JP2015205851A - フィルム状医薬品 - Google Patents

Abstract

【課題】屈曲等の外力を受けても割れにくいフィルム状医薬品の提供。【解決手段】本発明は、薬効成分として塩酸塩を含有し、基剤としてポリビニルアルコール系樹脂を含有するフィルム状医薬品である。【選択図】なし

Description

本発明は、薬効成分を含有するフィルム状医薬品に関する。

フィルム状医薬品は、通常、薬効成分、基剤、無機塩や清涼剤などの添加剤を含有する。基剤としては、通常、ＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）、ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）等のセルロース系高分子が広く実用化されている。また、近年、口腔内崩壊性の向上が求められており、薬効成分自身が崩壊剤として粒状でフィルムに存在する口腔内溶解型フィルム製剤が開発されている（特許文献１）。

一方、上記従来のＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）、ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）等のセルロース系高分子を基剤とするフィルム状医薬品は、製剤過程において基剤と薬効成分および溶媒を含有する混合物とした場合、基剤溶液に対する薬効成分の溶解量が減少する等して均一溶液とならない傾向があった。しかしながら、この点については、薬効成分が均一溶解していなくとも製膜に支障がなかったので、問題視されていなかった。
他方、従来のＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）、ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）等のセルロース系高分子を基剤とするフィルム状製剤は、屈曲等の外力を受けた場合に割れやすい傾向があった。

特開２０１３−２５３０３９号公報

本発明は、屈曲等の外力を受けても割れにくいフィルム状医薬品の提供を目的とする。

本発明者らが鋭意検討した結果、薬効成分として塩酸塩を用い、更に基剤としてポリビニルアルコール系樹脂（以下、ＰＶＡ系樹脂と称することがある。）を用いることによって、本発明の目的を達成できることを見出した。

すなわち、本発明は、薬効成分として塩酸塩を含有し、基剤としてポリビニルアルコール系樹脂を含有するフィルム状医薬品を提供するものである。

本発明によれば、フィルム状医薬品の製剤過程で薬効成分が基剤溶液に溶解することが可能となるため、得られる溶液からフィルム状医薬品が形成された際に薬効成分が非晶状態として存在する。薬効成分が非晶状態として存在する理由は、上記ＰＶＡ系樹脂が有する水酸基が薬効成分たる塩酸塩のアニオンおよび／またはカチオンと適度に相互作用し水和が促進されるため、従来一般のセルロース系樹脂をベースとする水溶液を用いる場合と比較して、塩酸塩の溶解性が向上することによるものと推測される。
そして、薬効成分の溶解分散により、配合された薬効成分が可塑剤として働くので、得られるフィルム状医薬品が割れにくく、品質が良好なものとなる。
かかる効果は、従来一般にフィルム状医薬品の基剤として用いられているＨＰＣやＨＰＭＣ等のセルロース系高分子を用いた場合には得られない、ＰＶＡ系樹脂特有の効果である。

以下、本発明を詳細に説明するが、これらは望ましい実施態様の一例を示すものである。
本発明のフィルム状医薬品は、薬効成分として塩酸塩を含有し、基剤として所定のＰＶＡ系樹脂を含有する。以下、順次説明する。

〔薬効成分〕
本発明のフィルム状医薬品に含有させることができる薬効成分は、塩酸塩の化合物であり、経口投与可能な医薬活性成分であれば特に限定されず、水および／または有機溶媒に溶解または懸濁できる医薬活性成分を用いることができる。有機溶媒としては、エタノール等のアルコール、アセトン、塩化メチレン等が挙げられ、好ましくはエタノールである。これらの溶媒は１種類または２種類以上を用いることができる。
薬効成分としての塩酸塩の化合物とは、例えば具体的には、オロパタジン塩酸塩、エピナスチン塩酸塩、セチリジン塩酸塩、オンダンセトロン塩酸塩、ラチニジン塩酸塩、ジルチアゼム塩酸塩、ヒドラジン塩酸塩、バカンピリジン塩酸塩、メチルエフェドリン塩酸塩、エチルシステイン塩酸塩、ブロムヘキシン塩酸塩、メクロフェノキセート塩酸塩、アルプレノール塩酸塩、プロプラノロール塩酸塩、チクロピジン塩酸塩、エチレフリン塩酸塩、タムスロシン塩酸塩、ドネペジル塩酸塩、ピリドキシン塩酸塩、フルスルチアミン塩酸塩、フラボキサート塩酸塩、プロビペリン塩酸塩、バルデナフィル塩酸塩、リトドリン塩酸塩、パロキセチン塩酸塩、ピオグリタゾン塩酸塩などが挙げられる。
これらの薬効成分は、いずれか１種類を単独で、または他の薬効成分と組み合わせて使用することができる。

