BR112021009940A2 - método e kit de tratamento de um neoplasma - Google Patents

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Abstract

MÉTODO E KIT DE TRATAMENTO DE UM NEOPLASMA. A invenção aqui descrita é dirigida ao tratamento de neoplasias por administração intraperitoneal de formulações lipossomais de drogas quimioterápicas. Métodos para instilar formulações lipossomais de agentes quimioterápicos de taxano e platina na cavidade peritoneal de um sujeito para tratar câncer de ovário ou um câncer peritoneal primário são divulgados.

Description

“MÉTODO E KIT DE TRATAMENTO DE UM NEOPLASMA” Campo da Invenção
[001] Este campo da invenção se refere ao tratamento de neoplasmas ovarianos e peritoneais.
Descrição do Estado da Técnica
[002] Em 2014 foram detectados 21.980 novos casos de câncer de ovário nos Estados Unidos e 65.697 casos detectados na União Europeia. Como não existe um teste de triagem simples para detectar o câncer de ovário, apenas 15% das mulheres que sofrem de câncer de ovário apresentam doença localizada. Existem também outros grandes desafios no tratamento do câncer de ovário, incluindo o fato de que cerca de 80% das pacientes com câncer de ovário desenvolvem resistência a drogas durante a terapia.
[003] Em geral, o padrão de tratamento do câncer de ovário tem permanecido praticamente inalterado desde a década de 70. Embora a cirurgia convencional ideal e a quimioterapia adjuvante paclitaxel-carboplatina possam aumentar a sobrevida, 70% dos pacientes que foram submetidos a esse regime apresentam reincidência dentro de 3 anos. Opções terapêuticas alternativas, incluindo: o inibidor de angiogênese, Bevacizumab (Avastin®); inibidores da poli ADP-ribose polimerase ("PARP"), tais como Olaparib (Lynparza®), rucaparib (Rubraca®), e niraparib (Zejula®); e a cirurgia citorredutora ("CRS") mais a quimioterapia adjuvante (à base de platina mais paclitaxel) também não provaram ter sucesso confiável a longo prazo, e apresentam efeitos colaterais que reduzem a qualidade de vida além de custos elevados. Portanto, há uma necessidade urgente de mais terapias para o câncer de ovário
[004] O câncer de ovário em estágio III tem a maior mortalidade entre todos os cânceres ginecológicos. A terapia convencional para o câncer de ovário em estágio III é a CRS e seis ciclos de quimioterapia intravenosa ("IV") à base de carboplatina/paclitaxel ou, de forma alternativa, a CRS é realizada após 3 ciclos de quimioterapia IV. Entretanto, demonstrou-se que a administração quimioterápica intraperitoneal tem melhorado a administração de medicamentos na superfície peritoneal e melhorado a sobrevida global ao eliminar a doença peritoneal microscópica de forma mais eficiente do que a quimioterapia intravenosa. De fato, a superfície peritoneal é o sítio primário de reincidência da doença após tratamentos padrão para o câncer de ovário, e demonstrou-se que o tratamento combinado com quimioterapia intraperitoneal e IV prolonga a sobrevida global após CRS primária em pacientes com câncer de ovário em estágio III. Entretanto, os problemas relacionados aos cateteres peritoneais associados à administração quimioterápica intraperitoneal aumentam a sobrecarga aos paciente. Especificamente, os efeitos colaterais gastrointestinais e renais dificultam a adoção de instalação intraperitoneal.
[005] Entretanto, com base nos resultados de três ensaios clínicos multicêntricos randomizados de Fase 3, a quimioterapia intraperitoneal mostrou ser superior à quimioterapia IV padrão e ao tratamento quimioterápico primário do câncer de ovário epitelial avançado de baixo volume residual. As barreiras à implementação deste tratamento e à sua implementação na prática clínica parecem ser as preocupações quanto à toxicidade, bem como a falta de especialização técnica com o dispositivo de infusão peritoneal.
[006] Dietrich et al. em 1978 publicaram um manuscrito que apresenta um estudo de modelagem teórico que fundamenta o exame da administração intraperitoneal de drogas antineoplásicas como uma estratégia de tratamento para o câncer de ovário, sugerindo que o tumor presente dentro da cavidade peritoneal poderia ser exposto a concentrações de drogas citotóxicas 1 a vários logs maiores com tratamento regional do que poderia ser obtido de forma segura com a administração sistêmica de medicamentos. Estudos clínicos iniciais de Fase 1 confirmam o fato de que a cavidade peritoneal poderia ser exposta a concentrações substancialmente maiores de agentes citotóxicos com atividade conhecida para o câncer de ovário, por exemplo, 10-20 vezes para a cisplatina e carboplatina e mais de 1000 vezes para o paclitaxel) do que seria possível com a administração da terapia sistêmica. Ensaios de Fase 2 realizados posteriormente, a maioria dos quais baseados em cisplatina, revelaram que uma proporção de pacientes com câncer de ovário de baixo volume residual poderia alcançar uma resposta cirurgicamente completa documentada após a quimioterapia intraperitoneal de segunda linha, quando este estado clínico não tinha sido alcançado no mesmo indivíduo após quimioterapia primária baseada em platina. Além disso, um regime de cisplatina intraperitoneal foi associado a uma melhora estatisticamente significativa na mediana de sobrevida global 49 versus 41 meses (p = 0,02).
[007] O paclitaxel também foi testado para uso intraperitoneal em um estudo de Fase 1, no qual a toxicidade dose-limitante foi a dor abdominal. Um segundo ensaio de paclitaxel intraperitoneal demonstrou uma maior tolerabilidade do regime semanal de dose mais baixa. Em um estudo de Fase 3 realizado posteriormente utilizando paclitaxel intraperitoneal (60 mg/m² por semana durante 16 semanas) em mulheres com uma segunda laparotomia positiva e nódulos tumorais residuais com menos de 0,5 cm, 61% dos pacientes com focos tumorais residuais microscópicos obtiveram uma resposta cirúrgica completa. Apenas uma das 31 mulheres com câncer residual macroscópico teve uma resposta completa.
