JP2015166353A - 口蹄疫ウイルス(fmdv)コンセンサスタンパク質、そのコード配列およびそれから生成されるワクチン - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、合成のコンセンサス口蹄疫ウイルス(FMDV)免疫原性タンパク質およびそのようなタンパク質をコードする核酸分子、FMDVのワクチン、FMDVへの免疫反応を誘導する方法、FMDVに感染した個体とFMDVのワクチンを接種された個体とを判別する方法、ならびに個体をFMDVに対して予防的および/または治療的に免疫化する方法に関する。
口蹄疫は、ウシ、ブタ、ヤギおよびシカをはじめとする家畜および野生の偶蹄目動物の高度伝染性疾患であり、宿主内で急速に複製して接触した感受性動物に伝播する。該疾患は、発熱、跛行、ならびに舌、足、鼻、および乳首の水疱性病変を特徴とし、罹患率は高いが、成体動物の死亡率は低い。原因物質は、口蹄疫ウイルス(FMDV)というピコルナウイルス科(Picornaviridae family)アフトウイルス属(Aphthovirus genus)のタイプ種である。FMDVは、4種の構造タンパク質VP1〜4それぞれを60コピー有する正二十面体カプシドによって取り囲まれた、ほぼ8500塩基の一本鎖プラスセンスRNAゲノムであり、A、Asia 1、O、C、SAT1、SAT2、およびSAT3をはじめとする複数のサブタイプを有し、抗原多様性が高い。1997年の台湾、2001年の英国およびオランダをはじめ、過去に疾患が発生しなかった複数の国々で近年になり口蹄疫が集団発生し、また南米の複数の国々で発生したことは、経済的崩壊性のあるウイルスであることを認識させた。更に、テロリストがFMDVの使用により、年間1000億米ドルの畜産業など国家を標的とした攻撃をする可能性があり、世界全体の問題となっている。
本明細書で提供されるのは、口蹄疫ウイルスサブタイプA、Asia 1、C、O、SAT1、SAT2、SAT3、SAT4のVP1〜4のコンセンサスアミノ酸配列をコードする配列、またはその相補配列を含む単離された核酸である。核酸は、(a)配列番号17〜23;(b)24〜30のアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列;(c)(a)の80%変異体;および(a)または(b)の相補配列、からなる群より選択される配列を含んでいてもよい。同じく提供されるのは、先に記載された配列からなる異種配列を含むベクターである。
、例えば、ポリ−L−グルタマートであってもよい。ワクチンを、ブタ、反芻動物、ヒトまたは霊長類に投与してもよい。ワクチンにより、体液反応もしくは細胞反応、または体液反応と細胞反応の両方を誘発してもよい。
L−グルタマートであってもよい。ワクチンをホ乳類、例えばブタ、反芻動物、ヒトまたは霊長類に投与してもよい。ワクチンにより、ホ乳類体内における免疫反応、例えば、体液反応、細胞反応、または体液反応と細胞反応の両方を誘発してもよい。
コンセンサスアミノ酸配列を、多重FMDVタンパク質と様々なセロタイプからの個々のFMDVタンパク質とを含む融合タンパク質に関して生成させた。該タンパク質をコードする核酸分子も、生成させた。
本明細書で用いられる用語は、特定の実施形態を説明するためのものであり、限定を意図するものではない。本明細書および添付の特許請求の範囲で用いられる単数形「a」、「an」および「the」は、他に明確に示されない限りは、複数の指示対象を包含する。
本明細書で用いられる「アジュバント」は、本明細書に記載されたDNAプラスミドワクチンに添加されて、DNAプラスミドおよび本明細書の以後に記載されるコード核酸配列によりコードされる口蹄疫ウイルス(FMDV)抗原の抗原性を向上させる任意の分子を意味してもよい。
「抗体」は、Fab、F(ab’)2、Fdおよび一本鎖抗体、ジアボディ、二特異性抗体、二機能性抗体およびそれらの誘導体をはじめとする分類IgG、IgM、IgA、IgDもしくはIgE、またはフラグメントの抗体、あるいはそのフラグメントまたは誘導体を意味してもよい。抗体は、所望のエピトープまたはそれから誘導された配列に十分な結合特異性を示すホ乳類の血清試料、ポリクローナル抗体、アフィニティ精製抗体、またはそれらの混合物から単離された抗体であってもよい。
本明細書で用いられる「コード配列」または「コード核酸」は、タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む核酸(RNAまたはDNA分子)を意味してもよい。コード配列は、核酸を投与される個体またはホ乳類の細胞中での発現を指導することが可能なプロモータおよびポリアデニル化シグナルを含む調節要素に機能的に連結された開始および終結シグナルを更に含んでいてもよい。
本明細書で用いられる「相補配列」または「相補的な」は、核酸分子のヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体の間のワトソン・クリック型(例えば、A−T/UおよびC−G)またはフーグスティーン型塩基対を意味する核酸を意味してもよい。
本明細書で用いられる「コンセンサス」または「コンセンサス配列」は、特定のインフルエンザ抗原の複数のサブタイプのアライメントの分析に基づいて構築され、特定のインフルエンザ抗原の複数のサブタイプまたはセロタイプに対して広範囲の免疫性を誘導するために用いうる、合成核酸配列または対応するポリペプチド配列を意味してもよい。コンセンサスFMDV抗原は、VP1、VP2、VP3、VP4、およびC2プロテアーゼヌクレオチドおよびアミノ酸配列を含んでいてもよい。同じく合成抗原、例えば融合タンパク質をコンセンサス配列(またはコンセンサス抗原)に操作してもよい。