本発明においては、薬効成分が水に対して第十六改正日本薬局方による溶解性分類にて「やや溶けにくい」に属する塩酸塩である場合、本発明による効果をより効果的に得られるため好ましい。

第十六改正日本薬局方による溶解性とは、具体的には、薬効成分を固形の場合は粉末とした後、溶媒中に入れ、２０±５℃で、５分ごとに強く３０秒間振り混ぜるとき、３０分以内に溶ける度合いをいい、溶解性分類における「やや溶けにくい」とは、溶質１ｇまたは１ｍｌを溶かすのに要する溶媒量が３０ｍｌ以上、１００ｍｌ未満であることをいう。
薬効成分が水に対して第十六改正日本薬局方による溶解性分類にて「やや溶けにくい」に属する塩酸塩としては、例えば、オロパタジン塩酸塩、オンダンセトロン塩酸塩、タムスロシン塩酸塩などが挙げられる。
本発明の効果がより顕著に得られる点で、オロパタジン塩酸塩および／またはオンダンセトロン塩酸塩が好ましく、特にはオンダンセトロン塩酸塩が好ましい。

通常、口腔内での溶解性、ひいては体内への吸収性を向上させるためには、薬効成分はフィルム状医薬品中に非晶状態で存在することが好ましい。しかしながら、従来、水やエタノール等の溶媒に対し難溶性の薬効成分を用いる場合は、非晶状態として薬効成分をフィルム状医薬品中に存在させることが困難であった。
本発明によれば、フィルム状医薬品の製剤過程で薬効成分が基剤溶液に従来よりも多く溶解することが可能となるため、得られる溶液からフィルム状医薬品が形成された際に薬効成分が非晶状態として存在する。したがって、薬効成分が結晶状態でなく非晶状態でフィルム状医薬品中に存在するため、薬効成分の口腔内における溶解性も向上するものと推測される。なお、口腔内溶解性が向上することにより、体内吸収性が向上する薬効成分もある。

薬効成分の含有量は、フィルム状医薬品の重量に対して通常０．００１〜４０重量％、好ましくは０．０１〜３０重量％、より好ましくは０．１〜２０重量％である。薬効成分の含有量が多すぎるとフィルムの成型性が低下する傾向があり、少なすぎると多量のフィルムを服用または摂取する必要性が生じる傾向がある。

〔基剤〕
本発明のフィルム状医薬品における基剤はＰＶＡ系樹脂を主成分とする樹脂であり、かかるＰＶＡ系樹脂は水溶性樹脂として公知の樹脂である。かかるＰＶＡ系樹脂としては、未変性のＰＶＡや、水溶性を阻害しない範囲にてビニルアルコール単量体以外の単量体単位を含む変性ＰＶＡが含まれる。
未変性のＰＶＡは、ビニルエステル系モノマーを重合し、得られるポリビニルエステルをケン化することにより製造することができる。ビニルエステル系モノマーとしては代表的には酢酸ビニルであり、その他に酪酸ビニル、プロピオン酸ビニル等が挙げられる。
一方、変性ＰＶＡには、例えば、共重合変性ＰＶＡと後変性ＰＶＡとがある。その変性量としては、変性基の性質により異なるが、通常１〜１５モル％、好ましくは１〜１０モル％、より好ましくは１〜５モル％である。
上記の共重合変性ＰＶＡは、酢酸ビニルと、ビニルエステル系モノマーと共重合可能な他の不飽和単量体とを共重合させた後、ケン化することにより製造することができる。

