KR20210113588A - 리포좀 강화 복강 내 화학요법 - Google Patents

Abstract

본원에 기술된 발명은 화학요법 약물의 리포좀 제형의 복강 내 투여에 의한 신생물 치료에 대한 것이다. 난소암 또는 원발성 복막암을 치료하기 위해 대상체의 복강으로 탁산 및 플라틴 화학요법제의 리포좀 제형을 주입하는 방법이 개시된다.

Description

리포좀 강화 복강 내 화학요법

본 발명의 분야는 난소 및 복막 신생물의 치료에 관한 것이다.

2014년에 미국에서 난소암의 21,980건의 새로운 사례가 검출되었고, 유럽 연합에서 65,697건이 검출되었다. 난소암을 검출하는 단순한 선별 검사가 가능한 것이 없으므로, 난소암을 앓고 있는 여성의 15% 만이 국소 질환이 나타난다. 약 80%의 난소암 환자가 치료 기간 동안 약물 내성이 발생한다는 사실을 비롯하여 난소암 치료에 대한 다른 주요 도전이 또한 존재한다.

일반적으로, 난소암의 치료의 표준은 1970년대로부터 거의 변하지 않고 유지되어 왔다. 기존 최적 수술 및 보조 파클리탁셀-카보플라틴 화학요법이 생존을 증가시킬 수 있는 반면, 그 요법을 받은 환자의 70%가 3년 내에 재발한다. 하기를 포함하는 대안적인 치료 옵션: 혈관 신생 억제제, 베바시주맙 (Avastin®); 폴리ADP 리보스 중합효소 ("PARP")의 억제제, 예를 들어 올라파립 (Lynparza®), 루카파립 (Rubraca®), 및 니라파립 (Zejula®); 및 세포감퇴 수술("CRS") 플러스 보조 화학요법 (백금 기반 플러스 파클리탁셀)은 장기적으로 믿을 만하게 성공적으로 입증되지 않았고, 삶의 질을 낮추는 부작용 및 높은 비용으로부터 자유롭지 않다. 따라서, 더 많은 난소암 치료법에 대한 필요가 긴급하다.

단계 III 난소암은 부인과 암 중 가장 사망률이 높다. 단계 III 난소암에 대한 기존 치료법은 CRS 및 6주기의 정맥 주사 ("IV") 파클리탁셀 카보플라틴/화학요법 또는, 대안적으로, 3주기의 IV 화학요법 후 CRS 수행이다. 그러나, 화학요법의 복강 내 전달은 IV 화학요법보다 더욱 효과적으로 미시적 복막 질환을 제거함으로써 복막 표면에서 약물 전달을 향상시키고 전체 생존을 개선하는 것으로 입증되었다. 실제로, 복막 표면은 난소암에 대한 표준 치료 후 질병 재발의 일차 부위이며, IV 와 복강 내 화학요법의 병용 치료는 단계 III 난소암 환자에서 일차 CRS 후 전체 생존을 연장하는 것으로 나타났다. 그러나, 화학요법의 복강 내 전달과 관련된 복막 카테터 관련 문제는 환자에 대한 요구를 증가시킨다. 특히, 위장 및 신장 부작용은 복강 내 설치의 채택을 방해한다.

그렇지만, 3개의 다기관 무작위 3상 임상 시험 결과에 기초하여 복강 내 화학요법은 표준 IV 화학요법 및 소량의 잔류 진행 상피 난소암의 일차 화학치료 관리보다 우수한 것으로 나타났다. 이 치료의 실행 및 임상 실습에서의 이의 실행에 대한 장벽은 독성 문제, 뿐만 아니라 복막 주입 장치에 대한 기술적 전문 지식의 부족인 것으로 보인다.

Dietrich et al.은 1978년에 난소암에 대한 관리 전략으로 복강 내 항종양 약물 전달의 검토를 지지하는 이론적 모델링 연구를 제시하는 원고를 발표하였고, 이는 복강 내에 존재하는 종양이 전신 약물 투여로 안전하게 얻을 수 있는 것보다 국지적 치료를 통해 세포 독성 약물 농도 1에서 수 로그 이상에 노출될 수 있음을 시사한다. 초기 1상 임상 연구는 복강이 알려진 활성 및 난소암의 세포독성제의 실질적으로 큰 농도에 노출될 수 있다는 사실을 확인한다, 예를 들어 전신 요법 전달로 가능한 것보다 시스플라틴 및 카보플라틴에 대해 10-20배 및 파클리탁셀에 대해 1000배 이상). 후속적으로 수행된, 대다수가 시스플라틴 기반인 2상 시험은 이러한 임상 상태가 일차 백금 기반 화학요법 후 동일한 개체에서 달성될 수 없는 경우 2차 복강 내 화학요법 후 소량 잔류 난소암 환자의 일부가 수술적으로 기록된 완전한 반응을 달성할 수 있음을 밝혔다. 또한, 복강 내 시스플라틴 요법은 전체 생존 중앙값 49 대 41개월에서 통계적으로 유의한 개선과 관련이 있었다 (p=0.02).

파클리탁셀은 또한 1상 연구에서 복강 내 용도에 대해 검사되었고, 여기서 용량-제한 독성은 복통이었다. 두 번째 복강 내 파클리탁셀 시험은 저 용량 주간 요법의 개선된 내약성을 입증하였다. 양성 이차 확인 개복술 및 0.5 cm 미만 잔류 종양 결절을 갖는 여성에서 복강 내 파클리탁셀 (16주 동안 주당 60 mg/m²)을 사용한 후속적으로 수행된 3상 연구에서, 61%의 미시적 잔류 환자가 수술적 완전 반응을 달성하였다. 거시적 잔류 암을 가진 31명의 여성 중 한 명만이 완전 반응을 경험하였다.