本明細書で用いられる「定電流」は、組織に送達された電気パルスの持続時間にわたり、組織、または前記組織を画定する細胞が受容または経験した電流を定義する。電気パルスは、本明細書に記載された電気穿孔装置から送達される。本明細書で提供された電気穿孔装置は、好ましくは瞬時フィードバックを有する、フィードバック要素を有するため、この電流は、電気パルスの寿命内では前記組織中で一定アンペアを維持する。フィードバック要素は、パルスの持続時間を通して組織(または細胞)の抵抗を測定し、電気穿孔装置の電気エネルギー出力を変化させる(例えば、電圧を上昇させる)ことができ、それにより同じ組織内の電流は、電気パルスを通して(μ秒の単位)、そしてパルスとパルスの間は一定を維持する。幾つかの実施形態において、フィードバック要素は、制御装置を含む。
本明細書で用いられる「電流フィードバック」または「フィードバック」は、互換的に用いられてもよく、電極間で組織内電流を測定すること、および該電流をそれに応じて一定レベルに保持するためにEP装置により送達されるエネルギー出力を変化させること、を含む、提供された電気穿孔装置の活性応答を意味してもよい。この一定レベルは、パルスシーケンスまたは電気的処理の開始前にユーザーによりプリセットされる。装置内の電気回路では、電極間の組織内電流を連続してモニタリングして、モニタリングされた電流(または組織内電流)をプリセット電流と比較することができ、そしてエネルギー出力調整を連続して行ってモニタリングされた電流をプリセットレベルに保持することができるため、フィードバックは電気穿孔装置の電気穿孔成分、例えば制御装置により遂行されてもよい。フィードバックループは、類似の閉回路フィードバックであるため、瞬時であってもよい。
本明細書で用いられる「分散された電流」は、本明細書に記載された電気穿孔装置の様々な針電極アレイから送達される電流のパターンを意味してもよく、そのパターンにより、電気穿孔されている組織の任意の領域での電気穿孔関連の熱性ストレスの発生が最小になるか、または好ましくは排除される。
本明細書で互換的に用いられる「電気穿孔」、「電気可透過化」、または「電気的運動促進」(「EP」)は、膜貫通電場パルスの使用により生体膜中で顕微鏡的経路(細孔)を誘導することを指してもよく、それらの存在により、生体分子、例えばプラスミド、オリゴヌクレオチド、siRNA、薬物、イオン、および水が細胞膜の一方の側から他方の側に通過する。
本明細書で用いられる「フィードバック機構」は、所望の組織のインピーダンス(エネルギーパルスの送達前、送達時および/または送達後)を受けて既存の値、好ましくは電流と比較し、送達されたエネルギーパルスを調整してプリセット値を実行する、ソフトウエアまたはハードウエア(またはファームウエア)により実施される工程を指してもよい。フィードバック機構は、類似の閉回路により実施してもよい。
本明細書で用いられる「フラグメント」は、少なくとも1種のFMDVサブタイプ、例えばA、Asia 1、C、O、SAT1、SAT2、またはSAT3のための非フラグメントの免疫反応と実質的に類似した、ホ乳類体内での免疫反応を誘発することが可能なポリペプチドをコードする部分または核酸を意味してもよい。該フラグメントは、配列番号1〜7および15〜21をはじめとする、本発明の様々なコードヌクレオチド配列の少なくとも1種から選択されたDNAフラグメントであってもよい。該フラグメントは、配列番号1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39および41の核酸配列の少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%または少なくとも95%を含んでいてもよい。該フラグメントがアミノ酸21、86、127、129、154、156、182、195、206、218、220、237、249、255、265、271または275のうちの1種以上を含むことを条件とし、該フラグメントは、配列番号1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39および41の少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%または少なくとも95%を含んでいてもよい。そのようなフラグメントは全て、アミノ酸を任意に除外してもよい。該DNAフラグメントは、30以上のヌクレオチド長、45以上、60以上、75以上、90以上、120以上、150以上、180以上、210以上、240以上、270以上、300以上、360以上、420以上、480以上、540以上、600以上、660以上、720以上、780以上、840以上、900以上、960以上、1020以上、1080以上、1140以上、1200以上、1260以上、1320以上、1380以上、1440以上、1500以上、1560以上、1620以上、1680以上、1740以上、1800以上、1860以上、1820以上、1880以上、1940以上、2000以上、2600以上、2700以上、2800以上、2900以上、2910以上、2920以上、2930以上、2931以上、2932以上、2933以上、2934以上、2935以上、2936以上、2937以上、または2938以上のヌクレオチド長であってもよい。
マルチプル配列アラインメントの相同性を、ClustalW (http://www.ebi.ac.uk/Tools/clustalw2/index.html)を用いて生成させてもよい。
