JP2015157786A - ３−エチル−１−アダマンタンアミンの製造プロセス - Google Patents

Abstract

【課題】有害なハロゲンを用いる1-ブロモ-3-エチルアダマンタンの合成工程を含まず、また、1-アミド-3-エチルアダマンタンの合成反応において、アダマンタン類に対するアミドまたは酸及びニトリルの使用量を低減することにより、副生成物を抑制し収率を向上させると共にアミドまたは酸及びニトリル由来の廃棄物を大幅に低減させる工業的に経済的、効率的な3-エチル-1-アダマンタンアミンの合成法を提供することを課題とする。【解決手段】本発明の3-エチル-1-アダマンタンアミンの製造方法は、以下の工程(i)〜(iii)を含む。(i)3-エチル-1-アダマンタノールを有機溶媒中で酸及びニトリルと反応させて反応液を得る工程。(ii)前記工程(i)で得られた反応液に水を加えて1-アミド-3-エチルアダマンタンを得る工程。(iii)前記工程(ii)で得られた1-アミド-3-エチルアダマンタンをアルコール含有溶媒及び無機塩基の存在下で加水分解する工程。【選択図】なし

Description

本発明は、３−エチル−１−アダマンタンアミンの製造方法に関する。

３−エチル−１−アダマンタンアミンは、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（以下「ＮＭＤＡ」とも記す）拮抗剤であり、脳卒中、開心手術、心臓休止、くも膜下出血、短期脳乏血発作、分娩性仮死、酸素欠乏症、低血糖症およびアルツハイマー型認知症後の脳乏血の予防ならびに治療に有効であることが知られている。

本剤を合成する方法としては、例えば、以下のとおり様々な方法が提案されている。

特許文献１はアミノアダマンタン類の合成法を開示する。本合成法は以下の工程を含む。（ａ１）アダマンタン類を臭素と反応させ、ブロモアダマンタン類を合成する工程。（ａ２）（ａ１）で得たブロモアダマンタン類をホルムアミドと反応させ、ホルムアミドアダマンタン類を合成する工程。（ａ３）（ａ２）で得られたホルムアミドアダマンタン類を塩酸と反応させ、アミノアダマンタン類塩酸塩を合成、単離する工程。

特許文献２はアミノアダマンタン類の合成法を開示する。本合成法は以下の工程を含む。（ｂ１）アダマンタン類を臭素と反応させ、ブロモアダマンタン類を合成する工程。（ｂ２）（ｂ１）で得たブロモアダマンタン類をホルムアミドと反応させ、ホルムアミドアダマンタン類を合成する工程。（ｂ３）（ｂ２）で得られたホルムアミドアダマンタン類を塩酸と反応させ、アミノアダマンタン類塩酸塩を合成、単離する工程。

特許文献３は３−エチル−１−アダマンタンアミンの合成法を開示する。本合成法は以下の工程を含む。（ｃ１）３−エチルアダマンタンを臭素と反応させ、１−ブロモ−３−エチルアダマンタンを合成する工程。（ｃ２）（ｃ１）で得た１−ブロモ−３−エチルアダマンタンをアセトアミドと反応させ、１−アセトアミド−３−エチルアダマンタンを合成する工程。（ｃ３）（ｃ２）で得られた１−アセトアミド−３−エチルアダマンタンをアルコール溶媒中で水酸化ナトリウムと反応させ、３−エチル−１−アダマンタンアミンを合成する工程。（ｃ４）（ｃ３）で得られた３−エチル−１−アダマンタンアミンを塩酸と反応させ、３−エチル−１−アダマンタンアミン塩酸塩を合成、単離する工程。

非特許文献１は３−エチル−１−アダマンタンアミンの合成法を開示する。本合成法は以下の工程を含む。（ｄ１）３−エチルアダマンタンを臭素と反応させ、１−ブロモ−３−エチルアダマンタンを合成する工程。（ｄ２）（ｄ１）で得た１−ブロモ−３−エチルアダマンタンをアセトアミドと反応させ、１−アセトアミド−３−エチルアダマンタンを合成する工程。（ｄ３）（ｄ２）で得られた１−アセトアミド−３−エチルアダマンタンをアルコール溶媒中で水酸化ナトリウムと反応させ、３−エチル−１−アダマンタンアミンを合成する工程。（ｄ４）（ｄ３）で得られた３−エチル−１−アダマンタンアミンを塩酸と反応させ、３−エチル−１−アダマンタンアミン塩酸塩を合成、単離する工程。