上記他の不飽和単量体としては、例えば、エチレンやプロピレン、イソブチレン、α−オクテン、α−ドデセン、α−オクタデセン等のオレフィン類、３−ブテン−１−オール、４−ペンテン−１−オール、５−ヘキセン−１−オール等のヒドロキシ基含有α−オレフィン類およびそのアシル化物などの誘導体、アクリル酸、メタクリル酸、クロトン酸、マレイン酸、無水マレイン酸、イタコン酸、ウンデシレン酸等の不飽和酸類、その塩、モノエステル、あるいはジアルキルエステル、アクリロニトリル、メタアクリロニトリル等のニトリル類、ジアセトンアクリルアミド、アクリルアミド、メタクリルアミド等のアミド類、エチレンスルホン酸、アリルスルホン酸、メタアリルスルホン酸等のオレフィンスルホン酸類あるいはその塩、アルキルビニルエーテル類、ジメチルアリルビニルケトン、Ｎ−ビニルピロリドン、塩化ビニル、ビニルエチレンカーボネート、２，２−ジアルキル−４−ビニル−１，３−ジオキソラン、グリセリンモノアリルエーテル、３，４−ジアセトキシ−１−ブテン等のビニル化合物、酢酸イソプロペニル、１−メトキシビニルアセテート等の置換酢酸ビニル類、塩化ビニリデン、１，４−ジアセトキシ−２−ブテン、ビニレンカーボネート等が挙げられる。

また、共重合変性ＰＶＡとして、側鎖に１，２−ジオール結合を有するＰＶＡを用いることもできる。側鎖に１，２−ジオール結合を有するかかるＰＶＡは、例えば、（ア）酢酸ビニル等のビニルエステル系モノマーと３，４−ジアセトキシ−１−ブテンとの共重合体をケン化する方法、（イ）ビニルエステル系モノマーとビニルエチレンカーボネートとの共重合体をケン化及び脱炭酸する方法、（ウ）ビニルエステル系モノマーと２，２−ジアルキル−４−ビニル−１，３−ジオキソランとの共重合体をケン化及び脱ケタール化する方法、（エ）ビニルエステル系モノマーとグリセリンモノアリルエーテルとの共重合体をケン化する方法等により得られる。
ＰＶＡ系樹脂が側鎖に１，２−ジオール結合を有する構造単位を有する場合、水溶性が向上する傾向がある。したがって、ＰＶＡ系樹脂が側鎖に１，２−ジオール結合を有する構造単位を有する場合、その含有量（変性量）は、上記とは異なり、通常１〜３０モル％、好ましくは１〜２０モル％、特に好ましくは１〜１０モル％である。

次に、前記の後変性ＰＶＡは、未変性のＰＶＡを後変性することにより製造することができる。かかる後変性ＰＶＡは、未変性のＰＶＡを公知の方法でアセト酢酸エステル化、アセタール化、ウレタン化、エーテル化、リン酸エステル化、オキシアルキレン化する方法等が挙げられる。

本発明においてＰＶＡ系樹脂は未変性ＰＶＡ系樹脂であることが好ましい。

本発明においては、上記ＰＶＡ系樹脂の平均重合度が通常３００〜１０００である。好ましくは３００〜８００、より好ましくは４００〜６００である。かかる平均重合度が低すぎるとフィルムにしたときの機械強度が低下する傾向にあり、平均重合度が高すぎるとフィルムの口腔内での溶解性が低下する傾向にある。

また、ＰＶＡ系樹脂の平均ケン化度は通常８０〜９５モル％である。好ましくは８３〜９２モル％、より好ましくは８５〜９０モル％である。平均ケン化度が低すぎると水溶性が低下する傾向があり、高すぎるとフィルムの口腔内での溶解性が低下する傾向がある。
なお、上記平均重合度及び平均ケン化度は、ＪＩＳ Ｋ６７２６に準じて測定される。

本発明では、上記ＰＶＡ系樹脂が有する水酸基が、薬効成分たる塩酸塩のアニオンおよび／またはカチオンと適度に相互作用し水和が促進されるため、従来一般のセルロース系樹脂をベースとする水溶液を用いる場合と比較して、塩酸塩の溶解性が向上するものと推測できる。
そして、上記のように得られる溶液からフィルム状医薬品が形成された際に薬効成分が非晶状態として存在する。したがって、薬効成分の溶解分散により、配合された薬効成分が可塑剤として働くので、得られるフィルム状医薬品は割れにくく、品質良好なものとなる。

