JP2022506612A - リポソーム強化された腹腔内化学療法 - Google Patents
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Abstract
本明細書に記載される本発明は、化学療法薬のリポソーム製剤の腹腔内投与によって新生物を治療することを対象とする。卵巣癌または原発性腹膜癌を治療するために対象の腹腔内にタキサンおよびプラチン化学療法剤のリポソーム製剤を滴下する方法が開示される。【選択図】図１Ａ
Description
発明の分野
本発明の分野は、卵巣および腹膜新生物の治療に関する。
本発明の分野は、卵巣および腹膜新生物の治療に関する。
背景
２０１４年、卵巣癌の新たな症例が米国において２１，９８０例検出され、欧州連合においては６５，６９７例検出された。卵巣癌を検出するための単純なスクリーニング試験が利用可能でないため、卵巣癌に罹患している女性の１５％のみが局所性疾患を呈する。また、卵巣癌の治療には、卵巣癌患者の約８０％が療法中に薬物耐性を発症するという事実を含む、他の大きな課題も存在する。
２０１４年、卵巣癌の新たな症例が米国において２１，９８０例検出され、欧州連合においては６５，６９７例検出された。卵巣癌を検出するための単純なスクリーニング試験が利用可能でないため、卵巣癌に罹患している女性の１５％のみが局所性疾患を呈する。また、卵巣癌の治療には、卵巣癌患者の約８０％が療法中に薬物耐性を発症するという事実を含む、他の大きな課題も存在する。
一般に、卵巣癌の標準治療は、１９７０年代以降、大きく変わっていないままである。従来の最適な手術およびアジュバントパクリタキセル－カルボプラチン化学療法は、生存率を高めることができるが、そのレジメンを受けた患者の７０％が、３年以内に再発する。血管新生阻害剤、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））；ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（「ＰＡＲＰ」）の阻害剤、例えば、オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ（登録商標））、ルカパリブ（Ｒｕｂｒａｃａ（登録商標））、およびニラパリブ（Ｚｅｊｕｌａ（登録商標））；ならびに細胞縮小手術（「ＣＲＳ」）とアジュバント化学療法（白金系＋パクリタキセル）を含む、代替的な療法の選択肢もまた、長期的に信頼できるほど成功していることが証明されておらず、クオリティ・オブ・ライフを低下させる副作用および高い費用という課題がある。したがって、より多くの卵巣癌療法が緊急に必要とされている。
ＩＩＩ期卵巣癌は、すべての婦人科系癌うち、最も死亡率が高い。ＩＩＩ期卵巣癌のための従来の療法は、ＣＲＳおよび６サイクルの静脈内（「ＩＶ」）パクリタキセルカルボプラチン／化学療法、または代替的に、３サイクルのＩＶ化学療法後に実施されるＣＲＳである。しかしながら、化学療法の腹腔内送達は、腹膜表面での薬物送達を増強し、ＩＶ化学療法よりも効率的に顕微鏡的腹膜疾患を排除することによって、全生存期間を改善することが実証されている。実際、腹膜表面は、卵巣癌の標準治療後の疾患再発の原発部位であり、ＩＶおよび腹腔内化学療法による併用治療は、ＩＩＩ期卵巣癌に罹患している患者における原発性ＣＲＳ後の全生存期間を延長することが示されている。しかしながら、化学療法の腹腔内送達に関連する腹腔カテーテル関連の問題は、患者に対する負担を増加させる。具体的には、胃腸および腎臓の副作用は、腹腔内滴下の採用の妨げとなっている。
しかしながら、３つの多施設無作為化第３相臨床治験の結果に基づいて、腹腔内化学療法は、現在、標準的なＩＶ化学療法および少量の残存進行性上皮性卵巣癌の一次化学療法管理よりも優れていることが示されている。この治療の実施および臨床での実施に対する障壁は、毒性の懸念、ならびに腹腔内注入デバイスに関する技術的専門知識の欠如であるように思われる。
Ｄｉｅｔｒｉｃｈ ｅｔ ａｌ．は、１９７８年に、卵巣癌の管理戦略として腹腔内抗新生物薬物送達の検査を支持する理論的モデリング研究を提示する原稿を発表し、腹腔内に存在する腫瘍が、全身性薬物投与で安全に得ることができるよりも、局所的治療では１～数ログ大きな細胞傷害性薬物濃度に曝露され得ることを示唆した。初期第１相臨床研究は、腹腔が、全身療法送達で可能なものよりも実質的に高い濃度の既知の活性および卵巣癌を有する細胞傷害性薬剤に曝露され得るという事実を確認する（例えば、シスプラチンおよびカルボプラチンでは１０～２０倍、パクリタキセルでは１０００倍超）。その後実施された第２相治験は、その大部分がシスプラチン系であったが、この臨床状態が一次白金系化学療法後に同じ個体において達成されなかった場合、少量の残存卵巣癌を有する患者の一部が、第２ライン腹腔内化学療法後に外科的に文書化された完全奏効を達成できることが明らかになった。さらに、腹腔内シスプラチンレジメンは、４１か月に対する全生存期間中央値４９（ｐ＝０．０２）の統計学的に有意な改善に関連した。
パクリタキセルはまた、用量制限毒性が腹痛であった第１相試験において、腹腔内使用についても試験されている。第２の腹腔内パクリタキセル治験は、低用量週次レジメンの耐容性の改善を実証した。腹腔内パクリタキセル（週６０ｍｇ／ｍ２、１６週間）を使用してその後実施された第３相試験では、セカンドルック腹腔切除が陽性で、残存腫瘍結節が０．５ｃｍ未満の女性において、顕微鏡的残存患者の６１％が外科的完全奏効を達成した。肉眼的残存癌を有する３１名の女性のうちの１名のみが、完全奏効を経験した。
別の第３相治験では、腹腔内シスプラチンに基づく療法を探索し、腹腔内パクリタキセルの添加は、２４時間の間に投与される１日目の静脈内パクリタキセル（１３５ｍｇ／ｍ２）、２日目の腹腔内シスプラチン（１００ｍｇ／ｍ２）、および８日目の腹腔内パクリタキセル（６０ｍｇ／ｍ２）から構成された。対照群およびこの研究は、パクリタキセル（１３５ｍｇ／ｍ２）および２日目のＩＶシスプラチン（７５ｍｇ／ｍ２）の標準的な２４時間ＩＶ注入であった。腹腔内治療レジメンは、無増悪生存期間（中央値、２４か月対１８．３か月、ｐ＝０．０２７）、および全生存期間（中央値、６５．６か月対４９．７か月、ｐ＝０．０１７）の両方において統計学的に非常に有意な改善をもたらした。しかしながら、腹腔内プログラムはより多くの毒性に関連し、骨髄抑制、嘔吐、神経障害、および腹部不快感をもたらした。この研究はまた、１２か月の経過観察での正式なクオリティ・オブ・ライフ分析も含み、これは、２つの治療用臀部群の間でクオリティ・オブ・ライフに差がないことを示したが、腹腔内療法を受けている患者は、全身的薬物送達と比較して、クオリティ・オブ・ライフの短期的な低下がより大きかった。