非特許文献２は１−アセトアミド−３−エチルアダマンタンの合成法を開示する。本合成法は以下の工程を含む。（ｅ１）３−エチルアダマンタンを四酢酸鉛、トリフルオロ酢酸と反応させ、１−トリフルオロアセトキシ−３−エチルアダマンタンを反応系内で発生させる工程（ｅ２）（ｅ１）で得た１−トリフルオロアセトキシ−３−エチルアダマンタンを濃硫酸、アセトニトリルと反応させ、１−アセトアミド−３−エチルアダマンタンを合成する工程。

国際公開第２０１０／０１５４１５号 特許第２８２１２３３号明細書 米国特許第４３４６１１２号明細書

Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９８２），２５（１）,５１−５６． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ,Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ １：Ｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｂｉｏ−Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７６，（２３），２５７６−２５８１．

しかしながら、上記先行技術文献に記載の方法は、以下のような課題がある。

特許文献１に記載の方法は、（ａ１）において有害な臭素をアダマンタン類に対して３ｍｏｌ当量用いている。また、（ａ２）においてブロモアダマンタン類に対して６．５ｍｏｌ当量のホルムアミド、５．８ｍｏｌ当量の塩酸を使用しており、大量の廃棄物を産生する。

特許文献２に記載の方法は、（ｂ１）において有害な臭素をアダマンタン類に対して１０ｍｏｌ当量用いている。また、（ｂ２）においてブロモアダマンタン類に対して３６．１ｍｏｌ当量のホルムアミド、２１．１ｍｏｌ当量の塩酸を使用しており、大量の廃棄物を産生する。

特許文献３に記載の方法は、（ｃ１）において有害な臭素を３−エチルアダマンタンに対して３３．９ｍｏｌ当量用いている。また、（ｃ２）において１−ブロモ−３−エチルアダマンタンに対して１０．１ｍｏｌ当量のアセトアミドを用いており、大量の廃棄物を産生する。

非特許文献１に記載の方法は、（ｄ１）において有害な臭素を３−エチルアダマンタンに対して３３．９ｍｏｌ当量用いている。また、（ｄ２）において１−ブロモ−３−エチルアダマンタンに対して１０．１ｍｏｌ当量のアセトアミドを用いており、大量の廃棄物を産生する。

非特許文献２に記載の方法は、（ｅ１）において３−エチルアダマンタンに対して３１．４ｍｏｌ当量のトリフルオロ酢酸を用いている。また、（ｅ２）において１−トリフルオロアセトキシ−３−エチルアダマンタンに対して５．７ｍｏｌ当量のアセトニトリルを使用しており、大量の廃棄物を産生する。

以上のように従来の３−エチル−１−アダマンタンアミンの合成法は、以下（１）〜（３）に示す課題がある。
（１）１−ブロモ−３−エチルアダマンタンの合成の際に、有害な臭素を用いること。
（２）１−アミド−３−エチルアダマンタンの合成の際にアダマンタン類に対して過剰量のアミドまたはニトリルを用いるため、アミドまたはニトリル由来の大量の廃棄物を産生すること。
（３）１−アミド−３−エチルアダマンタン合成の際にアダマンタン類に対して過剰量のアミドまたは酸及びニトリルを用いるため、副生成物が増加し、収率が低下すること。

このため、有害なハロゲンを用いる１−ブロモ−３−エチルアダマンタンの合成工程を含まず、また、１−アミド−３−エチルアダマンタンの合成反応において、アダマンタン類に対するアミドまたは酸及びニトリルの使用量を低減することにより、副生成物を抑制し収率を向上させると共にアミドまたは酸及びニトリル由来の廃棄物を大幅に低減させる工業的に経済的、効率的な３−エチル−１−アダマンタンアミンの合成法が望まれている。