복강 내 시스플라틴-기반 치료법 및 복강 내 파클리탁셀의 첨가를 탐색하는 다른 3상 시험은 24시간 동안 투여되는 1일 정맥 주사 파클리탁셀 (135 mg/m²), 2일 복강 내 시스-백금 (100 mg/m²), 및 8일 복강 내 파클리탁셀 (60　mg/m²)로 이루어진다. 대조군 암 및 이 연구는 파클리탁셀 (135 mg/m²)의 표준 24시간 IV 주입 및 2일 IV 시스-백금 (75 mg/m²)이었다. 복강 내 치료 요법은 모두 무진행으로 매우 통계적으로 유의한 개선을 야기하였다 (중앙값, 24 대 18.3개월; p　=　0.027), 및 전체 생존(중앙값, 65.6 대 49.7개월; p = 0.017 ). 그러나, 복강 내 프로그램은 독성과 더욱 연관이 있어, 골수억제, 구토, 신경병증, 및 복부 불쾌감을 야기하였다. 이 연구는 또한 12개월 추적 공식적인 삶의 질 분석이 포함되어, 이는 복강 내 치료를 받은 환자가 전신 약물 전달과 비교하여 단기적으로 더 큰 삶의 질 저하를 경험했음에도 불구하고, 두 치료 둔부 그룹 간에 삶의 질에 차이가 없음을 보여주었다.

수술 마지막에서 복강 내 화학요법의 전달은 이의 장점을 유지하면서 이러한 단점의 대부분을 피할 수 있다. 그래도 그것을 염두에 두고, 고열 복강 내 화학요법 ("HIPEC)이 3상 시험에서 평가되었고, 이는 Hypaque®이 있거나 없는 세포감퇴 수술을 겪는 단계 III 난소암 환자에서 전체 생존 장점을 입증하였다. (van Driel WJ et al.) 그 시험에서 1 L/분의 유속에서 100 mg/m²의 용량의 시스플라틴 관류가 사용되고, 관류액을 40℃로 가열하였다. 전체적으로, HIPEC 절차는 CRS 수술에 총 120분을 더하였다.

편의성 외에서, 수술 동안 단일 HIPEC 절차의 장점은 또한 CRS 단독 플러스 신보조 정맥 주사 화학요법에 걸쳐 11.8개월의 전체 생존 시간을 포함한다. HIPEC는 또한, 수술 후 합병증 발생, 3 또는 4 등급 부작용의 발생에서 안전성에 영향을 거의 미치지 않았으며, 건강 관련 삶의 질 결과는 수술 플러스 HIPEC 그룹과 수술 그룹 간에 큰 차이가 없었다.

난소암에 대한 다른 표준 치료 요법에 비해 HIPEC가 제공하는 장점의 관점에서, 본 개시는 복막가성점액종과 같은 난소 및 복막암을 치료하기 위한 복강 내 주입을 통한 화학요법을 전달하는 대안적 접근법으로서 리포좀 강화 복강 내 화학요법 ("LEIPC")을 기술한다. LEIPC는 예를 들어, 파클리탁셀, 도세탁셀, 및 시스플라틴에 제한되지 않는 화학요법 약물의 특화된 리포좀 제형을 이용하고, 화학요법의 복강 내 주입의 침투를 개선하고 내약성을 향상시킨다. HIPEC 및 기존 난소암 치료법에 비해 LEIPC의 장점은 개선된 무진행 생존 및 전체 성공을 포함하면서, 환자가 수술실에서 소비하는 시간을 단축한다. LEIPC는 또한, HIPEC보다 환자가 더 잘 견디고, LEIPC 주입은 바로 사용할 수 있는 폐쇄형 패키지 시스템을 사용하여 수행될 수 있기 때문에, 종양 전문의 또는 약사가 치료법을 조정할 필요가 없다.

본원에 기술된 발명은 화학요법 약물의 리포좀 제형의 복강 내 투여에 의한 신생물 치료에 대한 것이다. 따라서, 본 발명의 구현예에서, 화학요법 약물의 리포좀 제형은 신생물을 치료하기 위해, 예를 들어, 복강 내로 리포좀 제형의 주입을 통해, 이를 필요로 하는 대상체에 복강 내로 투여된다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 방법 및 조성물은 난소암 또는 원발성 복막암, 예를 들어 복막가성점액종 ("PMP")를 치료하기 위해 사용된다.

본 발명에 따라 투여되는 화학요법 약물의 리포좀 제형은 그 전문이 본원에 모두 포함된, 미국 특허 출원 일련번호 16/066,836 및 16/348,801, 및 이들 각각의 대응하는 PCT 출원, WO　2018/089759 및 WO 2017/120586에 기술된 바와 같은, 화학요법 약물 및 하나 이상의 지질 구성성분의 프로리포좀 분말 분산액을 수화시킴으로써 전형적으로 제조된다. 기존 화학요법에 비해 본 발명의 리포좀 제형이 제공하는 장점은 주입 후 체류 시간 증가 및 신생물 표적에 대한 화학요법 약물의 개선된 전달을 포함한다.

다양한 구현예에서, 본 발명에 따른 리포좀은 예를 들어, 탁산 또는 플라틴 약물과 같은 화학요법제, 제1 인지질 구성성분 및 제2 인지질 구성성분으로 구성된다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 리포좀 제형은 (1) : (1.43) : (0.567)의 w/w/w 비율로 파클리탁셀, DMPG 및 DMPC를 포함하고, 이는 본원에서 또한 예를 들어, (1) : (1.4) : (1.6) 또는 (1) : (1.4) : (1.567)을 포함하는 전술한 비율의 근사치를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

본 발명의 방법 및 조성물은 또한 키트로 적용될 수 있고, 이는 예를 들어 기존 화학요법 전달 프로토콜과 관련된 복잡성 및 인적 요구를 감소시키는 폐쇄형 패키지 시스템의 형태를 취할 수 있다.