[008] Outro estudo de Fase 3, cuja abordagem foi a terapia baseada em cisplatina intraperitoneal e a adição de paclitaxel intraperitoneal, consistiu em paclitaxel intravenoso no dia 1 (135 mg/m²) administrado durante 24 horas, cisplatina intraperitoneal no dia 2 (100 mg/m²), e paclitaxel intraperitoneal no dia 8 (60 mg/m²). O braço de controle deste estudo foi a infusão intraperitoneal padrão de paclitaxel em 24 horas (135 mg/m²) e cisplatina intraperitoneal no dia 2 (75 mg/m²). O regime de tratamento intraperitoneal resultou em uma melhora estatisticamente muito significativa tanto na progressão livre (mediana, 24 versus 18,3 meses; p = 0,027), quanto na sobrevida global (mediana, 65,6 versus 49,7 meses; p = 0,017). No entanto, o programa intraperitoneal foi associado a uma maior toxicidade, resultando em mielossupressão, êmese, neuropatia e desconforto abdominal. Este estudo também incluiu uma análise formal da qualidade de vida em um acompanhamento de 12 meses, que mostrou não haver diferença na qualidade de vida entre os 2 grupos de tratamento glúteo, embora os pacientes que receberam terapia intraperitoneal tenham sentido um declínio maior a curto prazo na qualidade de vida em comparação com a administração sistêmica de medicamentos.
[009] A administração da quimioterapia intraperitoneal ao término da cirurgia pode contornar a maioria desses inconvenientes enquanto mantém suas vantagens. Com isso em mente, a quimioterapia intraperitoneal hipertérmica ("HIPEC") foi avaliada em um ensaio de Fase 3, que demonstrou uma vantagem quanto à sobrevida global em pacientes com câncer de ovário em estágio III submetidos à cirurgia citorredutora com e sem Hypaque® (van Driel WJ et al.). Utilizou-se nesse ensaio perfusão com cisplatina na dose de 100 mg/m² a uma taxa de fluxo de 1 L/min, e o perfusato foi aquecido a 40°C. No total, o procedimento de HIPEC acrescenta 120 minutos à operação CRS.
[010] Além da conveniência, as vantagens de um único procedimento de HIPEC durante a cirurgia também incluem um tempo de sobrevida global de 11,8 meses em relação à CRS isoladamente mais a quimioterapia intravenosa neoadjuvante. A HIPEC também teve pouco efeito sobre a segurança na incidência de complicações pós-operatórias, na incidência de eventos adversos de grau 3 ou 4, e os resultados relacionados à qualidade de vida não diferiram significativamente entre a cirurgia mais o grupo HIPEC e o grupo cirúrgico.
[011] Em vista das vantagens oferecidas pela HIPEC em relação a outros regimes de tratamento padrão para câncer de ovário, esta divulgação descreve a quimioterapia intraperitoneal potencializada por lipossomas ("LEIPC") como uma abordagem alternativa para a administração de quimioterapia por meio de instilação intraperitoneal para tratar os cânceres de ovário e peritoneal, como o pseudomixoma peritonei. A LEIPC emprega formulações lipossomais de drogas quimioterápicas específicas, tais como, mas não limitadas ao paclitaxel,
docetaxel e cisplatina, melhora a penetração e aumenta a tolerabilidade da instilação intraperitoneal da quimioterapia. As vantagens da LEIPC em relação à HIPEC e às terapias convencionais para câncer de ovário incluem maior sobrevida livre de progressão e sucesso geral, ao mesmo tempo que encurta o tempo que um paciente passa na sala de cirurgia. A LEIPC também é mais bem tolerada pelos pacientes do que a HIPEC, e como a instilação da LEIPC pode ser realizada usando um sistema de embalagem fechada pronto para uso, ela evita a necessidade de coordenar a terapia com um médico oncologista ou farmacêutico.
Descrição Resumida da Invenção
[012] A invenção aqui descrita é direcionada para o tratamento de neoplasmas por meio da administração intraperitoneal de formulações lipossomais de drogas quimioterápicas. Consequentemente, nas concretizações da invenção, uma formulação lipossomal de uma droga quimioterápica é administrada intraperitonealmente a um indivíduo que necessita da mesma, por exemplo, por meio da instilação da formulação lipossomal na cavidade peritoneal para tratar um neoplasma. Em concretizações preferenciais, um método e composição da invenção são usados para tratar um câncer de ovário ou câncer peritoneal primário, tal como pseudomixoma peritonei ("PMP").
[013] As formulações lipossomais de drogas quimioterápicas que são administradas de acordo com a invenção são tipicamente preparadas pela hidratação de dispersões prolipossomais em pó de uma droga quimioterápica e um ou mais componentes lipídicos, conforme descrito no Pedido de Patente U.S. No. 16/066.836 e 16/348.801, e os seus respectivos pedidos PCT correspondentes, WO 2018/089.759 e WO 2017/120586, todos os quais incorporados neste documento na sua totalidade. As vantagens oferecidas pelas formulações lipossomais da invenção em relação às quimioterapias convencionais incluem o aumento do tempo de permanência (dwell time) pós-
instilação e a melhoria da entrega das drogas quimioterápicas aos alvos neoplásicos.
[014] Em várias concretizações, os lipossomos, de acordo com a invenção, são compostos por um agente quimioterápico, como, por exemplo, uma droga taxano ou platina, um primeiro componente fosfolipídico e um segundo componente fosfolipídico. Em uma concretização preferencial da invenção, a formulação lipossomal inclui proporções em p/p/p entre paclitaxel, DMPG e DMPC de (1) : (1,43) : (0,567), que devem ser entendidas aqui como incluindo também as aproximações das proporções anteriores, incluindo, por exemplo, (1) : (1,4) : (1,6) ou (1) : (1,4) : (1,567).
[015] Os métodos e composições da presente invenção podem ser adaptados também em kits que podem ter, por exemplo, a forma de um sistema de embalagem fechada que reduz a complexidade e a necessidade de equipes associadas aos protocolos de administração de quimioterapia convencional.
Breve Descrição dos Desenhos
[016] Figs. 1A-C ilustram os resultados dos ensaios em triplicata, respectivamente, para determinar as curvas de dose e as doses de IC50 para a formulação lipossomal de paclitaxel TSD-001 (Pac:DMPC:DMPG = 1 : 1,43 : 0,567) em relação às linhagens celulares de câncer de ovário OVCAR-RFP cultivadas durante um período de 72 horas. A dose média de IC50 dos ensaios nas Figs. 1A-C = 7,449 x 10-3 ± 9,63 x 10-4 µg/mL.