かかる実状に鑑み、本発明者らは、鋭意検討を行った結果、以下に示す特徴を有する３−エチル−１−アダマンタンアミンの製造方法を見出した。
（１）１−アミド−３−エチルアダマンタンの合成反応において、３−エチル−１−アダマンタノールを基質とすることでアダマンタン類に対する酸及びニトリルの使用量を大幅に低減し、過剰量の試薬を用いることによる副生成物の生成を抑制できること、１−アミド−３エチルアダマンタン合成反応時、反応停止時の発熱量が低減できること、酸及びニトリル由来の廃棄物を大幅に低減し、コスト、環境への負荷の低減が可能となること。
（２）１−アミド−３−エチルアダマンタンの合成反応を有機溶媒中で行うことにより、アダマンタン類の反応液への溶解性、反応性を損なうことなく、反応液の攪拌性が向上すること。
（３）１−アミド−３−エチルアダマンタンの合成反応終了後、水を加えて反応を停止し、得られた１−アミド−３−エチルアダマンタンを含む溶液にアルコール溶媒及び無機塩基を加え１−アミド−３−エチルアダマンタンの加水分解を行うことで溶媒置換を行うことなく３−エチル−１−アダマンタンアミンを得ることができ、製造工程を簡略化できること。

すなわち、本発明は、以下の通りである。
［１］
以下の工程（i）〜（iii）を含む３−エチル−１−アダマンタンアミンの製造方法：
（i）３−エチル−１−アダマンタノールを有機溶媒中で酸及びニトリルと反応させて反応液を得る工程、
（ii）前記工程（i）で得られた反応液に水を加えて１−アミド−３−エチルアダマンタンを得る工程、
（iii）前記工程（ii）で得られた１−アミド−３−エチルアダマンタンをアルコール含有溶媒及び無機塩基の存在下で加水分解する工程。
［２］
前記工程（i）で用いる有機溶媒が疎水性である［１］記載の製造方法。
［３］
前記工程（i）で用いる有機溶媒が、脂肪族炭化水素及び芳香族炭化水素からなる群より選ばれる１種以上の有機溶媒を含む［１］又は［２］記載の製造方法。
［４］
前記工程（iii）で用いるアルコール含有溶媒が１価の直鎖１級アルコールから選ばれる１種以上のアルコールを含む［１］〜［３］のいずれか記載の製造方法。
［５］
前記工程（iii）で用いるアルコール含有溶媒が１−ブタノール、１−ペンタノール、１−ヘキサノール、１−ヘプタノール及び１−オクタノールからなる群より選ばれる１種以上のアルコールを含む［１］〜［４］のいずれか記載の製造方法。
［６］
前記工程（i）において、３−エチル−１−アダマンタノールに対する酸のモル比が１〜１０である［１］〜［５］のいずれか記載の製造方法。
［７］
前記工程（i）において、３−エチル−１−アダマンタノールに対するニトリルのモル比が１〜１０である［１］〜［６］のいずれか記載の製造方法。
［８］
前記工程（i）で用いる酸が、硫酸、硝酸、リン酸、トリフルオロ酢酸及びトルエンスルホン酸からなる群より選ばれる１種以上の酸を含む［１］〜［７］のいずれか記載の製造方法。
［９］
前記工程（i）で用いる酸が濃硫酸を含む［１］〜［８］のいずれか記載の製造方法。
［１０］
前記工程（i）で用いるニトリルが、メタンニトリル、アセトニトリル及びプロピオニトリルからなる群より選ばれる１種以上のニトリルを含む［１］〜［９］のいずれか記載の製造方法。
［１１］
前記工程（iii）で用いる無機塩基が水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを含む［１］〜［１０］のいずれか記載の製造方法。

本発明によれば、有害なハロゲンを用いる１−ブロモ−３−エチルアダマンタンの合成工程を含まず、また、１−アミド−３−エチルアダマンタンの合成反応において、アダマンタン類に対する酸及びニトリルの使用量を大幅に低減することにより、副生成物を抑制し収率を向上させると共に酸及びニトリル由来の廃棄物を大幅に低減させ、１−アミド−３−エチルアダマンタン合成時の反応液の攪拌性を良好とすることにより収率を向上させ、１−アミド−３−エチルアダマンタンの合成反応後、溶媒置換を行うことなく加水分解反応を行うことが可能である３−エチル−１−アダマンタンアミンの合成法を提供することができる。

以下、本発明の実施の形態（以下「本実施形態」とも記す。）について詳細に説明する。なお、以下の実施の形態は、本発明を説明するための例示であり、本発明はその実施の形態のみに限定されない。

