクセプター配列は、NCBI受託コードAAY33350(GI:63102889)を有する軽鎖成熟可変領域、生殖細胞系列IGKV1D−39もしくはIGKV1−39(クローン名O2もしくはO12)(Kramer et al.,Eur J Immunol.35:2131−45,2005)に由来する他の成熟軽鎖配列、または、これらの生殖細胞系列配列のうちの1つを組み込んだ軽鎖成熟可変領域配列である。したがって、本発明のヒト化抗体は、ドナー9E4抗体に由来する、カバトによって規定される3つの軽鎖CDRおよび3つの重鎖CDR、ならびに、存在する場合、完全にまたは実質的にヒト抗体配列に由来する、成熟可変領域フレームワーク配列および定常領域、を有する抗体である。同様に、ヒト化重鎖は、9E4抗体の重鎖に由来する、カバトによって規定される3つの重鎖CDR、ならびに、存在する場合、完全にまたは実質的にヒト抗体重鎖配列に由来する、成熟重鎖可変配列および重鎖定常領域配列、を有する重鎖である。同様に、ヒト化軽鎖は、9E4抗体の軽鎖に由来する、カバトによって規定される3つの軽鎖CDR、ならびに、存在する場合、完全にまたは実質的にヒト抗体軽鎖配列に由来する、成熟軽鎖可変配列および軽鎖定常領域配列、を有する軽鎖である。抗体鎖の成熟可変領域フレームワーク配列または抗体鎖の定常領域配列は、カバトによって規定される対応する残基の少なくとも85%,90%,95%,96%,97%,98%,99%または100%が同一のとき、それぞれ、ヒト成熟可変領域フレームワーク配列またはヒト定常領域配列に、実質的に由来する。
(1)非共有結合で抗原に直接結合する、
(2)CDR領域に隣接する、
(3)他の態様でCDR領域と相互作用する(たとえば、CDR領域の約6Å以内に位置する)、
(4)重鎖と軽鎖との相互作用を媒介する
と合理的に期待できるときには、マウス抗体由来の等価なフレームワークアミノ酸で置換することができる。
ヒト化抗体の重鎖可変領域および軽鎖可変領域は、ヒト定常領域の少なくとも一部に連結し得る。定常領域の選択は、抗体依存性細胞媒介細胞障害、抗体依存性細胞捕食、および/または、補体依存性細胞傷害が、必要であるかどうかによって部分的には決まる。たとえば、ヒトアイソタイプIgG1およびIgG3は、補体依存性細胞傷害を有し、ヒトアイソタイプIgG2およびIgG4は有しない。ヒトIgG1およびIgG3は、また、細胞媒介性エフェクター機能を、ヒトIgG2およびIgG4よりも強く誘導する。軽鎖定常領域はラムダまたはカッパであり得る。例示的なヒト軽鎖カッパ定常領域は、配列番号13のアミノ酸配列を有する。いくつかのそのような軽鎖カッパ定常領域は、核酸配列によってコードされ得る。配列番号13のN末端アルギニンは省略可能であるが、その場合、軽鎖カッパ定常領域は、配列番号28のアミノ酸配列を有する。いくつかのそのような軽鎖カッパ定常領域は、核酸配列によってコードされ得る。例示的ヒトIgG1重鎖定常領域は、配列番号14のアミノ酸配列を有する(C末端リジンを有することも有しないこともある)。いくつかのそのような重鎖定常領域は、核酸配列によってコードされ得る。抗体は、2つの軽鎖および2つの重鎖を含む四量体として、別個の重鎖、軽鎖として、Fab,Fab’,F(ab’)2およびFvとして、または、重鎖成熟可変ドメインおよび軽鎖成熟可変ドメインがスペーサ−を介して連結した一本鎖抗体として、発現し得る。
抗体は、組み換え発現によって産生することができる。抗体をコードする核酸は、所望の細胞型(たとえば、CHOまたはSp2/0)での発現のために、コドン最適化することが可能である。組み換え核酸構造物は、一般に、天然会合領域または異種プロモータ領域を含む、抗体鎖のコドン配列に操作可能に連結された発現制御配列を含む。発現制御配列は、真核宿主細胞を変換または移入することが可能なベクターにおける真核プロモータ系であり得る。ベクターが適当な宿主に導入されると、宿主はヌクレオチド配列の高レベル発現、ならびに交差反応抗体の採集および精製に適する条件下に保たれる。抗体鎖をコードするベクターは、抗体鎖をコードする核酸の複製数を増大させるために、ジヒドロ葉酸還元酵素などの、選択可能な遺伝子も包含し得る。