도 1a-c는 각각, 72시간 동안 배양된 OVCAR-RFP 난소암 세포주에 대한 TSD-001 파클리탁셀 리포좀 제형 (Pac:DMPC:DMPG = 1 : 1.43 : 0.567)의 투여량 곡선 및 IC₅₀ 용량을 결정하기 위한 3중 분석의 결과를 나타낸다. 도 1a-c에서 분석의 평균 IC₅₀ 용량 = 7.449 x 10^-3 ± 9.63 x 10^-4　㎍/mL.
도 1a는 배양된 OVCAR-RFP 난소암 세포주에 대한 TSD-001 파클리탁셀 리포좀 제형의 투여량 곡선을 나타낸다. (n= 3 웰/검사된 농도); 72 h에서 IC₅₀ = 6.327 x 10^-3　㎍/mL).
도 1b는 배양된 OVCAR-RFP 난소암 세포주에 대한 TSD-001 파클리탁셀 리포좀 제형의 투여량 곡선을 나타낸다. (n= 3 웰/검사된 농도; 72 h에서 IC₅₀ = 6.802 x 10^-3　㎍/mL).
도 1c는 배양된 OVCAR-RFP 난소암 세포주에 대한 TSD-001 파클리탁셀 리포좀 제형의 투여량 곡선을 나타낸다. (n= 4 웰/검사된 농도; 72 h에서 IC₅₀ = 7.553 x 10^-3　㎍/mL).
도 2a-c는 각각, 72시간 코스 동안 배양된 OVCAR-RFP 난소암 세포주에 대한 Abraxane^® 파클리탁셀 제형 (나노입자 알부민 결합 파클리탁셀)의 투여량 곡선 및 IC₅₀ 용량을 결정하기 위한 3중 분석의 결과를 나타낸다. 도 2a-c에서 분석의 평균 IC₅₀ 용량 = 3.322 x 10^-2 ± 2.21. x 10^-3　㎍/mL.
도 2a는 배양된 OVCAR-RFP 난소암 세포주에 대한 Abraxane^® 파클리탁셀 제형의 투여량 곡선을 나타낸다. (n= 3 웰/검사된 농도; 72 h에서 IC₅₀ = 3.36 x 10^-2　㎍/mL).
도 2b는 배양된 OVCAR-RFP 난소암 세포주에 대한 Abraxane^® 파클리탁셀 제형의 투여량 곡선을 나타낸다. (n= 4 웰/검사된 농도; 72 h에서 IC₅₀ = 3.308 x 10^-2　㎍/mL).
도 2c는 배양된 OVCAR-RFP 난소암 세포주에 대한 Abraxane^® 파클리탁셀 제형의 투여량 곡선을 나타낸다. (n= 4 웰/검사된 농도; 72 h에서 IC₅₀ = 3.301 x 10^-2 　㎍/mL).
도 3a-c는 각각, 72시간 코스 동안 배양된 OVCAR RFP 난소암 세포주에 대한 독소루비신 HCl의 투여량 곡선 및 IC₅₀ 용량을 결정하기 위한 3중 분석의 결과를 나타낸다. 도 3a-c에서 분석의 평균 IC₅₀ 용량 = 1.910 x 10^-1 ± 8.353. x 10^-2 μg/mL.
도 3a는 배양된 OVCAR RFP 난소암 세포주에 대한 독소루비신 HCl의 투여량 곡선을 나타낸다. (n= 3 웰/검사된 농도; 72 h에서 IC₅₀ = 1.703 x 10^-1 μg/mL).
도 3b는 배양된 OVCAR RFP 난소암 세포주에 대한 독소루비신 HCl의 투여량 곡선을 나타낸다. (n= 3 웰/검사된 농도; 72 h에서 IC₅₀ = 1.322 x 10^-1 μg/mL).
도 3c는 배양된 OVCAR RFP 난소암 세포주에 대한 독소루비신 HCl의 투여량 곡선을 나타낸다. (n= 4 웰/검사된 농도; 72 h에서 IC₅₀ = 1.66 x 10^-1 μg/mL).

본원에 기술된 발명은 화학요법 약물의 리포좀 제형을 복강 내로 투여함으로써 신생물을 치료하는 것에 대한 것이다. 따라서, 본 발명은 복강 내 투여에 의해 투여되는, 리포좀 제형을 신생물의 세포와 접촉시킴으로써 신생물을 치료하는 화학요법 약물의 리포좀 제형의 방법 및 용도에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 구현예에서, 화학요법 약물의 리포좀 제형은 신생물을 치료하기 위해 이를 필요로 하는, 대상체에 복강 내로 투여된다. 이러한 구현예에서, 투여된 리포좀 제형은 신생물을 치료하기 위해, 유효량의 화학요법 약물을 함유하고, 이는 충분한 시간 동안 신생물과 접촉한다.

신생물 . 신생물은 비정상적으로 성장하는 세포로 구성된 조직이다. 따라서, 종양성 질환은 신생물의 생산을 야기하는 비정상적이고 조절되지 않는 세포 성장을 특징으로 한다. 용어, "신생물"은 용어 "종양"과 동의어이다. 종양성 질환을 앓고 있는 개인은 적어도 하나의 신생물을 갖는 것으로 정의된다. 신생물은 양성이거나 악성일 수 있다. 양성 종양은 별개의 덩어리로 국한되어 유지한다. 악성 종양은 전이성으로, 혈액 및 림프계를 포함하는 신체의 다른 부위로 퍼질 수 있음을 의미한다. 거의 악성이 없는, 등급 1에서 매우 악성인 등급 4까지 악성의 정도에 따라 악성 조직을 분류하는 시스템이 존재한다. 용어 "악성 종양"은 용어 "암", 등 예를 들어 "암성 종양"과 동의어이다.

바람직한 구현예에서, 본 발명의 방법은 난소암을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 난소암의 예는 상피성 난소암, 악성 성삭기질 종양, 악성 생식 세포 신생물, 난소 저 악성 (LMP) 종양, 및 나팔관암을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 따라서, 본 발명의 방법은 상피성 난소암, 악성 성삭기질 종양, 악성 생식 세포 신생물, 난소 저 악성 (LMP) 종양, 또는 나팔관암을 치료하기 위해 사용될 수 있다.

다른 바람직한 구현예에서, 본 발명의 방법은 "원발성 복막암"으로도 지칭될 수 있는, 복막 암종증을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 복막 암종증의 예는 난소의 암종증, 결장암종, 충수암, 위암종, 췌장암종, 복막 중피종, 점액성 선암, 및 복막가성점액종 ("PMP", 복강에서 종양 세포에 의해 분비되는, 뮤신의 과도한 축적을 특징으로 하는 암의 형태)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 따라서, 본 발명의 방법은 난소의 암종증, 결장암종, 충수암, 위암종, 췌장암종, 복막 중피종, 점액성 선암, 또는 PMP를 치료하기 위해 사용될 수 있다.

