JP6451431B2 - Ｎ−モノ置換ピペラジン類の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、Ｎ−モノ置換ピペラジン類をピペラジン類から製造する方法に関するものである。

ピペラジン類は、有機合成用触媒、化学吸着剤、抗菌剤、医農薬中間体等として有用な化合物である。ピペラジン類は、アミノ基を２個有しているが、その一方だけに置換基を導入したＮ−モノ置換ピペラジン類も極めて重要かつ有用な化合物である。

Ｎ−モノ置換ピペラジン類の合成法としては、ピペラジン類に求電子試薬等を置換反応させる方法が一般的に知られている。

しかしながら、ピペラジン類の一方のアミノ基だけを選択的に反応させることは難しく、ピペラジン類と求電子試薬を当量付近で反応させると、ピペラジン類の両方のアミノ基が共に置換されたＮ，Ｎ’−ジ置換ピペラジン類が大量に副生するといった問題があった。

そこで、Ｎ−モノ置換ピペラジン類の選択的合成について多くの研究がなされている。例えば、ジエタノールアミンとエチルアミンをヘテロポリ酸の存在下にオートクレーブ中、高温・高圧下で反応させ、Ｎ−エチルピペラジンを得る方法が知られている（例えば、特許文献１参照）。

しかしながら、このような方法では、高温・高圧条件が必須であるため危険であり、かつコスト的にも不利な高圧反応容器を用いる必要があり、工業的な実施には適していなかった。

また、他の方法としては、例えば、ピペラジンとアルコールとを、活性アルミナ及びゼオライトからなる群から選択される少なくとも一種の存在下に反応させることを特徴とするＮ−アルキルピペラジン類の製造法（例えば、特許文献２参照）や、銅を含有する酸化物触媒系を用い、アルキレンアミンと炭素数２以上のアルキルアルコールとを反応させることにより、高い転化率及びＮ−モノアルキル化選択率でＮ−モノアルキル置換アルキレンアミンを製造する方法（例えば、特許文献３参照）が提案されている。

しかしながら、例えば、特許文献２に記載の方法は気相反応であるため、複雑な装置が必要となる。また、反応を３００〜３５０℃といった高温で行うため、エネルギーを大量に消費する点でも工業的に不利である。

また、例えば、特許文献３の方法においても、高温・高圧条件が必須であり、さらに水素ガスの使用が必要という問題がある。

このため、本件出願人は、過度な高温・高圧条件が不要、かつ高い選択率と収率でＮ−モノ置換ピペラジン類を製造する方法として、下記式

［式中、Ｒ_１〜Ｒ_４は各々独立して、水素原子、メチル基、エチル基、炭素数３〜８の直鎖状、分岐状若しくは環状のアルキル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ジヒドロキシプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、フェニル基、ベンジル基、又は２−フェニルエチル基を表す。］
で示されるピペラジン類と、下記式

［式中、Ｒ_５はメチル基、エチル基、炭素数３〜８の直鎖状、分岐状若しくは環状のアルキル基、２−ヒドロキシエチル基、炭素数３〜６のヒドロキシアルキル基、炭素数３〜６のジヒドロキシアルキル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、炭素数５〜８のアルコキシエチル基、ベンジル基、又は２−フェニルエチル基を表し、Ｘはハロゲン原子、メタンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、又はパラトルエンスルホニル基を表す。］
で示されるアルキル化剤を酸存在下で反応させて、Ｎ−アルキルピペラジン類を製造する方法について既に特許出願している（特許文献４参照）。

特許文献４に記載の方法は、副生するＮ，Ｎ’−ジ置換体を抑制するために、予め原料ピペラジン類の一方のアミノ基をブロックすることにより、アルキル化剤をもう一方のアミノ基に選択的に反応させるものであり、高選択的にＮ−モノ置換体を製造することができる優れた方法である。

しかしながら、ピペラジン類への酸添加は発熱を伴うため、冷却や逐次添加が必要であり、工程に時間を要することが課題である。また、Ｎ−モノ置換体製造後の中和も含め、副生する塩が倍増するため、溶剤の選択次第では、ろ過や蒸留工程、さらには副生塩の処理工程の負荷が大きくなるといった工業的に生産する上で未だ改善すべき問題があった。

特開昭５８−３５１７９号公報 特開平６−１７２３３４号公報 特開２００５−４１８０６公報 特開２０１３−２３４８９公報

本発明は、上記の背景技術に鑑みてなされたものであり、その目的は、高い生産性でＮ−モノ置換ピペラジン類を選択的かつ高収率で製造する方法を提供することにある。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、ピペラジン類と求電子試薬との反応において、副生した酸が未反応のピペラジンと塩を形成し、反応性を低下させている点、また反応後半に従いＮ，Ｎ’−ジ置換体の生成が増加するという事実を見出し、本発明を完成させるに至った。