本発明は、さらに、上述の重鎖および軽鎖のいずれかをコードする核酸を提供する。一般に、これらの核酸は、成熟重鎖および成熟軽鎖に融合したシグナルペプチド(たとえば、配列番号23および25によってコードされ得る、配列番号22および24のアミノ酸配列を有するシグナルペプチド)もコードする。核酸上のコード化配列は、そのコード化配列の発現を確実にするために、プロモータ、エンハンサー、リボソーム結合部位、転写終結シグナルなどの、制御配列と操作可能に連結することができる。重鎖および軽鎖をコードする核酸は、単離型で存在することができ、または、1つ以上のベクターにクローン化することができる。核酸は、たとえば、固相合成または重複オリゴヌクレオチドのPCRによって、合成することが可能である。重鎖および軽鎖をコードする核酸は、たとえば発現ベクター内で、1つの連続核酸として一緒にすることができ、または、別個にして、たとえば、各々それ自体の発現ベクターにクローン化することができる。
本発明は、レビー小体病を患っているまたはレビー小体病の危険性のある患者における、その疾患の治療または効果的な予防のいくつかの方法を提供する。治療に適する患者には、LBDの疾患の危険性があるが症状を示していない個体のほか、シヌクレイン病の症状、または、たとえば、EEG低速化、精神神経兆候(抑鬱、痴呆、幻覚、不安、無関心、快感消失)、自律神経系の変化(起立性低血圧、膀胱障害、便秘、便失禁、流涎、嚥下困難、性機能不全、脳血流の変化)、感覚の変化(嗅覚、痛覚、色識異常感覚)、睡眠障害(レム睡眠行動障害(RBD)、レストレスレッグス症候群/周期性四肢運動、睡眠過剰、不眠)、ならびに、さまざまな他の兆候および症状(疲労、複視、視朦、脂漏、体重減少/増加)などの、シヌクレイン病の初期の危険な兆候を現在示している患者が含まれる。したがって、本方法は、LBDの遺伝的危険性のあることが判っている個体に、予防的に施すことができる。そのような個体には、この疾患の経験者、および、遺伝的または生化学的マーカーの分析で危険性が判断された個体が含まれる。PDに対する危険性の遺伝的マーカーには、アルファシヌクレイン遺伝子、または、パーキン、UCHLIおよびCYP2D6遺伝子における突然変異、特に、アルファシヌクレイン遺伝子の位置30および53における突然変異、が含まれる。現在パーキンソン病を患っている個体は、安静時振戦、筋硬直、運動緩慢および姿勢不安定を含むその臨床症状から、認定することが可能である。
予防用途においては、抗体もしくは抗体を誘導するための薬剤または同様の医薬組成物は、疾患に感染し易いまたは疾患の危険性のある患者に、その疾患の兆候もしくは症状の少なくとも1つの危険性を低減し、重症度を軽減し、または、発現を遅らせるのに有効な投与計画(投与の用量、頻度および経路)で投与される。いくつかの予防用途において、投与計画は、アルファシヌクレインおよび切断フラグメントの脳内の蓄積を、妨げもしくは遅れさせ、および/または、その有毒作用を妨げもしくは遅れさせ、および/または、行動の欠陥の進行を妨げおよび/もしくは遅れさせるのに有効である。治療用途においては、抗体または抗体を誘導する薬剤は、レビー小体病の疑いのあるまたはレビー小体病を既に患っている患者に、その疾患の兆候もしくは症状の少なくとも1つを改善し、または、少なくともさらなる悪化を防止するのに有効な投与計画(投与の用量、頻度および経路)で投与される。いくつかの治療用途において、投与計画は、毒性および/もしくは行動の欠陥に関連するアルファシヌクレインおよび切断フラグメントのレベルを低減し、または、少なくともさらなる増加を妨げるのに有効である。
上述の抗体は、臨床診断もしくは治療に関連して、または研究において、アルファシヌクレインを検出するために使用することができる。抗体は、また、アルファシヌクレインをもつ細胞、および、様々な刺激に対するそれらの応当の検出における実験室研究用の研究試薬として、販売することも可能である。そのような使用では、モノクローナル抗体は、蛍光分子、スピンラベル分子、酵素またはラジオアイソトープで標識することが可能であり、アルファシヌクレインのアッセイを行うために必要なすべての試薬を備えるキットの形態で、提供することができる。抗体は、アルファシヌクレインを、たとえば、アフィニティクロマトグラフィーによって、精製するために使用することもできる。