2種以上の核酸またはポリペプチド配列の文脈において、本明細書で用いられる「同一性のある」または「同一性」は、特定領域で同一となる特定割合の残基をその配列が有することを意味してもよい。割合は、2つの配列を最適にアライニングすること、特定領域で2つの配列を比較すること、同一残基が両方の配列内に生じる位置の数を決定して適合位置の数を得ること、適合位置の数を特定領域の位置の総数で割ること、およびその結果に100を乗じて配列同一性の割合を得ること、により計算してもよい。2つの配列が異なる長さであるか、またはアライメントが1つ以上のねじれ型末端を生成していて、比較される特定領域が単一配列のみを含む場合、単一配列の残基は、計算の分子ではなく分母中に含まれる。DNAとRNAを比較する場合、チミン(T)およびウラシル(U)は同等であると見なしてもよい。同一性は、手動で実施してもよく、またはBLASTもしくはBLAST 2.0などのコンピューター配列アルゴリズムを用いることにより実施してもよい。
本明細書で用いられる「インピーダンス」は、フィードバック機構を議論する際に用いてもよく、オームの法則により電流値に変換することができ、こうしてプリセット電流と比較することができる。
本明細書で用いられる「免疫反応」は、提供されたDNAプラスミドワクチンを介したFMDVコンセンサス抗原の導入に応答した、宿主の免疫系、例えばホ乳類の免疫系の活性化を意味してもよい。免疫反応は、細胞反応もしくは体液反応、またはその両方の形態であってもよい。
本明細書で用いられる「核酸」または「オリゴヌクレオチド」または「ポリヌクレオチド」は、互いに共有結合的に連結された少なくとも2つのヌクレオチドを意味してもよい。一本鎖の表示は、相補鎖の配列も定義する。つまり核酸は、表示された一本鎖の相補鎖も包含する。核酸の多くの変異体を、所定の核酸と同じ目的で用いてもよい。つまり核酸は、実質的に同一の核酸およびその相補配列も包含する。一本鎖は、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で、ターゲット配列にハイブリダイズしうるプローブを提供する。つまり核酸は、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下でハイブリダイズするプローブも包含する。
本明細書で用いられる「機能的に連結された」は、遺伝子の発現が空間的につながったプロモータの制御下にあることを意味してもよい。プロモータは、その制御下で遺伝子の5’(上流)または3’(下流)に位置してもよい。プロモータと遺伝子の間の距離は、プロモータが誘導された遺伝子内では、そのプロモータとプロモータが制御する遺伝子との間の距離と、ほぼ同一であってもよい。当業者に公知の通り、この距離の変動は、プロモータ機能を喪失せずに適合させることができる。
本明細書で用いられる「プロモータ」は、細胞内の核酸の発現を供与、活性化または促進させることが可能な合成または天然由来の分子を意味してもよい。プロモータは、発現を更に促進し、そして/またはその空間的発現および/もしくは時間的発現を変化させるために、1つ以上の特異的転写調節配列を含んでいてもよい。プロモータは、遠位のエンハンサまたはレプレッサ要素を含んでいてもよく、それは転写開始部位から何千もの塩基対に位置することができる。プロモータは、ウイルス、細菌、真菌、植物、昆虫、および動物をはじめとする供給源から誘導してもよい。プロモータは、遺伝子成分の発現を構成的に調節してもよく、あるいは発現が起こる細胞、組織もしくは臓器に関連して、または発現が起こる発達段階に関連して、または生理学的ストレス、病原、金属イオンもしくは導入剤などの外部刺激に応答して、変動的に調節してもよい。プロモータの代表的な例としては、バクレリオファージT7プロモータ、バクテリオファージT3プロモータ、SP6プロモータ、lacオペレータ−プロモータ、tacプロモータ、SV40後期プロモータ、SV40初期プロモータ、RSV−LTRプロモータ、CMV IEプロモータ、SV40初期プロモータまたはSV40後期プロモータ、およびCMV IEプロモータが挙げられる。
本明細書で用いられる「ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件」は、核酸の複合混合物中のように、第一の核酸配列(例えば、プローブ)が、第二の核酸配列(例えば、ターゲット)にハイブリダイズする条件を意味してもよい。ストリンジェントな条件は、配列依存性であり、異なる環境では異なっている。ストリンジェントな条件は、定義されたイオン強度、pHで特異的となる配列の熱融点(Tm)よりも約5〜10℃低くなるように選択してもよい。Tmは、ターゲットに相補的なプローブの50%が平衡状態でターゲット配列にハイブリダイズする温度(定義されたイオン強度、pH、および核酸濃度下で)であってもよい(ターゲット配列はTmでは過剰に存在するため、平衡状態でプローブの50%が占領される)。ストリンジェントな条件は、塩濃度が約1.0Mナトリウムイオン未満、例えば、pH7.0〜8.3で0.01〜1.0Mナトリウムイオン(または他の塩)濃度となり、温度が短いプローブ(例えば、約10〜50ヌクレオチド)では少なくとも約30℃となり、長いプローブ(例えば、約50ヌクレオチドを超える)では少なくとも約60℃となる条件であってもよい。ストリンジェントな条件は、ホルムアミドなどの不安定化剤の添加により実現してもよい。選択的または特異的ハイブリダイゼーションでは、正のシグナルは、バックグランドハイブリダイゼーションの少なくとも2〜10倍であってもよい。例示的なストリンジェントなハイブリダイゼーション条件としては、以下のものが挙げられる:50%ホルムアミド、5×SSC、および1%SDS、42℃でインキュベート、または5×SSC、1%SDS、65℃でインキュベート、0.2×SSCで洗浄、ならびに65℃の0.1%SDS。
本明細書で用いられる「実質的に相補性」は、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100またはそれ以上のヌクレオチドもしくはアミノ酸の領域で、第一の配列が第二の配列の相補配列に少なくとも60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%または99%同一であること、あるいは2つの配列がストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下でハイブリダイズすることを意味してもよい。