本実施形態は、例えば、下記反応式（Ａ）で示される様に、（i）下記式１で示される３−エチル−１−アダマンタノール（以下、ＥＴＡＯと略すことがある）を有機溶媒中で酸及びニトリルと反応させて反応液を得る工程と、（ii）前記工程（i）で得られた反応液に水を加えて下記式２で示される１−アミド−３−エチルアダマンタン（以下、ＡＥＴＡと略すことがある）を得る工程と、（iii）前記工程（ii）で得られた１−アミド−３−エチルアダマンタンをアルコール含有溶媒及び無機塩基の存在下で加水分解する工程を含む下記式３で示される３−エチル−１−アダマンタンアミンの製造方法である。

＜工程（i）＞
工程（i）では、上記式１で示される３−エチル−１−アダマンタノール及びニトリルを有機溶媒中に溶解させ、得られた溶液に酸を添加し反応を行って反応液を得ることが好ましい。次に、後述の工程（ii）において工程（i）で得られた反応液に水を加えることで、上記式２で示される１−アミド−３−エチルアダマンタンが生成する。

原料として使用する３−エチル−１−アダマンタノールは工業的、あるいは試薬として入手可能なものが何ら制限なく使用できる。その製法としては、特に限定されないが、例えばエチルアダマンタンの酸化などが知られている。例えば３−エチル−１−アダマンタノールはエチルアダマンタンを原料としてＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ １，２００１ ，２４，３２３０−３２３１ 記載の方法に従い取得する例がある。本製法で得られる原料を使用することで、有害なハロゲン化物の使用を避けることができ、安全面、環境面からも好適である。

工程（i）で使用する酸を具体的に例示すると、特に限定されないが、例えば、硫酸、硝酸、塩酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸又はトリフルオロメタンスルホン酸等が挙げられる。これらの酸は複数混合して用いても構わない。工程（i）で使用する酸としては、特に硫酸、硝酸、リン酸、トリフルオロ酢酸及びトルエンスルホン酸からなる群より選ばれる１種以上を含むことが好ましく、濃硫酸を含むことがより好ましい。このような酸を使用することにより、反応速度が向上する傾向にあり、好ましい。

工程（i）において、３−エチル−１−アダマンタノールに対する酸のモル比は、好ましくは１〜１０であり、より好ましくは２〜５であり、さらに好ましくは２〜３である。工程（i）において、酸の使用量が前記上限値以下であると、副生成物が抑制され収率が向上すると共に酸由来の廃棄物を大幅に低減させることができ、かつ経済的であり、また、酸の使用量が前記下限値以上であると、反応が十分に進行し、完結する傾向にある。

工程（i）で使用するニトリル（ＲＣＮ）のＲは、水素、アルキル基、アリール基又はアラルキル基のいずれかであれば構わない。具体的には、前記アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基等の炭素数１〜６のアルキル基であることが好ましく、前記アリール基としてはフェニル基等の炭素数６〜１０のアリール基であることが好ましく、アラルキル基としては、ベンジル基等の炭素数７〜１２のアラルキル基であることが好ましい。

工程（i）で使用するニトリルの具体例としては、特に限定されないが、例えば、メタンニトリル、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンジルニトリル、ビニルアセトニトリル等が挙げられる。工程（i）で使用するニトリルは、好ましくはメタンニトリル、アセトニトリル及びプロピオニトリルからなる群より選ばれる１種以上のニトリルを含み、より好ましくはアセトニトリルを含む。このようなニトリルを使用することにより、ニトリル由来の廃棄物の量を低減でき、好ましい。

工程（i）において、３−エチル−１−アダマンタノールとニトリルとの反応は量論反応であるため、ニトリルの使用量としては、３−エチル−１−アダマンタノール１ｍｏｌに対して１ｍｏｌ当量以上とすることが好ましい。工程（i）において、３−エチル−１−アダマンタノールに対するニトリルのモル比は、好ましくは１〜１０であり、より好ましくは１〜４であり、さらに好ましくは１〜２である。工程（i）において、ニトリルの使用量が前記上限値以下であると、副生成物が抑制され収率が向上すると共にニトリル由来の廃棄物を低減させることができる。

