JP2015083606A - 線維症性の状態の治療のための抗コネキシンポリヌクレオチド剤と組み合わせた抗コネキシンポリペプチド剤の使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、コネキシンおよびギャップ結合に関し、線維症、線維症性の状態、およびこれらの治療法に関する。
以下は、本発明の理解に有用でありうる情報を含む。このことは、本明細書に記載される情報が、本明細書に記載または特許請求されている発明に対する先行技術であるか、もしくはこれに関連していることを認めるものでも、明示的にもしくは暗黙に言及される刊行物もしくは文書が先行技術であることを認めるものでもない。
Physiol. Lung Cell Mol. Physiol.、第279巻、L619〜L622頁(2000年); Evans, W.H.およびBoitano, S.、Biochem. Soc. Trans.、第29巻、606〜612頁;ならびにDe Vriese A.S. ら、Kidney Int.、第61巻、177〜185頁(2001年)を参照されたい。また、BeckerおよびGreen、PCT/US06/04131(「Anti−connexin compounds and uses thereof」)も参照されたい。
本明細書で記載および特許請求される発明は、この「発明の概要」において説明または記載または言及される属性および実施形態を含むがこれらに限定されない多くの属性および実施形態を有する。それは包括的であることが意図されるものでなく、本明細書で記載および特許請求される発明は、限定ではなくて例示だけを目的として組み入れられているこの「発明の概要」に限定されるものでも、「発明の概要」において特定される特徴または実施形態により限定されるものでもない。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
線維症を予防するそして/または治療する方法であって、線維症の予防および/または治療を必要とする対象に、治療有効量の抗コネキシンペプチドを含む組成物を投与する工程を含む方法。
(項目2)
前記ペプチドが、配列番号14〜23から選択される配列を含む、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記ペプチドが、抗コネキシン43ペプチドまたは抗コネキシン43ペプチド模倣剤を含む、項目1に記載の方法。
(項目4)
組成物が、約0.01〜約1ミリグラムの前記抗コネキシン43ペプチドまたは抗コネキシン43ペプチド模倣剤を含む、項目3に記載の方法。
(項目5)
線維症を予防するそして/または治療する方法であって、線維症の予防および/または治療を必要とする対象に、治療有効量の第1の抗コネキシン剤および第2の抗コネキシン剤を含む組成物を投与する工程を含み、前記第1の薬剤が抗コネキシンポリヌクレオチド剤であり、前記第2の薬剤が抗コネキシンペプチドまたは抗コネキシンペプチド模倣剤である方法。
(項目6)
前記ポリヌクレオチドがアンチセンスポリヌクレオチドである、項目5に記載の方法。
(項目7)
前記アンチセンスポリヌクレオチドが、配列番号1〜12から選択される配列を含む、項目6に記載の方法。
(項目8)
前記アンチセンスポリヌクレオチドが、GTA ATT GCG GCA AGA AGA ATT GTT TCT GTC(配列番号1);GTA ATT GCG GCA GGA GGA ATT GTT TCT GTC(配列番号2);およびGGC AAG AGA CAC CAA AGA CAC TAC CAG CAT(配列番号3)から選択される、項目6に記載の方法。
(項目9)
前記アンチセンスポリヌクレオチドが、約15〜約35ヌクレオチドを有し、生理学的条件下において20℃を超える融点を有する二重鎖を形成するのに十分な程度にコネキシン43 mRNAに対して相補的である、項目6に記載の方法。
(項目10)
前記アンチセンスポリヌクレオチドが、約15〜約35ヌクレオチドを有し、コネキシン43 mRNAのアンチセンス配列に対して少なくとも約70パーセントの相同性を有する、項目6に記載の方法。
(項目11)
前記組成物が約0.1〜約1000マイクログラムの前記抗コネキシン剤を有し、抗コネキシン43剤がアンチセンスポリヌクレオチドである、項目5に記載の方法。
(項目12)
前記ペプチドが、配列番号14〜23から選択される配列を含む、項目5に記載の方法。
(項目13)
前記組成物が、約0.01〜約100ミリグラムの抗コネキシン43ペプチドまたは抗コネキシン43ペプチド模倣剤を含む、項目5に記載の方法。
(項目14)
前記抗コネキシン剤が、RNAiポリヌクレオチドまたはsiRNAポリヌクレオチドである、項目5に記載の方法。
(項目15)
前記対象が哺乳動物である、項目5に記載の方法。
(項目16)
前記哺乳動物がヒトである、項目15に記載の方法。
(項目17)
前記哺乳動物が、家畜動物、農場動物、動物園動物、競技動物、およびペットからなる群から選択される、項目15に記載の方法。
(項目18)
前記哺乳動物がウマである、項目15に記載の方法。
(項目19)
前記哺乳動物がイヌまたはネコである、項目15に記載の方法。
(項目20)
前記対象が線維症性疾患、線維症性障害、または線維症性状態を有する、項目15に記載の方法。
(項目21)
治療の方法であって、治療を必要とする対象に、線維症を予防するそして/または軽減するのに有効な第1の組成物および第2組成物を投与する工程を含み、前記第1の組成物が治療有効量の抗コネキシン43ポリヌクレオチドを含み、前記第2の組成物が治療有効量の抗コネキシン43ペプチド、抗コネキシン43ペプチド模倣剤、またはギャップジャンクション改変剤を含む方法。