本明細書で用いられる「実質的に同一の」は、第一の配列が第二の配列の相補配列に実質的に相補性である場合に、第一の配列と第二の配列とが、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100またはそれ以上のヌクレオチドもしくはアミノ酸の領域で、あるいは核酸に関して、少なくとも60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%または99%同一であることを意味してもよい。
本明細書で互換的に、そしてFMDVウイルスに関連して用いられる「サブタイプ」または「セロタイプ」は、FMDVウイルス抗原の遺伝子変異体を意味しており、そのため1つのサブタイプは、異なるサブタイプとは別の免疫系によって認識される。
核酸に関して本明細書で用いられる「変異体」は、(i)参照されるヌクレオチド配列の部分もしくはフラグメント;(ii)参照されるヌクレオチド配列もしくはその部分の相補配列;(iii)参照される核酸もしくはその相補配列と実質的に同一である核酸;また
は(iv)ストリンジェントな条件下で、参照された核酸、その相補配列、もしくはそれと実質的に同一の配列にハイブリダイズする核酸、を意味してもよい。
Mol. Biol. 157:105-132 (1982)。アミノ酸のハイドロパシーインデックスは、その疎水性および荷電の考慮に基づく。類似のハイドロパシーインデックスを有するアミノ酸が、置換することができ、タンパク質の機能を依然として保持できることは、当該技術分野で公知である。一態様において、±2のハイドロパシーインデックスを有するアミノ酸が、置換されている。アミノ酸の親水性を利用して、生物学的機能を保持したタンパク質を生じる置換を明らかにすることもできる。ペプチドに関連してアミノ酸の親水性を考慮することで、そのペプチドの最大の局所的平均親水性、つまり抗原性および免疫原性と良好に相関することが報告された有用な指標を計算することができる。参照により本明細書に完全に組み入れられた米国特許第4,554,101号。当該技術分野で理解される通り、類似の親水性値を有するアミノ酸の置換により、生物活性、例えば免疫原性を保持したペプチドを得ることができる。置換は、互いに±2以内の親水性値を有するアミノ酸を用いて実施してもよい。アミノ酸の疎水性インデックスおよび親水性値の両方とも、そのアミノ酸の特定の側鎖により影響を受ける。その観察と一致して、疎水性、親水性、荷電、寸法、および他の性質により明らにされた通り、生物学的機能に適合性のあるアミノ酸置換が、アミノ酸、特にそれらアミノ酸の側鎖の相対的類似性に依存することは理解されている。
本明細書で用いられる「ベクター」は、複製起点を含む核酸配列を意味してもよい。ベクターは、プラスミド、バクテリオファージ、細菌人工染色体、または酵母人工染色体であってもよい。ベクターは、DNAまたはRNAベクターであってもよい。ベクターは、自己複製する染色体外ベクターまたは宿主ゲノムに統合されるベクターのいずれかであってもよい。
本明細書で提供されるのは、1種以上の口蹄疫ウイルス(FMDV)サブタイプに対してホ乳類体内で免疫反応を誘発することが可能な抗原である。抗原は、カプシドタンパク質VP1、VP2、VP3、VP4、そのコンセンサス、その変異体、そのフラグメントまたはそれらの組み合わせを含むFMDV抗原であってもよい。FMDV抗原は、FMDVサブタイプA、Asia 1、C、O、SAT1、SAT2、またはSAT3のものであってもよい。FMDV抗原は、免疫反応を誘導しうる特定のFMDV免疫原に対して効果的となりうる抗原エピトープを少なくとも1つ含んでいてもよい。FMDV抗原のエンプティウイルスカプシドタンパク質VP1〜4は、インタクトFMDVウイルス中に存在する免疫原性部位およびエピトープの全体的レパートリーを提供する。コンセンサスFMDV抗原配列は、1種のFMDVサブタイプの複数のFMDVウイルスのFMDV抗原配列から得てもよい。コンセンサスFMDV抗原は、VP1、VP2、VP3、およびVP4 FMDVサブタイプコンセンサスタンパク質配列を含んでいてもよく、それらがコンセンサスVP1〜4タンパク質であってもよい。コンセンサスVP1〜4タンパク質は、少なくとも1つのFMDVタンパク質3C切断部位を含んでいてもよい。タンパク質3C切断部位は、コンセンサスVP1〜4タンパク質のコンセンサスVP1、VP2、VP3、およびVP4配列それぞれの間に存在してもよい。タンパク質3CでのコンセンサスVP1〜4タンパク質の切断により、コンセンサスVP1〜4タンパク質を切断して、コンセンサスVP1−、コンセンサスVP2−、コンセンサスVP3−、およびコンセンサスVP4−タンパク質を生成してもよい。あるいは本来のタンパク質溶解切断部位が、コンセンサス抗原配列、例えばアミノ酸配列:配列番号45:RGRKRRSのそれぞれの間に存在してもよい。
。これらの配列は、IgEリーダー配列である配列番号44を含み、それは各例において、異なるリーダーで置換されているか、または欠失されてメチオニンで置換されていてもよい。
