JP2015164903A - レスベラトロール誘導体及びチロシナーゼ活性阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明に係るレスベラトロール誘導体は、いずれもレスベラトロールの誘導体であり、5−レゾルシノール骨格を少なくとも有している。本発明者は、5−レゾルシノール骨格を少なくとも有するレスベラトロール誘導体について研究し、図1及び図2に示すように、各種用途に使用するために必要な安定化処理と親水化処理とを行っている過程で、本発明で提供する第1のレスベラトロール誘導体と第2のレスベラトロール誘導体とが有効なチロシナーゼ活性阻害性能を示すことを見出して本発明を完成させた。
第1のレスベラトロール誘導体は、上記の式1で示されるレスベラトロール誘導体であり、具体的には、下記の化合物3と、下記の化合物4である。化合物3は、式1中のR1が水素で構成されている。化合物4は、式1中のR1がキシロシル(Xyl)で構成されている。
第2のレスベラトロール誘導体は、上記の式2で示されるレスベラトロール誘導体であり、具体的には、下記の化合物7と、下記の化合物8である。化合物7は、式2中のR2がグルコシル(Glc)で構成されている。化合物8は、式2中のR2がキシロシル(Xyl)で構成されている。
<ジヒドロオキシレスベラトロール誘導体3及び4の合成>
第1のレスベラトロール誘導体である、ジヒドロオキシレスベラトロール誘導体3及び4を合成した。合成経路を下記に示す。
ホスホニウム塩9(2.0g,3.3mmol)を真空乾燥し、アルゴン雰囲気下で脱水テトラヒドロフラン(10mL)に懸濁した。氷冷後、この懸濁液に1.3Mリチウムヘキサメチルジシラジド/テトラヒドロフラン溶液(2.1mL,2.7mmol)を滴下し、橙色のイリド溶液を得た。この溶液を室温で30分間撹拌した後、再び氷冷した。真空乾燥したアルデヒド10(0.38g,1.7mmol)を、アルゴン雰囲気下、脱水テトラヒドロフラン(1.0mL)に溶かし、得られた溶液を氷冷下でイリド溶液に加え、室温で3時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(30mL)を加え、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液(30mLで2回)、5%亜硫酸水素ナトリウム溶液(100mLで3回)及び飽和食塩水(30mLで1回)で洗浄した。この有機層に無水硫酸ナトリウムを加え、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(10%〜35%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、油状のスチルベン11である下記の2,4−O−ジベンジル−3’,5’−O−ジ(メトキシメチル)オキシレスベラトロールを0.39g得た(収率45%)。
スチルベン11(0.15g,0.29mmol)のトルエン(6.0mL)溶液に、5%パラジウム/活性炭−エチレンジアミン複合体(30mg)を加え、水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。セライトを用いてパラジウム触媒をろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(15%〜20%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、白色固体のビベンジル12である下記の2,4−O−ジベンジル−3’,5’−O−ジ(メトキシメチル)ジヒドロオキシレスベラトロールを0.13g得た(収率86%)。
ビベンジル12(65mg,0.13mmol)をテトラヒドロフラン(2.0mL)とメタノール(2.0mL)との混合溶媒に溶かし、その溶液に、p−トルエンスルホン酸一水和物(29mg,0.16mmol)を加え、4時間リフラックスした。反応液に酢酸エチル(30mL)を加え、有機層を蒸留水(15mLで3回)及び飽和食塩水(15mLで3回)で洗浄した。得られた全ての水層を合わせて、さらに酢酸エチル(30mLで3回)で抽出した。全ての有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(30%〜40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、白色固体のフェノール13である下記の2,4−O−ジベンジルジヒドロオキシレスベラトロールを46mg得た(収率85%)。