실제로, 바람직한 구현예에서, 본 발명의 방법은 PMP를 치료한다. 복막가성점액종 (PMP)은 복강에서 종양 세포에 의해 분비되는, 뮤신의 과도한 축적을 특징으로 하는 암의 형태이다. 대장, 직장, 위, 담낭, 소장, 방광, 폐, 유방, 췌장 및 난소의 파종성 암도 질환에 기여할 수 있지만 PMP 종양 세포는 주로 충수 기원이다. 분비되는 점액 덩어리가 복강에 축적되면 소화관의 내부 압력이 증가하여 영양 손상으로 인한 심각한 이환율 및 사망률과 관련이 있다.

리포좀 제형. 본 발명에 따라 투여되는 화학요법 약물의 리포좀 제형은 그 전문이 본원에 모두 포함된, 미국 특허 출원 일련번호 16/066,836 및 16/348,801, 및 이들 각각의 대응하는 PCT 출원, WO　2018/089759 및 WO 2017/120586에 기술된 바와 같은, 화학요법 약물 및 하나 이상의 지질 구성성분의 프로리포좀 분말 분산액을 수화시킴으로써 전형적으로 제조된다.

본 발명에 따른 화학요법 약물은 인지질 분자 및, 임의로, 콜레스테롤로 구성된 리포좀으로 제형화될 수 있는, 예를 들어, 소분자 화합물과 같은 임의의 작용제이다. 인지질은 두 개의 주요 영역, 유기 분자의 인산염으로 구성된 친수성 헤드 영역 및 하나 이상의 소수성 지방산 꼬리를 갖는 분자이다. 자연 발생 인지질은 일반적으로 콜린, 글리세롤 및 인산염으로 구성된 친수성 영역 및 지방산으로 구성된 두 개의 소수성 영역이 있다. 인지질이 수성 환경에 배치될 때, 친수성 헤드는 서로 본질적으로 평행하게 정렬된 소수성 꼬리와 함께 선형 구성으로 모인다. 그런 다음 두 번째 분자 라인은 소수성 꼬리가 수성 환경을 피하려고 시도함에 따라 첫 번째 라인과 꼬리에서 꼬리로 정렬한다. 수성 환경과의 최대 접촉 방지를 달성하기 위해, 예를 들어, 이중층 가장자리에서, 동시에, 표면적 대 부피 비율을 최소화하고, 최소 에너지 형태를 유지하면서, 인지질 이중층 또는 라멜라로 알려진, 인지질의 두 개의 라인은 리포좀으로 모인다. 그렇게 함으로써, 리포좀은 수성 매질, 및 그 안에 용해되거나 현탁될 수 있는 모든 것을 구체의 중심에 포집한다.

본 발명에 따른 화학요법 약물을 포함하는 리포좀 제형에 사용될 수 있는 인지질의 예는 디스테아로일 포스파티딜콜린 (DSPC), 디팔미토일 포스파티딜콜린 (DPPC), 디미리스토일 포스파티딜콜린 (DMPC), 에그 포스파티딜콜린 (에그-PC), 소이 포스파티딜콜린 (소이-PC), 디미르시토일 포스파티딜 글리세롤 나트륨 (DMPG), 1,2-디미리스토일-포스파티드산 (DMPA), 디팔미토일포스파티딜글리세롤 (DPPG), 디팔미토일 포스페이트 (DPP), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포-rac-글리세롤 (DSPG), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스파티드산 (DSGPA), 포스파티딜세린 (PS), 및 스핑고미엘린 (SM), 또는 전술한 인지질의 임의의 조합을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

본 발명에 따른 리포좀은 일반적으로, 필수적이지는 않지만, 제1 및 제2 인지질이다. 예를 들어, 본 발명의 바람직한 구현예에서, 리포좀은 하기를 함유한다: (A) 화학요법제; (B) 제1 인지질로서 DMPC; 및 (C) 제2 인지질로서 DMPG. 예를 들어, 본 발명의 바람직한 리포좀 제형은 (1) : (1.3 - 4.5) : (0.2 - 1.5), 또는 그 안의 임의의 비율 범위인 (A) : (B) : (C)의 중량/중량/중량 ("w/w") 비율로 전술한 구성성분 (A), (B), 및 (C)를 함유할 수 있다. 따라서, 다양한 구현예에서, (A) : (B) : (C) 간의 w/w 비율은 (1) : (1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 또는 4.5) : (0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 또는 1.5), 또는 그 안의 임의의 비율일 수 있다.

본 발명의 다른 바람직한 구현예에서, 리포좀: (A)　화학요법제; (B) 제1 인지질로서 DMPC; 및 (C) 제2 인지질로서 DMPG를 함유하는 것 외에도, 구성성분 (D), 콜레스테롤을 또한 함유한다. 예를 들어, 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명의 리포좀 제형은 (1) : (1 - 4.5) : (0.1 - 2.5) : (0.1 - 2.0), 또는 그 안의 임의의 비율 범위인 (A) : (B) : (C) : (D)의 w/w 비율로 전술한 구성성분 (A), (B), (C), 및 (D)를 함유할 수 있다. 따라서, 다양한 구현예에서, (A) : (B) : (C) : (D) 간의 w/w 비율은 (1) : (1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 또는 4.5) : (0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 또는 2.5) : (0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 또는 2.0), 또는 그 안의 임의의 비율일 수 있다.

본 발명의 다양한 구현예에서, 투여된 리포좀-제형 화학요법 약물은, 예를 들어 파클리탁셀, 도세탁셀, 카바지탁셀, 테세탁셀, DJ-927, TPI 287, 라로탁셀, 오르타탁셀, 및 DHA-파클리탁셀에 제한되지 않는 탁산 제제이다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 리포좀은 (A) 탁산 제제; (B) 제1 인지질로서 DMPC; 및 (C) 제2 인지질로서 DMPG를 함유한다.