(項目22)
前記第1の組成物および第2の組成物が同時投与される、項目21に記載の方法。
(項目23)
前記第1の組成物および第2の組成物が、互いから少なくとも約30分以内に投与される、項目21に記載の方法。
(項目24)
第1の組成物および第2の組成物が、互いから約1時間以内に投与される、互いから約1日以内に投与される、または互いから約1週間以内に投与される、項目21に記載の方法。
(項目25)
前記第1の組成物が最初に投与される、項目21に記載の方法。
(項目26)
前記第2の組成物が最初に投与される、項目21に記載の方法。
(項目27)
抗コネキシンポリヌクレオチド、抗コネキシンペプチド、抗コネキシンペプチド模倣剤、またはギャップジャンクション改変剤を含む第3の組成物の投与をさらに含む、項目21に記載の方法。
(項目28)
前記第3の組成物が最初に投与される、項目21に記載の方法。
(項目29)
前記ポリヌクレオチドがアンチセンスポリヌクレオチドである、項目21に記載の方法。
(項目30)
前記アンチセンスポリヌクレオチドが、配列番号1〜12から選択される配列を含む、項目29に記載の方法。
(項目31)
前記アンチセンスポリヌクレオチドが、GTA ATT GCG GCA AGA AGA ATT GTT TCT GTC(配列番号1); GTA ATT GCG GCA GGA GGA ATT GTT TCT GTC(配列番号2);およびGGC
AAG AGA CAC CAA AGA CAC TAC CAG CAT(配列番号3)から選択される、項目29に記載の方法。
(項目32)
前記アンチセンスポリヌクレオチドが、約15〜約35ヌクレオチドを有し、生理学的条件下において20℃を超える融点を有する二重鎖を形成するのに十分な程度にコネキシン43 mRNAに対して相補的である、項目29に記載の方法。
(項目33)
前記アンチセンスポリヌクレオチドが、約15〜約35ヌクレオチドを有し、コネキシン43 mRNAのアンチセンス配列に対して少なくとも約70パーセントの相同性を有する、項目29に記載の方法。
(項目34)
前記組成物が約0.1〜約1000マイクログラムの抗コネキシン剤を有し、前記抗コネキシン43剤がアンチセンスポリヌクレオチドである、項目21に記載の方法。
(項目35)
前記ペプチドが、配列番号14〜23から選択される配列を含む、項目21に記載の方法。
(項目36)
前記組成物が、約0.01〜約100ミリグラムの前記抗コネキシン43ペプチドまたは前記抗コネキシン43ペプチド模倣剤を含む、項目21に記載の方法。
(項目37)
抗コネキシン剤が、RNAiポリヌクレオチドまたはsiRNAポリヌクレオチドである、項目21に記載の方法。
(項目38)
前記対象が哺乳動物である、項目21に記載の方法。
(項目39)
前記哺乳動物がヒトである、項目38に記載の方法。
(項目40)
前記哺乳動物が、家畜動物、農場動物、動物園動物、競技動物、およびペットからなる群から選択される、項目38に記載の方法。
(項目41)
前記哺乳動物がウマである、項目38に記載の方法。
(項目42)
前記哺乳動物がイヌまたはネコである、項目38に記載の方法。
(項目43)
対象が線維症性疾患、線維症性障害、または線維症性状態を有する、項目17に記載の方法。
(項目44)
線維症、または線維症性疾患、線維症性障害、もしくは線維症性状態を予防するそして/または治療するのに用いられる医薬組成物であって、治療有効量の抗コネキシン43ポリヌクレオチドおよび抗コネキシン43ペプチドまたは抗コネキシン43ペプチド模倣剤を含む医薬組成物。
(項目45)
前記ポリヌクレオチドがアンチセンスポリヌクレオチドである、項目44に記載の医薬組成物。
(項目46)
前記アンチセンスポリヌクレオチドが、配列番号1〜12から選択される配列を含む、項目45に記載の医薬組成物。
(項目47)
前記アンチセンスポリヌクレオチドが、GTA ATT GCG GCA AGA AGA ATT GTT TCT GTC(配列番号1);GTA ATT GCG GCA GGA GGA ATT GTT TCT GTC(配列番号2);およびGGC AAG AGA CAC CAA AGA CAC TAC CAG CAT(配列番号3)から選択される、項目45に記載の医薬組成物。
(項目48)
前記アンチセンスポリヌクレオチドが、約15〜約35ヌクレオチドを有し、生理学的条件下において20℃を超える融点を有する二重鎖を形成するのに十分な程度にコネキシン43 mRNAに対して相補的である、項目45に記載の医薬組成物。
(項目49)
前記アンチセンスポリヌクレオチドが、約15〜約35ヌクレオチドを有し、コネキシン43 mRNAのアンチセンス配列に対して少なくとも約70パーセントの相同性を有する、項目45に記載の医薬組成物。
(項目50)
前記医薬組成物が約0.1〜約1000マイクログラムの抗コネキシン剤を有し、抗コネキシン43剤がアンチセンスポリヌクレオチドである、項目45に記載の医薬組成物。
(項目51)
前記ペプチドが、配列番号14〜23から選択される配列を含む、項目44に記載の医薬組成物。
(項目52)
前記医薬組成物が、約0.01〜約100ミリグラムの前記抗コネキシン43ペプチドまたは前記抗コネキシン43ペプチド模倣剤を含む、項目44に記載の医薬組成物。
(項目53)
抗コネキシン剤が、RNAiポリヌクレオチドまたはsiRNAポリヌクレオチドである、項目44に記載の医薬組成物。
(項目54)
局所投与用に調合される、項目44に記載の医薬組成物。
(項目55)
ゲルとして調合される、項目44に記載の医薬組成物。
(項目56)