また、上記ＰＶＡ系樹脂の４重量％水溶液の粘度としては、通常３〜１０ｍＰａ・ｓ（２０℃）が好ましく、特には３〜８ｍＰａ・ｓ（２０℃）、更には４〜６ｍＰａ・ｓ（２０℃）が好ましい。該粘度が低すぎるとフィルム強度などの機械的物性が低下する傾向があり、高すぎるとフィルムの口腔内溶解性が低下する傾向がある。
なお、上記粘度はＪＩＳ Ｋ６７２６に準じて測定されるものである。

これらのＰＶＡ系樹脂は、それぞれ単独で使用し、または２種以上を混合して併用することができる。

本発明で用いるＰＶＡ系樹脂は、特に重金属成分の含有量が低い、純度の高いものであることが好ましい。かかる重金属成分の含有量は通常３０ｐｐｍ以下、好ましくは２０ｐｐｍ以下、特に好ましくは１０ｐｐｍ以下である。

本発明においては、フィルム状医薬品を構成する基剤の主たる成分がＰＶＡ系樹脂であり、基剤を構成する成分の通常８０重量％以上、好ましくは８５重量％以上、より好ましくは９０重量％以上、特に好ましくは９５重量％以上がＰＶＡ系樹脂である。基剤におけるＰＶＡ系樹脂の含有量が少なすぎると、フィルム強度が低下する傾向がある。

なお、フィルム状医薬品における基剤の含有量は、フィルム状医薬品の重量に対して通常１〜９９重量％、好ましくは１５〜９９重量％、より好ましくは３０〜９９重量％である。

また、基剤として、上記ＰＶＡ系樹脂以外の樹脂であって、可食性かつ水溶性である樹脂（ポリマー）を併用することが可能である。例えば水溶性樹脂としては、ゼラチン、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、水溶性ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース等のセルロース類、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸等が挙げられる。これら基剤成分は１種類または２種類以上を用いることができる。
このような樹脂を併用する場合、その含有量は基剤の通常２０重量％以下、好ましくは１５重量％以下、より好ましくは０〜１０重量％である。

本発明においてはフィルム状医薬品の製剤過程で薬効成分が基剤溶液に溶解することが可能となるため、得られる溶液からフィルム状医薬品が形成された際に薬効成分が非晶状態として存在する。すなわち、従来配合するのが一般的であった界面活性剤等の添加物を配合せずとも、薬効成分が水やエタノール等の溶媒に均一溶解することが可能である。
しかしながら、上記薬効成分および基剤の他に、例えば一般的にフィルム状医薬品が包含する添加物（例えば、可塑剤、賦形剤、乳化剤、着色剤、香料、防腐剤等）を併用することが可能である。具体的には、グリセリン、デキストリンマクロゴール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等の多価アルコール類、マンニトール、乳糖、果糖、ショ糖、ブドウ糖、トレハロース等の糖類、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン等のデンプン類、アラビアゴム、ペクチン、アラビノキシラン、カラギーナン、キサンタンガム、グアーガム、プルラン等のセルロース以外の多糖類、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル等のエステル類、食用色素、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ウイキョウ油、オレンジ油、カミツレ油、スペアミント油、ケイヒ油、チョウジ油、ハッカ油、ベルガモット油、ユーカリ油、ラベンダー油、レモン油、ローズ油、ローマカミツレ油の油類、安息香酸、安息香酸ナトリウム、安息香酸ベンジル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピル等の芳香族化合物等が挙げられる。これらの添加剤は１種類を単独で使用し、または２種類以上を併用することができる。

本発明のフィルム状医薬品の厚さは、通常、０．１〜１０００μｍであり、好ましくは１〜５００μｍ、より好ましくは５〜２００μｍ、特に好ましくは１０〜１００μｍである。
また、フィルム状医薬品の大きさは、必要に応じて折り畳んだり、分割するなどして口腔内にはいるサイズであればよい。通常、０．１〜３００ｃｍ^２であり、好ましくは０．１〜２００ｃｍ^２である。

本発明のフィルム状医薬品は、そのまま単層で用いることが可能である。
また、口腔内溶解性や崩壊性をさらに向上させたり、味マスキング性、包装材に対する耐ブロッキング性など任意の機能を付与するために、本発明のフィルム状医薬品の両面あるいは片面に水溶性高分子層を有する多層フィルム状医薬品として用いることも可能である。例えば、本発明のフィルム状医薬品は多層フィルム構造において「薬効成分含有層」となり、かかる薬効成分含有層の少なくとも一方面側に水溶性高分子層を有する多層フィルム状医薬品が挙げられ、例えば２種２層、２種３層等の任意の多層構造が採用可能である。