フェノール13(16mg,36μmol)とイミデート15(19mg,45μmol)を真空乾燥し、アルゴン雰囲気下で脱水ジクロロメタン(2.0mL)に溶かした。その溶液を−78℃に冷却した後、0.11Mトリメチルシリルトリフラート/ジクロロメタン溶液(2.7μL,0.30μmol)を加え、20分間撹拌した。反応液にトリエチルアミンを加えて中和した後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(30−45%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して白色固体のグリコシド14である下記の3’−O−(2”,3”,4”−トリアセチル−β−キシロピラノシル)−2,4,−O−ジベンジルオキシジヒドロオキシレスベラトロールを19mg得た(収率76%)。
グリコシド14(90mg,0.13mmol)を酢酸エチル(2.0mL)とメタノール(3.0mL)との混合溶媒に溶かした。その溶液に10%水酸化パラジウム/活性炭(18mg)を加えて水素雰囲気下、20℃で30分撹拌した。セライトを用いてパラジウムをろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(50%〜70%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、フェノール16である下記の3’−O−(2”,3”,4”−トリアセチル−β−キシロピラノシル)ジヒドロオキシレスベラトロールを52mg得た(収率77%)。
アルゴン雰囲気下、フェノール16(32mg,63μmol)をメタノール(4.0mL)に溶解した。氷冷下、その溶液に5.2Mナトリウムメトキシド/メタノール溶液(60μL,0.31mmol)を滴下し、室温で1時間撹拌した。反応液にアンバーライトIR−120Hを少しずつ加え、pH試験紙で反応液が中性になったことを確認した後、アンバーライトをろ過し、ろ液を減圧濃縮して、本発明に係るジヒドロオキシレスベラトロール3である下記の3’−O−(β−キシロピラノシル)ジヒドロオキシレスベラトロールを17mg得た(収率71%)。生理活性評価用のサンプル17mgは、分取HPLC(30%MeCN/H2O,流速1.0mL/分)を用いて精製した(溶出時間4.0分)。
フェノール13(0.13g,0.31mmol)とイミデート15(0.25g,0.59mmol)とを真空乾燥し、アルゴン雰囲気下で脱水ジクロロメタン(6.0mL)に溶かした。その溶液を−20℃に冷却し、0.11Mトリメチルシリルトリフラート/ジクロロメタン溶液(22μL,2.4μmol)を加え、20分間撹拌した。反応液にトリエチルアミンを加えて中和した後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(35%〜55%酢酸エチル/ヘキサン)で精製してグリコシド17である下記の3’,5’−O−ジ(2”,3”,4”−トリアセチル−β−キシロピラノシル)−2,4,−O−ジベンジルジヒドロオキシレスベラトロールを0.12g得た(収率43%)。
グリコシド17(49mg,52μmol)を酢酸エチル(2.0mL)とメタノール(3.0mL)との混合溶媒に溶かした。その溶液に10%水酸化パラジウム/活性炭(10mg)を加えて水素雰囲気下、20℃で1時間撹拌した。セライトを用いてパラジウムをろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(50−70%酢酸エチル/ヘキサン)で精製してフェノール18である下記の3’,5’−O−ジ(2”,3”,4”−トリアセチル−β−キシロピラノシル)ジヒドロオキシレスベラトロールを38mg得た(収率96%)。
アルゴン雰囲気下、フェノール18(12mg,16μmol)をメタノール(3.0mL)に溶かした。氷冷下、その溶液に5.2Mナトリウムメトキシド/メタノール溶液(30μL,0.16mmol)を滴下し、室温に戻して1時間撹拌した。反応液にアンバーライトIR−120Hを少しずつ加え、pH試験紙で反応液が中性になったことを確認した後、アンバーライトをろ過し、ろ液を減圧濃縮して、本発明に係るジヒドロオキシレスベラトロール4である下記の3’,5’−O−ジ(β−キシロピラノシル)ジヒドロオキシレスベラトロールを7.0mg得た(収率88%)。生理活性評価用のサンプル14mgは、分取HPLC(20%MeCN/H2O,流速1.0mL/分)によって精製した(溶出時間7.5分)。
<ジヒドロレスベラトロール誘導体7及び8の合成>
第2のレスベラトロール誘導体である、ジヒドロレスベラトロール誘導体7及び8を合成した。合成経路を下記に示す。