手術終了時の腹腔内化学療法の送達は、その利点を維持しながら、これらの欠点の大部分を回避することができる。それを念頭に置いて、Ｈｙｐａｑｕｅ（登録商標）の有無に関わらず、細胞縮小手術を受けるＩＩＩ期卵巣癌を有する患者において全生存期間の優位性を実証した第３相治験において、腹腔内温熱化学療法（「ＨＩＰＥＣ」）を評価した（ｖａｎ Ｄｒｉｅｌ ＷＪ ｅｔ ａｌ．）。その治験では、シスプラチンを１００ｍｇ／ｍ２の用量で流量１Ｌ／分で使用し、灌流液を４０℃に加熱した。合計で、ＨＩＰＥＣ手順は、ＣＲＳ手術に合計１２０分を追加する。
便宜性に加えて、手術中の単一ＨＩＰＥＣ手順の利点には、ＣＲＳ単独＋ネオアジュバント静脈内化学療法を上回る、１１．８か月の全生存期間も含まれる。ＨＩＰＥＣはまた、術後合併症の発生率、グレード３または４の有害事象の発生率における安全性にもほとんど影響を及ぼさず、手術＋ＨＩＰＥＣ群と手術群との間で健康に関連するクオリティ・オブ・ライフの結果に有意な差はなかった。
卵巣癌の他の標準治療レジメンを上回る、ＨＩＰＥＣによって提供される利点の観点から、本開示は、腹膜偽粘液腫のような卵巣癌および腹膜癌を治療するために腹腔内滴下を介して化学療法を送達するための代替的なアプローチとして、リポソーム増強腹腔内化学療法（「ＬＥＩＰＣ」）を説明する。ＬＥＩＰＣは、パクリタキセル、ドセタキセル、およびシスプラチンなどであるがこれらに限定されない化学療法薬の特殊なリポソーム製剤を用い、化学療法の腹腔内滴下の浸透性を改善し、耐容性を向上させる。ＨＩＰＥＣおよび従来の卵巣癌療法を上回る、ＬＥＩＰＣの利点としては、無増悪生存期間の改善および全体的な成功と同時に、患者が手術室で過ごす時間の短縮が挙げられる。ＬＥＩＰＣはまた、ＨＩＰＥＣよりも患者により良好な耐性を有し、ＬＥＩＰＣ滴下は、すぐに使用できる閉鎖パッケージシステムを使用して実施することができるため、医療腫瘍学者または薬剤師と療法を調整する必要性を回避する。
概要
本明細書に記載される本発明は、化学療法薬のリポソーム製剤の腹腔内投与によって新生物を治療することを対象とする。したがって、本発明の実施形態では、化学療法薬のリポソーム製剤を、例えば、腹腔内へのリポソーム製剤の滴下を介して、それを必要とする対象に腹腔内投与して、新生物を治療する。好ましい実施形態では、本発明の方法および組成物を使用して、腹膜偽粘液腫（「ＰＭＰ」）などの卵巣癌または原発性腹膜癌を治療する。
本明細書に記載される本発明は、化学療法薬のリポソーム製剤の腹腔内投与によって新生物を治療することを対象とする。したがって、本発明の実施形態では、化学療法薬のリポソーム製剤を、例えば、腹腔内へのリポソーム製剤の滴下を介して、それを必要とする対象に腹腔内投与して、新生物を治療する。好ましい実施形態では、本発明の方法および組成物を使用して、腹膜偽粘液腫（「ＰＭＰ」）などの卵巣癌または原発性腹膜癌を治療する。
本発明に従って投与される化学療法薬のリポソーム製剤は、典型的には、米国特許出願第１６／０６６，８３６号および同第１６／３４８，８０１号、ならびにそれらのそれぞれ対応するＰＣＴ出願ＷＯ２０１８／０８９７５９およびＷＯ２０１７／１２０５８６（これらはすべて、その全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるように、化学療法薬および１つ以上の脂質成分のプロリポソーム粉末分散体を水和することによって調製される。従来の化学療法を上回る、本発明のリポソーム製剤によって提供される利点としては、滴下後の滞留時間の増加、および新生物標的への化学療法薬の送達の改善が挙げられる。
様々な実施形態では、本発明によるリポソームは、例えば、タキサンまたはプラチン薬物、第１のリン脂質成分、および第２のリン脂質成分などの化学療法薬からなる。本発明の好ましい実施形態では、リポソーム製剤は、パクリタキセル、ＤＭＰＧ、およびＤＭＰＣを（１）：（１．４３）：（０．５６７）のｗ／ｗ／ｗ比で含み、これらは、本明細書において、例えば、（１）：（１．４）：（１．６）または（１）：（１．４）：（１．５６７）を含む、前述の比率の近似値も含むと理解されるべきである。
本発明の方法および組成物はまた、例えば、従来の化学療法送達プロトコルに関連する複雑性および要員要件を低減する、閉鎖パッケージシステムの形態をとり得るキットにも適合され得る。
詳細な説明
本明細書に記載される本発明は、化学療法薬のリポソーム製剤を腹腔内投与することによって新生物を治療することを対象とする。したがって、本発明は、新生物の細胞を、腹腔内投与を介して投与されるリポソーム製剤と接触させることによって新生物を治療するための、化学療法薬のリポソーム製剤の方法および使用に関する。したがって、本発明の実施形態では、化学療法薬のリポソーム製剤は、それを必要とする対象に腹腔内投与されて、新生物を治療する。そのような実施形態では、投与されるリポソーム製剤は、新生物を治療するのに十分な期間新生物と接触している有効量の化学療法薬を含有する。
本明細書に記載される本発明は、化学療法薬のリポソーム製剤を腹腔内投与することによって新生物を治療することを対象とする。したがって、本発明は、新生物の細胞を、腹腔内投与を介して投与されるリポソーム製剤と接触させることによって新生物を治療するための、化学療法薬のリポソーム製剤の方法および使用に関する。したがって、本発明の実施形態では、化学療法薬のリポソーム製剤は、それを必要とする対象に腹腔内投与されて、新生物を治療する。そのような実施形態では、投与されるリポソーム製剤は、新生物を治療するのに十分な期間新生物と接触している有効量の化学療法薬を含有する。
新生物。新生物は、異常な方法で増殖する細胞で構成される組織である。したがって、新生物性疾患は、新生物の産生をもたらす異常かつ無制御の細胞増殖を特徴とする。「新生物」という用語は、「腫瘍」という用語と同義である。新生物性疾患に罹患している個体は、少なくとも１つの新生物を有していると定義される。新生物は、良性または悪性であり得る。良性腫瘍は、別個の塊として局在したままである。悪性腫瘍は、転移性であり、血液およびリンパ系などを介して体の他の部分に拡散し得ることを意味する。グレード１の「ほぼ悪性ではない」からグレード４の「非常に悪性である」まで、悪性の程度によって悪性組織を分類するためのシステムが存在する。「悪性腫瘍」という用語は、「癌」という用語など、例えば「癌性腫瘍」と同義である。