ヒト化の開始点つまりドナー抗体は、ATCC受託番号PTA−8221を有し、米国特許出願第11/710,248(公開番号第2009/0208487号)に記載されているハイブリドーマによって産生される、マウス抗体9E4である。9E4の可変カッパ(Vκ)は、ヒトカバトサブグループ1に対応するマウスカバトサブグループ1に属する。9E4の可変重鎖(Vh)は、ヒトカバトサブグループ3に対応するマウスカバトサブグループ3dに属する(Kabat et al.,Sequences of Proteins of Immunological Interest,Fifth Edition.NIH Publication No.91−3242,1991)。本実施例の全体を通じて、カバト番号付けを使用する。
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKSIQTLLYSSNQKNYLAWFQQKPGKAPKLLIYWASIRKSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYSYPLTFGGGTKLEIK(配列番号3)。
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKSIQTLLYSSNQKNYLAWYQQKPGKAPKLLIYWASIRKSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYSYPLTFGGGTKLEIK(配列番号4)。
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKSIQTLLYSSNQKNYLAWFQQKPGKAPKLLIYWASIRKSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDLATYYCQQYYSYPLTFGGGTKLEIK(配列番号5)。
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMSWVRQAPGKGLEWVASISSGGGSTYYPDNVKGRFTISRDDAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCSRGGAGIDYWGQGTLVTVSS(配列番号8)。
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMSWVRQAPGKGLEWVASISSGGGSTYYPDNVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCSRGGAGIDYWGQGTLVTVSS(配列番号9)。
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMSWVRQAPGKGLEWVASISSGGGSTYYPDNVKGRFTISRDDAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGAGIDYWGQGTLVTVSS(配列番号10)。
L1 D L2 I L3 Q L4 M L5 T L6 Q L7 S L8 P L9 S L10 S L11 L L12 S L13 A L14 S L15 V L16 G L17 D L18 R L19 V L20 T L21 I L22 T L23 C L24 R L25 A L26 S L27 Q L28 S L29 I L30 S L31 S L32 Y L33 L L34 N L35 W L36 Y L37 Q L38 Q L39 K L40 P L41 G L42 K L43 A L44 P L45 K L46 L L47 L L48 I L49 Y L50 A L51 A L52 S L53 S L54 L L55 Q L56 S L57 G L58 V L59 P L60 S L61 R L62 F L63 S L64 G L65 S L66 G L67 S L68 G L69 T L70 D L71 F L72 T L73 L L74 T L75 I L76 S L77 S L78 L L79 Q L80 P L81 E L82 D L83 F L84 A L85 T L86 Y L87 Y L88 C L89 Q L90 Q L91 S L92 Y L93 S L94 T L95 P L96 L L97 T L98 F L99 G L100 G L101 G L102 T L103 K L104 L L105 E L106 I L107 K L108 − L109 − L110 − L111 −。