ゲルが、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーベースのゲルまたはカルボキシメチルセルロースベースのゲルである、項目44に記載の医薬組成物。
(項目57)
ゲルがプルロニックゲルである、項目44に記載の医薬組成物。
(項目58)
線維症、または線維症性疾患、線維症性障害、もしくは線維症性状態を予防するそして/または治療する医薬を調製する方法であって、ある量の第1の組成物およびある量の第2の組成物を併せる工程を含み、前記第1の組成物が有効量の抗コネキシンポリヌクレオチドを含み、前記第2の組成物が有効量の抗コネキシンペプチドまたは抗コネキシンペプチド模倣剤を含む方法。
(項目59)
抗コネキシン剤が抗コネキシン43アンチセンスポリヌクレオチドを含む、項目58に記載の方法。
(項目60)
薬剤が局所投与用に調合される、項目59に記載の方法。
(項目61)
薬剤がゲルとして調合される、項目59に記載の方法。
(項目62)
ゲルが、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーベースのゲルまたはカルボキシメチルセルロースベースのゲルである、項目59に記載の医薬組成物。
(項目63)
対象の中で使用するかまたは対象の表面で使用して線維症を予防するそして/または治療するための、項目59に記載の医薬組成物と指示書を共に含有するパッケージ材料を含む製品。
(項目64)
線維症、または線維症性疾患、線維症性障害、もしくは線維症性状態を予防するそしてまたは治療するための包帯材であって、抗コネキシンポリヌクレオチド剤、および抗コネキシンペプチド、または抗コネキシンペプチド模倣剤を含む包帯材。
(項目65)
線維症を予防するそして/または治療する方法であって、線維症の予防および/または治療を必要とする対象に、治療有効量の抗コネキシンペプチドを、単独で含むか、または抗コネキシンオリゴヌクレオチド、ヘミチャネルリン酸化化合物、およびZO−1タンパク質相互作用を阻害するコネキシンカルボキシ末端ペプチドのうちの1つまたは複数との組合せで含む組成物を投与する工程を含む方法。
(項目66)
前記コネキシンがコネキシン43である、項目65に記載の方法。
(項目67)
線維症を予防するそして/または治療する方法であって、線維症の予防および/または治療を必要とする対象に、抗線維化量の抗コネキシンペプチドを、単独で含むか、またはコネキシンタンパク質発現を下方調節する抗コネキシンオリゴヌクレオチド、ヘミチャネルを閉鎖するヘミチャネルリン酸化化合物、およびZO−1タンパク質相互作用を阻害するコネキシンカルボキシ末端ペプチドのうちの1つまたは複数との組合せで含む組成物を投与する工程を含む方法。
(項目68)
前記コネキシンがコネキシン43である、項目67に記載の方法。
定義
本明細書で用いられる「障害」とは、線維症を軽減する薬剤から利益を得る任意の障害、疾患、または状態である。例えば、細胞外マトリックス内における線維性物質の過剰生成を含む、線維性物質の過剰生成を特徴とする、疾患、障害、および状態が含まれる。また、マトリックス会合成分の異常で、非機能的で、かつ/または過剰な蓄積による正常な組織エレメントの置換を特徴とする疾患、障害、および状態も含まれる。
本明細書に記載の本発明の抗コネキシン剤は、細胞内への、また細胞からの分子の輸送を調節するかまたはこれに影響を及ぼす(例えば、遮断するかまたは阻害するかまたは下方調節する)ことができる。したがって、本明細書に記載の一部の抗コネキシン剤は、細胞情報伝達(例えば、細胞間)を調節する。一部の抗コネキシン剤は、ギャップジャンクション調節剤である。一部の抗コネキシン剤は、細胞の細胞質と、ペリプラズム腔または細胞外腔との間における分子の移送を調節するかまたはこれに影響を及ぼす。このような抗コネキシン剤は一般に、コネキシンおよび/またはコネキシンヘミチャネル(コネクソン)もしくはギャップジャンクション自体を標的とする。コネキシンを含むヘミチャネルおよび結果として生じるギャップジャンクションは、開口ヘミチャネルの場合における、細胞質と細胞外腔または細胞外組織との間における低分子の放出または交換、また開口ギャップジャンクションの場合における、隣接する細胞の細胞質間における低分子の放出または交換に独立して関与する。したがって、本明細書で提供される抗コネキシン剤は、細胞間における結合および情報伝達を直接的または間接的に低下させる場合もあり、細胞と細胞外腔または細胞外組織との間における情報伝達(または分子の伝達)を低下させるかまたは遮断する場合もあり、細胞から細胞外腔もしくは細胞外組織への(または細胞外腔もしくは細胞外組織から細胞内への)または隣接する細胞間における分子輸送の調節は、本発明の抗コネキシン剤および本発明の実施形態の範囲内にある。コネキシンは、コネキシン43であることが好ましい。
抗コネキシンポリヌクレオチドは、コネキシンアンチセンスポリヌクレオチドのほか、それらによるコネキシン発現の下方調節を可能とする機能性を有するポリヌクレオチドも含む。他の適切な抗コネキシンポリヌクレオチドは、RNAiポリヌクレオチドおよびsiRNAポリヌクレオチドを含む。抗コネキシン43ポリヌクレオチドが好ましい。
GTA ATT GCG GCA AGA AGA ATT GTT TCT GTC(配列番号1);
GTA ATT GCG GCA GGA GGA ATT GTT TCT GTC(配列番号2);および
GGC AAG AGA CAC CAA AGA CAC TAC CAG CAT(配列番号3)
を有するアンチセンスポリヌクレオチドが特に適することが分かっている。
5’ TCC TGA GCA ATA CCT AAC GAA CAA ATA(コネキシン26)(配列番号4);