好ましい実施形態では、本発明の方法を使用して、卵巣癌を治療することができる。卵巣癌の例としては、これらに限定されないが、上皮性卵巣癌、悪性性索間質腫瘍、悪性生殖細胞新生物、卵巣低悪性（ＬＭＰ）腫瘍、および卵管癌が挙げられる。したがって、本発明の方法を使用して、上皮性卵巣癌、悪性性索間質腫瘍、悪性生殖細胞新生物、卵巣低悪性（ＬＭＰ）腫瘍、または卵管癌を治療することができる。
他の好ましい実施形態では、本発明の方法を使用して、「原発性腹膜癌」とも称され得る腹膜癌腫症を治療することができる。腹膜癌腫症の例としては、これらに限定されないが、卵巣の癌腫症、結腸直腸癌、盲腸癌、胃癌、膵臓癌、腹膜中皮腫、粘液性腺癌、および腹膜偽粘液腫（「ＰＭＰ」、腹腔内の腫瘍細胞によって分泌されるムチンの過剰な蓄積を特徴とする癌の形態）が挙げられる。したがって、本発明の方法を使用して、卵巣の癌腫症、結腸直腸癌、盲腸癌、胃癌、膵臓癌、腹膜中皮腫、粘液性腺癌、またはＰＭＰを治療することができる。
実際、好ましい実施形態では、本発明の方法は、ＰＭＰを治療する。腹膜偽粘液腫（ＰＭＰ）は、腹腔内の腫瘍細胞によって分泌されるムチンの過剰な蓄積を特徴とする癌の形態である。ＰＭＰ腫瘍細胞は、主に盲腸由来であるが、結腸、直腸、胃、胆嚢、小腸、膀胱、肺、乳房、膵臓、および卵巣の播種性癌もまた、疾患に寄与し得る。分泌される粘液性の塊は、腹腔内に蓄積され、消化管に内圧の増加を引き起こし、これは、栄養面での支障に起因する著しい疾病率および死亡率に関連する。
リポソーム製剤。本発明に従って投与される化学療法薬のリポソーム製剤は、典型的には、米国特許出願第１６／０６６，８３６号および同第１６／３４８，８０１号、ならびにそれらのそれぞれ対応するＰＣＴ出願ＷＯ２０１８／０８９７５９およびＷＯ２０１７／１２０５８６（これらはすべて、その全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるように、化学療法薬および１つ以上の脂質成分のプロリポソーム粉末分散体を水和することによって調製される。
本発明による化学療法薬は、リン脂質分子および任意選択でコレステロールからなるリポソームに製剤化され得る、任意の薬剤、例えば、小分子化合物などである。リン脂質は、２つの主要領域、すなわち有機分子のホスフェートからなる親水性頭部領域、および１つ以上の疎水性脂肪酸尾部を有する分子である。天然リン脂質は、一般に、コリン、グリセロール、およびリン酸からなる親水性領域、ならびに脂肪酸からなる２つの疎水性領域を有する。リン脂質が水性環境に配置される場合、親水性頭部は、互いに本質的に平行に整列したそれらの疎水性尾部と線形構成で一緒になる。次いで、分子の第２の線は、疎水性尾部が水性環境を回避しようとする場合、第１の線と尾部－尾部で整列する。例えば、二層エッジでの水性環境との接触の最大の回避を達成するのと同時に、表面積対体積の比率を最小限に抑え、最小限のエネルギー立体構造を維持するために、リン脂質二層またはラメラとして知られるリン脂質の２つの線は、リポソームに収束する。そうする際に、リポソームは、水性培地、およびその中に溶解または懸濁され得るものを、球体の中心に捕捉する。
本発明による化学療法薬を含むリポソーム製剤で使用され得るリン脂質の例としては、これらに限定されないが、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、卵ホスファチジルコリン（卵ＰＣ）、大豆ホスファチジルコリン（大豆ＰＣ）、ジミルシトイルホスファチジルグリセロールナトリウム（ＤＭＰＧ）、１，２－ジミリストイル－ホスファチジン酸（ＤＭＰＡ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、ジパルミトイルホスフェート（ＤＰＰ）、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ－ｒａｃ－グリセロール（ＤＳＰＧ）、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスファチジン酸（ＤＳＧＰＡ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、およびスフィンゴミエリン（ＳＭ）、または前述のリン脂質の任意の組み合わせが挙げられる。
本発明によるリポソームは、典型的には第１および第２のリン脂質であるが、必ずしもそれらであるとは限らない。例えば、本発明の好ましい実施形態では、リポソームは、（Ａ）化学療法剤、（Ｂ）第１のリン脂質としてＤＭＰＣ、および（Ｃ）第２のリン脂質としてＤＭＰＧを含有する。例えば、本発明の好ましいリポソーム製剤は、前述の成分（Ａ）、（Ｂ）、および（Ｃ）を、（Ａ）：（Ｂ）：（Ｃ）の重量／重量／重量（「ｗ／ｗ」）比が（１）：（１．３～４．５）：（０．２～１．５）の範囲で、またはそれらの中の任意の比率で、含有することができる。したがって、様々な実施形態では、（Ａ）：（Ｂ）：（Ｃ）間のｗ／ｗ比は、（１）：（１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、または４．５）：（０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、または１．５）、またはそれらの中の任意の比率であり得る。
本発明の他の好ましい実施形態では、リポソームは、（Ａ）化学療法剤、（Ｂ）第１のリン脂質としてＤＭＰＣ、および（Ｃ）第２のリン脂質としてＤＭＰＧを含有することに加えて、成分（Ｄ）コレステロールも含有する。例えば、他の好ましい実施形態では、本発明のリポソーム製剤は、前述の成分（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、および（Ｄ）を、（Ａ）：（Ｂ）：（Ｃ）：（Ｄ）のｗ／ｗ比が（１）：（１～４．５）：（０．１～２．５）：（０．１～２．０）の範囲で、またはそれらの中の任意の比率で、含有することができる。したがって、様々な実施形態では、（Ａ）：（Ｂ）：（Ｃ）：（Ｄ）間のｗ／ｗ比は、（１）：（１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、または４．５）：（０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、または２．５）：（０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、または２．０）、またはそれらの中の任意の比率であり得る。