本明細書で提供されるのは、1種以上の口蹄疫ウイルス(FMDV)サブタイプに対してホ乳類体内で免疫反応を誘発することが可能な抗原のコード配列である。抗原は、カプシドタンパク質VP1、VP2、VP3、VP4、そのコンセンサス、その変異体、そのフラグメントまたはそれらの組み合わせを含むFMDV抗原であってもよい。FMDV抗原は、FMDVサブタイプA、Asia 1、C、O、SAT1、SAT2、またはSAT3からのものであってもよい。FMDV抗原は、免疫反応を誘導しうる特定のFMDV免疫原に対して効果的となりうる抗原エピトープを少なくとも1つ含んでいてもよい。FMDV抗原のエンプティウイルスカプシドタンパク質VP1〜4は、インタクトFMDVウイルス中に存在する免疫原性部位およびエピトープの全体的レパートリーを提供する。コンセンサスFMDV抗原配列は、1種のFMDVサブタイプの複数のFMDVウイルスからのFMDV抗原配列から得てもよい。コンセンサスFMDV抗原は、VP1、VP2、VP3、およびVP4 FMDVサブタイプコンセンサスタンパク質配列を含んでいてもよく、それらがコンセンサスVP1〜4タンパク質であってもよい。コンセンサスVP1〜4タンパク質は、少なくとも1つのFMDVタンパク質3C切断部位を含んでいてもよい。タンパク質3C切断部位は、コンセンサスVP1〜4タンパク質のコンセンサスVP1、VP2、VP3、およびVP4配列それぞれの間に存在してもよい。タンパク質3CでのコンセンサスVP1〜4タンパク質の切断により、コンセンサスVP1〜4タンパク質を切断して、コンセンサスVP1−、コンセンサスVP2−、コンセンサスVP3−、およびコンセンサスVP4−タンパク質を生成してもよい。あるいは本来のタンパク質溶解切断部位が、コンセンサス抗原配列、例えばアミノ酸配列:配列番号45:RGRKRRSのそれぞれの間に存在してもよい。
本明細書で提供されるのは、ホ乳類体内での免疫反応を誘発するのに効果的な量で、ホ乳類細胞中で1種以上のFMDV抗原を発現することが可能なベクターである。該ベクターは、FMDV抗原をコードする異種核酸を含んでいてもよい。該ベクターは、プラスミドであってもよい。該プラスミドは、FMDV抗原をコードする核酸で細胞をトランスフェクトするのに有用であってもよく、トランスフェクトされる宿主細胞は、培養され、FMDV抗原の発現が起こる条件下に保持される。
からのVP1とサブタイプOからのVP1、またはサブタイプAからのVP1とサブタイプCからのVP1、のコード配列を含む。
ブタイプC、のコード配列を含む。
科学的理論に束縛されるものではないが、FMDVに対して広範に免疫反応(体液、細胞、またはその両方)を誘発するために用いられうるワクチンが、先に示されたコード配列、即ち、A、Asia 1、C、O、SAT1、SAT2、SAT3またはそれらの組み合わせなどのFMDVサブタイプからなる群より選択されるサブタイプからのタンパク質VP1、VP2、VP3、VP4および3Cの1種以上をコードする核酸配列、を1種以上含んでいてもよい。コード配列は、相同配列、フラグメント、およびフラグメントの相同配列を含むものを挙げることができる。あるいは、または加えて、抗FMDV免疫反応を誘導する組成物が、A、Asia 1、C、O、SAT1、SAT2、SAT3またはそれらの組み合わせなどのFMDVサブタイプからなる群より選択されるタンパク質を1種以上含んでいてもよい。
度でワクチン中に存在する。トランスフェクション促進剤は、界面活性剤、例えば免疫刺激複合体(ISCOMS)、フロイント不完全アジュバント、モノホスホリル脂質AをはじめとするLPS類似体、ムラミルペプチド、キノン類似体、ならびにスクアレンおよびスクアレンなどの小胞を含んでいてもよく、ヒアルロン酸を用いて、遺伝子構築物と一体化させて投与してもよい。幾つかの実施形態において、DNAプラスミドワクチンは、トランスフェクション促進剤、例えば脂質、レシチンリポソームまたはDNAリポソーム混合物(例えば、WO09324640参照)などの当該技術分野で公知の他のリポソームをはじめとするリポソーム、カルシウムイオン、ウイルスタンパク質、ポリアニオン、ポリカチオン、もしくはナノ粒子、または他の公知トランスフェクション促進剤を含んでいてもよい。好ましくはトランスフェクション促進剤は、ポリ−L−グルタマート(LGS)をはじめとするポリアニオン、ポリカチオン、または脂質である。ワクチン中のトランスフェクション剤の濃度は、4mg/ml未満、2mg/ml未満、1mg/ml未満、0.750mg/ml未満、0.500mg/ml未満、0.250mg/ml未満、0.100mg/ml未満、0.050mg/ml未満、または0.010mg/ml未満である。
本明細書で提供されるのは、免疫反応を誘導しうるFMDVの免疫原に対して特に効果的となるエピトープを含むFMDV抗原の遺伝子構築物およびタンパク質を提供するためのワクチンを送達する方法である。ワクチンを送達する方法またはワクチン接種の方法を提供して、治療的および予防的免疫反応を誘導してもよい。ワクチン接種工程により、複数のFMDVサブタイプに対する免疫反応をホ乳類体内で生成してもよい。ワクチンを個体に送達して、ホ乳類の免疫系の活性を調整し、そして免疫反応を促進してもよい。ワクチンの送達は、細胞中で発現され、免疫系が認識した細胞の表面に送達されて、細胞反応、体液反応、または細胞反応と体液反応を誘導する核酸分子としてのFMDV抗原のトランスフェクションであってもよい。先に議論されたワクチンをホ乳類に投与することにより、ワクチンの送達を利用して、複数のFMDVウイルスに対するホ乳類体内での免疫反応を誘導または誘発してもよい。