본 발명의 파클리탁셀 리포좀 제형의 바람직한 구현예는 하기를 함유한다: (A)　파클리탁셀; (B) 제1 인지질로서 DMPC; 및 (C) 제2 인지질로서 DMPG. 예를 들어, 본 발명의 리포좀 제형은 (1) : (1.3 - 3.8) : (0.2 - 1.5), 또는 그 안의 임의의 비율 범위인 (A) : (B) : (C)의 w/w 비율로 전술한 구성성분 (A), (B), 및 (C)를 함유할 수 있다. 따라서, 다양한 구현예에서, (A) : (B) : (C) 간의 w/w 비율은 (1) : (1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 또는 3.8) : (0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 또는 1.5), 또는 그 안의 임의의 비율일 수 있다. 이러한 파클리탁셀 제형의 예는 (1) : (3.15) : (1); (1)　:　(3.20)　:　(1.05); (1) : (3.25) : (1.10), 특히 바람직한 구현예에서, (1) : (1.43) : (0.567)의 (A) : (B) : (C)의 w/w 비율을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 이는 예를 들어, (1) : (1.4) : (1.6) 또는 (1) : (1.4) : (1.567)과 같이 반올림된 비율로 설명될 수도 있다.

본 발명의 도세탁셀 리포좀 제형의 바람직한 구현예는 하기를 함유한다: (A)　도세탁셀; (B) 제1 인지질로서 DMPC; 및 (C) 제2 인지질로서 DMPG. 예를 들어, 본 발명의 리포좀 제형은 (1) : (1 - 2) : (0.2 - 0.7), 또는 그 안의 임의의 비율 범위인 (A) : (B) : (C)의 w/w 비율로 전술한 구성성분 (A), (B), 및 (C)를 함유할 수 있다. 따라서, 다양한 구현예에서, (A) : (B) : (C) 간의 w/w 비율은 (1) : (1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 또는 2.0) : (0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 또는 0.7), 또는 그 안의 임의의 비율일 수 있다. 이러한 파클리탁셀 제형의 예는 (1) : (3.15) : (1); (1) : (3.20) : (1.05); (1)　:　(3.25) : (1.10); 특히 바람직한 구현예에서, (1) : (1.43) : (0.567)의 (A) : (B) : (C)의 w/w 비율을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 다양한 다른 구현예에서, 투여된 리포좀-제형 화학요법 약물은 예를 들어, 시스플라틴에 제한되지 않는, 백금 기반 약물, 일반적으로 "플라틴 약물"로 지칭됨)이고, 이는 시스-디아민디클로로플래티늄(II)), 및 카보플라틴에 대한 일반 명칭이다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 리포좀은 (A) 플라틴 약물; (B) 제1 인지질로서 DMPC; 및 (C) 제2 인지질로서 DMPG를 함유한다. 예를 들어, 본 발명의 리포좀 제형은 (1) : (2.5 - 4.5) : (1 - 2.5), 또는 그 안의 임의의 비율 범위인 (A) : (B) : (C)의 w/w 비율로 전술한 구성성분 (A), (B), 및 (C)를 함유할 수 있다. 따라서, 다양한 구현예에서, (A) : (B) : (C) 간의 w/w 비율은 (1) : (2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 또는 4.5) : (1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5), 또는 그 안의 임의의 비율일 수 있다.

본 발명의 시스플라틴 리포좀 제형의 바람직한 구현예는 하기를 함유한다: (A)　시스플라틴; (B) 제1 인지질로서 DMPC; 및 (C) 제2 인지질로서 DMPG. 따라서, 본 발명의 리포좀 제형은 (1) : (2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 또는 4.5) : (1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5), 또는 그 안의 임의의 비율의 (A) : (B) : (C)의 w/w 비율로 전술한 구성성분 (A), (B), 및 (C)를 함유할 수 있다. 이러한 시스플라틴 제형의 예는 (1) : (2.7) : (1.2); 또는 (1) : (2.75) : (1.21); 또는 (1) : (2.76) : (1.22); 또는 (1) : (2.77) : (1.2); 또는 (1) : (2.78) : (1.22); 또는 그 안에 함유된 임의의 비율의 (A)　:　(B) : (C) 간의 w/w 비율을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 시스플라틴 리포좀 제형의 다른 바람직한 구현예는 하기를 함유한다: (A)　시스플라틴; (B) 제1 인지질로서 DMPC; (C) 제2 인지질로서 DMPG 및 (D) 콜레스테롤. 예를 들어, 본 발명의 리포좀 제형은 (1) : (2.5 - 4.5) : (1 - 2.5) : (0.5 - 1), 또는 그 안의 임의의 비율의 (A) : (B) : (C) : (D)의 w/w 비율로 전술한 구성성분 (A), (B), (C), 및 (D)를 함유할 수 있다. 따라서, 본 발명의 리포좀 제형은 (1) : (2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 또는 4.5) : (1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5) : (0.5, 0.6. 0.7. 0.8, 0.9, 또는 1.0), 또는 그 안의 임의의 비율의 (A) : (B) : (C) : (D)의 w/w 비율로 전술한 구성성분 (A), (B), (C), (D)를 함유할 수 있다. 이러한 시스플라틴 제형의 예는 (1) : (2.7) : (1.2) : (0.6); 또는 (1) : (2.75) : (1.21) : (0.65); 또는 (1) : (2.76) : (1.22) : (0.7); 또는 (1) : (2.77) : (1.2) : (0.75); 또는 (1) : (2.78) : (1.22) : (0.8); 또는 (1) : (2.78) : (1.22) : (0.9); 또는 그 안에 함유된 임의의 비율의 (A) : (B) : (C) : (D) 간의 w/w 비율을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

본 발명에 따른 리포좀 제형은 또한 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함할 수 있다. 예시적인 약학적으로 허용 가능한 부형제는 동결 방지제, 예를 들어 만니톨, 전분, 락토오스 (예를 들어, 락토오스 일수화물), 수크로스, 글루코스, 트레할로스, 및 규산을 포함한다.

주입

본 발명의 리포좀 제형은 복강 내 사용을 위한 것이고 복강 내의 주입을 위한 당업계에서 사용되는 일반적인 방법에 의해 제공될 수 있다. 이는 개복 수술이든 복강경 복부 수술이든 수술시 수행될 수 있다. 리포좀 제형의 주입은 당 업계의 이러한 상태의 통상적인 정의에 기초하여 투여 임상의에 의해 적절하다고 간주되는 바와 같이, 고열, 정상 체온 또는 등온 조건 하에서 수행될 수 있다.