かかる水溶性高分子層に用いる水溶性高分子は、可食性の水溶性高分子である。例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ酢酸ビニル、ポリ酢酸ビニルフタレート、セルロース、ヒドロキシアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース）、アルキルセルロース（例えば、メチルセルロース、エチルセルロース）、カルボキシアルキルセルロース（例えば、カルボキシメチルセルロース）等のセルロース誘導体、（メタ）アクリル酸およびそのエステル、キサンタンガム、カラギーカルボキシビニルポリマー、デンプン及びその誘導体、寒天、アルギン酸、アラビノガラクタン、ガラクトマンナン、カラゲーン、デキストラン、トラガカント、ゼラチン、ペクチン、ヒアルロン酸、ジェランガム、コラーゲン、カゼイン、キサンタンガム等が挙げられる。かかる水溶性高分子は１種のみ用いても、２種以上を併用することも可能である。
上記水溶性高分子層には、前記した一般的にフィルム状医薬品が包含する任意の添加物を含有してよい。

また、上記薬効成分含有層と水溶性高分子層（Ｉ）との間に、水溶性高分子層（Ｉ）とは異なる水溶性高分子層（ＩＩ）が存在する多層フィルム状医薬品も挙げられ、例えば３種３層、３種４層、３種５層、４種４層等の任意の多層構造が採用可能である。

〔フィルム状医薬品の製造方法〕
本発明のフィルム状医薬品は、溶融成形法や溶液から形成する方法などの通常の製法により製造することができる。好ましくは溶液から形成する方法である。

以下、溶液から形成する方法について説明する。
溶液から形成する方法に使用する媒体はＰＶＡ系樹脂の良溶媒である水を用いることが好ましく、必要に応じて、炭素数１〜３の低級アルコール、グリセリン、ポリオール等の多価アルコールを併用することが可能である。これらは１種類を単独で使用し、または２種類以上を併用することができる。好ましくは、水と炭素数１〜３の低級アルコールとを混合した溶媒を用いる。
固形物（結晶または粉末) の薬効成分をＰＶＡ系樹脂溶液に配合し、さらに必要に応じて添加物などの他の成分を配合してフィルム形成用溶液を調製する。特に本発明においては、かかるフィルム形成用溶液において薬効成分が均一溶解するので、得られるフィルム状医薬品における薬効成分が非晶状態で存在し、口腔溶解性が向上すると考えられることから、溶液から形成する方法が好ましい。
薬効成分を配合するときのＰＶＡ系樹脂溶液におけるＰＶＡ系樹脂の濃度は、通常５〜３０重量％であり、好ましくは８〜３０重量％であり、より好ましくは１０〜２８重量％、特に好ましくは１２〜２５重量％である。

上記ＰＶＡ系樹脂（基剤）溶液に対する、薬効成分たる塩酸塩の溶解量（Ｘ）は、水に対する塩酸塩の溶解量（Ｙ）と同等もしくはより多い。例えば、Ｘ／Ｙ（重量比）は通常１〜１０であり、好ましくは１〜５であり、より好ましくは１．１〜３であり、特に好ましくは１．２〜３である。

上記フィルム形成用溶液を基板上に塗布して製膜し、乾燥することによりフィルムを得ることが可能である。塗布方法は常法でよく、例えばスプレーコート法、キャスト法、塗布法等が挙げられ、好ましくはキャスト法である。
上記基板としては例えばＰＥＴ樹脂等のポリエステル系樹脂、フッ素系樹脂などの樹脂製基板や、ガラス、アルミ、ステンレス板などの無機基板等が挙げられる。
乾燥温度は通常２０〜１００℃、好ましくは４０〜９０℃であり、乾燥時間は通常１〜１２０分、好ましくは３〜６０分、より好ましくは５〜３０分である。
上記のようにして基板上に本発明のフィルム状医薬品が得られる。

前記した多層フィルム状医薬品を得る場合、上記で得られたフィルム状医薬品に対し、任意の水溶性高分子層を公知の手法で形成することにより所望の多層フィルム状医薬品を得ることができる。例えば、「薬効成分含有層」としての本発明のフィルム状医薬品に対して水溶性高分子を溶融コート法によりコートしたり、水溶性高分子層を熱接着したりする方法が挙げられる。