すなわち、本発明は以下に示すとおりのＮ−モノ置換ピペラジン類の製造方法である。

［１］下記一般式（１）

［式中、Ｒ_１〜Ｒ_４は各々独立して、水素原子、メチル基、エチル基、炭素数３〜８の直鎖状、分岐状若しくは環状のアルキル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ジヒドロキシプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、フェニル基、ベンジル基、又は２−フェニルエチル基を表す。］
で示されるピペラジン類に対する、下記一般式（２）

［式中、Ｒ_５はメチル基、エチル基、炭素数３〜８の直鎖状、分岐状若しくは環状のアルキル基、２−ヒドロキシエチル基、炭素数３〜６のヒドロキシアルキル基、炭素数３〜６のジヒドロキシアルキル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、炭素数５〜８のアルコキシエチル基、ベンジル基、又は２−フェニルエチル基を表し、Ｘはハロゲン原子、メタンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、又はパラトルエンスルホニル基を表す。］
で示される求電子試薬の添加割合が０．２〜０．７モルの範囲であり、かつ求電子試薬の添加量率がアルカリ源の添加量率を上回るように、該求電子試薬と該アルカリ源を７０〜９０℃の範囲に加熱した該ピペラジン類を含む溶液に添加して反応させることを特徴とするＮ−モノ置換ピペラジン類の製造方法。

［２］求電子試薬とアルカリ源の添加速度を変化させることを特徴とする上記［１］に記載のＮ−モノ置換ピペラジン類の製造方法。

［３］求電子試薬の添加開始後にアルカリ源の添加を行うことを特徴とする上記［１］又は［２］に記載のＮ−モノ置換ピペラジン類の製造方法。

［４］求電子試薬とアルカリ源を交互に添加することを特徴とする上記［１］乃至［３］に記載のＮ−モノ置換ピペラジン類の製造方法。

［５］アルカリ源を、求電子試薬１モルに対し１．０〜１．２モルの範囲で使用することを特徴とする上記［１］乃至［４］に記載のＮ−モノ置換ピペラジン類の製造方法。

［６］求電子試薬を、その添加量率が７０％まではアルカリ源より速く添加し、７０％を超えてからはアルカリ源より遅く添加することを特徴とする上記［１］乃至［５］に記載のＮ−モノ置換ピペラジン類の製造方法。

［７］求電子試薬の添加終了時（添加量率１００％）におけるアルカリ源の添加量率が９５〜１００％の範囲にあることを特徴とする上記［１］乃至［６］に記載のＮ−モノ置換ピペラジン類の製造方法。

［８］アルカリ源が水酸化ナトリウムであることを特徴とする上記［１］乃至［７］に記載のＮ−モノ置換ピペラジン類の製造方法。

以下に、本発明を詳細に説明する。

本発明のＮ−モノ置換ピペラジン類の製造方法は、上記一般式（１）で示されるピペラジン類に対する、上記一般式（２）で示される求電子試薬の添加割合が０．２〜０．７モルの範囲であり、かつ求電子試薬の添加量率がアルカリ源の添加量率を上回るように、該求電子試薬と該アルカリ源を７０〜９０℃の範囲に加熱した該ピペラジン類を含む溶液に添加して反応させることを特徴とする。

本発明の製造方法において、原料となるピペラジン類は、上記一般式（１）で示されるピペラジン類であれば、特に限定されない。

上記一般式（１）における置換基Ｒ_１〜Ｒ_４は、各々独立して、水素原子、メチル基、エチル基、炭素数３〜８の直鎖状、分岐状若しくは環状のアルキル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ジヒドロキシプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、フェニル基、ベンジル基、又は２−フェニルエチル基を表す。

ここで、炭素数３〜８の直鎖状アルキル基としては、例えば、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基等が挙げられる。炭素数３〜８の分岐状アルキル基としては、例えば、ｉ−プロピル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｉ−ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔ−ペンチル基、ｎｅｏ−ペンチル基、ｉ−ヘキシル基、２−エチルヘキシル基等が挙げられる。炭素数３〜８の環状のアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。ヒドロキシエチル基としては、例えば、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基等が挙げられる。ヒドロキシプロピル基としては、例えば、１−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。ジヒドロキシプロピル基としては、例えば、１，２−ジヒドロキシプロピル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基、１，３−ジヒドロキシプロピル基等が挙げられる。