본 발명의 조성물을 함유하는 용액의 투여는 예를 들어, 하기 단계를 포함할 수 있다: (a) 복벽을 통해 치료 의사가 결정한 적절한 부위에서 복강에서 그 배출구가 위치하여 종결되도록 카테터, 예를 들어 Tenckhoff 카테터 또는 유사한 장치를 삽입하는 단계; (b) 담당 임상의가 결정한 농도로 사용되는 조성물을 함유하는 적절한 양의 적합한 유체를 주입하는 단계; 및 (c) 주입된 리포좀 제형을 적어도 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 또는 그 안에 임의의 시간 동안 체류하도록 허용하는 단계. 본 발명의 특정한 구현예에서, 리포좀 제형은 예를 들어, 약 5.0 mm 직경보다 큰 종양 또는 결절을 제거하기 위해 세포감퇴 수술 (CRS) 후 대상체에 주입된다. 환자를 CRS 후 수술 씨어터로부터 복강 내 카테터를 클램핑시키고 주입 단계에 대해 준비되어 마취 후 관리 유닛 ("PACU")으로 데려올 수 있다. 복강 내 체류 시간 완료 후, 복강 내 카테터를 열고 리포좀 제형을 중력 배수를 통해 복강으로부터 빼낸다.

유효량

본원에 기술된 발명에 따른, 유효량의 화학요법 약물 또는 화학요법 약물을 운반하는 리포좀 제형은 일반적으로 치료되는 질환, 장애, 또는 병태를 개선하는 정도의 치료 효과를 나타낼 수 있다. 다시 말해서, 대상체에 투여되는 유효량의 본 발명의 리포좀 제형은 대상체에서 신생물에 대한 항-증식 치료 효과를 갖는 충분한 투여량의 화학요법 약물을 함유한다. 본 발명의 구현예에서, 복강 내로-투여된 리포좀 제형에 의해 전달된 화학요법 약물은 표면 아래 2.5 mm만큼 깊이 박혀 있는 종양 세포에 도달하기 위해 복막 아래 4 또는 5개 세포 층보다 깊이 침투한다.

일부 구현예에서, 본원에 기술된 유효량의 리포좀 제형은 예를 들어, 전이 억제, 종양 크기 감소, 종양 부피 감소, 고형 종양의 혈관 신생 감소, 종양의 재발을 감소 또는 제거, 종양 성장의 재발을 감소, 대상체에서 암성 세포의 수 감소를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 암성 세포 또는 종양에 대한 원하는 결과를 얻기에 충분한 양일 수 있다. 특정 구현예에서, 유효량의 본 발명에 따른 리포좀 제형은 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 99%, 또는 약 100% 초과의 종양 백분율 감소 또는 억제를 야기하는 투여량의 화학요법 약물을 함유하는 양일 수 있다. 종양 감소는 예를 들어, 캘리퍼스를 사용하여, 또는 예를 들어, 초음파, 컴퓨터 단층 촬영 (CT) 또는 자기 공명 영상 (MRI) 스캔을 사용하여 신체에서 대상체로부터 제거시 종양(들)의 치수를 측정하는 것과 같은 당 업계에 알려진 다양한 방법에 의해 결정될 수 있다.

난소암에 대하여, 세포 마커, 암 항원 125 ("CA-125")는 난소암 검출을 위해 가장 자주 사용되는 바이오 마커이다. (Nossov et al.) 실제로, 약 90%의 진행성 난소암 여성은 그들의 혈청에서 상승된 수준의 CA-125를 가짐으로써, CA-125가 증상의 발현 후 난소암을 검출하기 위한 유용한 도구가 되게 한다. (Gupta D et al.) 따라서, CA-125 혈청 수준을 모니터링하는 것은 또한 난소암이 치료에 어떻게 반응하는지 결정하고 (CA-125의 하락률과 상관관계가 있는 무병 생존 기간과 함께) 치료 후 환자의 예후를 예측하는데 유용하다. (Bast RC et al. 및

P et al.). 따라서 본 발명의 일부 구현예에서, 본 발명의 유효량의 복강 내로-투여된 리포좀 제형은 치료 전 기준선 CA-125 수준에 비해 20일 미만의 CA-125 반감기와 관련된 양과 상관관계가 있다.

게다가, 본원에 기술된 유효량의 리포좀 제형 또는 화학요법 약물은 치료되는 대상체에 따라 다를 수 있다. 실제로, 임의의 특정 대상체에 대한 특정 치료적 유효 용량은 하기를 포함하는 다양한 인자에 따라 다를 수 있다: 치료될 신생물 및 종양성 장애의 중증도; 이용되는 특정 화학요법 약물의 활성; 이용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별 및 식이; 투여 시간; 치료 지속 기간; 이용되는 특정 화학요법 약물과 조합하여 또는 동시에 사용되는 약물; 및 의학계에서 잘 알려진 인자들.

본원에 기술된 리포좀 제형의 복강 내 투여는 단일 이벤트, 주기적 이벤트로서, 또는 치료의 시간에 걸쳐 발생할 수 있다. 예를 들어, 리포좀 제형은 1회, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 17주, 18주, 19주, 또는 20주 동안 매주 투여될 수 있다. 다른 예시로서, 리포좀 제형은 1 내지 9주마다, 2 내지 9주마다, 3 내지 9주마다, 4 내지 9주마다, 5 내지 9주마다, 6 내지 9주마다, 7 내지 9주마다, 8 내지 9주마다, 2주마다, 3주마다, 4주마다, 5주마다, 6주마다, 7주마다, 8주마다, 또는 9주마다 투여될 수 있다. 임상의와 같은 당업자는 이러한 요법을 예시적인 것으로 이해하고 다른 적절한 주기적 요법을 설계할 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 리포좀 제형은 본 발명에 따른 치료 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 또는 8개월 후 투여될 수 있다.