本発明の様々な実施形態では、投与されるリポソーム製剤化された化学療法薬は、これらに限定されないが、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、テセタキセル、ＤＪ－９２７、ＴＰＩ２８７、ラロタキセル、オルタタキセル、およびＤＨＡ－パクリタキセルなどのタキサン剤である。本発明の好ましい実施形態では、リポソームは、（Ａ）タキサン剤、（Ｂ）第１のリン脂質としてＤＭＰＣ、および（Ｃ）第２のリン脂質としてＤＭＰＧを含有する。
本発明のパクリタキセルリポソーム製剤の好ましい実施形態は、（Ａ）パクリタキセル、（Ｂ）第１のリン脂質としてＤＭＰＣ、および（Ｃ）第２のリン脂質としてＤＭＰＧを含有する。例えば、本発明のリポソーム製剤は、前述の成分（Ａ）、（Ｂ）、および（Ｃ）を、（Ａ）：（Ｂ）：（Ｃ）のｗ／ｗ比が（１）：（１．３～３．８）：（０．２～１．５）の範囲で、またはそれらの中の任意の比率で、含有することができる。したがって、様々な実施形態では、（Ａ）：（Ｂ）：（Ｃ）間のｗ／ｗ比は、（１）：（１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、または３．８）：（０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、または１．５）、またはそれらの中の任意の比率であり得る。そのようなパクリタキセル製剤の例としては、これらに限定されないが、（Ａ）：（Ｂ）：（Ｃ）間のｗ／ｗ比が（１）：（３．１５）：（１）、（１）：（３．２０）：（１．０５）、（１）（３．２５）：（１．１０）であるものが挙げられ、特に好ましい実施形態では、（１）：（１．４３）：（０．５６７）であり、これはまた、例えば、（１）：（１．４）：（１．６）または（１）：（１．４）：（１．５６７）のように、四捨五入した比率でも記載され得る。
本発明のドセタキセルリポソーム製剤の好ましい実施形態は、（Ａ）ドセタキセル、（Ｂ）第１のリン脂質としてＤＭＰＣ、および（Ｃ）第２のリン脂質としてＤＭＰＧを含有する。例えば、本発明のリポソーム製剤は、前述の成分（Ａ）、（Ｂ）、および（Ｃ）を、（Ａ）：（Ｂ）：（Ｃ）のｗ／ｗ比が（１）：（１～２）：（０．２～０．７）の範囲で、またはそれらの中の任意の比率で、含有することができる。したがって、様々な実施形態では、（Ａ）：（Ｂ）：（Ｃ）間のｗ／ｗ比は、（１）：（１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、または２．０）：（０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、または０．７）、またはそれらの中の任意の比率であり得る。そのようなパクリタキセル製剤の例としては、これらに限定されないが、（Ａ）：（Ｂ）：（Ｃ）間のｗ／ｗ比が（１）：（３．１５）：（１）、（１）：（３．２０）：（１．０５）、（１）：（３．２５）：（１．１０）であるものが挙げられ、特に好ましい実施形態では、（１）：（１．４３）：（０．５６７）である。
本発明の様々な他の実施形態では、投与されるリポソーム製剤化された化学療法薬は、これらに限定されないが、シスプラチン（これは、シス－ジアミンジクロロプラチナ（ＩＩ）の一般名である）、およびカルボプラチンなどの白金系薬物（一般に「プラチン薬物」と称される）である。本発明の好ましい実施形態では、リポソームは、（Ａ）プラチン薬物、（Ｂ）第１のリン脂質としてＤＭＰＣ、および（Ｃ）第２のリン脂質としてＤＭＰＧを含有する。例えば、本発明のリポソーム製剤は、前述の成分（Ａ）、（Ｂ）、および（Ｃ）を、（Ａ）：（Ｂ）：（Ｃ）のｗ／ｗ比が（１）：（２．５～４．５）：（１～２．５）の範囲で、またはそれらの中の任意の比率で、含有することができる。したがって、様々な実施形態では、（Ａ）：（Ｂ）：（Ｃ）間のｗ／ｗ比は、（１）：（２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、または４．５）：（１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５）、またはそれらの中の任意の比率であり得る。
本発明のシスプラチンリポソーム製剤の好ましい実施形態は、（Ａ）シスプラチン、（Ｂ）第１のリン脂質としてＤＭＰＣ、および（Ｃ）第２のリン脂質としてＤＭＰＧを含有する。したがって、本発明のリポソーム製剤は、前述の成分（Ａ）、（Ｂ）、および（Ｃ）を、（Ａ）：（Ｂ）：（Ｃ）のｗ／ｗ比が（１）：（２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、または４．５）：（１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５）、またはそれらの中の任意の比率で、含有することができる。そのようなシスプラチン製剤の例としては、これらに限定されないが、（Ａ）：（Ｂ）：（Ｃ）間のｗ／ｗ比が（１）：（２．７）：（１．２）、もしくは（１）：（２．７５）：（１．２１）、もしくは（１）：（２．７６）：（１．２２）、もしくは（１）：（２．７７）：（１．２）、もしくは（１）：（２．７８）：（１．２２）、またはそれらの中に含有される任意の比率であるものが挙げられる。
本発明のシスプラチンリポソーム製剤の他の好ましい実施形態は、（Ａ）シスプラチン、（Ｂ）第１のリン脂質としてＤＭＰＣ、（Ｃ）第２のリン脂質としてＤＭＰＧ、および（Ｄ）コレステロールを含有する。例えば、本発明のリポソーム製剤は、前述の成分（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、および（Ｄ）を、（Ａ）：（Ｂ）：（Ｃ）：（Ｄ）のｗ／ｗ比が（１）：（２．５～４．５）：（１～２．５）：（０．５～１）、またはそれらの中の任意の比率で、含有することができる。したがって、本発明のリポソーム製剤は、前述の成分（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）を、（Ａ）：（Ｂ）：（Ｃ）：（Ｄ）間のｗ／ｗ比が（１）：（２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、または４．５）：（１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５）：（０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、または１．０）、またはそれらの中の任意の比率で、含有することができる。そのようなシスプラチン製剤の例としては、これらに限定されないが、（Ａ）：（Ｂ）：（Ｃ）：（Ｄ）間のｗ／ｗ比が（１）：（２．７）：（１．２）：（０．６）、もしくは（１）：（２．７５）：（１．２１）：（０．６５）、もしくは（１）：（２．７６）：（１．２２）：（０．７）、もしくは（１）：（２．７７）：（１．２）：（０．７５）、もしくは（１）：（２．７８）：（１．２２）：（０．８）、もしくは（１）：（２．７８）：（１．２２）：（０．９）、またはそれらの中に含有される任意の比率であるものが挙げられる。