ホスホニウム塩19(1.3g,2.6mmol)を真空乾燥し、アルゴン雰囲気下で脱水テトラヒドロフラン(10mL)に懸濁した。氷冷後、この懸濁液に1.3Mリチウムヘキサメチルジシラジド/テトラヒドロフラン溶液(1.5mL,2.0mmol)を滴下し、橙色のイリド溶液を得た。この溶液を室温で30分間撹拌した後、再び氷冷した。真空乾燥したアルデヒド20(0.47g,1.3mmol)を脱水テトラヒドロフラン(2.0mL)に溶解し、氷冷下でイリド溶液に加え、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(30mL)を加え、酢酸エチル(100mL)で抽出した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液(30mLで2回)及び飽和食塩水(30mLで2回)で洗浄した。得られた全ての水層を合わせて、酢酸エチル(30mLで3回)で抽出した。全ての有機層に無水硫酸ナトリウムを加え、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣に10%酢酸エチル/ヘキサンを加えて懸濁し、ろ過して大半のトリフェニルホスフィンオキシドを除き、ろ液を減圧濃縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜2%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、スチルベン21である下記の3,5−O−ジ(tert−ブチルジメチルシリル)−4’−O−ベンジルレスベラトロールを0.70g得た(収率100%)。
スチルベン21(0.71g,1.3mmol)のエーテル溶液(6.0mL)に、10%水酸化パラジウム/活性炭(71mg)を加え、水素雰囲気下、22℃で4時間撹拌した。セライトを用いてパラジウムをろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(5−10%酢酸エチル/ヘキサン)で精製してフェノール22である下記の3,5−O−ジ(tert−ブチルジメチルシリル)ジヒドロレスベラトロールを0.48g得た(収率85%)。
フェノール22(0.20g,0.44mmol)とイミデート23(0.40g,0.81mmol)を真空乾燥し、アルゴン雰囲気下で脱水ジクロロメタン(6.0mL)を加え、−20℃に冷却した。その溶液に0.11Mトリメチルシリルトリフラート/ジクロロメタン溶液(73μL,8.0μmol)を加え、80分間撹拌した。反応液にトリエチルアミンを加えて中和した後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(20−40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製してグリコシド24である下記の4’−O−(2”,3”,4”,6”−テトラアセチル−β−グルコピラノシル)−3,5−O−ジ(tert−ブチルジメチルシリル)ジヒドロレスベラトロールを0.28g得た(収率82%)。
グリコシド24(0.10g,0.13mmol)のテトラヒドロフラン溶液(2.0mL)を氷冷し、テトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物(0.12g,0.38mmol)を加えて80分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(30mL)を加え、酢酸エチル(100mL)で抽出した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液(30mLで2回)及び飽和食塩水(30mLで2回)で洗浄した。得られた全ての水層を合わせて、酢酸エチル(30mLで3回)で抽出した。全ての有機層に無水硫酸ナトリウムを加え、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(50−70%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、フェノール25である下記の4’−O−(2”,3”,4”,6”−テトラアセチル−β−グルコピラノシル)ジヒドロレスベラトロールを37mg得た(収率51%)。
アルゴン雰囲気下、フェノール25(34mg,61μmol)をメタノール(4.0mL)に溶解した。氷冷下、この溶液に5.2Mナトリウムメトキシド/メタノール溶液(79μL,0.41mmol)を滴下し、室温に戻して1時間撹拌した。反応液にアンバーライトIR−120Hを少しずつ加え、pH試験紙で反応液が中性になったことを確認した後、アンバーライトをろ過し、ろ液を減圧濃縮して、本発明に係るジヒドロレスベラトロール7である下記の4’−O−(β−グルコピラノシル)ジヒドロレスベラトロールを17mg得た(収率71%)。生理活性評価用のサンプルは、分取HPLC(28%MeCN/H2O,流速1.0mL/分)によって精製した(溶出時間5.0分)。