5’ CGT CCG AGC CCA GAA AGA TGA GGT C(コネキシン31.1)(配列番号9);および
5’ TTT CTT TTC TAT GTG CTG TTG GTG A(コネキシン32)(配列番号12)
を有する。
5’ CAT CTC CTT GGT GCT CAA CC 3’(コネキシン37)(配列番号5);
5’ CTG AAG TCG ACT TGG CTT GG 3’(コネキシン37)(配列番号6);
5’ CTC AGA TAG TGG CCA GAA TGC 3’(コネキシン30)(配列番号7);
5’ TTG TCC AGG TGA CTC CAA GG 3’(コネキシン30)(配列番号8);
5’ AGA GGC GCA CGT GAG ACA C 3’(コネキシン31.1)(配列番号10);および
5’ TGA AGA CAA TGA AGA TGT T 3’(コネキシン31.1)(配列番号11)
を含む。
本明細書では、相同性および相同体(例えば、ポリヌクレオチドは、コネキシンmRNA中の配列に対する相補体の相同体でありうる)について論じる。このようなポリヌクレオチドは、例えば、(相同配列の)少なくとも約15、少なくとも約20、少なくとも約40、少なくとも約100以上の連続ヌクレオチドの領域にわたって、対象の配列と少なくとも約70%の相同性、好ましくは少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約97%、または少なくとも約99%の相同性を有することが典型的である。
ペプチド、ペプチド模倣剤、抗体、抗体フラグメントなどを含む結合タンパク質もまた、ギャップジャンクションおよびヘミチャネルに適する調節剤である。
Mol. Physiol.、第279巻、L619〜L622頁(2000年); Evans, W.H.およびBoitano, S.、Biochem. Soc. Trans.、第29巻、606〜612頁;ならびにDe Vriese A.S.ら、Kidney Int.、第61巻、177〜185頁(2001年)を参照されたい。コネキシンの細胞外ループ内の配列に対応する短いペプチドが、細胞間情報伝達を阻害すると言われた(Boitano S.およびEvans W.、Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol、第279巻、L623〜L630頁(2000年))。Xenopusの卵母細胞対において発現されるコネキシン(Cx)32によりもたらされる細胞間チャネル形成に対する阻害剤としてのペプチドの使用もまた報告されている(Dahl Gら、Biophys J、第67巻、1816〜1822頁(1994年))。Berthoud, V.M.およびSeul, K.H.によりこれらの結果の一部がまとめられた(Am J., Physiol. Lung Cell Mol. Physiol.、第279巻、L619〜L622頁(2000年))。
Adhes.、第10巻、251〜257頁(2003年)を参照されたい)か、または低用量でヘミチャネルを遮断するとも考えられている。例えば、ギャップジャンクションの結合解除を伴わずにヘミチャネルを遮断するには、ペプチドSRPTEKTIFII(配列番号19)もまた用いることができる。ペプチドSRGGEKNVFIV(配列番号107)は、対照配列として用いることができる(DeVrieseら、Kidney
Internat.、第61巻、177〜185頁(2002年))。コネキシン45に対するペプチド阻害剤の例は、YVCSRLPCHP (配列番号108)、QVHPFYVCSRL (配列番号109)、FEVGFLIGQYFLY (配列番号110)、GQYFLYGFQVHP (配列番号111)、GFQVHPFYVCSR (配列番号112)、AVGGESIYYDEQ (配列番号113)、YDEQSKFVCNTE (配列番号114)、NTEQPGCENVCY (配列番号115)、CYDAFAPLSHVR (配列番号116)、FAPLSHVRFWVF (配列番号117)およびLIGQY (配列番号118)、QVHPF (配列番号119)、YVCSR (配列番号120)、SRLPC (配列番号121)、LPCHP (配列番号122)およびGESIY (配列番号123)、YDEQSK (配列番号124)、SKFVCN (配列番号125)、TEQPGCEN (配列番号126)、VCYDAFAP (配列番号127)、LSHVRFWVFQ (配列番号128)である。ペプチドは、SRL、PCH、LCP、CHP、IYY、SKF、QPC、VCY、APL、HVRを含む3アミノ酸長だけの場合もあり、例えば、LIQYFLYGFQVHPF
(配列番号129)、VHPFYCSRLPCHP (配列番号130)、VGGESIYYDEQSKFVCNTEQPG (配列番号131)、TEQPGCENVCYDAFAPLSHVRF (配列番号132)、AFAPLSHVRFWVFQ (配列番号133)など、より長い場合もある。
本明細書に記載の一部の抗コネキシン剤は、細胞内へ、また細胞からの分子の輸送を調節するかまたはこれに影響を及ぼす(例えば、遮断するかまたは阻害する)ことが可能である。したがって、本明細書に記載の一部のギャップジャンクション調節剤は、細胞情報伝達(例えば、細胞間)を調節する。一部のギャップジャンクション調節剤は、細胞の細胞質とペリプラズム腔または細胞外腔との間における分子の伝達を調節するかまたはこれに影響を及ぼす。このような薬剤は一般に、細胞の細胞質と細胞外腔または細胞外組織との間における小分子の交換に独立して関与しうるヘミチャネル(コネクソンとも呼ばれる)を標的とする。したがって、本明細書で提供される化合物は、細胞間(ギャップジャンクションを介する)または細胞と細胞外腔もしくは細胞外組織との間(ヘミチャネルを介する)における結合を直接的または間接的に低下させることが可能であり、細胞から細胞外腔内への分子の輸送の調節は、本発明の一部の化合物および実施形態の範囲内にある。
