JP2015013880A - 外科的癒着の治療のための抗コネキシンポリヌクレオチドの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
以下は、本発明の理解に有用でありうる情報を含む。このことは、本明細書に記載される情報が、本明細書に記載または特許請求されている発明に対する先行技術であるか、もしくはこれに関連していることを認めるものでも、明示的にもしくは暗黙に言及される刊行物もしくは文書が先行技術であることを認めるものでもない。
Physiol. Lung Cell Mol. Physiol.、第279巻、L619〜L622頁(2000年); Evans, W.H.およびBoitano, S.、Biochem. Soc. Trans.、第29巻、606〜612頁;ならびにDe Vriese A.S. ら、Kidney Int.、第61巻、177〜185頁(2001年)を参照されたい。また、BeckerおよびGreen、PCT/US06/04131(「Anti−connexin compounds and uses thereof」)も参照されたい。
本明細書で記載および特許請求される発明は、この「発明の概要」において説明または記載または言及される属性および実施形態を含むがこれらに限定されない多くの属性および実施形態を有する。それは包括的であることが意図されるものでなく、本明細書で記載および特許請求される発明は、限定ではなくて例示だけを目的として組み入れられているこの「発明の概要」に限定されるものでも、「発明の概要」において特定される特徴または実施形態により限定されるものでもない。
例えば、本願発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
対象における癒着形成を予防または軽減するための組成物であって、治療有効量の抗コネキシンポリヌクレオチドを含む組成物。
(項目2)
前記抗コネキシンポリヌクレオチドが、コネキシンタンパク質の発現を低減し、該コネキシンが、コネキシン26、コネキシン30、コネキシン30.3、コネキシン31.1、コネキシン32、コネキシン36、コネキシン37、コネキシン40、コネキシン40.1、コネキシン43、コネキシン45、コネキシン46、およびコネキシン46.6からなる群から選択される、項目1に記載の組成物。
(項目3)
前記抗コネキシンポリヌクレオチドがアンチセンスオリゴヌクレオチドである、項目2に記載の組成物。
(項目4)
前記抗コネキシンポリヌクレオチドが、コネキシン26、コネキシン30、コネキシン31.1、コネキシン32、コネキシン36、コネキシン37、コネキシン40、およびコネキシン45から選択されるコネキシンの発現を低減する、項目3に記載の組成物。
(項目5)
前記抗コネキシンポリヌクレオチドが、コネキシン43の発現を低減する、項目3に記載の組成物。
(項目6)
前記抗コネキシンポリヌクレオチドが、siRNAオリゴヌクレオチド、またはRNAiオリゴヌクレオチドである、項目2に記載の組成物。
(項目7)
前記組織が、上皮組織、結合組織、筋肉組織、および神経組織からなる群から選択される、項目1に記載の組成物。
(項目8)
前記対象が、外科的手順を受けたか、または受けている、項目1に記載の組成物。
(項目9)
外科的癒着形成を予防または低減するために、前記組成物が投与されることを特徴とする、項目8に記載の組成物。
(項目10)
前記組成物は、手術切開の部位で投与されることを特徴とする、項目8に記載の組成物。
(項目11)
前記組成物は、内部手術部位で投与されることを特徴とする、項目8に記載の組成物。
(項目12)
前記抗コネキシンポリヌクレオチドが、ギャップジャンクション形成を低減することによって、細胞間連絡を阻害する、項目1に記載の組成物。
(項目13)
前記コネキシンがヒトコネキシンである、項目2に記載の組成物。
(項目14)
外科的癒着形成の危険性がある患者にて、外科的癒着形成を予防または軽減するための組成物であって、治療有効量の抗コネキシンポリヌクレオチドを含む組成物。
(項目15)
前記患者が、手術を受けたか、または受けている、項目14に記載の組成物。
(項目16)
前記組成物が、癒着形成を阻止または阻害するのに有効である量の抗コネキシンオリゴヌクレオチドを含む、項目14に記載の組成物。
(項目17)
前記抗コネキシンオリゴヌクレオチドが抗コネキシン43オリゴヌクレオチドである、項目16に記載の組成物。
(項目18)
前記組成物が局所投与されることを特徴とする、項目14に記載の組成物。
(項目19)
前記組成物が移植または滴下注入されることを特徴とする、項目14に記載の組成物。
(項目20)