[017] Fig.1A ilustra uma curva de dose para a formulação lipossomal de paclitaxel TSD-001 em relação às linhagens celulares de câncer de ovário OVCAR-RFP cultivadas. (n= 3 poços/concentração testada); IC50 em 72 h = 6,327 x 10-3 µg/mL).
[018] Fig. 1B ilustra uma curva de dose para a formulação lipossomal de paclitaxel TSD-001 em relação às linhagens celulares de câncer de ovário OVCAR-RFP cultivadas. (n= 3 poços/concentração testada; IC50 em 72 h = 6,802 x 10-3 µg/mL).
[019] Fig. 1C ilustra uma curva de dose para a formulação lipossomal de paclitaxel de TSD-001 em relação às linhagens celulares de câncer de ovário OVCAR-RFP cultivadas. (n= 4 poços/concentração testada; IC50 em 72 h = 7,553 x 10-3 µg/mL).
[020] Figs. 2A-C ilustram os resultados dos ensaios em triplicata, respectivamente, para determinar as curvas de dose e doses de IC50 para a formulação de paclitaxel Abraxane® (paclitaxel ligado a nanopartículas de albumina) em relação às linhagens celulares de câncer de ovário OVCAR-RFP cultivadas durante um período de 72 horas. A dose média de IC50 dos ensaios nas Figs. 2A-C = 3,322 x 10-2 ± 2,21 x 10-3 µg/mL.
[021] Fig. 2A ilustra uma curva de dose para a formulação de paclitaxel Abraxane® em relação às linhagens celulares de câncer de ovário OVCAR-RFP cultivadas. (n= 3 poços/concentração testada; IC50 em 72 h = 3,36 x 10-2 µg/mL).
[022] Fig. 2B ilustra uma curva de dose para a formulação de paclitaxel Abraxane® em relação às linhagens celulares de câncer de ovário OVCAR-RFP cultivadas. (n= 4 poços/concentração testada; IC50 em 72 h = 3,308 x 10-2 µg/mL).
[023] Fig. 2C ilustra uma curva de dose para a formulação de paclitaxel Abraxane® em relação às linhagens celulares de câncer de ovário OVCAR-RFP cultivadas. (n= 4 poços/concentração testada; IC50 em 72 h = 3,301 x 10-2 µg/mL).
[024] Figs. 3A-C ilustram os resultados dos ensaios em triplicata, respectivamente, para determinar as curvas de dose e doses de IC50 para doxorrubicina HCl em relação às linhagens celulares de câncer de ovário OVCAR-RFP cultivadas durante um período de 72 horas. A dose média de IC50 dos ensaios nas Figs. 3A-C = 1,910 x 10-1 ± 8,353 x 10-2 µg/mL.
[025] Fig. 3A ilustra uma curva de dose para doxorrubicina HCl em relação às linhagens celulares de câncer de ovário OVCAR-RFP cultivadas. (n= 3 poços/concentração testada; IC50 em 72 h = 1,703 x 10-1 µg/mL).
[026] Fig. 3B ilustra uma curva de dose para doxorrubicina HCl em relação às linhagens celulares OVCAR-RFP de câncer de ovário cultivadas. (n= 3 poços/concentração testada; IC50 em 72 h = 1,322 x 10-1 µg/mL).
[027] Fig. 3C ilustra uma curva de dose para doxorrubicina HCl em relação às linhagens celulares de câncer de ovário OVCAR-RFP cultivadas. (n= 4 poços/concentração testada; IC50 a 72 h = 1,66 x 10-1 µg/mL).
Descrição Detalhada da Invenção
[028] A invenção aqui descrita é direcionada para o tratamento de neoplasmas por meio da administração intraperitoneal de formulações lipossomais de drogas quimioterápicas. Assim, a invenção se refere a métodos e usos das formulações lipossomais de drogas quimioterápicas para tratar neoplasmas por meio do contato das células neoplásicas com as formulações lipossomais, as quais são administradas por via intraperitoneal. Consequentemente, nas concretizações da invenção, uma formulação lipossomal de uma droga quimioterápica é administrada intraperitonealmente a um indivíduo que precisa da mesma para tratar um neoplasma. Em tais concretizações, a formulação lipossomal administrada contém uma quantidade eficaz da droga quimioterápica que fica em contato com o neoplasma por um período de tempo suficiente para tratar o neoplasma.
[029] Neoplasmas. Um neoplasma é um tecido composto por células que crescem de forma anormal. Consequentemente, as doenças neoplásicas são caracterizadas pelo crescimento celular anormal e descontrolado que resulta na produção de um neoplasma. O termo "neoplasma" é sinônimo do termo "tumor". Um indivíduo que sofre de uma doença neoplásica é definido como tendo pelo menos um neoplasma. Os neoplasmas podem ser benignos ou malignos. Os tumores benignos permanecem localizados como uma massa discreta. Um tumor maligno é metastático, o que significa que pode se espalhar para outras partes do corpo, inclusive, através dos sistemas sanguíneo e linfático. Um sistema existe para classificar o tecido maligno de acordo com o grau de malignidade, desde o grau 1, pouco maligno, até o grau 4, altamente maligno. O termo "tumor maligno" é sinônimo do termo "câncer" ou similar, como "tumor canceroso".
[030] Em concretizações preferenciais, um método da invenção pode ser usado para tratar o câncer de ovário. Exemplos de cânceres de ovário incluem, mas não estão limitados ao câncer de ovário epitelial, um tumor maligno do cordão sexual/estroma, um neoplasma maligno de células germinativas, um tumor de ovário de baixo potencial de malignidade (LMP) e um câncer de tuba uterina. Deste modo, um método da invenção pode ser utilizado para tratar o câncer de ovário epitelial, um tumor maligno do cordão sexual/estroma, um neoplasma maligno de células germinativas, um tumor de ovário de baixo potencial de malignidade (LMP), ou um câncer de tuba uterina.