ワクチンを、α−インターフェロン、γ−インターフェロン、血小板由来成長因子(PDGF)、TNFα、TNFβ、GM−CSF、上皮成長因子(EGF)、皮膚T細胞走化性ケモカイン(CTACK)、胸腺発現ケモカイン(TECK)、粘膜関連上皮ケモカイン(MEC)、IL−12、IL−15、MHC、CD80、シグナル配列を検出させるIL−15を含み、そして場合によりIgEからのシグナルペプチドを含むCD86、IL−12、IL−15、CTACK、TECK、血小板由来成長因子(PDGF)、TNFα、TNFβ、GM−CSF、上皮成長因子(EGF)、IL−1、IL−2、IL−4、IL−5、IL−6、IL−10、IL−12、IL−18、MCP−1、MIP−1a、MIP−1p、IL−8、RANTES、L−セレクチン、P−セレクチン、E−セレクチン、CD34、GlyCAM−1、MadCAM−1、LFA−1、VLA−1、Mac−1、pl50.95、PECAM、ICAM−1、ICAM−2、ICAM−3、CD2、LFA−3、M−CSF、G−CSF、IL−4、IL−18の突然変異形態、CD40、CD40L、血管増殖因子、線維芽細胞増殖因子、IL−7、神経成長因子、血管上皮成長因子、Fas、TNF受容体、Flt、Apo−1、p55、WSL−1、DR3、TRAMP、Apo−3、AIR、LARD、NGRF、DR4、DR5、KILLER、TRAIL−R2、TRICK2、DR6、カスパーゼICE、Fos、c−jun、Sp−1、Ap−1、Ap−2、p38、p65Rel、MyD88、IRAK、TRAF6、IkB、不活性化NIK、SAP K、SAP−1、JNK、インターフェロン応答遺伝子、NFkB、Bax、TRAIL、TRAILrec、TRAILrecDRC5、TRAIL−R3、TRAIL−R4、RANK、RANK LIGAND、Ox40、Ox40 LIGAND、NKG2D、MICA、MICB、NKG2A、NKG2B、NKG2C、NKG2E、NKG2F、TAP1、TAP2およびその機能的フラグメントまたはその組み合わせをコードする他のタンパク質または遺伝子と併用で投与してもよい。ワクチンを、CTACKタンパク質、TECKタンパク質、MECタンパク質またはそれらの機能的フラグメントと併用で投与してもよい。
ワクチンのプラスミドの電気穿孔を介したワクチンの投与は、ユーザーによるプリセット電流入力と類似の定電流を生成するエネルギーパルスを、ホ乳類の所望の組織に送達するように構成しうる電気穿孔装置を用いて遂行してもよい。電気穿孔装置は、電気穿孔成分および電極アセンブリまたはハンドルアセンブリを含んでいてもよい。電気穿孔成分は、制御装置、電流波形発生器、インピーダンステスタ、波形ロガー、入力要素、ステータス報告要素、コミュニケーションポート、メモリー成分、電源、および電源スイッチをはじめとする電気穿孔装置の1種以上の様々な要素を含み、それらを組み込んでいてもよい。電気穿孔は、VGXP Cellectra(商標)システムを用いて遂行して、プラスミドによる細胞のトランスフェクションを促進してもよい。
本明細書で提供されるのは、ワクチンを調製する方法である。幾つかの実施形態において、該方法は、DNAプラスミドを含むワクチンを調製する方法である。DNAプラスミドを、ホ乳類発現プラスミドへの最終的なサブクローニングステップの後、当該技術分野で公知の方法を用いて、大規模発酵タンクで細胞培養物に接種するのに用いることができる。プラスミドを、適合性宿主細胞にトランスフェクトして培養し、FMDV抗原の発現が起こる条件下に保持する。FMDV抗原を、細胞を溶解することにより培養物から回収するか、または培地から回収して、単離してもよい。単離されたVP1〜4コンセンサスタンパク質を、ワクチン中で抗体の天然供給源として用いてもよい。単離された本質的に純粋なFMDV抗原を生成するのに用いられうる自動合成装置を用いて、FMDV抗原を組換え技術により生成してもよい。これらの技術は、FMDVの特定のサブタイプのFMDV抗原の変異体を導入するのに有用となりうる。
最初にサブタイプの少なくとも10種の異なる配列を用いて、FMDVサブタイプAsia、O、A、C、SAT1、SAT2、およびSAT3のうちの1つのVP1、VP2、VP3およびVP4アミノ酸配列を最適化することにより、多重標的FMDV DNAワクチンを構築する。それぞれサブタイプ最適化VP1〜4タンパク質をコードする核酸を生成する。FMDVタンパク質3Cプロテアーゼ切断部位を介入させることにより分離されたVPを用いて、サブタイプ最適化VP1〜4核酸配列を隣接するコード配列としてクローニングする。最適化VP1〜4コード配列を、オペレータの制御下で、pVAXまたはpAV0242のいずれかの発現ベクターに挿入する。IgEリーダー配列を最適化VP1〜4コード配列の上流に配置するため、コードされたタンパク質にはN末端IgEリーダーが含まれる。2つの終止コドンを、VP1〜4コード配列の3’末端に配置する。
同じく本明細書で提供されるのは、ワクチンを接種されたホ乳類とFMDVに感染したホ乳類とを判別する方法である。該方法は、ホ乳類からの試料、および試料からホ乳類抗原を単離することを含んでいてもよい。ワクチンを接種されたホ乳類は、FMDV抗原のエンプティカプシドタンパク質にだけ特異性のある抗体、即ち、FMDVサブタイプA、Asia 1、O、C、SAT1、SAT2、SAT3、またはそれらの組み合わせに対するウイルスコートタンパク質VP1〜4を有していてもよい。FMDVに感染したホ乳類は、特定のFMDVサブタイプ、例えばA、Asia 1、O、C、SAT1、SAT2、またはSAT3のFMDVウイルスコートタンパク質VP1〜4に対する抗体に加え、FMDVの非構造(NS)タンパク質に対する抗体を有する。FMDVのNSタンパク質は、プロテアーゼである3CプロテアーゼならびにFMDVタンパク質2C、3A、3B、および3D(ポリメラーゼ)を含んでいてもよい。該方法は、FMDVのNSタンパク質、例えば高度抗原性3Dタンパク質に対する抗体を同定することを含んでいてもよい。該方法は、ワクチン接種されたホ乳類の血清試料に比較してFMDV NSタンパク質の有無を決定することを更に含む。感染したホ乳類は、FMDVのNSタンパク質に対する抗体を有するが、ワクチン接種されたホ乳類は、FMDV感染に対して十分な免疫を有するため、NSタンパク質に対する抗体を有さない。該方法は、VP1〜4への抗体を有するホ乳類と、FMDVのVP1〜4および3Dポリメラーゼへの抗体を有するホ乳類とを判別することを含んでいてもよい。
for Clinical Medicine, p. 106-107 (Little Brown and Co., 1985)の方法
