JP2015098498A - 腹腔内投与される脂質ベースの白金化合物製剤を用いた、癌の治療方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2004年11月8日に出願された米国仮特許出願第60/626,029号、および2005年4月15日に出願された米国仮特許出願第60/671,593号の優先権を主張する。
非経口経路での投与として、生体の様々な部分への注射がある。非経口経路としては、静脈(iv)、すなわち、静脈から直接血管系に投与する経路、動脈(ia)、すなわち、動脈から直接血管系に投与する経路、腹腔内(ip)、すなわち、腹腔への投与、皮下(sc)すなわち、皮下からの投与、筋肉内(im)、すなわち、筋肉内への投与、皮内(id)、すなわち、皮膚層間への投与が挙げられる。非経口経路は、多くの点で経口経路より好ましい。例えば、投与される薬物の一部もしくは全部が胃腸管で分解されるであろう場合、非経口投与が好ましい。同様に、緊急の症例で迅速な対応が必要な場合、非経口投与が経口投与より通常好ましい。
便宜上、本発明の更なる説明の前に、明細書、実施例、添付した請求の範囲で用いられているいくつかの用語をここに集めた。これらの定義は、開示の他の場所に鑑みて読み取り、当業者によって理解されるべきである。他に特に記載のない限り、本明細書において用いられている全ての技術的および科学的用語は、当該技術分野の当業者によって理解されるものと同じ意味を持つ。
抗悪性腫瘍薬のipもしくはiv送達のためのリポソ−ムを作製する際に用いられる脂質は、合成、半合成または天然に存在する脂質であることができ、リン脂質、トコフェロ−ル、ステロ−ル、脂肪酸、アルブミンなどのグリコプロテイン、負帯電脂質、陽イオン性脂質を含む。リン脂質としては、卵ホスファチジルコリン(EPC)、卵ホスファチジルグリセロ−ル(EPG)、卵ホスファチジルイノシト−ル(EPI)、卵ホスファチジルセリン(EPS)、ホスファチジルエタノ−ルアミン(EPE)、およびホスファチジン酸(EPA)などの脂質;その大豆対応物(soya counterpart)である、大豆ホスファチジルコリン(SPC)、SPG、SPS、SPI、SPE、およびSPA;その硬化卵および大豆対応物(例えば、HEPC、HSPC)、炭素数12〜26の鎖を含有する2および3のグリセロ−ル位置における脂肪酸のエステル結合およびコリン、グリセロ−ル、イノシト−ル、セリン、エタノ−ルアミンを含むグリセロ−ルのI位置における異なる頭基(head group)から構成された他のリン脂質、ならびに対応するホスファチジン酸があげられる。これらの脂肪酸の鎖は、飽和であっても不飽和であってもよく、そのリン脂質は、異なる鎖長および異なる不飽和度の脂肪酸で構成してもよい。特に、製剤の組成物は、DPPCを含むことができる。他の例としては、ジミリストイルホスファチジルコリン(DMPC)およびジミリストイルホスファチジルグリセロ−ル(DMPG)、ジステアロイルホスファチジルコリン(DPPC)およびジパルミトイルホスファチジルグリセロ−ル(DPPG)、ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)、およびジステアロイルホスファチジルグリセロ−ル(DSPG)、ジオレイルホスファチジル−エタノ−ルアミン(DOPE)およびパルミトイルステアロイルホスファチジルコリン(PSPC)やパルミトイルステアロイルホスファチジルグリセロ−ル(PSPG)のような混合リン脂質、およびモノオレオイル−ホスファチジルエタノ−ルアミン(MOPE)のような単一アシル化リン脂質(single asylated phospholipids)を含むことができる。
リポソ−ムは、閉じ込めた水性ボリュ−ムを含有する、完全に閉じた脂質二重層膜である。抗癌性の化合物の非経口送達に用いるリポソ−ムは、単ラメラ小胞(プロセシング単一膜二重層)もしくは多重ラメラ小胞(多層膜二重層を特徴とするタマネギ様構造であり、隣とは水溶性層によってそれぞれ分離している)。二重層は、2つの脂質単一層からなる。疎水性「尾(tail)」領域と親水性の「頭(head)」領域からなる。膜二重層の構造は、脂質単一層の疎水性(無極性)の「尾」が二重層の中心を向き、一方、親水性の「頭」が水相を向いた構造となっている。