上記一般式（１）で示される化合物としては、上記の定義に該当すれば特に限定されるものではないが、具体的には、ピペラジン、２−メチルピペラジン、２，３−ジメチルピペラジン、２，５−ジメチルピペラジン、２，６−ジメチルピペラジン、２，３，５−トリメチルピペラジン、２，３，５，６−テトラメチルピペラジン、２−エチルピペラジン、２−ｎ−プロピルピペラジン、２−ｎ−ブチルピペラジン、２−ｎ−ペンチルピペラジン、２−ｎ−ヘキシルピペラジン、２−ｎ−ヘプチルピペラジン、２−ｎ−オクチルピペラジン、２−ｉ−プロピルピペラジン、２−ｉ−ブチルピペラジン、２−ｓｅｃ−ブチルピペラジン、２−ｔ−ブチルピペラジン、２−ｉ−ペンチルピペラジン、２−ｓｅｃ−ペンチルピペラジン、２−ｔ−ペンチルピペラジン、２−ｎｅｏ−ペンチルピペラジン、２−ｉ−ヘキシルピペラジン、２−（２−エチルヘキシル）ピペラジン、２−シクロプロピルピペラジン、２−シクロブチルピペラジン、２−シクロペンチルピペラジン、２−シクロヘキシルピペラジン、２−ヒドロキシメチルピペラジン、２−（１−ヒドロキシエチル）ピペラジン、２−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン、２−（３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル）ピペラジン、２−（２−ヒドロキシ−ｎ−プロピル）ピペラジン、２−（１−ヒドロキシ−ｎ−プロピル）ピペラジン、２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピペラジン、２−（２，３−ジヒドロキシ−ｎ−プロピル）ピペラジン、２−（１，２−ジヒドロキシ−ｎ−プロピル）ピペラジン、２−メトキシピペラジン、２−エトキシピペラジン、２−フェニルピペラジン、２−ベンジルピペラジン、及び２−（２−フェニルエチル）ピペラジン類等が例示される。

本発明の製造方法において、本発明の趣旨に反しない程度であれば、上記一般式（１）で示されるピペラジン類に加えて、それ以外のピペラジン類を併用しても差し支えない。

本発明の製造方法において、ピペラジン類は市販のものでも良いし、公知の方法により合成したものでも良く、特に限定されない。また、ピペラジン類の純度としても特に限定されないが、精製工程での精製のしやすさを考慮すると、９５％以上が好ましく、９９％以上が特に好ましい。

本発明の製造方法において、求電子試薬としては、特に限定するものではないが、例えば、上記一般式（２）で示される化合物からなる群より選択される少なくとも一種が挙げられる。

一般式（２）におけるＲ_５は、メチル基、エチル基、炭素数３〜８の直鎖状、分岐状若しくは環状のアルキル基、２−ヒドロキシエチル基、炭素数３〜６のヒドロキシアルキル基、炭素数３〜６のジヒドロキシアルキル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、炭素数５〜８のアルコキシエチル基、ベンジル基、又は２−フェニルエチル基を表し、Ｘはハロゲン原子、メタンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、又はパラトルエンスルホニル基を表す。

ここで、炭素数３〜８の直鎖状アルキル基としては、例えば、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基等が挙げられる。炭素数３〜８の分岐状アルキル基としては、例えば、ｉ−プロピル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｉ−ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔ−ペンチル基、ｎｅｏ−ペンチル基、ｉ−ヘキシル基、２−エチルヘキシル基等が挙げられる。炭素数３〜８の環状のアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。炭素数３〜６のヒドロキシアルキル基としては、例えば、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシ−ｎ−プロピル基、３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル基、４−ヒドロキシ−ｎ−ブチル基、５−ヒドロキシ−ｎ−ペンチル基、６−ヒドロキシ−ｎ−ヘキシル基、７−ヒドロキシ−ｎ−ヘプチル基、８−ヒドロキシ−ｎ−オクチル基、２−ヒドロキシ−ｎ−ブチル基、２−ヒドロキシ−ｎ−ペンチル基、２−ヒドロキシ−ｎ−ヘキシル基、２−ヒドロキシ−ｎ−ヘプチル基、２−ヒドロキシ−ｎ−オクチル基等が挙げられる。炭素数３〜６のジヒドロキシアルキル基としては、例えば、２，３−ジヒドロキシ−ｎ−プロピル基、１，３−ジヒドロキシ−ｎ−プロピル基、１，２−ジヒドロキシ−ｎ−プロピル基、２，４−ジヒドロキシ−ｎ−ブチル基、３，４−ジヒドロキシ−ｎ−ブチル基、２，５−ジヒドロキシ−ｎ−ペンチル基、４，５−ジヒドロキシ−ｎ−ペンチル基、２，６−ジヒドロキシ−ｎ−ヘキシル基、５，６−ジヒドロキシ−ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。炭素数５〜８のアルコキシエチル基としては、例えば、ｎ−プロポキシエチル基、ｉ−プロポキシエチル基、ｎ−ブトキシエチル基、ｎ−ペンタノキシエチル基、ｎ−ヘキサノキシエチル基等が挙げられ、また、ハロゲン原子としては、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。