工程（i）では有機溶媒を用いることによって反応液の粘性の増大や攪拌性が不良となることを防ぐことが出来、また除熱をすることが可能である。該有機溶媒としては、水と分離可能であり、反応を阻害せず、３−エチル−１−アダマンタノール及び１−アミド−３−エチルアダマンタンを溶解させる有機溶媒が何ら制限なく使用できる。ただし、工程（i）に用いる有機溶媒としては、工程（i）の反応に関与するニトリルは除かれる。

工程（i）で使用出来る有機溶媒を具体的に例示すると、特に限定されないが、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；クロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素類；ジイソプロピルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル類；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等のエステル類；ジメチルカーボネート等のカーボネート類等が挙げられる。工程（i）で用いる有機溶媒としては、好ましくは、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素及びエーテル類から選ばれる１種以上である。工程（i）で用いる有機溶媒としては、疎水性であることがより好ましく、脂肪族炭化水素及び芳香族炭化水素からなる群より選ばれる１種以上の有機溶媒を含むことがさらに好ましい。工程（i）で用いる有機溶媒として特に好ましくは、高沸点であり、後述の工程（iii）の１−アミド−３−エチルアダマンタンの加水分解反応時にアルコール溶媒との混合溶媒として使用し易いトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類である。中でも、工程（i）で用いる有機溶媒としてトルエンを用いると、１−アミド−３−エチルアダマンタンの収率が向上し、さらに、後述の工程（iii）の加水分解反応の前に溶媒置換を行う必要が無く、製造工程を簡略化することができる。

なお、工程（i）において、上記有機溶媒は、１種単独で用いてもよく、２種以上併用してもよい。

工程（i）において、有機溶媒の使用量は、特に制限は無いが、好ましくは３−エチル−１−アダマンタノールに対して１〜５０重量倍であり、より好ましくは１〜２０重量倍であり、さらに好ましくは１〜３重量倍である。有機溶媒の使用量を前記範囲とすることにより、有機溶媒の量が多過ぎることなく、１バッチの単位容積あたりの収量が十分で経済的であり、また有機溶媒の量が少なすぎることなく反応液の攪拌性、除熱が良好となって好ましい。

工程（i）での反応温度としては、特に制限は無いが、好ましくは０℃〜１００℃、より好ましくは０℃〜７０℃の範囲である。工程（i）での反応温度を前記範囲とすることにより温度が高すぎることがなくなり副生成物が抑えられ、温度が低すぎることなく反応速度が好適である。

工程（i）での反応時間も、特に制限は無く、酸、ニトリル、有機溶媒の使用量により異なるため一概には決められないが、通常２〜２４時間あれば十分である。

＜工程（ii）＞
工程（ii）は、前記工程（i）で得られた反応液に水を加えて１−アミド−３−エチルアダマンタンを得る工程である。工程（ii）で得られる１−アミド−３−エチルアダマンタンは、上記式２で示される化合物であることが好ましい。上記式２中、Ｒは、上述のニトリル（ＲＣＮ）のＲと同義である。

工程（ii）において、加える水の量は、前記工程（i）における酸の使用量に対して、好ましくは３〜１０重量倍であり、より好ましくは３〜５重量倍であり、さらに好ましくは３〜４重量倍である。加える水の量を前記範囲とすることにより、水の量が多すぎることなく、１バッチの単位容積あたりの収量が好適となって経済的であり、また水の量が少なすぎることなく分液性が良好となり好ましい。

＜工程（iii）＞
工程（iii）は、前記工程（ii）で得られた１−アミド−３−エチルアダマンタンをアルコール含有溶媒及び無機塩基の存在下で加水分解する工程である。

具体的には、（iii）工程において、例えば、前記工程（ii）で得られた反応液にアルコール溶媒を添加後、水相を分離することで１−アミド−３−エチルアダマンタンの混合溶媒溶液を得ることができる。また他の具体例としては、例えば、前記工程（ii）で得られた反応液の水相を分離後、得られた有機相にアルコール溶媒を添加することで１−アミド−３−エチルアダマンタンの混合溶媒溶液を得ることができる。