前記抗コネキシンポリヌクレオチドが、配列番号3〜12からなる群から選択されるオリゴヌクレオチドである、項目1または14に記載の組成物。
(項目21)
前記コネキシンオリゴヌクレオチドが、配列番号1および2から選択される、項目1または14に記載の組成物。
(項目22)
二次外科的癒着形成を予防または軽減するための組成物であって、前記組成物は、有効量の抗コネキシンポリヌクレオチドを含み、そして前記組成物は、癒着を修復する手順の後に投与されることを特徴とする、組成物。
(項目23)
前記手順が、分離手順またはリリース手順である、項目22に記載の組成物。
(項目24)
前記組成物が、手術切開の部位で投与されることを特徴とする、項目22に記載の組成物。
(項目25)
前記組成物が、手術中および/または手術後に投与されることを特徴とする、項目22に記載の組成物。
(項目26)
前記抗コネキシンポリヌクレオチドが、投与部位で、全体的または部分的に、コネキシンタンパク質の発現を下方調節するのに有効である、項目22に記載の組成物。
(項目27)
前記抗コネキシンポリヌクレオチドがコネキシン43の発現を低減する、項目26に記載の組成物。
(項目28)
前記抗コネキシンポリヌクレオチドが抗コネキシン43オリゴヌクレオチドである、項目22に記載の組成物。
(項目29)
前記抗コネキシンポリヌクレオチドがコネキシン43アンチセンスオリゴヌクレオチドである、項目22に記載の組成物。
(項目30)
前記抗コネキシンポリヌクレオチドがsiRNAオリゴヌクレオチド、またはRNAiオリゴヌクレオチドである、項目22に記載の組成物。
(項目31)
前記抗コネキシンポリヌクレオチドが、ギャップジャンクション形成を低減することによって、全体的または部分的に、細胞間連絡を阻害するのに有効である、項目22に記載の組成物。
(項目32)
前記抗コネキシンポリヌクレオチドが、手術または外科的修復の部位で、全体的または部分的に、二次外科的癒着を予防または低減するのに有効である、項目22に記載の組成物。
(項目33)
抗コネキシンポリヌクレオチドを含む、癒着の処置または予防に使用するための洗浄溶液。
(項目34)
前記洗浄溶液が、関節鏡下洗浄のため、気管支肺胞洗浄、胃洗浄、腹膜洗浄、または管洗浄のために処方される、項目33に記載の洗浄溶液。
(項目35)
前記抗コネキシンポリヌクレオチドが抗コネキシン43オリゴヌクレオチドである、項目33に記載の洗浄溶液。
(項目36)
前記抗コネキシンポリヌクレオチドがコネキシン43アンチセンスオリゴヌクレオチドである、項目33に記載の洗浄溶液。
(項目37)
前記抗コネキシンポリヌクレオチドが、コネキシンタンパク質発現を低減する、項目33から36のいずれかに記載の洗浄溶液。
(項目38)
(a)(i)癒着を予防するのに有効な、0.05μM〜3200μMの濃度で存在する量の抗コネキシンポリヌクレオチドおよび(ii)薬学的に許容される担体を有する医薬組成物と、(b)手術を受けたか、または受けている患者に、該医薬組成物を投与するための指示書とを含む製品。
(項目39)
前記指示書が、外科的手順後に外科的癒着を低減または予防するために、前記患者に前記医薬組成物を投与する工程および該手順の部位または生じた創傷で外科的癒着を予防または低減するのに十分な量で該医薬組成物を投与する工程を記載している、項目38に記載の製品。
(項目40)
製品を作る方法であって、(a)(i)癒着を予防するのに有効な、0.05μM〜3200μMの濃度で存在する量の抗コネキシンポリヌクレオチドおよび(ii)薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を含有する容器と、(b)外科的手順を受けている患者に、該医薬組成物を投与することによって、外科的癒着を有するか、または外科的癒着を有する危険性がある患者を治療するための表示指示書とを組み合わせる工程を含む方法。
(項目41)
前記指示書が、前記患者に前記医薬組成物を投与する工程および前記手術部位で、癒着を予防または低減するのに十分な量で該医薬組成物を投与する工程を記載している、項目40に記載の方法。
(項目42)
製品を作る方法であって、(a)(i)癒着を予防するのに有効な量の抗コネキシンポリヌクレオチドおよび(ii)薬学的に許容される洗浄溶液を含む、癒着の処置または予防に使用するための洗浄溶液を含有する容器と、(b)外科的手順中に患者に該洗浄溶液を投与するための表示指示書とを組み合わせる工程を含む方法。
(項目43)
前記抗コネキシンポリヌクレオチドがコネキシン43タンパク質発現を低減する、項目42に記載の方法。
(項目44)
前記抗コネキシンポリヌクレオチドがアンチセンスオリゴヌクレオチドである、項目42に記載の方法。