[031] Em outras concretizações preferenciais, um método da invenção pode ser usado para tratar uma carcinomatose peritoneal, que também pode ser referida como um "câncer peritoneal primário". Exemplos de carcinomatose peritoneal incluem, mas não estão limitados à carcinomatose de ovário, carcinoma colorretal, carcinoma apendicular, carcinoma gástrico, carcinoma pancreático, mesotelioma peritoneal, adenocarcinoma mucinoso e pseudomixoma peritonei ("PMP", uma forma de câncer caracterizada por acúmulo excessivo de mucina, secretada pela células tumorais, na cavidade peritoneal). Consequentemente, um método da invenção pode ser usado para tratar a carcinomatose de ovário, carcinoma colorretal, carcinoma apendicular, carcinoma gástrico, carcinoma pancreático, mesotelioma peritoneal, adenocarcinoma mucinoso ou PMP.
[032] Na verdade, em uma concretização preferencial, um método da invenção trata PMP. O pseudomixoma peritonei (PMP) é uma forma de câncer caracterizada pelo acúmulo excessivo de mucina, secretada pelas células tumorais, na cavidade peritoneal. As células tumorais do PMP são principalmente de origem apendicular, embora os cânceres disseminados do cólon, reto, estômago, vesícula biliar, intestino delgado, bexiga urinária,
pulmões, mama, pâncreas e ovário também possam contribuir para a doença. A massa mucinosa secretada se acumula na cavidade abdominal e provoca o aumento da pressão interna no trato digestivo, o que está associado a significativa morbimortalidade devido ao comprometimento nutricional.
[033] Formulações Lipossomais. As formulações lipossomais de drogas quimioterápicas, que são administradas de acordo com a invenção, são tipicamente preparadas pela hidratação das dispersões proliposomais em pó de uma droga quimioterápica e um ou mais componentes lipídicos, tal como descrito no Pedido de Patente US Nos. 16/066.836 e 16/348.801, e os seus respectivos pedidos PCT correspondentes, WO 2018/089.759 e WO 2017/120586, todos os quais incorporados neste documento na sua totalidade.
[034] Uma droga quimioterápica, de acordo com a invenção, é qualquer agente, tal como, por exemplo, um pequeno composto molecular, que pode ser formulado em lipossomas compostos por moléculas fosfolipídicas e, opcionalmente, o colesterol. Fosfolipídios são moléculas que possuem duas regiões primárias, uma região de cabeça hidrofílica composta por um fosfato de uma molécula orgânica e uma ou mais caudas de ácidos graxos hidrofóbicas. Os fosfolipídios de ocorrência natural geralmente têm uma região hidrofílica composta por colina, glicerol e um fosfato e duas regiões hidrofóbicas compostas por ácido graxo. Quando os fosfolipídios são colocados em um ambiente aquoso, as cabeças hidrofílicas se juntam em uma configuração linear com suas caudas hidrofóbicas alinhadas essencialmente paralelas umas às outras. Uma segunda linha de moléculas, então, alinha cauda-a-cauda com a primeira linha conforme as caudas hidrofóbicas tentam evitar o ambiente aquoso. Para evitar o máximo possível o contato com o meio ambiente aquoso, por exemplo, nas bordas da bicamada, e ao mesmo tempo minimizar a razão entre área de superfície e volume, além de manter uma conformação de energia mínima, as duas linhas de fosfolipídeos, conhecidas como uma bicamada fosfolipídica ou uma lamela, convergem em um lipossoma. Ao fazê-lo, os lipossomas aprisionam, no núcleo da esfera, o meio aquoso e tudo o que nele se pode dissolver ou suspender.
[035] Exemplos de fosfolipídeos que podem ser usados em uma formulação lipossomal compreendendo uma droga quimioterápica de acordo com a invenção incluem, mas não estão limitados a distearoil fosfatidilcolina (DSPC), dipalmitoil fosfatidilcolina (DPPC), dimiristoil fosfatidilcolina (DMPC), fosfatidilcolina de ovo (egg-PC), fosfatidilcolina de soja (soy-PC), dimiristoil fosfatidil glicerol sódico (DMPG), ácido 1,2-dimiristoil-fosfatídico (DMPA), dipalmitoilfosfatidilglicerol (DPPG), dipalmitoil fosfato (DPP), 1,2-distearoil-sn- glicero-3-fosfo-rac-glicerol (DSPG), ácido 1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfatídico (DSGPA), fosfatidilserina (PS) e esfingomielina (SM), ou combinações de qualquer um dos fosfolipídeos acima mencionados.
[036] Os lipossomas de acordo com a invenção incluem tipicamente, mas não necessariamente, um primeiro e um segundo fosfolípideos. Por exemplo, em concretizações preferenciais da invenção, os lipossomas contêm: (A) um agente quimioterápico; (B) DMPC como um primeiro fosfolipídeo; e (C) DMPG como um segundo fosfolipídeo. Por exemplo, uma formulação lipossomal preferencial da invenção pode conter os componentes anteriores (A), (B) e (C) em proporções em peso/peso/peso ("p/p") entre (A) : (B) : (C) variando de (1) : (1,3-4,5) : (0,2- 1,5), ou quaisquer proporções entre eles. Por conseguinte, em várias concretizações, as proporções em peso/peso entre (A) : (B) : (C) podem ser (1) : (1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, ou 4,5) : (0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, ou 1,5), ou qualquer quaisquer proporções entre eles.
[037] Em outras concretizações preferenciais da invenção, os lipossomas além de conter: (A) um agente quimioterápico; (B) DMPC como um primeiro fosfolipídeo; e (C) DMPG como um segundo fosfolipídeo, também contém um componente (D), o colesterol. Por exemplo, em outras concretizações preferenciais, a formulação lipossomal da invenção pode conter os componentes anteriores (A), (B), (C) e (D) em proporções em p/p entre (A) : (B) : (C) : (D) variando de (1) : (1-4,5) : (0,1-2,5) : (0,1-2,0), ou quaisquer proporções entre eles. Por conseguinte, em várias concretizações, as proporções em p/p entre (A) : (B) : (C) : (D) podem variar de (1) : (1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, ou 4,5) : (0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, ou 2,5) : (0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, ou 2,0), ou quaisquer proporções entre eles.