本発明の製造方法において、求電子試薬としては、特に限定するものではないが、具体的には、ブロモメタン、ヨードメタン、クロロエタン、ブロモエタン、ヨードエタン、１−クロロプロパン、１−ブロモプロパン、１−ヨードプロパン、２−クロロプロパン、２−ブロモプロパン、２−ヨードプロパン、１−クロロブタン、１−ブロモブタン、１−ヨードブタン、２−クロロブタン、２−ブロモブタン、２−ヨードブタン、２−クロロ−２−メチルプロパン、２−ブロモ−２−メチルプロパン、２−ヨード−２−メチルプロパン、１−クロロペンタン、１−ブロモペンタン、１−ヨードペンタン、１−クロロヘキサン、１−ブロモヘキサン、１−ヨードヘキサン、クロロシクロヘキサン、ブロモシクロヘキサン、ヨードシクロヘキサン、１−クロロオクタン、１−ブロモオクタン、１−ヨードオクタン、１−クロロ−２−エチルヘキサン、１−ブロモ−２−エチルヘキサン、１−ヨード−２−エチルヘキサン、２−クロロエタノール、２−ブロモエタノール、２−ヨードエタノール、１−クロロ−２−プロパノール、１−ブロモ−２−プロパノール、１−ヨード−２−プロパノール、３−クロロ−１−プロパノール、３−ブロモ−１−プロパノール、３−ヨード−１−プロパノール、４−クロロ−１−ブタノール、４−ブロモ−１−ブタノール、４−ヨード−１−ブタノール、５−クロロ−１−ペンタノール、５−ブロモ−１−ペンタノール、５−ヨード−１−ペンタノール、６−クロロ−１−ヘキサノール、６−ブロモ−１−ヘキサノール、６−ヨード−１−ヘキサノール、１−クロロ−２−ブタノール、１−ブロモ−２−ブタノール、１−ヨード−２−ブタノール、１−クロロ−２−ペンタノール、１−ブロモ−２−ペンタノール、１−ヨード−２−ペンタノール、１−クロロ−２−ヘキサノール、１−ブロモ−２−ヘキサノール、１−ヨード−２−ヘキサノール、３−クロロ−１，２−プロパンジオール、３−ブロモ−１，２−プロパンジオール、３−ヨード−１，２−プロパンジオール、４−クロロ−１，２−ブタンジオール、４−ブロモ−１，２−ブタンジオール、４−ヨード−１，２−ブタンジオール、５−クロロ−１，２−ペンタンジオール、５−ブロモ−１，２−ペンタンジオール、５−ヨード−１，２−ペンタンジオール、６−クロロ−１，２−ヘキサンジオール、６−ブロモ−１，２−ヘキサンジオール、６−ヨード−１，２−ヘキサンジオール、メトキシエチルクロライド、メトキシエチルブロマイド、メトキシエチルヨーダイド、エトキシエチルクロライド、エトキシエチルブロマイド、エトキシエチルヨーダイド、ｎ−プロポキシエチルクロライド、ｎ−プロポキシエチルブロマイド、ｎ−プロポキシエチルヨーダイド、ｉ−プロポキシエチルクロライド、ｉ−プロポキシエチルブロマイド、ｉ−プロポキシエチルヨーダイド、ｎ−ブトキシエチルクロライド、ｎ−ブトキシエチルブロマイド、ｎ−ブトキシエチルヨーダイド、ベンジルクロライド、ベンジルブロマイド、ベンジルヨーダイド、（２−クロロエチル）ベンゼン、（２−ブロモエチル）ベンゼン、（２−ヨードエチル）ベンゼンが例示される。

本発明の製造方法において、本発明の趣旨に反しない程度であれば、上記した以外の求電子試薬を使用しても差し支えない。

求電子試薬は市販のものでも良いし、公知の方法により合成したものでも良く、特に限定されない。また、求電子試薬の純度としても特に限定されないが、精製工程での精製のしやすさを考慮すると、９５％以上が好ましく、９９％以上が特に好ましい。

本発明の製造方法において、求電子試薬の使用量は、Ｎ−モノ置換ピペラジン類の選択性からピペラジン類１モルに対し、０．２〜０．７モルの範囲で使用することが好ましい。バッチあたりの生産効率及び釜効率の観点から、さらに好ましくは０．３〜０．５モルの範囲である。

求電子試薬と一緒に添加するアルカリ源の使用量は、副生するハロゲン化水素の残留を抑制するため、求電子試薬１モルに対し、１．０〜１．２モルの範囲で使用することが好ましい。一方、アルカリ源の過剰添加は、求電子試薬の加水分解による収率低下を招くため、さらに好ましくは１．０１〜１．０３の範囲である。

本発明の製造方法において、求電子試薬とアルカリ源の添加は、アルカリ源による求電子試薬の加水分解を抑制するため、添加位置を反応器の離れた場所に設置することが好ましい。また、求電子試薬とアルカリ源の添加は、滴下により行っても良く、滴下ノズルを使用したり、滴下ノズルを液面より下に設置することで、求電子試薬とアルカリ源が直接接触しないように添加することも好ましい。

ピペラジン類への求電子試薬の添加において、添加の初期段階では、反応系内には求電子試薬に対してピペラジン類が大過剰に存在している。従って、求電子試薬の添加量率（加えるべき試薬の全量に対する添加した量の割合）が低い段階では、求電子試薬の加水分解を抑制するために、求電子試薬とアルカリ源の添加速度を変化させることが好ましい。具体的には、求電子試薬の添加量率が低い段階では、アルカリ源の添加量率は、低く抑えることが好ましい。