本発明によるリポソーム製剤は、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤も含むことができる。例示的な薬学的に許容される賦形剤としては、マンニトール、デンプン、ラクトース（例えば、ラクトース一水和物）、スクロース、グルコース、トレハロース、およびケイ酸などの凍結保護剤が挙げられる。
滴下
本発明のリポソーム製剤は、腹腔内使用のためのものであり、腹腔内に滴下するために当該技術分野で従来使用される方法によって投与され得る。これは、開腹手術であるかまたは腹腔鏡腹部手術であるかに関わらず、手術時に行われ得る。リポソーム製剤の滴下は、当該技術分野におけるそれらの条件の従来の定義に基づいて、投与する臨床医によって適切と判断されるように、温熱、正常体温、または等温条件下で実施され得る。
本発明のリポソーム製剤は、腹腔内使用のためのものであり、腹腔内に滴下するために当該技術分野で従来使用される方法によって投与され得る。これは、開腹手術であるかまたは腹腔鏡腹部手術であるかに関わらず、手術時に行われ得る。リポソーム製剤の滴下は、当該技術分野におけるそれらの条件の従来の定義に基づいて、投与する臨床医によって適切と判断されるように、温熱、正常体温、または等温条件下で実施され得る。
本発明の組成物を含有する溶液の投与は、例えば、（ａ）治療する外科医によって決定される適切な部位で腹腔内に配置されたその出口で終了するように腹壁を通って、カテーテル、例えば、Ｔｅｎｃｋｈｏｆｆカテーテルまたは同様のデバイスを挿入することと、（ｂ）主治医によって決定される濃度で使用されるように組成物を含有する好適な体積の好適な流体を滴下することと、（ｃ）滴下されたリポソーム製剤を少なくとも１５分間、３０分間、４５分間、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、またはその中の任意の量の時間にわたって滞留させることと、を含み得る。本発明のある特定の実施形態では、リポソーム製剤を細胞縮小手術（ＣＲＳ）の後に対象に滴下して、例えば、約５．０ｍｍ超にわたる腫瘍または結節を除去する。患者は、腹腔内カテーテルを留められ、滴下ステップへの準備ができている状態で、ＣＲＳ後に手術室から麻酔後ケアユニット（「ＰＡＣＵ」）に運ばれ得る。腹腔内滞留時間の完了後、腹腔内カテーテルを開き、リポソーム製剤を重力排出を介して腹腔から排出する。
有効量
本明細書に記載される本発明による化学療法薬または化学療法薬を担持するリポソーム製剤の有効量とは、一般に、治療された疾患、障害、または状態を改善するような程度まで治療効果を示し得る量である。言い換えれば、対象に投与される本発明のリポソーム製剤の有効量は、対象における新生物に対して抗増殖性治療効果を有するのに十分な投薬量の化学療法薬を含有する。本発明の一実施形態では、腹腔内投与されたリポソーム製剤によって送達される化学療法薬は、腹膜の下の４つまたは５つの細胞層よりも深く貫通して、表面より２．５ｍｍほど深くに存在している腫瘍細胞に到達する。
本明細書に記載される本発明による化学療法薬または化学療法薬を担持するリポソーム製剤の有効量とは、一般に、治療された疾患、障害、または状態を改善するような程度まで治療効果を示し得る量である。言い換えれば、対象に投与される本発明のリポソーム製剤の有効量は、対象における新生物に対して抗増殖性治療効果を有するのに十分な投薬量の化学療法薬を含有する。本発明の一実施形態では、腹腔内投与されたリポソーム製剤によって送達される化学療法薬は、腹膜の下の４つまたは５つの細胞層よりも深く貫通して、表面より２．５ｍｍほど深くに存在している腫瘍細胞に到達する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるリポソーム製剤の有効量は、例えば、対象における転移の阻害、腫瘍サイズの縮小、腫瘍体積の低減、固形腫瘍の血管形成の減少、腫瘍の再発の減少もしくは排除、腫瘍増殖の再発の減少、または癌細胞の数の減少を含むがこれらに限定されない、癌細胞または腫瘍に対して所望の効果を及ぼすのに十分な量であり得る。ある特定の実施形態では、本発明によるリポソーム製剤の有効量は、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９９％、または約１００％超の腫瘍低減または阻害パーセントをもたらす化学療法薬の投薬量を含有する量であり得る。腫瘍縮小は、例えば、キャリパを使用して、または体内で超音波、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、もしくは磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）スキャンなどの撮像技術を使用して、対象からの除去時に腫瘍（複数可）の寸法を測定することなどの、当該技術分野で既知の様々な方法によって決定することができる。
卵巣癌に関して、細胞マーカーである癌抗原１２５（「ＣＡ－１２５」）は、卵巣癌検出のために最も頻繁に使用されるバイオマーカーである。（Ｎｏｓｓｏｖ ｅｔ ａｌ．）。実際、進行性卵巣癌に罹患している女性の約９０％は、血清中のＣＡ－１２５レベルが上昇しており、ＣＡ－１２５は、症状の発症後に卵巣癌を検出するための有用なツールとなっている。（Ｇｕｐｔａ Ｄ ｅｔ ａｌ．）。したがって、ＣＡ－１２５血清レベルをモニタリングすることはまた、卵巣癌が治療にどのように応答しているか（無疾患生存期間がＣＡ－１２５の転倒率と相関している）を決定するために、および治療後の患者の予後を予測するためにも、有用である。（Ｂａｓｔ ＲＣ ｅｔ ａｌ．およびＧｏｃｚｅ Ｐ ｅｔ ａｌ．）。したがって、本発明のいくつかの実施形態では、本発明の腹腔内投与リポソーム製剤の有効量は、治療前ベースラインＣＡ－１２５レベルと比較して、２０日未満のＣＡ－１２５半減期に関連する量と相関する。