本発明において用いることができる白金化合物は、腫瘍性細胞の発達、成熟、または伝播を阻害する特性を発揮するあらゆる化合物を含む。限定されないが、白金化合物の例としては、シスプラチン、カルボプラチン(ジアミン(l,1−シクロブタンジカルボキシラト)−白金(II))、テトラプラチン(オルマプラチン)(テトラクロロ(1,2−シクロヘキサンジアミン−N,N’)−白金(IV))、チオプラチン(thioplatin)(ビス(O−エチルジチオカルボナ−ト)白金(II))、サトラプラチン、ネダプラチン、オキサプラチン、ヘプタプラチン(heptaplatin)、イプロプラチン、トランスプラチン、ロバプラチン、シス−アミンジクロロ(2−メチルピリジン)白金、JM118(シス−アンミンジクロロ(amminedichloro)(シクロヘキシルアミン)白金(II))、JM149(シス−アンミンジクロロ(amminedichloro)(シクロヘキシルアミン)−トランス−ジヒドロキソ白金(IV))、JM216(ビス−アセタト−シス−アンミンジクロロ(amminedichloro)(シクロヘキシルアミン)白金(IV))、JM335(トランス−アンミンジクロロ(amminedichloro)(シクロヘキシルアミン)ジヒドロキソ白金(IV))、および(トランス、トランス、トランス)ビス−ミュ−−(ヘキサン−1,6−ジアミン)−ミュ−−[ジアミン−白金(II)]ビス[ジアミン(クロロ)白金(II)]テトラクロリドが挙げられる。別の態様において、白金化合物は、シスプラチンである。環境によって、シスプラチンは、2つの負帯電原子が2つの中性水分子によって置換されたカチオン性アクア形で存在することもできる。アクア形シスプラチンがカチオン性なので、グリセロ−ルなどのアニオン性の脂質が、脂質ベ−スの製剤を安定化させる助けとなるが、シスプラチンへの放出を阻害することもする。非アクア中性の形態のシスプラチンは、安定化しがたいが、異なる放出カイネティクスを持っている。本発明の利点は、いくつかの態様において、脂質ベ−スのシスプラチン製剤は、中性シスプラチンと中性脂質とを含んでいる。中性、非アクアの形態のシスプラチンと、カチオン性、非アクア性の形態のシスプラチンの間に平衡があるので、低pHおよび高NaCl濃度の製剤を調製することによって、中性、非アクア形のシスプラチンを達成できる。この態様において、カチオン性、アクア形のシスプラチンの実質的な量は、中性、非アクア形のシスプラチンが細胞内に送達されるまで形成されない。
本発明のあらゆる組成物の投与量は、症状や、患者の年齢や体重、治療される、または予防される障害の性質および重篤度、投与経路、ならびに当該組成物の剤型によって変化するであろう。当該製剤のあらゆるものは、単回投与してもよいし、分割投与してもよい。本発明のあらゆる組成物の投与量は、本明細書において教示されているように、当該技術分野の当業者に公知の技術によって、容易に決定されるであろう。
VI.製剤
脂質ベ−スの製剤として投与した場合のシスプラチンのivまたはip投与による亜急性毒性の減少。ICRマウス(雄および雌、6〜7週齢)を24群に分けた。各群は10匹のマウスを含むものとする。5匹のマウスを、標準的な餌と水を自由に摂取できる状態にして各ケ−ジに収容した。各群のマウスに、以下のようにして製剤した脂質ベ−スのシスプラチン製剤を注射した。ここで用いる該脂質ベ−スのシスプラチン製剤は、1mg/mlのシスプラチン、16mg/mlのDPPC、および0.9%NaCl中7.9mg/mlコレステロ−ルを含有するものとした。サンプルのアリコ−ト(50%)を、4℃までの冷却および50℃までの加温のサイクルを3回行うことによって処理した。試験管中のアリコ−トを冷凍によって冷却し、水浴にて加熱した。その結果閉じ込められなかったシスプラチン(フリ−のシスプラチン)を透析処理によって洗浄した。リポソ−ム形態の脂質ベ−スのシスプラチンをiv(尾の静脈)もしくはip経路で注射した。リポソ−ムの平均径は、約0.39μmとした。製剤、投与量、投与経路を表1に示す。