H1 E H2 V H3 Q H4 L H5 V H6 E H7 S H8 G H9 G H10 G H11 L H12 V H13 Q H14 P H15 G H16 G H17 S H18 L H19 R H20 L H21 S H22 C H23 A H24 A H25 S H26 G H27 F H28 T H29 F H30 S H31 S H32 Y H33 W H34 M H35 S H36 W H37 V H38 R H39 Q H40 A H41 P H42 G H43 K H44 G H45 L H46 E H47 W H48 V H49 A H50 N H51 I H52 K H52A Q H53 D H54 G H55 S H56 E H57 K H58 Y H59 Y H60 V H61 D H62 S H63 V H64 K H65 G H66 R H67 F H68 T H69 I H70 S H71 R H72 D H73 N H74 A H75 K H76 N H77 S H78 L H79 Y H80 L H81 Q H82 M H82A N H82B S H82C L H83 R H84 A H85 E H86 D H87 T H88 A H89 V H90 Y H91 Y H92 C H93 A H94 R H95 G H96 S H97 S H98 D H99 M H100 − H101 D H102 Y H103 W H104 G H105 Q H106 G H107 T H108 L H109 V H110 T H111 V H112 S H113 S H114 −。
この実験の目的は、行動試験のみならずインビボおよびインビトロの調査での、αシヌクレイン抗体の有効性を決定することである。開始時月齢3〜4の、α−シヌクレイン遺伝子組み換え(系列61)雌マウス、α−シヌクレインノックアウト雌マウス、および野生型雌マウスを、n=14/群にて使用した。試験した抗体には、9E4(IgG1、エピトープ:アルファシヌクレインのアミノ酸118〜126)、5C1(IgG1、エピトープ:アルファシヌクレインのアミノ酸118〜126、c−リンカー)、5D12,IgG2(SN118〜126)、1H7、IgG1(SN91〜99)およびIgG1対照抗体27−1が含まれる。マウスに、合計21回の注射で、5ヶ月にわたって10mg/kgの用量を投与した。さらに、ヒトα−シヌクレイン(wt)を発現するレンチウイルス(LV)を、海馬へのヒトα−シヌクレイン(wt)の片側導入によって、動物に注射した。
種々のバージョンのヒト化9E4抗体の免疫沈降を実施して、疾患組織由来のその抗原に対する結合有効性を試験した(図5)。レビー小体脳を有する認知症から得た、150μgのTris可溶性脳溶解物を、プロテインG磁気ビーズ(New England Biolabs)を用いて、5μgの別途示した各抗体で免疫沈降した。試料をPBS/350mM NaCl/0.5% NP−40で5回洗浄し、煮沸し、結果の試料をSDS−PAGEによって分離した。ブロットした後、全シヌクレインを検出するポリクローナル抗体であるAb5038(Millipore)で、膜をインキュベートした。実験を3回繰り返して、精度を確認した。
マウス抗体、キメラ抗体およびヒト化9E4抗体での、遺伝子組み換えヒトシヌクレインのウエスタンブロットを図6に示す。抗体希釈曲線は、マウス抗体、キメラ抗体およびヒト化9E4抗体について、見かけ上同様である。すべての抗体は、28KDaにバンドを検出し、49kDaに第2のバンドを検出した。49kDaバンドは、おそらくシヌクレインの多量体である。
次のハイブリドーマを、ブダペスト条約の定めるところに従って、別途示した日に、アメリカ培養細胞系統保存機関(ATCC,P.O.Box 1549,Manassas,VA 20108)に寄託した。この寄託物は、試料提供の最新の求めが受託者によって受領された後少なくとも5年の期間、寄託の日後少なくとも30年の期間、または、関連する特許の法的効力のある期間のうちの最長の期間、公認保管所に保存され、突然変異、育成不能または破壊が生じた場合には、置き換えられる。これらの細胞株の公衆への利用可能性に対するすべての制約は、出願から特許が発行されると、取消不能の形で除かれる。