Meyer R.A.(1992年)、J Cell Biol、第119巻、179〜189頁)。
ギャップジャンクション調節剤は、ギャップジャンクションおよび/またはヘミチャネルを閉鎖もしくは遮断するか、またはギャップジャンクションを介する細胞間情報伝達を別の形で防止するかもしくは低下させるか、またはヘミチャネルを介する細胞外環境への細胞の情報伝達を別の形で防止するかもしくは低下させる薬剤を含む。これらは、ヘミチャネルまたはギャップジャンクションの活性、機能、または形成を、全体的または部分的に防止するか、低下させるか、または阻害する薬剤または化合物を含む。
治療有効量の各組合せパートナー(例えば、抗コネキシンポリヌクレオチド、および抗コネキシンペプチド、または抗コネキシンペプチド模倣剤)は、同時投与、個別投与、または逐次投与が可能であり、しかも任意の順序で可能である。薬剤は、個別投与される場合もあり、固定の組合せとして投与される場合もある。固定の組合せとして投与されない場合、好ましい方法は、物理的にまたは創傷の治療の過程において、1または複数の薬剤が単独で投与される場合、すなわち、それらが組み合わせて投与されない場合に用いられる量または用量よりも少ない量または用量でそれらの一方または両方が供給される、1または複数の抗コネキシンポリヌクレオチド、および1もしくは複数の抗コネキシンペプチドまたは抗コネキシンペプチド模倣剤の逐次的投与を含む。投与される薬剤のこのような低量は、単独で投与される場合の該薬剤の1つの量または複数の量の約20分の1〜約10分の1であることが典型的であり、単独で投与される場合の量の約8分の1、単独で投与される場合の量の約6分の1、単独で投与される場合の量の約5分の1、単独で投与される場合の量の約4分の1、単独で投与される場合の量の約3分の1、および単独で投与される場合の量の約2分の1であってよい。薬剤は、互いから少なくとも約30分以内に逐次投与されることが好ましい。薬剤はまた、互いから約1時間以内に投与することもでき、互いから約1日〜約1週間以内に投与することもでき、適切であるとみなされる他の形で投与することもできる。抗コネキシンペプチドまたは抗コネキシンペプチド模倣剤、例えば、ヘミチャネルの開口を遮断するかまたは低下させうる抗コネキシン剤は、例えば、コネキシンタンパク質発現の下方調節により、コネキシン発現またはヘミチャネルの形成もしくはギャップジャンクションの形成を遮断するかまたは低下させる抗コネキシン剤の投与よりも前に投与されることが好ましい。1または複数の抗コネキシン剤は、(1または複数の)抗コネキシン43剤であることが好ましい。
一態様において、1もしくは複数の抗コネキシンポリヌクレオチドおよび/または1もしくは複数の抗コネキシンペプチドまたは抗コネキシンペプチド模倣剤は、包帯材またはマトリックスの形態で提供される。一部の実施形態では、本発明の1または複数の薬剤が直接的な適用のための液体組成物、半固体組成物、もしくは固体組成物の形態で提供されるか、あるいは組成物が包帯材ガーゼもしくはマトリックスなどの固体接触層の表面へと適用されるか、またはこの中へと組み込まれる。包帯材組成物は、例えば、流体またはゲルの形態で提供することができる。1または複数の抗コネキシンポリヌクレオチド、および1もしくは複数の抗コネキシンペプチドまたは抗コネキシンペプチド模倣剤は、局所適用のための従来の医薬賦形剤と組合せて提供することができる。適切な担体は、プルロニックゲル、ポロキサマーゲル、セルロース誘導体(ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびこれらの混合物を含む)を含有するヒドロゲル;ならびにポリアクリル酸を含有するヒドロゲル(Carbopols)を含む。適切な担体はまた、局所医薬調製物に用いられるクリーム/軟膏、例えば、セトマクロゴール乳化軟膏に基づくクリームも含む。上記の担体は、アルギン酸塩(増粘剤または刺激剤として)、ベンジルアルコールなどの防腐剤、リン酸水素二ナトリウム/リン酸二水素ナトリウムなどのpH調整のための緩衝液、塩化ナトリウムなどの浸透圧を調整するための薬剤、およびEDTAなどの安定化剤を含みうる。
一般的な態様
本発明は、治療有効量の1もしくは複数の抗コネキシンポリヌクレオチド、および1もしくは複数の抗コネキシンペプチドまたは抗コネキシンペプチド模倣剤、あるいは1もしくは複数の抗コネキシンポリヌクレオチドおよび/または抗コネキシンペプチドまたは抗コネキシンペプチド模倣剤と組み合わせた他の抗コネキシン剤を含む医薬組成物およびそれらの使用法を対象とする。組成物は、急性創傷、および慢性創傷などの予測される速度では治癒しない創傷、ならびに従来の創傷治療または創傷治癒促進療法に対して治癒が遅いかあるいは不応な場合もある他の創傷を含む創傷の治癒を増強または促進するのに有用である。
したがって、一態様において、本発明は、少なくとも1種の抗コネキシンポリヌクレオチド、および少なくとも1種の抗コネキシンペプチドもしくは抗コネキシンペプチド模倣剤、あるいはこれらの一方と組合せるかもしくはこれらの両方と組み合わせてまたは単独で投与される他の抗コネキシン剤を含む、治療的処置において用いられる組成物を提供する。好ましい実施形態において、組成物は、薬学的に許容される担体またはビークルをさらに含む。
一般的な態様