ファ−マコキネティックス、ならびに脂質ベ−スのシスプラチンおよびシスプラチンをipおよびiv注射された動物における器官分布(パ−トI)。マウス(実施例1と同じ)を24匹ずつ4つの群に分けた。それらに対して、ip脂質ベ−スのシスプラチン(12mg/kg)、ipシスプラチン(12mg/kg)、iv脂質ベ−スのシスプラチン(8mg/kg)、およびivシスプラチン(8mg/kg)の注射を別々に行った。脂質ベ−スのシスプラチン製剤は、実施例1と同様の方法で調製した。各指定時間ポイントは、例えば、注射後2〜5分、20分、40分、2時間、8時間、1日、2日、および3日、または5日とした。各群のマウス3匹ずつに35〜50mg/kgのネンブタ−ルをip注射して麻酔をかけ、血液を採取し、心臓、腎臓、肝臓、肺、小腸、および脾臓を切除し、4倍の純粋を添加してホモジナイズした。各サンプルの白金濃度を、AA法によって測定した。Ptの含有量(1mlの血液中もしくは1グラムの組織中のPt(μg))を計算し、2つの異なる経路における各製剤の運動特性を表すのに用いた。
ファ−マコキネティックス、ならびに脂質ベ−スのシスプラチンおよびシスプラチンをipおよびiv注射された動物における器官分布(パ−トII)。60匹のICRマウス(雌、7週齢)を4つの群に分けた。それらに対して、L−CDDPまたはCDDPの腹腔内注射または静脈注射を別々に行った。用量は、ipによるL−CDDPについては12mg/kg、他の治療群については8mg/kgとした。各指定時間ポイントにおいて、3〜4匹のマウスには、70mg/kgのネンブタ−ルをip注射して麻酔をかけた(例えば、3分、20分、40分、および2時間、8時間、24時間、48時間、および72時間)。大静脈から血液を採取した。十二指腸、腎臓、肝臓、肺、および脾臓を含む臓器をマウスから切除した。血液および臓器サンプルを希釈液中(サンプル重量の4倍)にてホモジナイズし、硝酸で消化した。各サンプルの白金濃度を、Inductively Coupled Plasma−Mass Spectrometer(ICP−MS)によって測定した。ファ−マコキネティックスプロファイル(図3〜7、全てY軸が1グラムの組織または注射された用量のmgあたりの体液中のPt、μgの濃度を表す)および各製剤のパラメ−タ(図3および4)をシミュレ−トし、計算した。以下のことがわかった。1)脾臓中の白金の摂取は、注射経路に関わらず、リポソ−ム製剤によって有意に高められた。AUCおよびC最大は、CDDPのそれより26〜47倍高かった。p<0.0003;2)ip注射による。AUCの循環およびL−CDDPの排除t1/2は、CDDPより4倍および15倍高かった(p<0.006)が、この現象は、iv注射後には認められなかった;3)AUCおよびL−CDDPのt1/2も、ivによるL−CDDPのそれより高かった(ip対iv:AUC、1.9倍、p=0.04;t1/2、5.7倍、p=0.006);4)ivによるL−CDDPの肺および肝臓での白金の摂取は、ivによるCDDPよりわずかに高かった(肺:p=0.043;肝臓:p=0.051);5)L−CDDPの腎臓での白金の摂取は、CDDPより高かった(p=0.046)。これらの結果は、該製剤および投与経路の双方がPKおよび薬物分布に重要な役割を果たすことを意味する。またipによるL−CDDPは徐放機能を示した。
腎毒性。ICRマウス(雌、7週齢)を各群3〜4匹ずつの4つの群に分けた。それらに対して、ivまたはipによって、最大耐量(MTD)のL−CDDPまたはCDDPを注射した。注射の4日後、マウスにネンブタ−ルをip注射して麻酔をかけた。血液を採取し、血清を単離した。アンテック診断(Antech Diagnostics)において、比色法によって血中尿素窒素(BUN)を定量的に測定し、十二指腸、心臓、腎臓、肝臓、肺、および脾臓を含む臓器をマウスから切除し、10%緩衝ホルマリンを用いて固定した。固定した組織をHおよびE染色の標準的な処置で処理した。Memorial Sloan−Kettering Cancer Centerの病理学の専門家Dr. Carman Tornosは、腎臓組織を検査して、各腎臓組織サンプルに毒性階級を付与した。その階級付けは、腎毒性のための一般病理学に基づいて行った。