[038] Em várias concretizações da invenção, a droga quimioterápica formulada em lipossoma administrada é um agente taxano, tal como, mas não limitado a paclitaxel, docetaxel, cabazitaxel, tesetaxel, DJ-927, TPI 287, larotaxel, ortataxel e DHA-paclitaxel. Nas concretizações preferenciais da invenção, os lipossomas contêm (A) um agente taxano; (B) DMPC como um primeiro fosfolipídeo; e (C) DMPG como um segundo fosfolipídeo.
[039] Concretizações preferenciais das formulações lipossomais de paclitaxel da invenção contêm: (A) paclitaxel; (B) DMPC como um primeiro fosfolipídeo; e (C) DMPG como um segundo fosfolipídeo. Por exemplo, uma formulação lipossomal da presente invenção pode conter os componentes anteriores (A), (B) e (C) em proporções em p/p entre (A) : (B) : (C) variando de (1) : (1,3-3,8) : (0,2- 1,5), ou quaisquer proporções entre eles. Por conseguinte, em várias concretizações, as proporções em p/p entre (A) : (B) : (C) podem ser (1) : (1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, ou 3,8) : (0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, ou 1,5), ou quaisquer proporções entre eles. Exemplos de tais formulações de paclitaxel incluem, mas não estão limitados às proporções em p/p entre (A) : (B) : (C) de (1) : (3,15) : (1); (1) : (3,20) : (1,05); (1) : (3,25) : (1,10); e em uma concretização particularmente preferencial, de (1) : (1,43) : (0,567), que também pode ser descrita em proporções arredondadas, como, por exemplo, (1) : (1,4) : (1,6) ou (1) : (1,4) : (1,567).
[040] Concretizações preferenciais das formulações lipossomais de docetaxel da presente invenção contêm: (A) docetaxel; (B) DMPC como um primeiro fosfolipídeo; e (C) DMPG como um segundo fosfolipídeo. Por exemplo, uma formulação lipossomal da presente invenção pode conter os componentes anteriores (A), (B) e (C) em proporções em p/p entre (A) : (B) : (C) variando de (1) : (1-2) : (0,2-0,7), ou quaisquer proporções entre eles. Por conseguinte, em várias concretizações, as proporções em p/p entre (A) : (B) : (C) podem ser (1) : (1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, ou 2,0) : (0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6 ou 0,7), ou quaisquer proporções entre eles. Exemplos de tais formulações de paclitaxel incluem, mas não estão limitados às proporções em p/p entre (A) : (B) : (C) de (1) : (3,15) : (1); (1) : (3,20) : (1,05); (1) : (3,25) : (1,10); e em uma concretização particularmente preferencial, de (1) : (1,43) : (0,567).
[041] Em várias outras concretizações da invenção, a droga quimioterápica formulada em lipossoma administrada é uma droga à base de platina, comumente referida como "drogas de platina"), tal como, mas não limitado a cisplatina, que é o nome comum para Cis-diaminodicloroplatina (II)) e carboplatina. Em concretizações preferenciais da invenção, os lipossomas contêm (A) uma droga de platina; (B) DMPC como um primeiro fosfolipídeo; e (C) DMPG como um segundo fosfolipídeo. Por exemplo, uma formulação lipossomal da presente invenção pode conter os componentes anteriores (A), (B) e (C) em proporções em p/p entre (A) : (B) : (C) variando de (1) : (2,5-4,5) : (1- 2,5), ou quaisquer proporções entre eles. Por conseguinte, em várias concretizações, as proporções em p/p entre (A) : (B) : (C) podem ser (1) : (2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4 ou 4,5) : (1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5), ou quaisquer proporções entre eles.
[042] Concretizações preferenciais das formulações lipossomais de cisplatina da invenção contêm: (A) cisplatina; (B) DMPC como um primeiro fosfolipídeo; e (C) DMPG como um segundo fosfolipídeo. Assim, uma formulação lipossomal da invenção pode conter os componentes anteriores (A), (B) e (C) em proporções em p/p entre (A) : (B) : (C) de (1) : (2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4 ou 4,5) : (1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5,
1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5), ou quaisquer proporções entre eles. Exemplos de tais formulações de cisplatina incluem, mas não estão limitados a proporções em p/p entre (A) : (B) : (C) de (1) : (2,7) : (1,2); ou (1) : (2,75) : (1,21); ou (1) : (2,76) : (1,22); ou (1) : (2,77) : (1,2); ou (1) : (2,78) : (1,22); ou quaisquer proporções entre eles.
[043] Outras concretizações preferenciais das formulações lipossomais de cisplatina da invenção contêm: (A) cisplatina; (B) DMPC como um primeiro fosfolipídeo; (C) DMPG como um segundo fosfolipídeo e (D) colesterol. Por exemplo, uma formulação lipossomal da invenção pode conter os componentes anteriores (A), (B), (C) e (D) em proporções em p/p entre (A) : (B) : (C) : (D) de (1) : (2,5-4,5) : (1-2,5) : (0,5-1), ou quaisquer proporções entre eles. Assim, uma formulação lipossomal da invenção pode conter os componentes anteriores (A), (B), (C), (D) em proporções em p/p entre (A) : (B) : (C) : (D) de (1) : (2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4 ou 4,5) : (1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5) : (0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9 ou 1,0), ou quaisquer proporções entre eles. Exemplos de tais formulações de cisplatina incluem, mas não estão limitados a proporções em p/p entre (A) : (B) : (C) : (D) de (1) : (2,7) : (1,2) : (0,6); ou (1) : (2,75) : (1,21) : (0,65); ou (1) : (2,76) : (1,22) : (0,7); ou (1) : (2,77) : (1,2) : (0,75); ou (1) : (2,78) : (1,22) : (0,8); ou (1) : (2,78) : (1,22) : (0,9); ou quaisquer proporções entre eles.
[044] Uma formulação lipossomal de acordo com a invenção pode incluir também pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. Exemplos de excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluem um crioprotetor, tal como manitol, amidos, lactose (por exemplo, lactose monoidratada), sacarose, glicose, trealose e ácido silícico. Instilação
[045] As formulações lipossomais da presente invenção são para uso intraperitoneal e podem ser administradas por métodos convencionalmente utilizados na arte para instilação dentro da cavidade peritoneal. Ela pode ser realizada durante a cirurgia, seja ela cirurgia abdominal aberta ou laparoscópica.