その後、例えば、前記得られた混合溶媒溶液に無機塩基を加え１−アミド−３−エチルアダマンタンを加水分解させることにより、上記式３で示される３−エチル−１−アダマンタンアミンを得ることができる。また他の具体例としては、例えば、上記得られた有機相から単離した上記式２で示される１−アミド−３−エチルアダマンタンを無機塩基及びアルコール溶媒存在下で加水分解させることにより、上記式３で示される３−エチル−１−アダマンタンアミンを得ることもできる。本加水分解反応は用いるアルコール含有溶媒が低沸点の場合においてもオートクレーブを用いて加圧下で行うことにより実施が可能である。

工程（iii）で用いるアルコール含有溶媒としては、アルコール溶媒を含んでいれば特に限定されないが、上記工程（i）で用いた有機溶媒とアルコール溶媒との混合溶媒であることが好ましい。このようなアルコール含有溶媒であると、工程（iii）の加水分解反応の前に溶媒置換を行う必要が無く、製造工程を簡略化することができる。

工程（iii）で使用できるアルコール溶媒の種類を具体的に例示すると、特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、１−ヘキサノール、１−ヘプタノール、１−オクタノール、シクロヘキサノール、２−エチル−１−ヘキサノール等の炭素数１〜１０の１価のアルコール溶媒；エチレングリコール、プロピレングリコール等の炭素数２〜１０の２価のアルコール溶媒等が挙げられる。工程（iii）で用いるアルコール溶媒は、好ましくは１−ブタノール、１−ペンタノール、１−ヘキサノール、１−ヘプタノール、１−オクタノール等の１価の直鎖１級アルコールである。特に、工程（iii）で用いるアルコール含有溶媒が、直鎖１級アルコールとトルエンとの混合溶媒である場合、工程（iii）の加水分解により得られる３−エチル−１−アダマンタンアミンの収率が飛躍的に向上する。

なお、工程（iii）において、上記アルコール溶媒は、１種単独で用いてもよく、２種以上併用してもよい。

工程（iii）において、これらのアルコール溶媒の使用量は、前記工程（i）に用いた有機溶媒の使用量に対して、好ましくは０．５〜１０重量倍、より好ましくは１．０〜５．０重量倍であり、さらに好ましくは１．０〜２．０重量倍である。工程（iii）において、アルコール溶媒の使用量が前記上限値以下であると、１バッチの単位容積あたりの収量が大きくなり経済的であり、また、アルコール溶媒の使用量が前記下限値以上であると、反応液の操作性が良好となる傾向にある。

工程（iii）において、有機相と水相とを分離する分液操作を行う場合、分液操作の回数は好ましくは２〜５回、より好ましくは２〜３回である。分液操作の回数を前記範囲とすることにより、経済的であり、酸を十分に洗浄することができ、好ましい。

工程（iii）で用いる無機塩基を具体的に例示すると、特に限定されないが、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウムなどが挙げられる。工程（iii）で用いる無機塩基は、好ましくは、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである。

工程（iii）において、該無機塩基の使用量は、１−アミド−３−エチルアダマンタンに対して、好ましくは４〜２０ｍｏｌ当量であり、より好ましくは４〜１０ｍｏｌ当量である。無機塩基の使用量を前記範囲とすることにより、経済的であり、反応速度が好適となり好ましい。

工程（iii）での反応温度としては、好ましくは１００℃〜１６０℃の範囲であり、より好ましくは１２０℃〜１４０℃の範囲である。工程（iii）での反応温度を前記範囲とすることにより、温度が高過ぎることなく副生成物が抑えられ、温度が低すぎることなく反応速度が好適となり、好ましい。

工程（iii）での反応時間は無機塩基、有機溶媒、アルコール溶媒の使用量により異なるため一概には決められないが、好ましくは３〜３０時間であり、より好ましくは３〜２４時間である。

＜その他の工程＞
次に本実施形態の製造方法は、前記工程（iii）の加水分解反応で得られた反応液に水を加えた後、分液操作により水相を分離して３−エチル−１−アダマンタンアミン溶液を得る工程（iv）を含むことが好ましい。

工程（iv）において、前記工程（iii）の加水分解反応で得られた反応液に加える水の量は、該反応液に対して、好ましくは０．５〜１０重量倍、より好ましくは０．５〜５．０重量倍であり、さらに好ましくは０．５〜３．０重量倍である。工程（iv）において、水の使用量を前記範囲とすることにより、水の量が多すぎることなく、１バッチの単位容積あたりの収量が好適となり経済的であり、また水の量が少なすぎることなく分液性が良好となって好ましい。