本発明は、線維症、または線維症性疾患、線維症性障害、もしくは線維症性状態を予防するそして/または治療する医薬組成物およびそれらの使用法であって、組成物が、治療有効量の1もしくは複数の抗コネキシンポリヌクレオチド、および1もしくは複数の抗コネキシンペプチド、抗コネキシンペプチド模倣剤、またはギャップジャンクション改変剤、あるいは1もしくは複数の抗コネキシンポリヌクレオチドおよび/または1もしくは複数の抗コネキシンペプチドまたは抗コネキシンペプチド模倣剤と組み合わせた他の抗コネキシン剤を含む医薬組成物およびそれらの使用法を対象とする。
したがって、一態様において、本発明は、少なくとも1種の抗コネキシンポリヌクレオチド、および少なくとも1種の抗コネキシンペプチド、抗コネキシンペプチド模倣剤、あるいはこれらの一方との組合せで投与されるかもしくはこれらの両方と組み合わせてまたは単独で投与されるギャップジャンクション改変剤を含む、線維症、または線維症性疾患、線維症性障害、もしくは線維症性状態の予防および/または治療において用いられる組成物を提供する。好ましい実施形態において、組成物は、薬学的に許容される担体またはビークルをさらに含む。
場合によって、抗コネキシンペプチド、あるいは1または複数の抗コネキシンポリヌクレオチド、および1もしくは複数の抗コネキシンペプチド、抗コネキシンペプチド模倣剤、あるいはギャップジャンクションリン酸化剤もしくはヘミチャネルリン酸化剤またはコネキシンカルボキシ末端ポリペプチドなどのギャップジャンクション改変剤はまた、線維症、または線維症性疾患、線維症性障害、もしくは線維症性状態を予防するそして/または治療するための薬剤の製造においても用いることができる。
本発明の組成物および製剤は、線維症、または線維症性疾患、線維症性障害、もしくは線維症性状態を予防するそして/または治療するための組成物と共に用いることもでき、これと組み合わせて用いることができる。
以下の例示的な配列:SRPTEKTIFIIを用いて調製された抗コネキシン43ペプチド製剤を逐次投与し、続いて以下の例示的な配列:GTAATTGCGGCAGGAGGAATTGTTTCTCTC(コネキシン43)(配列番号2)およびGACAGAAACAATTCCTCCTGCCGCATTTAC(センス対照)(配列番号7)を用いて調製された抗コネキシン43ポリヌクレオチド製剤を投与する方法を、線維症の治療における効力について評価する。
この実施例では、抗コネキシン剤の逐次投与を試験するための方法を、線維症の阻害に関して評価する。ラットに、糸球体腎炎を誘発するための抗胸腺細胞血清(ATS)または対照としてのリン酸塩緩衝化食塩水(PBS)のいずれかを注入する。1時間後、抗コネキシン剤を用いて処置を開始する。試験抗コネキシンペプチドおよび抗コネキシンポリヌクレオチドを、皮下に1日2回、5日間、逐次投与する。5日目にラットを代謝ケージに入れ、24時間尿を採取してタンパク質含量を測定する。6日目に、腎臓を取り出し、組織学的評価のために、組織試料をホルマリン中に置くかまたは凍結する。残りの組織から糸球体を単離し、72時間培養下に置く。培養条件は、1ml容量の無血清RPMI1640(インスリン添加)中2000糸球体/ウェルからなる。培養物から上清を回収し、線維症の活性のマーカーとしてI型コラーゲン、トランスフォーミング増殖因子y−1(TGFy−1)、エキストラドメインA含有フィブロネクチン(フィブロネクチンEDA+)、およびプラスミノゲンアクチベーターインヒビター1(PAI1)の濃度を決定するためにアッセイするまで−70℃で保存する。マトリックスタンパク質の存在は、フィブロネクチンEDA+、I型コラーゲン、PAI1、およびテネイシン(tenasin)などのTGFy−1により誘導されるマトリックスタンパク質に対する抗体を用いて凍結腎臓切片の免疫蛍光染色によって測定する。培養して単離した糸球体から、培養上清中に分泌されたTGFy−1、PAI1、およびフィブロネクチンの直接測定を、ELISA(酵素結合免疫吸着検定法)によって決定することができる。各群における試料からの糸球体を使用してmRNAを抽出し、TGFy−1、GADPH、I型コラーゲン、III型コラーゲン、フィブロネクチン、およびPAI1のメッセージレベルをノーザン解析によって決定することができる。肉眼的な組織学的変化の指標として、PAS(過ヨウ素酸シッフ)染色パラフィン切片を、これらのマトリックス病理スコアに基づいて等級付けする。線維症の過程が抗コネキシン剤によって阻害される程度を決定するために、PBS処置した、陰性線維症の対照動物;ATS処置し、薬剤処置していない動物、ATS処置し、薬剤処置した動物間で値を比較する。
この実施例は、抗コネキシン剤の逐次投与評価および線維症予防のための方法を示す。ラットに、糸球体腎炎を誘発するための抗胸腺細胞血清(ATS)(S. Okudaら、J. Clin. Invest.、86巻、(1990年、453〜462頁)を参照されたい)または対照として役立てるためのリン酸塩緩衝化食塩水(PBS)のいずれかを注入する。6日後、腎臓を取り出し、糸球体を単離して72時間培養下に置く。培養条件は、2ml容量の無血清RPMI1640(インスリン添加)(Gibco;Gaithersburg、Md.)中2000糸球体/ウェルからなる。試験抗コネキシンポリペプチドおよびポリヌクレオチドを培養物に加える。培養物から上清を回収し、線維症の活性のマーカーとしてI型コラーゲン、トランスフォーミング増殖因子β−1(TGFβ−1)、エキストラドメインA含有フィブロネクチン(フィブロネクチンEDA+)、およびプラスミノゲンアクチベーターインヒビターI(PAI−I)の濃度を決定するためにアッセイするまで−70℃で保存する。加えて、個々の糸球体を免疫蛍光染色によって検査し、相当するマトリックスタンパク質に関してスコアを付ける。線維症の過程が抗コネキシンポリペプチド/抗コネキシンポリヌクレオチドの逐次投与によって阻害される程度を決定するために、PBS処置した、陰性線維症の対照糸球体;ATS処置し、薬剤処置していない、陽性線維症の対照糸球体;およびATS処置し、薬剤処置した、線維症の糸球体間で値を比較する。