また、本発明では、求電子試薬の添加量率が常にアルカリ源の添加量率を上回るように、該求電子試薬と該アルカリ源を添加して反応させることを必須とする。

より具体的には、アルカリ源をある一定速度で添加すると仮定した場合、求電子試薬の添加量率が７０％に達するまではアルカリ源より速く添加し、７０％を超えてからはアルカリ源より遅く添加することが好ましい。

また、アルカリ源の添加は、求電子試薬の添加終了時（添加量率１００％）に、添加量率が９５〜１００％の範囲にあることが好ましい。

本発明の製造方法において、ピペラジン類に求電子試薬及びアルカリ源を添加することにより反応させる際の反応温度としては、ピペラジンと求電子試薬との反応は高温ほど反応性が向上するため、７０〜９０℃の範囲で実施することが好ましい。また、求電子試薬とアルカリ源を添加する方法上、添加前に予めピペラジン類と溶媒を７０〜９０℃の範囲まで加熱しておくことが好ましい。７０℃未満でも反応は進行するが、その進行速度が遅くなるため、求電子試薬の加水分解も進行し、Ｎ−モノ置換ピペラジン類の選択率を低下させるおそれがある。９０℃を超える温度で反応させた場合においても、Ｎ−モノ置換ピペラジン類の選択率を低下させるおそれがある。

本発明の製造方法において、Ｎ−モノ置換ピペラジン類の製造にかかる反応時間は、求電子試薬の脱離基や構造、反応温度等の条件により異なるため、特に限定するものではないが、生産性の観点から求電子試薬及びアルカリ源の添加を１〜１０時間の範囲で行うことが好ましい。より好ましくは３〜８時間の範囲である。

本発明の製造方法において、ピペラジンと求電子試薬との反応は、ピペラジン類を溶媒に溶かし、これに求電子試薬とアルカリ源を添加する方法で行うことが一般的である。

溶媒としては、ピペラジン類、求電子試薬、及びアルカリ源を溶解しうるものであれば特に制限はない。具体的には、例えば、水、アルコール類、グリコール類、及びエーテル類からなる群より選ばれる少なくとも一種が挙げられる。ここで、アルコール類としては、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、ｉ−プロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、ｉ−ブチルアルコール、ｓｅｃ−ブチルアルコール、ペンタノール、ヘキサノール、ヘプタノール、オクタノール、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、ターピネオール等が挙げられる。グリコール類としては、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ペンタンジオール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、トリエチレングリコール、トリプロピレングリコール等が挙げられる。エーテル類としては、例えば、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン等が挙げられる。これらの中でも、経済性から、水、アルコール類を使用することが好ましい。精製工程において副生する塩を除去することを考慮するとアルコール類を使用することがさらに好ましく、中でもメタノール、エタノール、プロパノールが特に好ましい。

本発明の製造方法において、用いられるアルカリ源としては、強アルカリ、弱アルカリのいずれを使用しても良く、特に限定するものではないが、強アルカリを用いた方が副生するハロゲン化水素の中和を促進するため好ましい。アルカリ源としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酸化カルシウム（生石灰）、水酸化カルシウム（消石灰）、石灰石、水酸化マグネシウム等が挙げられる。中和速度の観点から水酸化ナトリウムが好ましく用いられる。

本発明の製造方法において、Ｎ−モノ置換ピペラジン類への反応後は、一般に知られている方法で、Ｎ−モノ置換ピペラジン類を精製することができ、未反応の原料、溶媒は回収して再度使用しても良い。Ｎ−モノ置換ピペラジン類の精製方法を例示すると、反応を終了させ、室温まで冷却した後、Ｎ−モノ置換ピペラジン類を多く含む層とそれ以外のものを多く含む層とに分離し、Ｎ−モノ置換ピペラジン類を蒸留又は貧溶媒を添加した後、結晶化、再結晶して得る方法、フリーのＮ−モノ置換ピペラジン類を蒸留して分離精製する方法等があるが、どの方法を使用しても一向に差し支えない。

以上のように、本発明の方法によりピペラジン類からＮ−モノ置換ピペラジン類を製造することができる。このため、用いる目的に応じて反応原料のピペラジン類の構造を設定し、本発明の方法を用いることで、一方のアミノ基を選択的にＮ−モノ置換化した、対応するＮ−モノ置換ピペラジン類を得ることができる。

本発明によれば、以下に示す効果が得られる。

（１）本発明の製造方法は、ピペラジン類から選択的かつ高収率でＮ−モノ置換ピペラジン類を製造することができ、工業的に有用な方法である。

（２）本発明の製造方法は、Ｎ−モノ置換ピペラジン類の生成と副生ピペラジン塩の中和処理を同時に行うことで、系内で生成する反応性の低いピペラジン塩酸塩を低減できる。そのため、原料に使用するピペラジン類の使用量の削減が図れるため、製造時の釜効率に優れる。また、添加終了時には反応が殆ど終了しており、その後の熟成時間を大幅に短縮でき、生産性に優れる。