工程（iv）において、分液操作回数は、２〜５回、好ましくは２〜３回が好適である。この範囲とすることにより、経済的であり、また水酸化ナトリウムを十分洗浄することが出来て好ましい。

本実施形態の製造方法は、上記工程（iv）において得られる３−エチル−１−アダマンタンアミン溶液に塩酸を添加し、３−エチル−１−アダマンタンアミン塩酸塩を得る工程（v）を含むことが好ましい。前記工程（v）で得られた３−エチル−１−アダマンタンアミン塩酸塩の単離精製方法としては、特に制限は無く公知の方法が採用される。例えば、前記工程（v）で得られた３−エチル−１−アダマンタンアミン塩酸塩を含む溶液を濃縮後に析出する結晶をろ過や遠心分離することにより、３−エチル−１−アダマンタンアミン塩酸塩を単離精製することも可能である。好ましくは、前記工程（v）で得られた３−エチル−１−アダマンタンアミン塩酸塩を含む溶液を濃縮後、貧溶媒を加え晶析を行い、析出する結晶を濾過することにより、３−エチル−１−アダマンタンアミン塩酸塩を単離精製することが好適である。

次に、本発明を実施例および比較例により具体的に説明する。ただし、本発明はこれらの例によって制限されるものではない。

反応追跡、３−エチル−１−アダマンタンアミン塩酸塩製品分析は以下に示す分析条件で行った。分析装置：ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＧＣ−２０１４、カラム：ＴＣ−１７０１（３０ｍ×０．２５ｍｍＩ．Ｄ．，０．５０μｍ ｆｉｌｍ）、キャリアーガス：Ｈｅ、１．６１ｍＬ／分、注入口：１８０℃（ｓｐｌｉｔ１：５０）、検出器：ＦＩＤ、２８０℃、オーブン：８０℃（５分）−２０℃／分−２８０℃（５分）、注入量：１．０μＬ

［実施例１］
２０００ｍＬ丸底フラスコに、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ １，２００１ ，２４，３２３０−３２３１ 記載の方法に従い取得した３−エチル−１−アダマンタノール：１５０．０２ｇ（８３２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル：６８．４３ｇ（１６６７ｍｍｏｌ）、及びトルエン：３７５．８３ｇを加えて混合液を得た。次に、前記フラスコ中の混合液に、９７％濃硫酸：１６８．３ｇ（１６６５ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下し、得られた反応液を２５℃で３時間攪拌して反応を継続した。反応液において、３−エチル−１−アダマンタノールの消失をガスクロマトグラフィー（ＧＣ）にて確認後、反応液に水：５０４．６１ｇを加え反応を停止して、１−アセトアミド−３−エチルアダマンタンを含むトルエン溶液（２相溶液）を得た。この２相溶液に１−ヘキサノール：３７５．００ｇを加えて分液操作を２回行い、２相溶液から水相を除去して、１−アセトアミド−３−エチルアダマンタンを含む溶液を得た。得られた溶液から１−アセトアミド−３−エチルアダマンタン：１７０．０２ｇ（７６８ｍｍｏｌ）を含む溶液を分取し、水酸化ナトリウム：１２２．８９ｇ（３０７２．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応液を１３１℃で１８時間攪拌して１−アセトアミド−３−エチルアダマンタンの加水分解を行った。反応液において、１−アセトアミド−３−エチルアダマンタンの消失と３−エチル−１−アダマンタンアミンの生成とをＧＣで確認後、反応液に水：３８６．６３ｇを加え反応を停止して、３−エチル−１−アダマンタンアミンを含む溶液を得た。その後、得られた溶液の分液操作を３回行い、該溶液から水相を分離して３−エチル−１−アダマンタンアミンを含む溶液を得た。得られた３−エチル−１−アダマンタンアミンを含む溶液に３７％塩酸：８３．３０ｇ（８４５ｍｍｏｌ）を加え３−エチル−１−アダマンタンアミン塩酸塩を形成した。その後、３−エチル−１−アダマンタンアミン塩酸塩を含む溶液の濃縮を行った。濃縮後の溶液に酢酸エチル：６６１．６４ｇを加え、２０℃で晶析を行った。析出した結晶を濾過後、酢酸エチル：３３１．４２ｇで３回洗浄した。洗浄後、得られた結晶を６０℃、１８時間真空乾燥させ、３−エチル−１−アダマンタンアミン塩酸塩を無色の結晶として１２８．５３ｇ得た（収率：７７．６％、ＧＣ純度：１００．０％）。