ネズミL1210腫瘍モデルにおける脂質ベ−スのシスプラチンの前臨床in vivo 抗腫瘍活性。この実験の目的は、局所ip投与による体腔に閉じ込められた腫瘍(腹水L1210白血病)に対する脂質ベ−スのシスプラチンのin vivo抗腫瘍活性を評価することである。脂質ベ−スのシスプラチンを、生存可能なL1210腫瘍細胞のためのフリ−のシスプラチンと比較する。試験項目および材料を下の表5に示す。脂質ベ−スのシスプラチンは、実施例1と同様にして調製した。
1. 0日目、6群(各群5匹の雄マウス)、および1群(9匹の対照雄動物)に、マウス1匹あたり100万個の生存可能L1210細胞をip注射により接種する。
2. シスプラチン溶液または脂質ベ−スのシスプラチンのいずれかを、5匹ずつのマウスからなる群に対して、用量を増量しながら投与する。シスプラチン溶液:3、7、および11日目、3.0mg/Kgおよび4.5mg/Kgの濃度でip投与する。各用量レベルは、5匹ずつの1群を示している。脂質ベ−スのシスプラチン:3、7、および11日目、3.0、4.5、6.0および9.0mg/Kgの濃度でip投与する。対照群は、治療を施さない9匹のマウスを含む。
3. マウスを毎日モニタ−し、死亡および/または臨床的な疾患の徴候について調べた。実験の終了点とするために安楽死の日付を記録した。7群に分けた合計39匹のマウスを実験に用いた。終了点における生存率を評価し、%T/C(治療群の生存率のパ−セント中間値:対照群の生存率のパ−セント中間値)で表した。
ヒト卵巣癌異種移植片に対するL−CDDPの抗腫瘍活性。ヌ−ドマウス(雌、6〜7週齢)に、ヒト卵巣癌細胞株SK−OV3−ip1(1.5x106細胞/マウス)の腹腔内接種を行った。接種1週間後、該マウスを無作為に3群(各群5匹)に分けた。1つの群のマウスに対してCDDPおよびMTDの単回ipボラス注射(8mg/kg)を行い、現在の化学療法を模倣した(陽性対照)。別の1つの群には、L−CDDPおよびMTDの単回ipボラス注射(23mg/kg)を行った。処置を施さなかった第3の群のマウスを陰性対照とした。該マウスを毎日観察した。マウスの死亡を記録し、寿命の延び(ILS)を計算した。結果を図10に示す。
周期的温度噴出プロセスによって調製した脂質ベ−スのシスプラチンと、非周期的温度のシスプラチンリポソ−ムとの比較。周期的温度噴出プロセスによって調製した脂質ベ−スのシスプラチンは、実施例1と同様にして調製した。それは、1.1mg/mlのシスプラチンおよび27mg/mlの総脂質とを含有していた。非周期的温度のシスプラチンリポソ−ムは、下記の処理によって調製した。
2. シスプラチン(200mg)を0.9%食塩水(200ml)中に溶解した。
3. 脂質/エタノ−ル溶液を、十分に攪拌しながらシスプラチン溶液中に注入した(リポソ−ム形成)。
4. 脂質−シスプラチン懸濁液を透析し、閉じ込められていないシスプラチンを洗浄した。
5. 得られたポソ−ムシスプラチンは、0.03mg/mlの総シスプラチン(75%の総シスプラチンが閉じ込められ、25%が閉じ込められなかった);総脂質濃度を21mg/mlとした。
本明細書に示したすべての文献および特許は、引用によって援用する。
当業者は、ル−チンの実験以上のことをすることなく、本明細書に記載した本発明の具体的な実施形態に対する多くの均等物を認識、または突き止めることができるであろう。そのような均等物は、添付の請求項に包含されることが意図されている。
Claims (1)
- 明細書に記載の発明。
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