A instilação das formulações lipossomais pode ser realizada sob condições hipertérmicas, normotérmicas ou isotérmicas, conforme julgamento do médico assistente com base nas definições convencionais dessas condições na arte.
[046] A administração de soluções contendo as composições da invenção pode, por exemplo, incluir: (a) inserir um cateter, como um cateter Tenckhoff ou dispositivo similar, através da parede abdominal, com sua saída terminando posicionada na cavidade peritoneal em um local apropriado determinado pelo cirurgião responsável pelo tratamento; (b) instilar um volume adequado de fluido apropriado contendo a composição a ser usada na concentração determinada pelo médico assistente; e (c) permitir que a formulação lipossomal instilada permaneça por pelo menos 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 7 horas, 8 horas, 9 horas, 10 horas, 11 horas, 12 horas ou qualquer período de tempo entre os mesmos. Em certas concretizações da invenção, a formulação lipossomal é instilada no indivíduo após a cirurgia citorredutora (CRS) para remover tumores ou nódulos maiores do que, por exemplo, cerca de 5,0 mm de diâmetro. Um paciente pode ser levado da sala de cirurgia após a CRS para uma unidade de recuperação pós- anestésica ("SRPA") com um cateter intraperitoneal pinçado e pronto para a etapa de instilação. Após o término do tempo de permanência intraperitoneal, o cateter intraperitoneal é aberto e a formulação lipossomal é drenada da cavidade peritoneal através da drenagem por gravidade. Quantidade Eficaz
[047] Uma quantidade eficaz de uma droga quimioterápica ou uma formulação lipossomal que transporta uma droga quimioterápica, de acordo com a invenção aqui descrita, é geralmente aquela que pode proporcionar um efeito terapêutico capaz de amenizar a doença, distúrbio ou condição tratada. Em outras palavras, uma quantidade eficaz de uma formulação lipossomal da invenção que é administrada a um indivíduo contém uma quantidade de dose suficiente de uma droga quimioterápica que tenha um efeito terapêutico antiproliferativo em um neoplasma no indivíduo. Em uma concretização da invenção, a droga quimioterápica entregue pelos formulações lipossomais administradas por via intraperitoneal penetra em mais de 4 ou 5 camadas de células abaixo do peritônio para alcançar as células tumorais que estão alojadas a uma profundidade de até 2,5 mm abaixo da superfície.
[048] Em algumas concretizações, uma quantidade eficaz de uma formulação lipossomal descrita aqui pode ser aquela quantidade suficiente que alcance um resultado desejado em um tumor ou célula cancerosa, incluindo, mas não se limitando a, por exemplo, inibir metástases, reduzir o tamanho tumoral, reduzir o volume tumoral, diminuir a vascularização de um tumor sólido, reduzir ou eliminar a reincidência de um tumor, reduzir a reincidência do crescimento tumoral ou reduzir o número de células cancerosas no indivíduo. Em certas concretizações, uma quantidade eficaz de uma formulação lipossomal de acordo com a invenção pode ser a quantidade que contenha uma quantidade de dosagem da droga quimioterápica que resulte em um percentual de redução ou inibição do tumor superior a cerca de 55%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90%, cerca de 95%, cerca de 99% ou cerca de 100%. A redução do tumor pode ser determinada por uma variedade de métodos conhecidos na arte, como, por exemplo, pela medição das dimensões do(s) tumor(es) após sua remoção do indivíduo, por exemplo, pelo uso de paquímetros ou, enquanto estiver no corpo, pelo uso de técnicas de imagem, por exemplo, exames de ultrassom, tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI).
[049] Com relação ao câncer de ovário, o marcador celular, Cancer Antigen 125 ("CA-125"), é o biomarcador mais frequentemente usado para a detecção do câncer de ovário (Nossov et al.). De fato, cerca de 90% das mulheres com câncer de ovário avançado têm níveis séricos elevados de CA-125, tornando o CA-125 uma ferramenta útil para detectar câncer de ovário após o início dos sintomas (Gupta D et al.). Portanto, o monitoramento dos níveis séricos de CA- 125 também é útil para determinar como o câncer de ovário está respondendo ao tratamento (com a duração da sobrevida livre de doença correlacionada com a taxa de queda de CA-125) e para predizer o prognóstico de um paciente após o tratamento. (Bast RC et al. e Göcze P et al.). Por conseguinte, em algumas concretizações da invenção, uma quantidade eficaz de uma formulação lipossomal administrada intraperitonealmente da invenção se correlaciona com a quantidade associada a uma meia-vida de CA-125 inferior a 20 dias em relação aos níveis referenciais pré-tratamento de CA-125.
[050] Além disso, a quantidade eficaz de uma formulação lipossomal ou droga quimioterápica aqui descrita irá variar dependendo do indivíduo tratado. Na verdade, o nível de dose terapeuticamente eficaz específico para qualquer indivíduo particular dependerá de uma variedade de fatores incluindo: o neoplasma a ser tratado e a gravidade do distúrbio neoplásico; atividade da droga quimioterápica específica empregada; a composição específica empregada; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; o tempo de administração; a duração do tratamento; as drogas usadas em combinação ou em concomitância com a droga quimioterápica específica empregada; e fatores similares bem conhecidos nas artes médicas.