［実施例２〜９］
実施例１と同様の方法によって得られた１−アセトアミド−３−エチルアダマンタンを含むトルエン溶液を、水を用いて洗浄した。その後、外径１５ｍｍ試験管に、前記溶液から、１−アセトアミド−３−エチルアダマンタン（基質）：０．２８ｇ（１．３ｍｍｏｌ）、及びトルエン：０．６９ｇを分取し、１−アセトアミド−３−エチルアダマンタンを含むトルエン溶液を得た。得られた溶液に、それぞれ水酸化ナトリウム：０．２０ｇ（５．０ｍｍｏｌ）、及び表１に示す各アルコール溶媒：０．６９ｇを加え、得られた反応液を溶媒還流条件で２４時間攪拌することにより、１−アセトアミド−３−エチルアダマンタンの加水分解による３−エチル−１−アダマンタンアミン（目的物）の合成を行った。その後、ＧＣを用いて反応液の分析を行った。その結果を表１に示した。

［比較例１］
外径１５ｍｍ試験管に、３−エチル−１−アダマンタノール：０．０９０ｇ（０．５０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル：０．０４１ｇ（１．００ｍｍｏｌ）を加えて混合液を得た。その後、前記試験管中の混合液に、９７％硫酸：０．１０ｇ（１．００ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応液を７０℃で３時間攪拌したところ、反応物が固化し、攪拌困難となった。

本発明は、医薬品等の分野において有効である。

Claims (11)

1. 以下の工程（i）〜（iii）を含む３−エチル−１−アダマンタンアミンの製造方法：
   （i）３−エチル−１−アダマンタノールを有機溶媒中で酸及びニトリルと反応させて反応液を得る工程、
   （ii）前記工程（i）で得られた反応液に水を加えて１−アミド−３−エチルアダマンタンを得る工程、
   （iii）前記工程（ii）で得られた１−アミド−３−エチルアダマンタンをアルコール含有溶媒及び無機塩基の存在下で加水分解する工程。
2. 前記工程（i）で用いる有機溶媒が疎水性である請求項１記載の製造方法。
3. 前記工程（i）で用いる有機溶媒が、脂肪族炭化水素及び芳香族炭化水素からなる群より選ばれる１種以上の有機溶媒を含む請求項１又は２記載の製造方法。
4. 前記工程（iii）で用いるアルコール含有溶媒が１価の直鎖１級アルコールから選ばれる１種以上のアルコールを含む請求項１〜３のいずれか一項記載の製造方法。
5. 前記工程（iii）で用いるアルコール含有溶媒が１−ブタノール、１−ペンタノール、１−ヘキサノール、１−ヘプタノール及び１−オクタノールからなる群より選ばれる１種以上のアルコールを含む請求項１〜４のいずれか一項記載の製造方法。
6. 前記工程（i）において、３−エチル−１−アダマンタノールに対する酸のモル比が１〜１０である請求項１〜５のいずれか一項記載の製造方法。
7. 前記工程（i）において、３−エチル−１−アダマンタノールに対するニトリルのモル比が１〜１０である請求項１〜６のいずれか一項記載の製造方法。
8. 前記工程（i）で用いる酸が、硫酸、硝酸、リン酸、トリフルオロ酢酸及びトルエンスルホン酸からなる群より選ばれる１種以上の酸を含む請求項１〜７のいずれか一項記載の製造方法。
9. 前記工程（i）で用いる酸が濃硫酸を含む請求項１〜８のいずれか一項記載の製造方法。
10. 前記工程（i）で用いるニトリルが、メタンニトリル、アセトニトリル及びプロピオニトリルからなる群より選ばれる１種以上のニトリルを含む請求項１〜９のいずれか一項記載の製造方法。
11. 前記工程（iii）で用いる無機塩基が水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを含む請求項１〜１０のいずれか一項記載の製造方法。