Claims (64)
- 配列番号11の3つのカバトCDRを含み、配列番号11と少なくとも90%同一の成熟重鎖可変領域、および、
配列番号4の3つのカバトCDRを含み、配列番号4と少なくとも90%同一の成熟軽鎖可変領域
を含むことを特徴とする抗体。 - 前記成熟重鎖可変領域は、配列番号10に指定されるアミノ酸配列を有し、前記成熟軽鎖可変領域は、配列番号5に指定されるアミノ酸配列を有することを特徴とする請求項1に記載の抗体。
- 前記成熟重鎖可変領域は、配列番号10に指定されるアミノ酸配列を有し、前記成熟軽鎖可変領域は、配列番号3に指定されるアミノ酸配列を有することを特徴とする請求項1に記載の抗体。
- 前記成熟重鎖可変領域は、配列番号8に指定されるアミノ酸配列を有し、前記成熟軽鎖可変領域は、配列番号3に指定されるアミノ酸配列を有することを特徴とする請求項1に記載の抗体。
- 前記成熟重鎖可変領域は、配列番号8に指定されるアミノ酸配列を有し、前記成熟軽鎖可変領域は、配列番号4に指定されるアミノ酸配列を有することを特徴とする請求項1に記載の抗体。
- 前記成熟重鎖可変領域は、配列番号8に指定されるアミノ酸配列を有し、前記成熟軽鎖可変領域は、配列番号5に指定されるアミノ酸配列を有することを特徴とする請求項1に記載の抗体。
- 前記成熟重鎖可変領域は、配列番号9に指定されるアミノ酸配列を有し、前記成熟軽鎖可変領域は、配列番号3に指定されるアミノ酸配列を有することを特徴とする請求項1に記載の抗体。
- 前記成熟重鎖可変領域は、配列番号9に指定されるアミノ酸配列を有し、前記成熟軽鎖可変領域は、配列番号4に指定されるアミノ酸配列を有することを特徴とする請求項1に記載の抗体。
- 前記成熟重鎖可変領域は、配列番号9に指定されるアミノ酸配列を有し、前記成熟軽鎖可変領域は、配列番号5に指定されるアミノ酸配列を有することを特徴とする請求項1に記載の抗体。
- 前記成熟重鎖可変領域は、配列番号10に指定されるアミノ酸配列を有し、前記成熟軽鎖可変領域は、配列番号4に指定されるアミノ酸配列を有することを特徴とする請求項1に記載の抗体。
- 前記成熟重鎖可変領域は、配列番号11に指定されるアミノ酸配列を有し、前記成熟軽鎖可変領域は、配列番号3に指定されるアミノ酸配列を有することを特徴とする請求項1に記載の抗体。
- 前記成熟重鎖可変領域は、配列番号11に指定されるアミノ酸配列を有し、前記成熟軽鎖可変領域は、配列番号4に指定されるアミノ酸配列を有することを特徴とする請求項1に記載の抗体。
- 前記成熟重鎖可変領域は、配列番号11に指定されるアミノ酸配列を有し、前記成熟軽鎖可変領域は、配列番号5に指定されるアミノ酸配列を有することを特徴とする請求項1に記載の抗体。
- 前記成熟重鎖可変領域は、配列番号11と少なくとも95%同一であり、前記成熟軽鎖可変領域は、配列番号4と少なくとも95%同一であることを特徴とする請求項1に記載の抗体。
- 前記成熟重鎖可変領域は、配列番号11と少なくとも98%同一のアミノ酸配列を有し、前記成熟軽鎖可変領域は、配列番号4と少なくとも95%同一のアミノ酸配列を有することを特徴とする請求項1に記載の抗体。
- 前記成熟重鎖可変領域は、配列番号11と少なくとも99%同一のアミノ酸配列を有し、前記成熟軽鎖可変領域は、配列番号4と少なくとも95%同一のアミノ酸配列を有することを特徴とする請求項1に記載の抗体。
- 前記成熟重鎖可変領域は、配列番号11のアミノ酸配列を有し、前記成熟軽鎖可変領域は、配列番号4と少なくとも95%同一のアミノ酸配列を有することを特徴とする請求項1に記載の抗体。
- 前記成熟重鎖可変領域は、配列番号11と少なくとも95%同一のアミノ酸配列を有し、前記成熟軽鎖可変領域は、配列番号4と少なくとも98%同一のアミノ酸配列を有することを特徴とする請求項1に記載の抗体。
- 前記成熟重鎖可変領域は、配列番号11と少なくとも95%同一のアミノ酸配列を有し、前記成熟軽鎖可変領域は、配列番号4と少なくとも99%同一のアミノ酸配列を有することを特徴とする請求項1に記載の抗体。
- 前記成熟重鎖可変領域は、配列番号11と少なくとも95%同一のアミノ酸配列を有し、前記成熟軽鎖可変領域は、配列番号4に指定されるアミノ酸配列を有することを特徴とする請求項1に記載の抗体。