を利用し、受信者動作曲線(Receive Operator Cueve)(ROC)を用いて決定してもよい。所定の値が、先に記載された蛍光イメージング装置または他の手段による相対的光単位に基づいていてもよい。簡潔に述べると、所定の値は、診断された検査結果の可能な各値に対応する真陽性率(即ち、感受性)および擬陽性率(即ち、100%特異性)の対のプロットから決定してもよい。上部左側の角に最も近いプロットの所定の値(即ち、最大面積を含む値)は、最も正確な所定の値であり、この方法により決定される所定の値よりも高いシグナルを発生する試料を、陽性と見なしてもよい。あるいは所定の値をプロットに沿って左にシフトさせて、擬陽性率を最小にしてもよい。
検出方法を免疫ブロット検出システムで用いて、検査試料または対照試料中のFMDV
VP1〜4または3Dポリメラーゼへの抗体を検出してもよい。免疫ブロットでは、固形担体を用いて、薬剤を固定してもよい。
検出方法を、拮抗検出システムで用いて、VP1〜4またはNS構造タンパク質、例えば3Dポリメラーゼへの抗FDMV抗体を有する検査試料を検出してもよい。薬剤は、先に記載された通り固形担体に固定されていてもよい。固定された薬剤を、その後、薬剤と結合することが公知の検出可能に標識された競合抗体に接触させて、検査試料中のVP1〜4またはNS構造タンパク質、例えば3Dポリメラーゼへの抗FDMV抗体と拮抗させてもよい。固定された薬剤は、検査試料にも接触させる。抗体組の両者が固定された薬剤に関して競合するため、検出可能に標識された抗体のシグナルが、VP1〜4またはNS構造タンパク質、例えば3Dポリメラーゼへの抗FDMV抗体を含む検査試料では低くなっていてもよい。
本明細書で提供されるのは、FMDVに感染したホ乳類に対して、ワクチンを接種されたホ乳類を同定する診断的方法を実施するキットである。該キットは、FMDVに感染したホ乳類を同定し、ワクチン接種したホ乳類のエンピティカプシドタンパク質VP1〜4のみへの抗体に対して、FMDVの3Dポリメラーゼタンパク質をはじめとするFSタンパク質に対する抗体を同定することが可能な材料を提供する。検査キットは、1種以上の試薬、例えば、本発明による免疫アッセイを1種以上実践するのに有用な薬剤を含んでいてもよい。検査キットは一般に、試薬を保持する容器1個以上を含む包装を、1個以上の別個の組成物として、または任意に試薬の適合性が許す限り混和物として含む。検査キットは、ユーザーの立場から望ましくなりうる他の材料、例えば緩衝液、希釈剤、標準物質、および/または試料の処理、洗浄もしくはアッセイの任意の他のステップを実施するのに有用な任意の他の材料を含んでいてもよい。
組換えVP1〜4の発現
サブタイプ最適化VP1〜4タンパク質および最適化3Cタンパク質を、先の最適化VP1〜4および3C発現プラスミドを用いてインビトロ翻訳アッセイを実施することにより発現させる。これらのタンパク質の翻訳により、SDS−PAGEゲル上に予測されたバンドが得られる。
ワクチン接種の方法
DNAプラスミドの有効性を検査するために、Balb/Cマウスを最適化VP1〜4および3CコードpVAXプラスミドで免疫化する。エンプティpVAXおよびヒトIL−15コードpVAXベクターを、対照として用いる。0、14、および28日目に、マウスを1日3回免疫化する。最終的な免疫化の3日後に、免疫化マウスを殺処分する。マウスの血清を回収して、抗−VP1、−VP2、−VP3、および−VP4 ELISAについて分析する。実施例1のHISタグ組換えタンパク質を、捕捉抗原として用いる。pVAX対照マウスの血清は、サブタイプ最適化VP1〜4のいずれも認識することができない。これに対して、サブタイプ最適化VP1〜4DNAワクチンで免疫化されたマウスは、サブタイプ最適化VP1、−2、−3、および−4に対する抗体を生成しており、最適化VP1〜4融合ワクチンが、4種のVP全てに対する免疫反応をマウスで開始させていることが示される。
発現構築物の調製
多重標的FMDV DNAワクチンを構築した。サブタイプAsia 1、O、A、C、SAT1、SAT2、およびSAT3のVP1配列が、各サブタイプの少なくとも10種の異なる配列により最適化された第一のコンセンサスであった。その後、2種のVP1配列を1種のプロモータ下で挿入して、2種の隣接する切断部位で分離した。
組換えVP1〜4の発現
クローニングされたプラスミドを、その後、インビトロ翻訳アッセイで発現させた。単一VP1構築物−A、Asia、C、およびO−の全ての翻訳により、予測されたバンド
[約24.5kDa]が得られ、A+C VP1およびAsia+O VP1構築物により
、より高分子量の二量体バンドが得られた。それらの構築物は、免疫沈澱に用いられたFLAG−エピトープを有する。
ワクチン接種法
FMDに対する免疫反応を確認するために、4種のVP1サブタイプ(A、Asia、C、およびO)全ての組換えFMD VP1タンパク質を生成させた。
組換えコンセンサスFMDV VP1配列(IgEリーダー配列はN末端に下線を付した)
タンパク質を、HISタグ細菌発現ベクターにクローニングして、ベクターを発現した。Ni−カラム分離を介してタンパク質を精製したが、発現されたタンパク質を矢印で示している。
化した。7種の免疫化群が存在した。
1.pVax
2.pVax−FMDV VP1 A+pVAX1−IL−15
3.pVax−FMDV VP1 Asia+pVAX1−IL−15
4.pVax−FMDV VP1 C+pVAX1−IL−15
5.pVax−FMDV VP1 O+pVAX1−IL−15
6.pVax−FMDV VP1 A−C+pVAX1−IL−15
7.pVax−FMDV VP1 Asia−O+pVAX1−IL−15