[051] A administração intraperitoneal das formulações lipossomais aqui descritas pode ocorrer como um único evento, um evento periódico ou durante o período de tempo de tratamento. Por exemplo, as formulações lipossomais podem ser administradas uma vez, semanalmente por 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 13 semanas, 14 semanas, 15 semanas, 16 semanas, 17 semanas, 18 semanas, 19 semanas ou 20 semanas. Como outro exemplo, as formulações lipossomais podem ser administradas a cada 1 a 9 semanas, a cada 2 a 9 semanas, a cada 3 a 9 semanas, a cada 4 a 9 semanas, a cada 5 a 9 semanas, a cada 6 a 9 semanas, a cada 7 a 9 semanas, a cada 8 a 9 semanas, a cada 2 semanas, a cada 3 semanas, a cada 4 semanas, a cada 5 semanas, a cada 6 semanas, a cada 7 semanas, a cada 8 semanas ou a cada 9 semanas. Um técnico no assunto, como um médico, entenderá que esses regimes são exemplos e outros regimes periódicos adequados podem ser estabelecidos. Por exemplo, uma formulação lipossomal de acordo com a invenção pode ser administrada 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses ou 8 meses após o último tratamento de acordo com a invenção. Kits
[052] Uma formulação lipossomal de acordo com a invenção, seja na forma líquida ou em pó, pode ser fornecida em um kit adequado para a administração de formulações lipossomais aqui descritas por meio da instilação intraperitoneal. Tais kits podem estar na forma de um sistema de embalagem fechada, contendo a formulação lipossomal e um cateter intraperitoneal e, em certas concretizações, instruções para administração. Quando fornecidos como um kit, os reagentes podem ser acondicionados em recipientes separados, tais como, por exemplo, água estéril ou solução salina a ser adicionada a um liofilizado, ou outro tipo de forma prolipossomal do componente da formulação lipossomal embalado separadamente. Por exemplo, as ampolas de vidro seladas podem conter um componente liofilizado e, em uma ampola separada, água estéril ou solução salina estéril, cada uma das quais embaladas sob um gás neutro não reagente, como o nitrogênio. As ampolas podem consistir em qualquer material adequado, como vidro, polímeros orgânicos, tais como policarbonato, poliestireno, cerâmica, metal ou qualquer outro material tipicamente empregado para armazenar reagentes. Outros exemplos de recipientes adequados incluem garrafas que podem ser fabricadas de substâncias semelhantes às ampolas e envelopes que podem consistir em interiores revestidos de folhas, tais como de alumínio ou uma liga. Outros recipientes incluem tubos de ensaio, ampolas, frascos, garrafas, seringas e similares. Os recipientes podem ter uma porta de acesso estéril, como uma garrafa contendo uma cobertura que pode ser perfurada por uma agulha de injeção hipodérmica. Outros recipientes podem ter dois compartimentos que são separados por uma membrana facilmente removível que, após a remoção, permite que os componentes se misturem. As membranas removíveis podem ser de vidro, plástico, borracha e similares. Em certas concretizações, os kits também podem ser fornecidos com materiais de instrução. As instruções podem ser impressas em papel ou outro substrato, ou podem ser fornecidas como um meio legível eletrônico. As instruções detalhadas podem não estar fisicamente associadas ao kit; em vez disso, o usuário pode ser direcionado a um site da Internet especificado pelo fabricante ou distribuidor do kit.
Exemplos
[053] Exemplo 1. Determinação da IC50 de paclitaxel em células de câncer de ovário humano tratadas com TSD-001. Uma abordagem baseada no ensaio de sulforodamina B (SRB) foi empregada para determinar a concentração inibitória (IC)50 de paclitaxel em relação às células de câncer de ovário humano OVCAR3- RFP (Anticancer Inc.) tratadas com a formulação lipossomal de paclitaxel TSD- 001 (Paclitaxel : DMPC : DMPG = 1 : 1,43 : 0,567). Para uso no ensaio, o TSD- 001 liofilizado foi reconstituído em água de grau injetável estéril a uma concentração de 6 mg/mL e subsequentemente diluído em série em meio de cultura de células RPMI (RPMI-1640 com L-glutamina, Corning). Três ensaios de curva de dose separados foram realizados. Em dois dos ensaios, as diluições em série de TSD-001 variaram de 0,05 µg/mL a 0,391 ng/mL, e no terceiro ensaio, as diluições em série de TSD-001 variaram de 0,0128 µg/mL a 2,147 ng/mL.
[054] Diluições em série da formulação de paclitaxel Abraxane® (paclitaxel ligado a nanopartículas de albumina) e doxorrubicina HCl também foram preparadas para realizar ensaios comparativos de curva de dose em células OVCAR3-RFP. Para esses ensaios, Abraxane® liofilizado foi dissolvido em meio RPMI a uma concentração de 1 mg/mL, e a doxorrubicina HCl foi dissolvida em uma pequena quantidade de DMSO e diluída em meio RPMI a uma concentração de 1 mg/mL. Três ensaios de curva de dose separados foram realizados para Abraxane®. Em um ensaio, as diluições em série de Abraxane® variaram de 0,04 µg/mL a 0,078 ng/mL. No segundo ensaio, as diluições em série de Abraxane® variaram de 0,04 µg/mL a 8,39 ng/mL e no terceiro ensaio,
as diluições em série de Abraxane® variaram de 0,032 µg/mL a 8,39 ng/mL. Três ensaios separados de curva de dose também foram realizados para a doxorrubicina HCl. Em um ensaio, as diluições em série de doxorrubicina HCl variaram de 0,8 µg/mL a 6,4 ng/mL. No segundo ensaio, as diluições em série de doxorrubicina HCl variaram de 1 µg/mL a 0,013 ng/mL e no terceiro ensaio, as diluições em série de doxorrubicina HCl variaram de 0,5 µg/mL a 67,11 ng/mL.
[055] As células OVCAR3-RFP foram plaqueadas em placas de cultura de tecido de poliestireno (Corning) de 96 poços de fundo plano transparente a uma densidade de aproximadamente 5x103 células/poço em 200 µL de RPMI. As células foram incubadas a 37°C e 5% de CO2 até que as células estivessem completamente fixadas à superfície do poço. As preparações de TSD-001, Abraxane® e doxorrubicina HCl diluídas em série foram adicionadas aos poços em triplicata ou quadruplicata, tal como indicado nas legendas das figuras 1A-C, 2A-C e 3A-C na Breve Descrição das Figuras desta descrição. Após um período de 72 h de tratamento com as formulações, o meio foi aspirado. As células tratadas foram fixadas adicionando suavemente 100 μL de ácido tricloroacético (TCA) a 10% em cada poço, e incubando as placas a 4°C durante 1 hora. Após a incubação, as placas foram lavadas com água 4 vezes, sem que a água fluísse diretamente para os poços. As placas foram então batidas suavemente em toalhas de papel, e secas ao ar à temperatura ambiente. Após a secagem, 100 μL de 0,057% (p/v) de solução de SRB (SRB em ácido acético a 1%) foram adicionados a cada poço. As placas foram incubadas à temperatura ambiente na solução SRB por 30 minutos, e depois enxaguadas rapidamente 5 vezes com ácido acético a 1% para remover o corante não ligado, e então, secas ao ar à temperatura ambiente. A SRB ligada à proteína foi detectada pela adição de 200 µL de solução Tris-base a 10 mM (pH 10,5) a cada poço, seguido pela colocação da(s) placa(s) em um agitador vibratório por 5 minutos para permitir que a solução Tris solubilizasse a SRB. As placas foram lidas utilizando um leitor de microplaca a uma absorbância de 510 nm. Os resultados para os ensaios acima estão indicados nas Figs. 1A-C (TSD-001), 2A-C (Abraxane®) e 3A-C (doxorrubicina).