さらに、本明細書に記載されるリポソーム製剤または化学療法薬の有効量は、治療される対象に応じて変動するであろう。実際、任意の特定の対象に対する特定の治療有効用量レベルは、治療されている新生物および新生物障害の重症度、用いられる特定の化学療法薬の活性、用いられる特定の組成物、患者の年齢、体重、全般的な健康、性別、および食生活、投与時間、治療期間、用いられる特定の化学療法薬と組み合わせてまたは同時に使用される薬物、ならびに医療技術分野で周知である同様の要因を含む、様々な要因に依存するであろう。
本明細書に記載されるリポソーム製剤の腹腔内投与は、単一の事象として、周期的事象として、または治療の過程にわたって生じ得る。例えば、リポソーム製剤は、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、または２０週間、毎週１回投与され得る。別の例として、リポソーム製剤は、１～９週間毎、２～９週間毎、３～９週間毎、４～９週間毎、５～９週間毎、６～９週間毎、７～９週間毎、８～９週間毎、２週間毎、３週間毎、４週間毎、５週間毎、６週間毎、７週間毎、８週間毎、または９週間毎に投与され得る。臨床医などの当業者であれば、これらのレジメンが例示的であることを理解し、他の好適な周期的レジメンを設計することができるであろう。例えば、本発明によるリポソーム製剤は、本発明による最後の治療の１か月後、２か月後、３か月後、４か月後、５か月後、６か月後、７か月後、または８か月後に投与され得る。
キット
本発明によるリポソーム製剤は、液体形態または粉末形態のいずれかで、腹腔内滴下を介して本明細書に記載されるリポソーム製剤を送達するのに好適なキットで提供され得る。そのようなキットは、リポソーム製剤および腹腔内カテーテル、ならびにある特定の実施形態では、投与のための説明書を含有する、閉鎖パッケージシステムの形態であり得る。キットとして供給される場合、試薬は、例えば、滅菌水または滅菌生理食塩水などの別個の容器で提供されて、別個にパッケージ化された凍結乾燥リポソーム製剤成分または他の種類のプロリポソーム形態のリポソーム製剤成分に添加され得る。例えば、密封ガラスアンプルは、凍結乾燥成分を含有し得、別個のアンプル中で、滅菌水、滅菌生理食塩水、または滅菌は、それらの各々が窒素などの中性非反応性ガス下でパッケージ化されている。アンプルは、任意の好適な材料、例えば、ガラス、有機ポリマー、例えば、ポリカーボネート、ポリスチレン、セラミック、金属、または試薬を保持するために典型的に用いられる任意の他の材料からなり得る。好適な容器の他の例としては、アンプルと同様の物質から製造され得るボトル、およびアルミニウムまたは合金などの箔で裏打ちされた内部から構成され得る包装材料が挙げられる。他の容器としては、試験管、バイアル、フラスコ、ボトル、シリンジなどが挙げられる。容器は、例えば、皮下注射針によって貫通され得るストッパーを有するボトルなどの滅菌アクセスポートを有し得る。他の容器は、取り外し時に構成要素が混合するのを許容する、容易に取り外し可能な膜によって分離された、２つの区画を有し得る。取り外し可能な膜は、ガラス、プラスチック、ゴムなどであり得る。ある特定の実施形態では、キットはまた、説明用資料とともに供給され得る。説明書は、紙もしくは他の基材上に印刷され得るか、または電子可読媒体として供給され得る。詳細な説明書は、キットに物理的に付属されていない場合があり、代わりに、ユーザは、キットの製造業者または販売業者によって指定されたインターネットウェブサイトに誘導され得る。
本発明によるリポソーム製剤は、液体形態または粉末形態のいずれかで、腹腔内滴下を介して本明細書に記載されるリポソーム製剤を送達するのに好適なキットで提供され得る。そのようなキットは、リポソーム製剤および腹腔内カテーテル、ならびにある特定の実施形態では、投与のための説明書を含有する、閉鎖パッケージシステムの形態であり得る。キットとして供給される場合、試薬は、例えば、滅菌水または滅菌生理食塩水などの別個の容器で提供されて、別個にパッケージ化された凍結乾燥リポソーム製剤成分または他の種類のプロリポソーム形態のリポソーム製剤成分に添加され得る。例えば、密封ガラスアンプルは、凍結乾燥成分を含有し得、別個のアンプル中で、滅菌水、滅菌生理食塩水、または滅菌は、それらの各々が窒素などの中性非反応性ガス下でパッケージ化されている。アンプルは、任意の好適な材料、例えば、ガラス、有機ポリマー、例えば、ポリカーボネート、ポリスチレン、セラミック、金属、または試薬を保持するために典型的に用いられる任意の他の材料からなり得る。好適な容器の他の例としては、アンプルと同様の物質から製造され得るボトル、およびアルミニウムまたは合金などの箔で裏打ちされた内部から構成され得る包装材料が挙げられる。他の容器としては、試験管、バイアル、フラスコ、ボトル、シリンジなどが挙げられる。容器は、例えば、皮下注射針によって貫通され得るストッパーを有するボトルなどの滅菌アクセスポートを有し得る。他の容器は、取り外し時に構成要素が混合するのを許容する、容易に取り外し可能な膜によって分離された、２つの区画を有し得る。取り外し可能な膜は、ガラス、プラスチック、ゴムなどであり得る。ある特定の実施形態では、キットはまた、説明用資料とともに供給され得る。説明書は、紙もしくは他の基材上に印刷され得るか、または電子可読媒体として供給され得る。詳細な説明書は、キットに物理的に付属されていない場合があり、代わりに、ユーザは、キットの製造業者または販売業者によって指定されたインターネットウェブサイトに誘導され得る。
実施例１．ＴＳＤ－００１処理されたヒト卵巣癌細胞におけるパクリタキセルＩＣ５０の決定。スルホローダミンＢ（ＳＲＢ）アッセイに基づくアプローチを用いて、ＴＳＤ－００１パクリタキセルリポソーム製剤（パクリタキセル：ＤＭＰＣ：ＤＭＰＧ＝１：１．４３：０．５６７）で処理したＯＶＣＡＲ３－ＲＦＰヒト卵巣癌細胞（Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｉｎｃ．）に対するパクリタキセルの阻害濃度（ＩＣ）５０を決定した。アッセイで使用するために、凍結乾燥ＴＳＤ－００１を滅菌注射用グレードの水中で６ｍｇ／ｍＬの濃度に再構成し、その後、ＲＰＭＩ細胞培養培地（Ｌ－グルタミンを含むＲＰＭＩ－１６４０、Ｃｏｒｎｉｎｇ）中で連続希釈した。３つの別個の投与量曲線アッセイを実施した。２つのアッセイでは、ＴＳＤ－００１の連続希釈は、０．０５μｇ／ｍＬ～０．３９１ｎｇ／ｍＬの範囲であり、第３のアッセイでは、ＴＳＤ－００１の連続希釈は、０．０１２８μｇ／ｍＬ～２．１４７ｎｇ／ｍＬの範囲であった。
Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）パクリタキセル製剤（ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル）およびドキソルビシンＨＣｌの連続希釈も調製して、ＯＶＣＡＲ３－ＲＦＰ細胞において比較投薬量曲線アッセイを実施した。これらのアッセイについては、凍結乾燥Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）をＲＰＭＩ培地中で１ｍｇ／ｍＬの濃度に溶解し、ドキソルビシンＨＣｌを少量のＤＭＳＯ中に溶解し、ＲＰＭＩ培地中に１ｍｇ／ｍＬの濃度に希釈した。３つの別個の投薬量曲線アッセイを、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）について実施した。１つのアッセイでは、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の連続希釈は、０．０４μｇ／ｍＬ～０．０７８ｎｇ／ｍＬの範囲であった。第２のアッセイでは、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の連続希釈は、０．０４μｇ／ｍＬ～８．３９ｎｇ／ｍＬの範囲であり、第３のアッセイでは、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の連続希釈は、０．０３２μｇ／ｍＬ～８．３９ｎｇ／ｍＬの範囲であった。３つの別個の投薬量曲線アッセイを、ドキソルビシンＨＣｌについても実施した。１つのアッセイでは、ドキソルビシンＨＣｌの連続希釈は、０．８μｇ／ｍＬ～６．４ｎｇ／ｍＬの範囲であった。第２のアッセイでは、ドキソルビシンＨＣｌの連続希釈は、１μｇ／ｍＬ～０．０１３ｎｇ／ｍＬの範囲であり、第３のアッセイでは、ドキソルビシンＨＣｌの連続希釈は、０．５μｇ／ｍＬ～６７．１１ｎｇ／ｍＬの範囲であった。
ＯＶＣＡＲ３－ＲＦＰ細胞を、２００μｌのＲＰＭＩ中、およそ５×１０３個の細胞／ウェルの密度で、９６ウェル透明平底ポリスチレン組織培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）上に播種した。細胞がウェル表面に完全に結合するまで、細胞を３７℃で、５％のＣＯ２でインキュベートした。連続希釈したＴＳＤ－００１、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、およびドキソルビシンＨＣｌ調製物を、本開示の図面の簡単な説明において図１Ａ～Ｃ、２Ａ～Ｃ、および３Ａ～Ｃの凡例に示すように、３重複または４重複でウェルに添加した。製剤による７２時間の処理期間後、培地を吸引した。１００μｌの１０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）を各ウェルに穏やかに添加し、プレートを４℃で１時間インキュベートすることによって、処理した細胞を固定した。インキュベーション後、プレートを、水をウェルに直接流すことなく、水道水で４回洗浄した。次いで、プレートをペーパータオル上で穏やかに軽く叩き、室温で空気乾燥した。乾燥後、１００μｌの０．０５７％（ｗ／ｖ）ＳＲＢ溶液（１％酢酸中のＳＲＢ）を各ウェルに添加した。プレートを、ＳＲＢ溶液中で室温で３０分間インキュベートし、次いで１％酢酸で５回迅速にすすいで、結合していない染料を除去し、次いで室温で空気乾燥した。タンパク質結合ＳＲＢを、２００μｌの１０ｍＭのトリス塩基溶液（ｐＨ１０．５）を各ウェルに添加し、続いてプレート（複数可）をバイラトリーシェーカー上に５分間配置して、トリス溶液にＳＲＢを可溶化させることによって検出した。プレートを、５１０ｎｍの吸光度で、マイクロプレートリーダーを使用して読み取った。前述のアッセイの結果を、図１Ａ～Ｃ（ＴＳＤ－００１）、２Ａ～Ｃ（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））、および３Ａ～Ｃ（ドキソルビシン）に報告する。
表１は、上述のＴＳＤ－００１、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、およびドキソルビシンアッセイの組み合わせたデータから計算した平均ＩＣ５０値をそれぞれ含有する。
参考文献
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Ｇｏｃｚｅ Ｐ，Ｖａｈｒｓｏｎ Ｈ（Ａｐｒ１９９３）．“［Ｏｖａｒｉａｎ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ａｎｔｉｇｅｎ（ＣＡ１２５）ａｎｄ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ（ｃｌｉｎｉｃａｌ ｆｏｌｌｏｗ－ｕｐ ａｎｄ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｓｔｕｄｉｅｓ）］”．Ｏｒｖｏｓｉ Ｈｅｔｉｌａｐ（ハンガリー語）．１３４（１７）：９１５－８．ＰＭＩＤ８４７９７３６．
Ｇｕｐｔａ Ｄ，Ｌｉｓ ＣＧ（２０１０）．“Ｐｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｓｅｒｕｍ ａｌｂｕｍｉｎ ａｓ ａ ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ ｓｕｒｖｉｖａｌ：ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ”．Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｊｏｕｒｎａｌ．９：６９．ｄｏｉ：１０．１１８６／１４７５－２８９１－９－６９．ＰＭＣ３０１９１３２ Ｆｒｅｅｌｙ ａｃｃｅｓｓｉｂｌｅ．ＰＭＩＤ２１１７６２１０．
Ｎｏｓｓｏｖ Ｖ，Ａｍｎｅｕｓ Ｍ，Ｓｕ Ｆ，Ｌａｎｇ Ｊ，Ｊａｎｃｏ ＪＭ，Ｒｅｄｄｙ ＳＴ，Ｆａｒｉａｓ－Ｅｉｓｎｅｒ Ｒ（Ｓｅｐ２００８）．“Ｔｈｅ ｅａｒｌｙ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ：ｆｒｏｍ ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ ｍｅｔｈｏｄｓ ｔｏ ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ．Ｃａｎ ｗｅ ｒｅａｌｌｙ ｄｏ ｂｅｔｔｅｒ ｔｈａｎ ｓｅｒｕｍ ＣＡ－１２５？”．Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ ａｎｄ Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ．１９９（３）：２１５－２３．