키트

본 발명에 따른 리포좀 제형은, 액체 또는 분말 형태로 복강 내 주입을 통해 본원에 기술된 리포좀 제형을 전달하는데 적합한 키트로 제공될 수 있다. 이러한 키트는 리포좀 제형 및 복강 내 카테터, 및, 특정 구현예에서, 투여 설명서를 함유하는, 폐쇄형 패키지 시스템의 형태일 수 있다. 키트로 공급되는 경우, 시약은 동결건조된, 또는 다른 형태의 프리리포좀 형태의 별도로 포장된 리포좀 제형 구성성분에 예를 들어, 멸균수 또는 식염수를 첨가하는 것과 같은 개별 용기로 제공될 수 있다. 예를 들어, 밀봉된 유리 앰풀은 동결 건조된 구성성분 및 별도의 앰풀에, 각각 질소와 같은 중성 비 반응성 가스 하에 포장된, 멸균수, 멸균 식염수 또는 멸균 상태를 함유할 수 있다. 앰풀은 임의의 적합한 재료, 예를 들어 유리, 유기 중합체, 예를 들어 폴리카보네이트, 폴리스티렌, 세라믹, 금속 또는 시약을 보유하는 데 일반적으로 사용되는 임의의 다른 재료로 이루어질 수 있다. 적합한 용기의 다른 예는 앰풀과 같은 유사한 물질로 제작될 수 있는 병, 및 알루미늄 또는 합금과 같은 포일 라이닝 내부로 이루어질 수 있는 봉투를 포함한다. 다른 용기는 시험관, 바이알, 플라스크, 병, 주사기 등을 포함한다. 용기는 피하 주사 바늘로 뚫을 수 있는 마개가 있는 병과 같은 멸균 접근 포트를 가질 수 있다. 다른 용기는 제거시 구성성분이 혼합될 수 있는 쉽게 제거할 수 있는 막으로 분리된 두 개의 구획을 가질 수 있다. 제거 가능한 막은 유리, 플라스틱, 고무 등일 수 있다. 특정 구현예에서, 키트는 또한 설명 자료와 함께 제공될 수 있다. 설명서는 종이 또는 기타 기판에 인쇄되거나 전자 판독 가능 매체로 제공될 수 있다. 자세한 설명은 키트와 물리적으로 연관되지 않을 수 있고; 대신에, 사용자는 키트 제조사 또는 배포자가 지정한 인터넷 웹 사이트로 이동할 수 있다.

실시예

실시예 1. TSD-001-처리된 인간 난소암 세포에서 파클리탁셀 IC ₅₀ 측정 . 술포로다민 B (SRB) 검정 기반 접근법을 TSD-001 파클리탁셀 리포좀 제형 (파클리탁셀 : DMPC : DMPG = 1 : 1.43 : 0.567)으로 처리된 OVCAR3-RFP 인간 난소암 세포 (Anticancer Inc.)에 대한 파클리탁셀의 억제 농도 (IC)₅₀를 측정하기 위해 이용하였다. 분석에서 사용하기 위해, 동결건조된 TSD-001을 무균 주사 가능-등급수에서 6　mg/mL의 농도로 재구성하고 후속적으로 RPMI 세포 배양 배지 (L-글루타민을 갖는 RPMI-1640, Corning)에서 연속 희석하였다. 세 가지 개별 투여량 곡선 분석을 수행하였다. 분석 중 두 가지에서, TSD-001의 연속 희석액은 0.05　μg/mL 내지 0.391 ng/mL 범위, 그리고 세 번째 분석에서, TSD-001의 연속 희석액은 0.0128　μg/mL 내지 2.147 ng/mL 범위였다.

Abraxane^® 파클리탁셀 제형 (나노입자 알부민 결합 파클리탁셀) 및 독소루비신 HCl의 연속 희석액을 또한 OVCAR3-RFP 세포에서 비교 투여량 곡선 분석을 수행하기 위해 제조하였다. 이러한 분석을 위해, 동결건조된 Abraxane®을 RPMI 배지에 1 mg/mL의 농도로 용해시키고, 독소루비신 HCl을 소량의 DMSO에 용해시키고, RPMI 배지에서 1 mg/mL의 농도로 희석하였다. 세 가지 개별 투여량 곡선 분석을 Abraxane®에 대해 수행하였다. 하나의 분석에서, Abraxane®의 연속 희석액은 0.04　μg/mL 내지 0.078 ng/mL 범위였다. 두 번째 분석에서, Abraxane®의 연속 희석액은 0.04　μg/mL 내지 8.39　ng/mL 범위이고 세 번째 분석에서, Abraxane®의 연속 희석액은 0.032　μg/mL 내지 8.39　ng/mL 범위였다. 세 가지 개별 투여량 곡선 분석을 또한 독소루비신 HCl에 대해 수행하였다. 하나의 분석에서, 독소루비신 HCl의 연속 희석액은 0.8　μg/mL 내지 6.4 ng/mL 범위였다. 두 번째 분석에서, 독소루비신 HCl의 연속 희석액은 1　μg/mL 내지 0.013　ng/mL 범위이고 세 번째 분석에서, 독소루비신 HCl의 연속 희석액은 0.5　μg/mL 내지 67.11　ng/mL 범위였다.

OVCAR3-RFP 세포를 200 μl의 RPMI에 대략 5x10³ 세포/웰의 밀도로 96-웰 투명 넓적 바닥 폴리스티렌 조직 배양 플레이트 (Corning)로 접종하였다. 세포를 세포가 벽 표면에 완전히 부착할 때까지 37℃ 및 5% CO₂에서 배양하였다. 연속 희석된 TSD-001, Abraxane^® 및 독소루비신 HCl 제제를 본 개시의 도면의 간단한 설명의 1a-c, 2a-c, 및 3a-c에 대한 도면 범례에 표시된 바와 같이 3중 또는 4중으로 웰에 첨가하였다. 제제로 72 h 처리 기간 후, 배지를 흡인하였다. 처리된 세포를 각각의 웰로 100　μl의 10% 트리클로로아세트산 (TCA)을 부드럽게 첨가하여 고정하고, 1시간 동안 4℃에서 플레이트를 배양하였다. 배양 후, 플레이트를 물을 웰에 직접 흐르지 않게 수돗물로 4회 세척하였다. 그런 다음 플레이트에 종이 타월을 살짝 두드리고, 실온에서 공기 건조하였다. 건조 후, 100 μl의 0.057% (w/v) SRB 용액 (1% 아세트산 중 SRB)를 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 30분 동안 SRB 용액에서 배양한 다음, 결합되지 않은 염료를 제거하기 위해 1% 아세트산으로 5회 빠르게 헹군 다음, 실온에서 공기 건조하였다. 단백질-결합 SRB를 200 μl 10 mM 트리스 염기 용액 (pH 10.5)을 각각의 웰에 첨가한 후, 트리스 용액이 SRB를 가용화할 수 있도록 5분 동안 플레이트(들)를 선회 진탕기에 두어 검출하였다. 510 nm의 흡광도에서 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 플레이트를 판독하였다. 전술한 분석에 대한 결과는 도 1a-c (TSD-001), 2a-c (Abraxane^® ), 및 3a-c (독소루비신)에 보고되어 있다.