（３）本発明の製造方法は、高温、高圧、低温、減圧等の特別な条件での操作が不要であり、また、水素を含む還元雰囲気を必要とせず、安全性に優れる。

求電子試薬とアルカリ源の具体的な添加時間と添加量率の関係を示す。

本発明を以下の実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定して解釈されるものではない。

なお、本実施例における生成物の収率、選択率は、ガスクロマトグラフィーで確認した。ガスクロマトグラフィーには、ガスクロマトグラフ（島津製作所製 ＧＣ−２０２５）、キャピラリーカラム（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製 ＤＢ−５）、及び検出器（ＦＩＤ）を使用した。

実施例１ Ｎ−ｎ−ブチルピペラジンの合成（１−クロロブタン／ピペラジン仕込み比＝０．３モル）
窒素雰囲気下、５００ｍｌの三口丸底フラスコに、ピペラジン１４３．６ｇ（１．７モル）とメタノール１４４ｇを仕込んだ後、液温を８０℃まで昇温した。そこに、液温を８０℃に保ちながら、１−クロロブタン４６．３ｇ（０．５モル）及び４８％水酸化ナトリウム水溶液４１．７ｇ（０．５モル）を添加した。１−クロロブタンは全量の２／３を３時間かけて添加し、残りを２時間で添加した。４８％水酸化ナトリウムは５時間一定速度で添加した。添加終了後、反応液をガスクロマトグラフィー分析した結果、原料の１−クロロブタンは消失していた。そこで、反応液を室温まで冷却した後、副生塩をろ過し、無色透明の反応液を得た。この生成物をガスクロマトグラフィーで分析した結果、Ｎ−ｎ−ブチルピペラジンの選択率は９３．５％、Ｎ，Ｎ’−ジブチルピペラジンが２．６％、不明分が１．３％であった（１−クロロブタン換算）。バッチあたりのＮ−ｎ−ブチルピペラジンの収量は６７ｇであった。他の例と共に実施例１の結果を表１に示す。

実施例２ Ｎ−ｎ−ブチルピペラジンの合成（１−クロロブタン／ピペラジン仕込み比＝０．４モル）
実施例１において、ピペラジンを１３６．７ｇ（１．６モル）、メタノールを１３７ｇ、１−クロロブタンを５８．８ｇ（０．６４モル）、４８％水酸化ナトリウム水溶液を５２．９ｇ（０．６４モル）とした以外は実施例１と同様の方法で反応を行い、無色透明の反応液を得た。ガスクロマトグラフィー分析の結果、Ｎ−ｎ−ブチルピペラジンの選択率は８７．５％、Ｎ，Ｎ’−ジブチルピペラジンが６．１％、不明分が０．３％であった（１−クロロブタン換算）。バッチあたりのＮ−ｎ−ブチルピペラジンの収量は７９ｇであった。

実施例３ Ｎ−ｎ−ブチルピペラジンの合成（実施例２に対し、添加速度変更１）
実施例２において、１−クロロブタンの全量の８割を３時間かけて添加後、残りの２割を２時間かけて添加した以外は実施例２と同様の方法で反応を行った。ガスクロマトグラフィー分析の結果、Ｎ−ｎ−ブチルピペラジンの選択率は７９．４％、Ｎ，Ｎ’−ジブチルピペラジンが９．２％、不明分が２．２％であった（１−クロロブタン換算）。バッチあたりのＮ−ｎ−ブチルピペラジンの収量は７２ｇであった。

実施例４ Ｎ−ｎ−ブチルピペラジンの合成（ＮａＯＨ／１−クロロブタン仕込み比＝１．２モル）
実施例１において、ピペラジンを１３４．５ｇ（１．６モル）、メタノールを１３４．５ｇ、１−クロロブタンを５７．８ｇ（０．６２モル）、４８％水酸化ナトリウム水溶液を６２．４ｇ（０．７５モル）とした以外は実施例１と同様の方法で反応を行った。ガスクロマトグラフィー分析の結果、Ｎ−ｎ−ブチルピペラジンの選択率は７９．３％、Ｎ，Ｎ’−ジブチルピペラジンが５．３％、不明分が１０．１％であった（１−クロロブタン換算）。バッチあたりのＮ−ｎ−ブチルピペラジンの収量は７０ｇであった。

実施例５ Ｎ−ｎ−ブチルピペラジンの合成（１−クロロブタン／ピペラジン仕込み比＝０．５モル）
実施例１において、ピペラジンを１３０．１ｇ（１．５モル）、メタノールを１３０ｇ、１−クロロブタンを６９．９ｇ（０．７６モル）、４８％水酸化ナトリウム水溶液を６２．９ｇ（０．７６モル）とした以外は実施例１と同様の方法で反応を行い、無色透明の反応液を得た。ガスクロマトグラフィー分析の結果、Ｎ−ｎ−ブチルピペラジンの選択率は８２．０％、Ｎ，Ｎ’−ジブチルピペラジンが８．３％、不明分が１．４％であった（１−クロロブタン換算）。バッチあたりのＮ−ｎ−ブチルピペラジンの収量は８８ｇであった。