リーダー配列を有する、または有さない配列番号2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40および42のうちの1種以上、その相補配列、少なくとも20のアミノ酸を含むその免疫原性フラグメント、配列番号2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40および42に対して80%以上の相同性を有する変異体、その相補配列、少なくとも20のアミノ酸を含むその免疫原性フラグメント、ならびにその相補配列、からなる群より選択される1種以上の配列を有するタンパク質をコードする配列を含む単離された核酸。
(項目2)
配列が、リーダー配列のためのコード配列を有する、または有さない配列番号1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39および41、その相補配列、少なくとも20のアミノ酸をコードするそのフラグメント、その相補配列、配列番号1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39および41に対して80%相同的な核酸分子、その相補配列、少なくとも20のアミノ酸をコードするそのフラグメント、ならびにその相補配列、からなる群より選択される、項目1記載の核酸。
(項目3)
リーダー配列を有する、または有さない配列番号2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40および42からなる群より選択されるタンパク質をコードする配列を含む、項目1記載の核酸。
(項目4)
配列番号1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、37、39および41からなる群より選択される配列を含む、項目1記載の核酸。
(項目5)
リーダー配列が、IgEリーダー配列である、項目1〜4のいずれか記載の核酸。
(項目6)
プラスミドである、項目1〜5のいずれか記載の核酸。
(項目7)
発現ベクターであるプラスミドである、項目1〜6のいずれか記載の核酸。
(項目8)
項目1〜7のいずれか記載の核酸ならびに/またはリーダー配列を有する、もしくは有さない配列番号2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40および42、その相補配列、少なくとも20のアミノ酸を含むその免疫原性フラグメント、配列番号2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40および42に対して80%以上の相同性を有する変異体、その相補配列、少なくとも20のアミノ酸を含むその免疫原性フラグメント、ならびにその相補配列、からなる群より選択されるタンパク質1種以上を含むワクチン。
(項目9)
アジュバントを更に含む、項目8記載のワクチン。
(項目10)
IL−12および/もしくはIL−15、またはIL−12および/もしくはIL−15をコードする核酸配列、からなる群より選択されるアジュバントを更に含む、項目8記載のワクチン。
(項目11)
リーダー配列を有する、または有さない配列番号2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40および42、その相補配列、少なくとも20のアミノ酸を含むその免疫原性フラグメント、配列番号2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40および42に対して80%以上の相同性を有する変異体、その相補配列、少なくとも20のアミノ酸を含むその免疫原性フラグメント、ならびにその相補配列、からなる群より選択されるタンパク質を1種以上含む組成物。
(項目12)
項目8記載のワクチンを投与することを含む、ホ乳類における1種以上のFMDVウイルスサブタイプに対する免疫反応を誘発する方法。
(項目13)
ワクチンが核酸分子を含み、
a)前記核酸分子をホ乳類の組織に投与するステップと、
b)DNAプラスミドを細胞に侵入させるのに効果的な定電流のエネルギーパルスで前記組織の細胞を電気穿孔するステップと、
を含む、項目12記載の方法。
(項目14)
ステップa)が、DNAプラスミドワクチンを皮膚間、皮下、または筋肉の組織に注射することを含む、項目13記載の方法。
(項目15)
電流が組織に送達されるようにプリセットされ、エネルギーパルスがプリセット電流と等しい定電流である、項目13または14記載の方法。
(項目16)
電気穿孔ステップが、
(a)電気穿孔された細胞中でインピーダンスを測定すること、
(b)エネルギーパルスのエネルギーレベルを前記測定されたインピーダンスに対して調整して、前記電気穿孔された細胞中で定電流を保持すること、を更に含み、
ここで測定および調整ステップが、エネルギーパルスの寿命内で行なわれる、項目13〜15のいずれか記載の方法。
(項目17)
電気穿孔ステップが、エネルギーパルスを分散パターンで送達するパルスシーケンスパターンにより、前記エネルギーパルスを複数の電極に送達することを含む、項目13〜16のいずれか記載の方法。
(項目18)
ホ乳類がFMDVに感染しておらず、免疫反応が防御的免疫反応である、項目12〜17のいずれか記載の方法。
(項目19)
ホ乳類がFMDVに感染しており、免疫反応が治療的免疫反応である、項目12〜17のいずれか記載の方法。
(項目20)
項目8記載のワクチンを接種されたホ乳類においてFMDVに感染したホ乳類を診断する方法であって、
a)前記ホ乳類から液体試料を単離すること、および
b)前記ワクチン中に含まれないFMDVタンパク質および/または前記ワクチン中に含まれないFMDVタンパク質に対する抗体の存在を検出すること、を含み、
前記ワクチン中に含まれないFMDVタンパク質および/または前記ワクチン中に含まれないFMDVタンパク質に対する抗体の存在が、ホ乳類がFMDVに感染していることを示す、方法。
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