표 1은 각각, 상기 기술된 TSD-001, Abraxane^® 및 독소루비신 분석에 대해 결합된 데이터로부터 계산된 평균 IC50 값을 포함한다.

표 1

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Willemien J. van Driel, et al. "Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy in Ovarian Cancer". New Eng. J. of Med. 378:230-240.

Claims (29)

1. 신생물(neoplasm)의 성장을 억제하기에 충분한 시간 동안 및 충분한 양으로, 화학요법 약물을 포함하는 리포좀 제형을 대상체에 복강 내로 투여하는 단계를 포함하는 대상체에서 신생물을 치료하는 방법.
2. 제1항에 있어서, 상기 신생물은 난소암, 악성 성삭기질 종양, 난소의 암종증, 악성 생식 세포 신생물, 난소 저 악성 (LMP) 종양, 나팔관암, 또는 원발성 복막암인 방법.
3. 제2항에 있어서, 상기 신생물은 난소암인 방법.
4. 제3항에 있어서, 상기 난소암은 상피성 난소암인 방법.
5. 제2항에 있어서, 상기 신생물은 복막암인 방법.
6. 상기 원발성 복막암은 복막가성점액종 또는 점액성 선암인 방법.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학요법 약물은 탁산 약물이고, 상기 리포좀 제형은 (1)　:　(1.3-4.5) : (0.4-2.5)의 (a) : (b) : (c)의 중량/중량 비율로 (a) 탁산 약물, (b) 디팔미토일 포스파티딜콜린 (DMPC), 및 (c) 디미리시토일 포스파티딜 글리세롤 나트륨 (DMPG)을 포함하는 방법.
8. 제7항에 있어서, 상기 탁산 약물은 파클리탁셀, 도세탁셀, 카바지탁셀, 테세탁셀, DJ-927, TPI 287, 라로탁셀, 오르타탁셀, 또는 DHA-파클리탁셀인 방법.
9. 제8항에 있어서, 상기 탁산 약물은 파클리탁셀인 방법.
10. 제9항에 있어서, 상기 (a) 파클리탁셀, (b) DMPC, 및 (c) DMPG는 (1) : (1-2) : (0.2-0.7)의 (a) : (b) : (c)의 중량/중량 비율인 방법.
11. 제10항에 있어서, 상기 (a) 파클리탁셀, (b) DMPC, 및 (c) DMPG는 (1) : (1.43) : (0.57)의 (a) : (b) : (c)의 중량/중량 비율인 방법.
12. 제8항에 있어서, 상기 탁산 약물은 도세탁셀인 방법.
13. 제12항에 있어서, 상기 (a) 도세탁셀, (b) DMPC, 및 (c) DMPG는 (1) : (1-2) : (0.2-0.7)의 (a) : (b) : (c)의 중량/중량 비율인 방법.
14. 제13항에 있어서, 상기 (a) 파클리탁셀, (b) DMPC, 및 (c) DMPG는 (1) : (1.43) : (0.57)의 (a) : (b) : (c)의 중량/중량 비율인 방법.
15. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학요법 약물은 플라틴 약물이고, 상기 리포좀 제형은 (1) : (2.5-4.5) : (1-2.5)의 (a) : (b) : (c)의 중량/중량 비율로 (a) 플라틴 약물 , (b) DMPC, 및 (c) DMPG를 포함하는 방법.
16. 제15항에 있어서, 상기 플라틴 약물은 시스플라틴인 방법.
17. 제16항에 있어서, 상기 (a) 시스플라틴 약물, (b) DMPC, 및 (c) DMPG는 (1) : (4.16) : (2.27)의 (a) : (b) : (c)의 중량/중량 비율인 방법.
18. 제15항에 있어서, 상기 제형은 (d) 콜레스테롤을 추가로 포함하고, 상기 (a) : (b) : (c) : (d)의 중량/중량 비율이 (1) : (2.5-4.5) : (1-2.5) : (0.5-1)인 방법.
19. 제18항에 있어서, 상기 제형은 (d) 콜레스테롤을 추가로 포함하고, 상기 (a) : (b) : (c) : (d)의 중량/중량 비율이 (1) : (2.77) : (1.12) : (0.87)인 방법.
20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복강 내 체류 시간이 15분 내지 12시간인 방법.
21. 제20항에 있어서, 상기 리포좀 조성물이 중력 배수(gravity drainage)를 통해 복강으로부터 배출되는 방법.
22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 적어도 1 내지 9주마다 수행되는 방법.
23. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 1 내지 20주 동안 매주 수행되는 방법.
24. 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 마지막 치료 2 내지 8개월 후 후속적으로 수행되는 방법.
25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 세포감퇴 수술의 완료 시 수행되는 방법.
26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 또한 정맥 주사 화학요법을 받는 방법.
27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 리포좀 조성물의 복강 내 주입은 리포좀 조성물 및 복강 내 카테터를 포함하는 폐쇄형 패키지 시스템을 사용하여 수행되는 방법.
28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 리포좀 조성물의 복강 내 주입은 고열(hyperthermic), 정상 체온(normothermic) 또는 등온(isothermic) 조건 하에서 수행되는 방법.
29. 제27항의 폐쇄형 패키지 시스템을 포함하는 키트.

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