実施例６ Ｎ−ｎ−ブチルピペラジンの合成（後半添加時間延長）
実施例２において、１−クロロブタンは全量の２／３を３時間、残りを５時間かけて添加し、４８％水酸化ナトリウムは８時間一定速度で添加した以外は実施例２と同様の方法で反応を行い、無色透明の反応液を得た。Ｎ−ｎ−ブチルピペラジンの選択率は９１．２％、Ｎ，Ｎ’−ジブチルピペラジン４．２％、不明分が０．４％であった（１−クロロブタン換算）。バッチあたりのＮ−ｎ−ブチルピペラジンの収量は８２ｇであった。

比較例１ Ｎ−ｎ−ブチルピペラジンの合成（１−クロロブタンを添加し、熟成後、４８％水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和処理）
窒素雰囲気下、５００ｍｌの三口丸底フラスコに、ピペラジン１４３．６ｇ（１．７モル）とメタノール１４４ｇを仕込んだ後、液温を８０℃まで昇温した。そこに、液温を８０℃に保ちながら、１−クロロブタン４６．３ｇ（０．５モル）を３時間かけて添加した。添加終了後、さらに８時間熟成し、ガスクロマトグラフィー分析にて１−クロロブタンのピーク消失を確認した後、反応液を室温まで冷却した。放冷後、４８％水酸化ナトリウム水溶液４１．７ｇ（０．５モル）を１時間かけて添加し、副生する塩酸を中和処理した。約１時間攪拌後、副生塩をろ過し、無色透明の反応液を得た。この生成物をガスクロマトグラフィーで分析した結果、Ｎ−ｎ−ブチルピペラジンの選択率は９０．４％、Ｎ，Ｎ’−ジブチルピペラジンが４．４％、不明分が０．４％であった（１−クロロブタン換算）。バッチあたりのＮ−ｎ−ブチルピペラジンの収量は６４ｇであった。

比較例２ Ｎ−ｎ−ブチルピペラジンの合成（１−クロロブタン／ピペラジン仕込み比＝０．１モル）
実施例１において、ピペラジンを１６１．０ｇ（１．９モル）、メタノールを１６１ｇ、１−クロロブタンを１７．３ｇ（０．１９モル）、４８％水酸化ナトリウム水溶液を１５．６ｇ（０．１９モル）とした以外は実施例１と同様の方法で反応を行い、無色透明の反応液を得た。ガスクロマトグラフィー分析の結果、Ｎ−ｎ−ブチルピペラジンの選択率は９６．９％、Ｎ，Ｎ’−ジブチルピペラジンが１．３％、不明分が０．５％であった（１−クロロブタン換算）。バッチあたりのＮ−ｎ−ブチルピペラジンの収量は２６ｇであった。

比較例３ Ｎ−ｎ−ブチルピペラジンの合成（１−クロロブタン／ピペラジン仕込み比＝０．８モル）
実施例１において、ピペラジンを１１３．４ｇ（１．３モル）、メタノールを１１３ｇ、１−クロロブタンを９７．５ｇ（１．０５モル）、４８％水酸化ナトリウム水溶液を８７．７ｇ（１．０５モル）とした以外は実施例１と同様の方法で反応を行い、無色透明の反応液を得た。ガスクロマトグラフィー分析の結果、Ｎ−ｎ−ブチルピペラジンの選択率は６０．３％、Ｎ，Ｎ’−ジブチルピペラジンが１８．３％、不明分が４．１％であった（１−クロロブタン換算）。バッチあたりのＮ−ｎ−ブチルピペラジンの収量は９０ｇであった。

比較例４ Ｎ−ｎ−ブチルピペラジンの合成（実施例２に対し、添加速度変更２）
実施例２において、１−クロロブタンを５時間一定速度で添加した以外は実施例２と同様の方法で反応を行った。ガスクロマトグラフィー分析の結果、Ｎ−ｎ−ブチルピペラジンの選択率は７６．３％、Ｎ，Ｎ’−ジブチルピペラジンが１１．２％、不明分が２．３％であった（１−クロロブタン換算）。バッチあたりのＮ−ｎ−ブチルピペラジンの収量は６９ｇであった。

比較例５ Ｎ−ｎ−ブチルピペラジンの合成（実施例２に対し、添加時の液温の影響）
実施例２において、ピペラジンとメタノールを仕込んだ後に液温を５０℃まで昇温し、１−クロロブタンと４８％水酸化ナトリウム水溶液の添加を終了した後、８０℃まで昇温した以外は実施例２と同様の方法で反応を行い、無色透明の反応液を得た。この生成物をガスクロマトグラフィーで分析した結果、Ｎ−ｎ−ブチルピペラジンの選択率は８１．６％、Ｎ，Ｎ’−ジブチルピペラジンが８．９％、不明分が０．６％であった（１−クロロブタン換算）。バッチあたりのＮ−ｎ−ブチルピペラジンの収量は７４ｇであった。