この実施例は、抗コネキシン剤の逐次投与およびこれらの抗線維症の活性を評価するための方法を示す。ラットに、糸球体腎炎を誘発するための抗胸腺細胞血清(ATS)または対照としてのリン酸塩緩衝化食塩水(PBS)のいずれかを注入する。1時間後、適当な時点で逐次的な抗コネキシンポリペプチド/抗コネキシンポリヌクレオチド投与を用いて処置を開始する。抗コネキシンポリペプチド/抗コネキシンポリヌクレオチドを、皮下に1日2回、5日間、逐次投与する。5日目にラットを代謝ケージに入れ、24時間尿を採取してタンパク質含量を測定する。6日目に、腎臓を取り出し、組織学的評価のために、組織試料をホルマリン中に置くかまたは凍結する。残りの組織から糸球体を単離し、72時間培養下に置く。培養条件は、1ml容量の無血清RPMI1640(インスリン添加)中2000糸球体/ウェルからなる。培養物から上清を回収し、線維症の活性のマーカーとしてI型コラーゲン、トランスフォーミング増殖因子β−1(TGFβ−1)、エキストラドメインA含有フィブロネクチン(フィブロネクチンEDA+)、およびプラスミノゲンアクチベーターインヒビター1(PAI1)の濃度を決定するためにアッセイするまで−70℃で保存する。マトリックスタンパク質の存在は、フィブロネクチンEDA+、I型コラーゲン、PAI1、およびテネイシン(tenasin)などのTGFβ−1により誘導されるマトリックスタンパク質に対する抗体を用いて凍結腎臓切片の免疫蛍光染色によって測定する。培養して単離した糸球体から、培養上清中に分泌されたTGFβ−1、PAI1、およびフィブロネクチンの直接測定を、ELISA(酵素結合免疫吸着検定法)によって決定することができる。各群における試料からの糸球体を使用してmRNAを抽出し、TGFβ−1、GADPH、I型コラーゲン、III型コラーゲン、フィブロネクチン、およびPAI1のメッセージレベルをノーザン解析によって決定することができる。肉眼的な組織学的変化の指標として、PAS(過ヨウ素酸シッフ)染色パラフィン切片を、これらのマトリックス病理スコアに基づいて等級付けする。線維症の過程が抗コネキシンポリペプチド/抗コネキシンポリヌクレオチドの逐次投与によって阻害される程度を決定するために、PBS処置した、陰性線維症の対照動物;ATS処置し、薬剤処置していない動物、ATS処置し、薬剤処置した動物間で値を比較する。
C57BL6/KsJ db/dbマウスに、4mm生検パンチによって創傷を作製する。入手したマウスは、創傷プロトコールの開始前、3〜7カ月齢である。創傷作製前にすべてのマウスに麻酔をかける。下層構造から皮膚を引き離し、分離させた皮膚をパンチで打ち抜くことによって、各動物の上背部に2つの創傷を導入する。典型的には、1.3〜2.2mmの範囲で平均1.7mmの深さまで創傷を作製する。創傷作製中、注意深く筋肉の巻き込みを避ける。創傷作製後ただちに、創傷を生理食塩水(非処置対照群として役立てるため)で、または適当な試験抗コネキシンポリペプチド/抗コネキシンポリヌクレオチドで、逐次または併用投与によって処置する。
線維症に対する抗コネキシンポリペプチド/抗コネキシンポリヌクレオチド逐次投与の効力を、マウスモデルにおいて評価する。適当数の成体マウスを、統計的に意味のある試料サイズの群(例えば、8匹ずつ6つの群):4匹は処置および4匹は対照、に分ける。AvertineのIP注入を使用してマウスに麻酔をかけ、背中の毛を剃り、皮膚に2箇所、特定の解剖学的位置で皮筋まで含めて1cmの切開を行う。創傷を縫合しないまま、動物を個々のケージに戻す。動物群を、創傷作製後1日(d)、3日、5日、7日、14日および70日後に屠殺し、創傷を採取する。各採取した創傷の半分をホルマリン食塩水(formal saline)中で固定し、残り半分をOCT培地に包埋し液体窒素で凍結する。顕微鏡および肉眼の結果を比較できるように、各時点での創傷の写真記録を続ける。
この実施例は、エチレンビニルアセテートフィルムおよびポリカプロラクトンペーストを使用する逐次適用/投与のための抗コネキシンポリペプチドおよび/または抗コネキシンポリヌクレオチドのカプセル化を含む、創傷治癒包帯材/フィルムの調製を記載する。
この実施例は、抗コネキシンポリヌクレオチドまたは抗コネキシンポリペプチドを導入した膜を記載する。
この実施例は、抗コネキシンポリヌクレオチドおよび/または抗コネキシンポリペプチドを含む外用包帯材を記載する。脂肪酸(例えば、魚油)中への薬物の導入によって包帯材用の膜が得られた。純粋な魚油を200°Fで加熱して、24℃で15000〜20000cpsの粘度を得、予備処理したかまたは予備糊稠化した魚油を形成させる。次いで3.1gの予備処理をしたかまたは予備糊稠化した魚油を、適切な量の例示的な抗コネキシンポリヌクレオチドと混合する。次いで混合物を穏やかに加熱して抗コネキシンポリヌクレオチド/抗コネキシンポリペプチドを魚油に溶解させる。この結果、重量による抗コネキシンポリヌクレオチド/抗コネキシンポリペプチドを含む魚油製剤をもたらした。加熱後、混合物をキャスティングナイフでテフロン(登録商標)マット上に成型して薄膜を形成させる。次いで薄膜を、15分間UVランプ下に置く。UV光への曝露後、薄膜をオーブンにおいて加熱して熱硬化させた後、薄膜をオーブンから取り出して1時間冷却させる。薄膜を冷却後、テフロン(登録商標)マットから剥ぎ取って独立型フィルム(stand−alone film)を形成する。得られたフィルムは、約0.005”の厚さを有していた。薬剤抽出および溶解は、高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)によってフィルム上で行う。抽出結果は、フィルム試料長当たりの薬剤導入量を示すことができる。一般に、抗コネキシンポリヌクレオチド/抗コネキシンポリペプチドの溶解は、時間の関数としてほぼ直線的様式で薬剤を放出するべきである。