- 前記成熟重鎖可変領域は、配列番号11と少なくとも98%同一のアミノ酸配列を有し、前記成熟軽鎖可変領域は、配列番号4と少なくとも98%同一のアミノ酸配列を有することを特徴とする請求項1に記載の抗体。
- 前記成熟重鎖可変領域は、配列番号11と少なくとも99%同一のアミノ酸配列を有し、前記成熟軽鎖可変領域は、配列番号4と少なくとも99%同一のアミノ酸配列を有することを特徴とする請求項1に記載の抗体。
- 位置L36(カバト番号付け)はFによって占められていることを特徴とする請求項1に記載の抗体。
- 位置L83(カバト番号付け)はLによって占められていることを特徴とする請求項1に記載の抗体。
- 位置H73(カバト番号付け)はDによって占められていることを特徴とする請求項1に記載の抗体。
- 位置H93(カバト番号付け)はSによって占められていることを特徴とする請求項1に記載の抗体。
- 位置H93(カバト番号付け)はAによって占められていることを特徴とする請求項1に記載の抗体。
- 位置L36(カバト番号付け)はYまたはFによって占められ得、位置L83(カバト番号付け)はFまたはLによって占められ得、位置H73(カバト番号付け)はNまたはDによって占められ得、位置H93(カバト番号付け)はAまたはSによって占められ得ることを除いて、前記成熟重鎖可変領域のアミノ酸配列は配列番号11であり、前記成熟軽鎖可変領域のアミノ酸配列は配列番号4であることを特徴とする請求項1に記載の抗体。
- 配列番号11の3つのカバトCDRを含むヒト化重鎖、および、配列番号4の3つのカバトCDRを含むヒト化軽鎖を含み、ただし、位置L36(カバト番号付け)はFによって占められ、および/または、位置L83(カバト番号付け)はLによって占められ、および/または、位置H73(カバト番号付け)はDによって占められ、および/または、位置H93(カバト番号付け)はSによって占められていることを特徴とする抗体。
- 位置L36(カバト番号付け)はFによって占められ、位置H73(カバト番号付け)はDによって占められ、位置H93(カバト番号付け)はSによって占められていることを特徴とする請求項29に記載の抗体。
- 位置L36(カバト番号付け)はFによって占められ、位置H93(カバト番号付け)はSによって占められていることを特徴とする請求項29に記載の抗体。
- 位置L36(カバト番号付け)はFによって占められ、位置H73(カバト番号付け)はDによって占められていることを特徴とする請求項29に記載の抗体。
- 位置H73(カバト番号付け)はDによって占められ、位置H93(カバト番号付け)はSによって占められていることを特徴とする請求項29に記載の抗体。
- 位置H93(カバト番号付け)はSによって占められていることを特徴とする請求項29に記載の抗体。
- 位置H73(カバト番号付け)はDによって占められていることを特徴とする請求項29に記載の抗体。
- 位置L36(カバト番号付け)はFによって占められ、位置L83(カバト番号付け)はLによって占められ、位置H73(カバト番号付け)はDによって占められ、位置H93(カバト番号付け)はSによって占められていることを特徴とする請求項29に記載の抗体。
- 位置L36(カバト番号付け)はFによって占められ、位置L83(カバト番号付け)はLによって占められ、位置H93(カバト番号付け)はSによって占められていることを特徴とする請求項29に記載の抗体。
- 位置L36(カバト番号付け)はFによって占められ、位置L83(カバト番号付け)はLによって占められ、位置H73(カバト番号付け)はDによって占められていることを特徴とする請求項29に記載の抗体。
- 前記成熟重鎖可変領域は重鎖定常領域に融合し、前記成熟軽鎖定常領域は軽鎖定常領域に融合していることを特徴する請求項1〜38のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記重鎖定常領域は、配列番号14に指定されるアミノ酸配列を有し、C末端リジン残基は省略されてもよいことを特徴とする請求項39に記載の抗体。
- 前記軽鎖定常領域は、配列番号13に指定されるアミノ酸配列を有することを特徴とする請求項39に記載の抗体。
- 前記軽鎖は、配列番号28に指定される定常領域を有することを特徴とする請求項39に記載の抗体。