(項目45)
前記抗コネキシンポリヌクレオチドがコネキシン43アンチセンスオリゴヌクレオチドである、項目42に記載の方法。
(項目46)
前記抗コネキシンポリヌクレオチドが、ギャップジャンクション形成を低減することによって細胞間連絡を阻害する、項目42に記載の方法。
(項目47)
前記コネキシンがヒトコネキシンである、項目1、14、または22のいずれかに記載の組成物。
(項目48)
前記コネキシンがヒトコネキシンである、項目38、40、または42のいずれかに記載の製品。
(項目49)
前記患者または対象がヒトである、項目1、14、または22のいずれかに記載の組成物。
(項目50)
前記患者または対象が非ヒト動物である、項目1、14、または22のいずれかに記載の組成物。
(項目51)
前記非ヒト動物が競技動物またはペット動物である、項目50に記載の組成物。
(項目52)
前記非ヒト動物がウマ、イヌ、またはネコである、項目50に記載の組成物。
定義
本明細書で用いられる「対象」とは、ヒト、家畜動物、農場動物、動物園動物、競技動物、またはペット動物(イヌ、ウマ、ネコ、ヒツジ、ブタ、ウシなど)を含む任意の哺乳動物を指す。本明細書で好ましい哺乳動物は、成人、小児、および老齢者を含めたヒトである。
本発明の他の態様において、抗コネキシンポリヌクレオチドを患者に投与することにより、癒着、外科的癒着および/または二次外科的癒着の発生率もしくは重篤さの治療、軽減、ならびに/または癒着、外科的癒着および/もしくは二次外科的癒着の予防もしくは遅延させる方法が提供される。
32巻(1号):17〜20頁、1987年)、子宮の擦過および血行遮断を含むウサギの子宮角血行遮断改変モデル(Wisemanら、J. Invest Surg. 7巻:527〜532頁、1994年)および壁側腹膜の一部の切除と盲腸の擦過とを含むウサギ盲腸側壁モデル(WisemanおよびJohns、Fertil SteriL Suppl:25S、1993年)を含む。これらおよびその他の報告されている評価モデルが、本明細書に記載される。
抗コネキシンポリヌクレオチドには、コネキシンアンチセンスポリヌクレオチド、ならびにコネキシン発現を下方調節または阻害する(例えば、mRNA転写または翻訳の下方調節)ことを可能にする機能性を有するポリヌクレオチドが含まれる。下方調節の場合、これは、コネキシン発現が下方調節される部位で、ギャップジャンクションによる直接の細胞間連絡を低減する効果を有することになる。
本明細書に記載の、ポリヌクレオチドの組合せ組成物の調製に適するポリヌクレオチドは、例えば、上記の表1に記載したコネキシン43に対するポリヌクレオチドと、コネキシン26、30、31.1、32、および37に対するポリヌクレオチドとを含む。
GTA ATT GCG GCA AGA AGA ATT GTT TCT GTC(配列番号1);
GTA ATT GCG GCA GGA GGA ATT GTT TCT GTC(配列番号2);および
GGC AAG AGA CAC CAA AGA CAC TAC CAG CAT(配列番号3)
を有するアンチセンスポリヌクレオチドが特に適することが分かっている。
5’ TCC TGA GCA ATA CCT AAC GAA CAA ATA(コネキシン26)(配列番号4);
5’ CGT CCG AGC CCA GAA AGA TGA GGT C(コネキシン31.1)(配列番号9);および
5’ TTT CTT TTC TAT GTG CTG TTG GTG A(コネキシン32)(配列番号12)
を有する。
5’ CAT CTC CTT GGT GCT CAA CC 3’(コネキシン37)(配列番号5);
5’ CTG AAG TCG ACT TGG CTT GG 3’(コネキシン37)(配列番号6);
5’ CTC AGA TAG TGG CCA GAA TGC 3’(コネキシン30)(配列番号7);
5’ TTG TCC AGG TGA CTC CAA GG 3’(コネキシン30)(配列番号8);
5’ AGA GGC GCA CGT GAG ACA C 3’(コネキシン31.1)(配列番号10);および
5’ TGA AGA CAA TGA AGA TGT T 3’(コネキシン31.1)(配列番号11)
を含む。
抗コネキシンポリヌクレオチドはまた、ポリヌクレオチドの相同体を含む。本明細書では、相同性および相同体(例えば、ポリヌクレオチドは、コネキシンmRNA中の配列に対する相補体の相同体でありうる)について論じる。このようなポリヌクレオチドは、例えば、(相同配列の)少なくとも約15、少なくとも約20、少なくとも約40、少なくとも約100以上の連続ヌクレオチドの領域にわたって、対象の配列と少なくとも約70%の相同性、好ましくは少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約97%、または少なくとも約99%の相同性を有することが典型的である。