表１の結果から、実施例１と比較例１とを比較すると、アルカリ源（水酸化ナトリウム）に対し、求電子試薬（１−クロロブタン）を優先的に添加した場合、選択性が向上するだけでなく、反応時間も短縮した。また、比較例２のように１−クロロブタンとピペラジンの仕込み比が低い場合、選択率は高いが釜効率は悪化し、収量は低下した。過剰ピペラジンの除去に要する時間も長くなり採算性が悪化する。一方、実施例５と比較例３とを比較すると、１−クロロブタンとピペラジンの仕込み比が高すぎても、１−クロロブタンの仕込み量は増加するが、選択率が低下するため、収量に差がない結果となった。

実施例２，３と比較例５とを比較すると、１−クロロブタンと水酸化ナトリウムの添加速度を前後半で変化させた方が、選択性が向上した。また、１−クロロブタンの添加速度が速過ぎても、選択率が低下する傾向がみられた。比較例５から、１−クロロブタンと水酸化ナトリウムの添加時の温度が高い方が、反応選択性が向上した。工業化スケールの場合、昇温に時間を要することからも生産性の点で、初期温度が高いほうが好ましい。

実施例７ Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジンの合成
実施例４において、１−クロロブタン５８．８ｇ（０．６４モル）の代わりに３−クロロプロパノール６０．１ｇ（０．６４モル）を使用した以外は、実施例４に記載の方法で反応を行い、無色の反応液を得た。この生成物をガスクロマトグラフィーで分析した結果、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジンの選択率は９０．６％、Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジンが３．６％、不明分が２．２％であった（３−クロロプロパノール換算）。バッチあたりのＮ−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジンの収量は８３ｇであった。

実施例８ Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペラジンの合成
実施例４において、１−クロロブタン５８．８ｇ（０．６４モル）の代わりに３−クロロ−１，２−プロパンジオール７０．２ｇ（０．６４モル）を使用した以外は、実施例４に記載の方法で反応を行い、無色の反応液を得た。この生成物をガスクロマトグラフィーで分析した結果、Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペラジンの選択率は９０．６％、Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペラジンが３．６％、不明分が２．２％であった（３−クロロ−１，２−プロパンジオール換算）。バッチあたりのＮ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペラジンの収量は８３ｇであった。

本発明によれば、有機合成用触媒、化学吸着剤、抗菌剤、医農薬中間体等に有用なＮ−モノ置換ピペラジン類を簡便かつ高選択的に合成することができる。生産性に優れるため、工業的にも有用な方法である。

Claims (8)

1. 下記一般式（１）
   

   

   ［式中、Ｒ_１〜Ｒ_４は各々独立して、水素原子、メチル基、エチル基、炭素数３〜８の直鎖状、分岐状若しくは環状のアルキル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ジヒドロキシプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、フェニル基、ベンジル基、又は２−フェニルエチル基を表す。］
   で示されるピペラジン類に対する、下記一般式（２）
   

   

   ［式中、Ｒ_５はメチル基、エチル基、炭素数３〜８の直鎖状、分岐状若しくは環状のアルキル基、２−ヒドロキシエチル基、炭素数３〜６のヒドロキシアルキル基、炭素数３〜６のジヒドロキシアルキル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、炭素数５〜８のアルコキシエチル基、ベンジル基、又は２−フェニルエチル基を表し、Ｘはハロゲン原子、メタンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、又はパラトルエンスルホニル基を表す。］
   で示される求電子試薬の添加割合が０．２〜０．７モルの範囲であり、かつ求電子試薬の添加量率がアルカリ源の添加量率を上回るように、該求電子試薬と該アルカリ源を７０〜９０℃の範囲に加熱した該ピペラジン類を含む溶液に添加して反応させることを特徴とするＮ−モノ置換ピペラジン類の製造方法。
2. 求電子試薬とアルカリ源の添加速度を変化させることを特徴とする請求項１に記載のＮ−モノ置換ピペラジン類の製造方法。
3. 求電子試薬の添加開始後にアルカリ源の添加を行うことを特徴とする請求項１又は請求項２に記載のＮ−モノ置換ピペラジン類の製造方法。
4. 求電子試薬とアルカリ源を交互に添加することを特徴とする請求項１乃至請求項３のいずれかに記載のＮ−モノ置換ピペラジン類の製造方法。
5. アルカリ源を、求電子試薬１モルに対し１．０〜１．２モルの範囲で使用することを特徴とする請求項１乃至請求項４のいずれかに記載のＮ−モノ置換ピペラジン類の製造方法。
6. 求電子試薬を、その添加量率が７０％まではアルカリ源より速く添加し、７０％を超えてからはアルカリ源より遅く添加することを特徴とする請求項１乃至請求項５のいずれかに記載のＮ−モノ置換ピペラジン類の製造方法。
7. 求電子試薬の添加終了時（添加量率１００％）におけるアルカリ源の添加量率が９５〜１００％の範囲にあることを特徴とする請求項１乃至請求項６のいずれかに記載のＮ−モノ置換ピペラジン類の製造方法。
8. アルカリ源が水酸化ナトリウムであることを特徴とする請求項１乃至請求項７のいずれかに記載のＮ−モノ置換ピペラジン類の製造方法。

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