以下、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はその要旨を超えない限り以下の実施例に限定されるものではない。なお、例中「％」および「部」とあるのは重量基準を意味する。

〔実施例１〕
水８７．１部、ＰＶＡ（ケン化度８８モル％、平均重合度５００、２０℃における４重量％水溶液粘度５ｍＰａ・ｓ）９．７部、オロパタジン塩酸塩３．２部からなる基剤溶液（基剤溶液は、ＰＶＡ１０重量％水溶液である）を室温でマグネティックスターラーにて５００ｒｐｍで３時間撹拌した後、不溶解分を遠心分離によって分離した。それらの上澄み液を超純水で１／１００に希釈したものを試験液とし、液体クロマト法（装置：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社のＨＰ１１００、移動相として酸性水／アセトリトリルを用いグラジェントをかけて逆相系カラムにて測定）によって基剤溶液に溶けているオロパタジン塩酸塩の定量を行った。その結果を表１に示す。

〔比較例１〕
実施例１において、水８７．７部、ＨＰＭＣ（信越化学工業株式会社製メトローズ６０ＳＨ−０６）９．８部、オロパタジン塩酸塩２．５部からなる基剤溶液（基剤溶液は、ＨＰＭＣ１０重量％水溶液である）を用いた以外は同様にして評価を行った。その結果を表１に示す。

〔参考例１〕
実施例１において、水９７．９部、オロパタジン塩酸塩２．１部からなる溶液を用いた以外は同様にして評価を行った。溶液中に基剤を含まないため、溶解量は水に対する量を測定した。その結果を表１に示す。

表１に示すとおり、ＨＰＭＣ水溶液に対するオロパタジン塩酸塩の溶解量は水に対する溶解量と同程度だが、ＰＶＡ水溶液に対するオロパタジン塩酸塩の溶解量は水に対する溶解量よりも多い。したがって、ＰＶＡを用いることによって、他のセルロース系高分子を用いるよりも、高濃度にオロパタジン塩酸塩を含有するフィルム状医薬品を得ることができる。

〔実施例２〕
水８６．４部、ＰＶＡ（ケン化度８８モル％、平均重合度５００、２０℃における４重量％水溶液粘度５ｍＰａ・ｓ）９．６部、オンダンセトロン塩酸塩４．０部からなる基剤溶液（基剤溶液は、ＰＶＡ１０重量％水溶液である）を室温でマグネティックスターラーにて５００ｒｐｍで３時間撹拌した後、不溶解分を遠心分離によって分離した。それらの上澄み液を超純水で１／１００に希釈したものを試験液とし、液体クロマト法（装置：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社のＨＰ１１００、移動相として酸性水／アセトリトリルを用いグラジェントをかけて逆相系カラムにて測定）によって基剤溶液に溶けているオンダンセトロン塩酸塩の定量を行った。その結果を表２に示す。

〔比較例２〕
実施例２において、水８７．８部、ＨＰＭＣ（信越化学工業株式会社製メトローズ６０ＳＨ−０６）９．８部、オンダンセトロン塩酸塩２．４部からなる基剤溶液（基剤溶液は、ＨＰＭＣ１０重量％水溶液である）を用いた以外は同様にして評価を行った。結果を表２に示す。

〔参考例２〕
実施例２において、水９６．９部、オンダンセトロン塩酸塩３．１部からなる溶液を用いた以外は同様にして評価を行った。溶液中に基剤を含まないため、溶解量は水に対する量を測定した。結果を表２に示す。

表２に示すとおり、ＨＰＭＣ水溶液に対するオンダンセトロン塩酸塩の溶解量は水に対する溶解量と同程度だが、ＰＶＡ水溶液に対するオンダンセトロン塩酸塩の溶解量は水に対する溶解量よりも多い。したがって、ＰＶＡを用いることによって、他のセルロース系高分子を用いるよりも、高濃度にオンダンセトロン塩酸塩を含有するフィルム状医薬品を得ることができる。