Ｗｉｌｌｅｍｉｅｎ Ｊ．ｖａｎ Ｄｒｉｅｌ，ｅｔ ａｌ．“Ｈｙｐｅｒｔｈｅｒｍｉｃ Ｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ Ｏｖａｒｉａｎ Ｃａｎｃｅｒ”．Ｎｅｗ Ｅｎｇ．Ｊ．ｏｆ Ｍｅｄ．３７８：２３０－２４０．
Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ ＤＫ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ ｃｉｓｐｌａｔｉｎ ａｎｄ ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ ａｎｄ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ．ＮＥＪＭ２００６；３５４：３４－４３
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Claims (29)
- 対象における新生物を治療する方法であって、化学療法薬を含むリポソーム製剤を、前記新生物の増殖を阻害するのに十分な時間、かつそれを阻害する有効量で、前記対象に腹腔内投与することを含む、方法。
- 前記新生物が、卵巣癌、悪性性索間質腫瘍、卵巣の癌腫症、悪性生殖細胞新生物、卵巣低悪性（ＬＭＰ）腫瘍、卵管癌、または原発性腹膜癌である、請求項１に記載の方法。
- 前記新生物が、卵巣癌である、請求項２に記載の方法。
- 前記卵巣癌が、上皮性卵巣癌である、請求項３に記載の方法。
- 前記新生物が、腹膜癌である、請求項２に記載の方法。
- 前記原発性腹膜癌が、腹膜偽粘液腫または粘液性腺癌である。
- 前記化学療法薬が、タキサン薬物であり、前記リポソーム製剤が、（ａ）前記タキサン薬物、（ｂ）ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、および（ｃ）ジミルシトイルホスファチジルグリセロールナトリウム（ＤＭＰＧ）を、（ａ）：（ｂ）：（ｃ）の重量／重量比（１）：（１．３～４．５）：（０．４～２．５）で含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
- 前記タキサン薬物が、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、テセタキセル、ＤＪ－９２７、ＴＰＩ２８７、ラロタキセル、オルタタキセル、またはＤＨＡ－パクリタキセルである、請求項７に記載の方法。
- 前記タキサン薬物が、パクリタキセルである、請求項８に記載の方法。
- 前記（ａ）パクリタキセル、（ｂ）ＤＭＰＣ、および（ｃ）ＤＭＰＧが、（ａ）：（ｂ）：（ｃ）の重量／重量比（１）：（１～２）：（０．２～０．７）である、請求項９に記載の方法。
- 前記（ａ）パクリタキセル、（ｂ）ＤＭＰＣ、および（ｃ）ＤＭＰＧが、（ａ）：（ｂ）：（ｃ）の重量／重量比（１）：（１．４３）：（０．５７）である、請求項１０に記載の方法。
- 前記タキサン薬物が、ドセタキセルである、請求項８に記載の方法。
- 前記（ａ）ドセタキセル、（ｂ）ＤＭＰＣ、および（ｃ）ＤＭＰＧが、（ａ）：（ｂ）：（ｃ）の重量／重量比（１）：（１～２）：（０．２～０．７）である、請求項１２に記載の方法。
- 前記（ａ）パクリタキセル、（ｂ）ＤＭＰＣ、および（ｃ）ＤＭＰＧが、（ａ）：（ｂ）：（ｃ）の重量／重量比（１）：（１．４３）：（０．５７）である、請求項１３に記載の方法。
- 前記化学療法薬が、プラチン薬物であり、前記リポソーム製剤が、（ａ）前記プラチン薬物、（ｂ）ＤＭＰＣ、および（ｃ）ＤＭＰＧを、（ａ）：（ｂ）：（ｃ）の重量／重量比（１）（２．５～４．５）：（１～２．５）で含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
- 前記プラチン薬物が、シスプラチンである、請求項１５に記載の方法。
- 前記（ａ）前記シスプラチン薬物、（ｂ）ＤＭＰＣ、および（ｃ）ＤＭＰＧが、（ａ）：（ｂ）：（ｃ）の重量／重量比（１）：（４．１６）：（２．２７）である、請求項１６に記載の方法。
- 前記製剤が、（ｄ）コレステロールをさらに含み、（ａ）：（ｂ）：（ｃ）：（ｄ）の重量／重量比が、（１）：（２．５～４．５）：（１～２．５）：（０．５～１）である、請求項１５に記載の方法。
- 前記製剤が、（ｄ）コレステロールをさらに含み、（ａ）：（ｂ）：（ｃ）：（ｄ）の重量／重量比が、（１）：（２．７７）：（１．１２）：（０．８７）である、請求項１８に記載の方法。
- 腹腔内滞留時間が、１５分～１２時間である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
- 前記リポソーム組成物が、重力排出を介して腹腔から排出される、請求項２０に記載の方法。
- 前記方法が、少なくとも１～９週間毎に実施される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、１～２０週間、毎週実施される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、その後、最後の治療の２～８か月後に実施される、請求項２１～２３のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、細胞縮小手術の完了時に実施される、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、静脈内化学療法も受ける、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記リポソーム組成物の腹腔内滴下が、前記リポソーム組成物および腹腔内カテーテルを含む、閉鎖パッケージシステムを使用して実施される、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。
- 前記リポソーム組成物の前記腹腔内滴下が、温熱、正常体温、または等温条件下で実施される、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項２７に記載の閉鎖パッケージシステムを含む、キット。
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