この実施例は、線維症の治療または予防において使用するための、薬剤導入魚油の独立型フィルム上への重層を記載する。純粋な魚油を加熱して、24℃で100000cpsを超える粘度を得、予備硬化魚油フィルムを形成させる。3.33gの予備硬化魚油を適切な量の抗コネキシンポリヌクレオチド/抗コネキシンポリペプチドと混合して、混合物を形成させる。これにより魚油製剤をもたらした。抗コネキシンポリヌクレオチド/抗コネキシンポリペプチドを予備硬化魚油に可溶化した後、混合物を、1”×1.5片の独立型フィルム上に塗る。次いで薬剤コーティングしたフィルムを加熱する。薬剤抽出および溶解は、HPLCによってフィルム上で行う。抽出結果は、フィルム試料長当たりの薬剤導入量を示すことができる。一般に、抗コネキシンポリヌクレオチド/抗コネキシンポリペプチドの溶解は、時間の関数としてほぼ直線的様式で薬剤を放出するべきである。
この実施例は、独立した被覆フィルムを、治療的抗コネキシン剤を含む溶液で膨張させることによる薬剤コーティングを記載する。適当量の抗コネキシンポリヌクレオチドおよび/または抗コネキシンポリペプチドを、適当量のEtOHと混合する。これにより重量%製剤をもたらした。例示的な1”×1.5”の独立型フィルムを、抗コネキシンポリヌクレオチド/抗コネキシンポリペプチド製剤に浸して膨張させる。次いで独立型フィルムを風乾させる。得られたフィルムは、厚さ約0.005”である。薬剤抽出および溶解は、HPLCによってフィルム上で行う。抽出結果は、フィルム試料長当たりの薬剤導入量を示すことができる。一般に、抗コネキシンポリヌクレオチド/抗コネキシンポリペプチドの溶解は、時間の関数としてほぼ直線的様式で薬剤を放出するべきである。
抗コネキシン剤は、好都合には、本発明の方法による投与に適する形態に調合される。
本発明の方法による使用のための製剤を、下記の割合で化合物を混合することによって調製する。好ましい一実施形態において、抗コネキシン剤は、抗コネキシンポリヌクレオチドである。別の実施形態において、抗コネキシンポリヌクレオチドは、アンチセンスオリゴヌクレオチド、例えば、配列番号1のアンチセンスオリゴヌクレオチドである。
以下の材料で構成されている(%w/w)−リン酸塩緩衝化食塩水中抗のコネキシン剤(0.47%);メチルパラベン(0.17%);プロピルパラベン(0.03%);プロピレングリコール(1.5%);HPMC(1.5%);および10mMリン酸緩衝液(96.33%)。製剤は、pH約6.74および浸透圧モル濃度244の透明なゲルである。
以下の材料で構成されている(%w/w)−リン酸塩緩衝化食塩水中の抗コネキシン剤(0.47%);メチルパラベン(0.17%);プロピルパラベン(0.03%);プロピレングリコール(1.5%);HPMC(1.5%);0.5%BAC(0.1%);および10mMリン酸緩衝液(96.23%)。製剤は、pH約6.65および浸透圧モル濃度230の透明なゲルである。
以下の材料で構成されている(%w/w)−リン酸塩緩衝化食塩水中の抗コネキシン剤(0.47%);メチルパラベン(0.17%);プロピルパラベン(0.03%);プロピレングリコール(1.5%);HPMC(1.5%);ポリクオタニウム10(0.5%);ポロキサマー188(0.1%);および10mMリン酸緩衝液(95.73%)。製剤は、pH約6.59および浸透圧モル濃度233のやや濁ったゲルである。
以下の材料で構成されている(%w/w)−リン酸塩緩衝化食塩水中の抗コネキシン剤(0.47%);メチルパラベン(0.17%);プロピルパラベン(0.03%);プロピレングリコール(1.5%);HPMC(1.5%);SLES(0.5%);および10mMリン酸緩衝液(95.83%)。製剤は、pH約6.8および浸透圧モル濃度246の透明なゲルである。
以下の材料で構成されている(%w/w)−リン酸塩緩衝化食塩水中の抗コネキシン剤(0.47%);メチルパラベン(0.17%);プロピルパラベン(0.03%);プロピレングリコール(1.5%);HPMC(1.5%);ポロキサマー188(0.1%);25Kポリエチレンイミン(0.075%);および10mMリン酸緩衝液(96.155%)。製剤は、pH約7.8および浸透圧モル濃度249の濁ったゲルである。
以下の材料で構成されている(%w/w)−リン酸塩緩衝化食塩水中の抗コネキシン剤(0.47%);メチルパラベン(0.17%);プロピルパラベン(0.03%);プロピレングリコール(1.5%);HPMC(1.5%);ヒアルロン酸ナトリウム(0.1%);および10mMリン酸緩衝液(96.23%)。製剤は、pH約6.88および浸透圧モル濃度289の透明なゲルである。
以下の材料で構成されている(%w/w)−リン酸塩緩衝化食塩水中の抗コネキシン剤(0.47%);メチルパラベン(0.17%);プロピルパラベン(0.03%);プロピレングリコール(1.5%);ヒアルロン酸ナトリウム(1.0%);および10mMリン酸緩衝液(96.83%)。製剤は、pH約6.81および浸透圧モル濃度248の透明なゲルである。
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- 明細書に記載された発明。
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