〔比較例３〕
水８５．９部、ＰＶＡ（ケン化度８８モル％、平均重合度５００、２０℃における４重量％水溶液粘度５ｍＰａ・ｓ）９．６部、アセトアミノフェン（塩酸塩ではない）４．０部からなる基剤溶液（基剤溶液は、ＰＶＡ１０重量％水溶液である）を室温でマグネティックスターラーにて５００ｒｐｍで３時間撹拌した後、不溶解分を遠心分離によって分離した。それらの上澄み液を超純水で１／１００に希釈したものを試験液とし、液体クロマト法（装置：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社のＨＰ１１００、移動相として酸性水／アセトリトリルを用いグラジェントをかけて逆相系カラムにて測定）によって基剤溶液に溶けているアセトアミノフェンの定量を行った。その結果を表３に示す。

〔比較例４〕
比較例３において、水８６．２部、ＨＰＭＣ（信越化学工業株式会社製メトローズ６０ＳＨ−０６）９．６部、アセトアミノフェン（塩酸塩ではない）４．２部からなる基剤溶液（基剤溶液は、ＨＰＭＣ１０重量％水溶液である）を用いた以外は同様にして評価を行った。その結果を表３に示す。

表３に示すとおり、塩酸塩でないアセトアミノフェンは、ＰＶＡ水溶液に対する溶解量がＨＰＭＣ水溶液に対する溶解量と同等であり、基剤種により溶解量が変化しないことから、本発明の効果は薬効成分が塩酸塩である場合の特有の効果であることかわかる。

〔実施例３〕
水８６．４部、ＰＶＡ（ケン化度８８モル％、平均重合度５００、２０℃における４重量％水溶液粘度５ｍＰａ・ｓ）１２．９部、オロパタジン塩酸塩０．６７部からなる基剤溶液（基剤溶液は、ＰＶＡ１３重量％水溶液である）を、クリアランス３９０μｍのアプリケータで基板たるＰＥＴフィルム上にキャストし、８５℃、９分間乾燥させてＰＥＴフィルム上にフィルム状医薬品を得た。基板より剥離したフィルム状医薬品の厚みは２９．５μｍであった。

〔比較例５〕
水８６．４部、ＨＰＭＣ（信越化学工業株式会社製メトローズ６０ＳＨ−０６）１２．９部、オロパタジン塩酸塩０．６７部からなる基剤溶液（基剤溶液は、ＨＰＭＣ１３重量％水溶液である）を、クリアランス４６０μｍのアプリケータで基板たるＰＥＴフィルム上にキャストし、８５℃、９分間乾燥させてＰＥＴフィルム上にフィルム状医薬品を得た。基板より剥離したフィルム状医薬品の厚みは２９．７μｍであった。

〔参考例３〕
水８０部、ＰＶＡ（ケン化度８８モル％、平均重合度５００、２０℃における４重量％水溶液粘度５ｍＰａ・ｓ）２０部からなる基剤溶液（基剤溶液は、ＰＶＡ２０重量％水溶液である）を、クリアランス２９０μｍのアプリケータで基板たるＰＥＴフィルム上にキャストし、８５℃、９分間乾燥させてＰＥＴフィルム上にフィルム状医薬品を得た。基板より剥離したフィルム状医薬品の厚みは２６．８μｍであった。

〔参考例４〕
水８０部、ＨＰＭＣ（信越化学工業株式会社製メトローズ６０ＳＨ−０６）２０部からなる基剤溶液（基剤溶液は、ＨＰＭＣ２０重量％水溶液である）を、クリアランス２８０μｍのアプリケータで基板たるＰＥＴフィルム上にキャストし、８５℃、９分間乾燥させてＰＥＴフィルム上にフィルム状医薬品を得た。基板より剥離したフィルム状医薬品の厚みは３０．０μｍであった。

実施例３、参考例３、比較例５および参考例４で得られた各フィルムについて、フィルムの伸び率を測定した。その結果を表４に示す。
なお、伸び率はオートグラフ（島津試験機サービス株式会社製ＡＧ−ＩＳ）にて２３℃、５０％ＲＨで調湿したフィルムを引っ張った（０．５ｍｍ／ｓ）ときに、測定前のフィルムの長さ（チャック間１７ｍｍ）から伸びた割合を計測して求めた。