[056] A Tabela 1 contém os valores médios de IC50 calculados a partir dos dados combinados para os ensaios de TSD-001, Abraxane®, e doxorrubicina descritos acima, respectivamente. TABELA 1 IC50 Média (µg/mL) contra células OVCAR3- Formulação avaliada RFP (n≥5) TSD-001 (TesoRx) 0,007449 ± 0,000963 Abraxane® (Celgene) 0,033224 ± 0,002213 Doxorrubicina HCl (Alfa 0,190917 ± 0,083525 Aesar) Referências · Armstrong DK et al. Intraperitoneal cisplatin and paclitaxel and ovarian cancer. NEJM 2006; 354:34-43 · Bast RC, Klug TL, St John E, Jenison E, Niloff JM, Lazarus H, Berkowitz RS, Leavitt T, Griffiths CT, Parker L, Zurawski VR, Knapp RC (Oct 1983). "A radioimmunoassay using a monoclonal antibody to monitor the course of epithelial ovarian cancer". The New England Journal of Medicine. 309 (15): 883–
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Claims (29)

Reivindicações
1. MÉTODO DE TRATAMENTO DE UM NEOPLASMA EM UM INDIVÍDUO caracterizado por compreender: administrar intraperitonealmente ao indivíduo uma formulação lipossomal compreendendo uma droga quimioterápica por um tempo suficiente e em uma quantidade eficaz para inibir o crescimento do neoplasma.
2. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo neoplasma ser um câncer de ovário, um tumor maligno do cordão sexual/estroma, carcinomatose do ovário, um neoplasma maligno de células germinativas, um tumor de ovário de baixo potencial de malignidade (LMP), um câncer de tuba uterina, ou um câncer peritoneal primário.
3. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo neoplasma ser câncer de ovário.
4. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo câncer de ovário ser um câncer de ovário epitelial.
5. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo neoplasma ser um câncer peritoneal.
6. caracterizado pelo câncer peritoneal primário ser pseudomixoma peritonei ou um adenocarcinoma mucinoso.
7. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6, caracterizado pela droga quimioterápica ser uma droga taxano, pela formulação lipossomal compreender (a) a droga taxano; (b) dipalmitoil fosfatidilcolina (DMPC); e (c) dimiristoil fosfatidil glicerol sódico (DMPG) em proporções em peso/peso entre (a) : (b) : (c) de (1) : (1,3-4,5) : (0,4-2,5).
8. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pela droga taxano ser paclitaxel, docetaxel, cabazitaxel, tesetaxel, DJ-927, TPI 287, larotaxel, ortataxel ou DHA-paclitaxel.
9. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pela droga taxano ser paclitaxel.
10. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo (a) paclitaxel, (b) DMPC e (c) DMPG estarem em proporções em peso/peso entre (a) : (b) : (c) de (1) : (1-2) : (0,2-0,7).
11. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo (a) paclitaxel, (b) DMPC e (c) DMPG estarem em proporções em peso/peso entre (a) : (b) : (c) de (1) : (1,43) : (0,57).
12. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pela droga taxano ser docetaxel.
13. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo (a) docetaxel, (b) DMPC e (c) DMPG estarem em proporções em peso/peso entre (a) : (b) : (c) de (1) : (1-2) : (0,2-0,7).
14. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo (a) paclitaxel, (b) DMPC e (c) DMPG estarem em proporções em peso/peso entre (a) : (b) : (c) de (1) : (1,43) : (0,57).
15. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6, caracterizado pela droga quimioterápica ser um droga de platina, e a formulação lipossomal compreender (a) a droga de platina, (b) DMPC e (c) DMPG em proporções em peso/peso entre (a) :(b) :(c) de (1) : (2,5-4,5) : (1-2,5).
16. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pela droga de platina ser cisplatina.
17. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pela (a) droga cisplatina, (b) DMPC e (c) DMPG estarem em proporções em peso/peso entre (a) : (b) : (c) de (1) : (4,16) : (2,27).
18. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pela formulação compreender ainda (d) colesterol, em que as proporções em peso/peso entre (a) : (b) : (c) : (d) são de (1) : (2,5-4,5) : (1-2,5) : (0,5-1).
19. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pela formulação compreender ainda (d) colesterol, em que as proporções em peso/peso entre (a) : (b) : (c) : (d) são de (1) : (2,77) : (1,12) : (0,87).
20. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-19, caracterizado pelo tempo de permanência intraperitoneal ser de 15 minutos a 12 horas.
21. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pela composição lipossomal ser drenada da cavidade peritoneal através da drenagem por gravidade.
22. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-21, caracterizado pelo método ser realizado pelo menos a cada 1 a 9 semanas.
23. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-21, caracterizado pelo método ser realizado semanalmente por 1 a 20 semanas.
24. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 21-23, caracterizado pelo método ser realizado subsequentemente 2 a 8 meses após o último tratamento.
25. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-24, caracterizado pelo método ser realizado ao término da cirurgia citorredutora.
26. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-25, caracterizado pelo indivíduo também receber quimioterapia intravenosa.
27. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-26, caracterizado pela instilação intraperitoneal da composição lipossomal ser realizada pelo uso de um sistema de embalagem fechada compreendendo a composição lipossomal e um cateter intraperitoneal.
28. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-27, caracterizado pela instilação intraperitoneal da composição lipossomal ser realizada sob condições hipertérmicas, normotérmicas ou isotérmicas.
29. KIT, caracterizado por compreender o sistema de embalagem fechada conforme definido na reivindicação 27.
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