フェノール22(0.11g,0.24mmol)とイミデート15(0.20g,0.48mmol)とを真空乾燥し、アルゴン雰囲気下で脱水ジクロロメタン(4.0mL)を加えた。その溶液を−20℃に冷却し、0.11Mトリメチルシリルトリフラート/ジクロロメタン溶液(43μL,4.7μmol)を加え、40分間撹拌した。反応液にトリエチルアミンを加えて中和した後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(20%〜25%酢酸エチル/ヘキサン)で精製してグリコシド26である下記の4’−O−(2”,3”,4”−トリアセチル−β−グルコピラノシル)−3,5−O−ジ(tert−ブチルジメチルシリル)ジヒドロレスベラトロールを86mg得た(収率50%)。
グリコシド26(0.13g,0.18mmol)のテトラヒドロフラン溶液(3.0mL)を氷冷し、テトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物(0.24g,0.76mmol)を加えて30分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(30mL)を加え、酢酸エチル(100mL)で抽出した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液(30mLで2回)及び飽和食塩水(30mLで2回)で洗浄した。全ての水層を合わせて、酢酸エチル(30mLで3回)で抽出した。全ての有機層に無水硫酸ナトリウムを加え、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(50−55%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、フェノール27である下記の4’−O−(2”,3”,4”−トリアセチル−β−キシロピラノシル)ジヒドロレスベラトロールを90mg得た(収率100%)。
アルゴン雰囲気下、フェノール27(78mg,0.16mmol)をメタノール(6.0mL)に溶解した。氷冷下、この溶液に5.2Mナトリウムメトキシド/メタノール溶液(0.15mL,0.78mmol)を滴下し、室温に戻して1時間撹拌した。反応液にアンバーライトIR−120Hを少しずつ加え、pH試験紙で反応液が中性になったことを確認した後、アンバーライトをろ過し、ろ液を減圧濃縮して、本発明に係るジヒドロレスベラトロール8である下記の4’−O−(β−キシロピラノシル)ジヒドロレスベラトロールを58mg得た(収率100%)。生理活性評価用のサンプルは、分取HPLC(30%MeCN/H2O,流速1.0mL/分)によって精製した(溶出時間6.0分)。
DOPA49mgを精製水に溶解し、5mMのDOPA水溶液を調製した。合成した各化合物3,4,7,8をDMSOに溶解し、30mMのサンプル溶液を調製した。チロシナーゼは、マッシュルーム由来のチロシナーゼ(「E.C.1.14.18.1」、購入先:Sigma−Aldrich)を用い、50mMのリン酸ナトリウム緩衝液に溶解し、0.67mg/mLのチロシナーゼ溶液を調製した。
化粧水への応用として、以下のように配合して調製した。調製法は、A相、B相ともに50℃で加温溶解し、B相をA相に撹拌しながら徐々に加えて可溶化した。撹拌しながら冷却し、30℃で撹拌を止めた。
クエン酸…0.1質量%
クエン酸ナトリウム…0.3質量%
精製水で全量…100質量%
B相:テトラオレイン酸POE(60)ソルビトール…0.9質量%
モノオレイン酸ソルビタン…0.1質量%
オリーブ油…0.1質量%
ジプロピレングリコール…5.0質量%
エタノール…10.0質量%
自己乳化型モノステアリン酸グリセリル…3.0質量%
スクワラン…8.0質量%
トリ2−エチルヘキサン酸グリセリル…8.0質量%
セタノール…4.5質量%
メチルポリシロキサン(300cSt)…0.2質量%
防腐剤…適量
B相:ヒアルロン酸ナトリウム(1%水溶液)…5.0質量%
1,3−ブチレングリコール…7.0質量%
精製水で全量…適量
C相:化合物7…0.5質量%
クエン酸ナトリウム…0.5質量%
エデト酸四ナトリウム…0.2質量%
精製水で全量…100質量%
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