ＰＶＡ系樹脂を基剤として用いた本発明の実施例３においては、薬効成分を用いずＰＶＡ水溶液のみを用いた参考例３と比較して、オロパタジン塩酸塩を薬効成分として用いたために、伸び率は７７％から３７％も向上して１１４％にまで向上したことから、オロパタジン塩酸塩が可塑剤として働き、よりしなやかで割れにくいフィルム状医薬品が得られることがわかる。
これに対してＨＰＭＣを基剤として用いる比較例５においては、薬効成分を用いずＨＰＭＣ水溶液のみを用いた参考例４と比較して、伸び率はもともと２５％と低かったものがさらに低下して１３％となり、薬効成分が基剤樹脂に対して可塑剤的影響を及ぼさず、もろく割れやすいフィルム状医薬品が得られることがわかる。

〔実施例４〕
水８４．６部、ＰＶＡ（ケン化度８８モル％、平均重合度５００、２０℃における４重量％水溶液粘度５ｍＰａ・ｓ）１２．６部、オンダンセトロン塩酸塩２．８部の割合で調製した基剤溶液（基剤溶液は、ＰＶＡ１３重量％水溶液である）を、クリアランス３５０μｍのアプリケータで基板たるＰＥＴフィルム上にキャストし、８５℃、９分間乾燥させてＰＥＴフィルム上にフィルム状医薬品を得た。基板より剥離したフィルム状医薬品の厚みは３０．２μｍであった。

〔比較例６〕
水８４．６部、ＨＰＭＣ（信越化学工業株式会社製メトローズ６０ＳＨ−０６）１２．６部、オンダンセトロン塩酸塩２．８部の割合で調製した基剤溶液を作製したが、透明な基剤溶液を得ることができなかった。

〔比較例７〕
水７１．９部、エタノール１２．７部、ＨＰＭＣ（信越化学工業株式会社製メトローズ６０ＳＨ−０６）１２．６部、オンダンセトロン塩酸塩２．８部の割合で調製した基剤溶液（基剤溶液は、ＨＰＭＣ１３重量％水／エタノール溶液である）を、クリアランス４３０μｍのアプリケータで基板たるＰＥＴフィルム上にキャストし、８５℃、９分間乾燥させてＰＥＴフィルム上にフィルム状医薬品を得た。基板より剥離したフィルム状医薬品の厚みは３０．３μｍであった。

上記と同様の方法にて、実施例４、参考例３、比較例６、比較例７および参考例４で得られた各フィルムについて、フィルムの伸び率を測定した。その結果を表５に示す。

ＰＶＡ系樹脂を基剤として用いた本発明の実施例４においては、薬効成分を用いずＰＶＡ水溶液のみを用いた参考例３と比較して、オンダンセトロン塩酸塩を薬効成分として用いたために、伸び率は７７％から９６％も向上して１７３％にまで向上したことから、オロパタジン塩酸塩が可塑剤として働き、よりしなやかで割れにくいフィルム状医薬品が得られることがわかる。
これに対してＨＰＭＣを基剤として用いた比較例６においては、薬効成分がＨＰＭＣ水溶液に均一に溶解した透明な溶液が得られなかった。比較例７において、溶媒を水／アルコールで調製し透明な溶液を得たとしても、薬効成分を用いずＨＰＭＣ水溶液のみを用いた参考例４と比較して、伸び率はもともと２５％と低かったものがさらに低下して１４％となり、薬効成分が基剤樹脂に対して可塑剤的影響を及ぼさず、もろく割れやすいフィルム状医薬品が得られることがわかる。

本発明のフィルム状医薬品は、伸び率に優れ、屈曲等の外力を受けても割れにくいので、薬効成分の経口投与用フィルム状医薬品、特に口腔内速溶解性フィルム状医薬品として好適に利用することができる。

Claims (5)

1. 薬効成分として塩酸塩を含有し、基剤としてポリビニルアルコール系樹脂を含有するフィルム状医薬品。
2. 上記ポリビニルアルコール系樹脂が、平均重合度３００〜１０００のポリビニルアルコール系樹脂である請求項１に記載のフィルム状医薬品。
3. 上記ポリビニルアルコール系樹脂が、ケン化度８０〜９５モル％のポリビニルアルコール系樹脂である請求項１または２に記載のフィルム状医薬品。
4. 薬効成分が水に対して第十六改正日本薬局方による溶解性分類にて「やや溶けにくい」に属する塩酸塩である請求項１〜３いずれかに記載のフィルム状医薬品。
5. 薬効成分がオンダンセトロン塩酸塩および／またはオロパタジン塩酸塩である請求項１〜４いずれかに記載のフィルム状医薬品。