- 前記重鎖定常領域は、天然ヒト定常領域に比べてFcγ受容体への結合が少ない、天然ヒト定常領域の変異型であることを特徴とする請求項1〜42のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記重鎖定常領域はヒトIgG1アイソタイプであることを特徴とする請求項1〜43のいずれか1項に記載の抗体。
- 請求項1〜44のいずれか1項に規定の成熟重鎖可変領域および/または成熟軽鎖可変領域をコードすることを特徴とする核酸。
- 配列番号15,17,18,19および20のいずれか1つを含む配列を有することを特徴とする請求項45に記載の核酸。
- 請求項45または46の核酸を含むベクターを含むことを特徴とする宿主細胞。
- シヌクレイン病を有するまたはシヌクレイン病の危険性のある患者を治療する方法であって、請求項1〜40のいずれか1項に規定の抗体の有効な投与計画を前記患者に実施することを含むことを特徴とする方法。
- 前記患者はレム睡眠行動障害(RBD)を有することを特徴とする請求項48に記載の方法。
- レビー小体病を有するまたはレビー小体病の危険性のある患者においてレビー小体を検出する方法であって、レビー小体に結合する、請求項1〜44のいずれか1項に規定の抗体の有効量を前記患者に投与すること、および、前記患者において結合した抗体を検出することを含むことを特徴とする方法。
- 前記抗体は標識されていることを特徴とする請求項50に記載の方法。
- レビー小体病を有するまたはレビー小体病の危険性のある患者においてレビー小体形成を低減する方法であって、請求項1〜44のいずれか1項に規定の抗体の有効量を前記患者に投与することを含むことを特徴とする方法。
- レビー小体病を有するまたはレビー小体病の危険性のある患者においてシヌクレイン凝集を阻害し、またはレビー小体もしくはシヌクレイン凝集物を低減する方法であって、請求項1〜44のいずれか1項に規定の抗体の有効量を前記患者に投与することを含むことを特徴とする方法。
- 前記疾患はパーキンソン病であることを特徴とする請求項48〜53のいずれか1項に記載の方法。
- 前記疾患は、多系統萎縮症(MSA)またはレビー小体型認知症(DLB)であることを特徴とする請求項48〜53のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項1〜44のいずれか1項に規定の抗体を含むことを特徴とする医薬組成物。
- 抗体を生産する方法であって、前記抗体の重鎖および軽鎖をコードする核酸で形質転換した細胞を培養して、前記細胞に前記抗体を分泌させること、および、細胞培養培地から前記抗体を精製することを含み、前記抗体が請求項1〜44のいずれか1項に規定の抗体であることを特徴とする方法。
- 抗体を産生する細胞株を生産する方法であって、分泌可能なマーカーならびに抗体の重鎖および軽鎖をコードするベクターを細胞に導入すること;前記ベクターの複製数が増した細胞を選択する条件で前記細胞を増殖させること;選択した細胞から単一細胞を単離すること、および、抗体の収率に基づいて選択した単一細胞からクローン化した細胞をバンクすることを含み、前記抗体が請求項1〜44のいずれか1項に規定の抗体であることを特徴とする方法。
- 選択条件で細胞を増殖させること、および、天然に発現し少なくとも100mg/L/106細胞/24時間で分泌する細胞株をスクリーニングすることをさらに含むことを特徴とする請求項58に記載の方法。
- 前記患者における認識機能の低下が阻止されることを特徴とする請求項48,52〜53のいずれか1項に記載の方法。
- 神経突起および/または軸索アルファシヌクレイン凝集物が低減されることを特徴とする請求項48,52〜53のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者における神経突起ジストロフィーが低減されることを特徴とする請求項48,52〜53のいずれか1項に記載の方法。
- シナプス密度および/または樹状密度が保存されることを特徴とする請求項48,52〜53のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者におけるシナプトフィジンおよび/またはMAP2を保存することを特徴とする請求項48,52〜53のいずれか1項に記載の方法。
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