治療剤は、現在、存在していて公知であるにせよ、後に開発されるにせよ、創傷の治療、または創傷治癒の促進に有用な、薬学的に許容される薬剤を含む。治療剤として、例えば、抗感染薬、麻酔薬、鎮痛薬、抗生物質、睡眠薬、ならびにステロイド性および非ステロイド性抗炎症剤が挙げられる。好適な治療剤として、局所ステロイド抗炎症剤、抗微生物剤、局部および局所麻酔薬、ならびに局所オピオイドが挙げられる。ある特定の実施形態では、1、2、3、4、5、または6つの治療剤を、組み合わせて使用することができる。
本明細書で使用する場合、創傷治癒に有用な薬剤には、創傷治癒カスケードの刺激物質、エンハンサー、または正のメディエーターが含まれ、これらは、1)自然創傷治癒過程を促進もしくは加速し、または2)不適当な、もしくは遅延した創傷治癒に関連する作用を低減し、この作用として、例えば、有害な炎症、上皮形成、血管新生およびマトリクス堆積、ならびに瘢痕および線維症が挙げられる。
例示的な抗微小管剤として、例えば、ジテルペノイド(例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、およびその誘導体または類似体)、ならびにビンカアルカロイド(例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビン);白金配位錯体(例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン)が挙げられる。
本発明の薬剤は、本明細書で言及される疾患、障害または状態のいずれかを有するか、またはその危険性がある対象など、治療を必要とする対象に投与することができる。こうして、対象の状態を改善することができる。抗コネキシンポリヌクレオチドは、治療による対象の身体の処置に用いることができる。これらは、本明細書で言及される疾患、障害または状態のいずれかを治療する薬剤の製造において用いることができる。
一態様では、単独の、または、1もしくは複数の治療用ポリヌクレオチド、および/もしくは創傷治癒において有用なポリヌクレオチドと組み合わせた、1または複数の抗コネキシンポリヌクレオチドは、包帯材またはマトリクスの形態で提供される。ある特定の実施形態では、本発明の1または複数の抗コネキシンポリヌクレオチドは、直接適用するために、液体、半固体、もしくは固体組成物の形態で提供され、または組成物は、包帯材ガーゼもしくはマトリクスなどの固体接触層の表面に施され、もしくは固体接触層中に組み込まれる。包帯材組成物は、例えば、流体またはゲルの形態で提供することができる。単独の、または1もしくは複数の治療用ポリヌクレオチド、創傷治癒において有用な薬剤、および/もしくは抗微小管剤と組み合わせた、1または複数の抗コネキシンポリヌクレオチドは、局所適用のために、従来の薬学的賦形剤と組み合わせて提供することができる。適当な担体として、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびこれらの混合物を含めたセルロース誘導体を含有するプルロニックゲル、ポラキサマーゲル、ヒドロゲル;ならびにポリアクリル酸を含有するヒドロゲル(カルボポール)が挙げられる。適当な担体には、局所医薬製剤に使用されるクリーム/軟膏、例えば、セトマクロゴール乳化軟膏に基づくクリームも含まれる。上記担体は、アルギネート(増粘剤または刺激薬として)、ベンジルアルコールなどの保存剤、リン酸水素二ナトリウム/リン酸二水素ナトリウムなどのpHを制御するための緩衝剤、塩化ナトリウムなどの浸透圧モル濃度を調節するための薬剤、およびEDTAなどの安定剤を含むことができる。
したがって、本発明によれば、細胞間連絡を一過性および部位特異的な様式で調節または下方調節することができる製剤、ならびに細胞外環境とのコネキシンを介した連絡の調節が提供される。したがって、この製剤は、療法の方法および他の治療において用途を有する。
0=癒着なし
1=軽度の、容易に切断可能な癒着
2=中等度癒着;切断可能でない、臓器を引き裂かない
3=高密度な癒着;切断可能でない、除去されるとき引き裂く 。
本発明は、癒着(例えば、外科的および二次外科的癒着)を治療または予防することにおいて有用な医薬組成物および製剤を対象とし、この組成物または製剤は、コネキシンアンチセンスポリヌクレオチドなどの治療有効量の抗コネキシンポリヌクレオチドを含む。
一態様では、本発明は、癒着(例えば、外科的および二次外科的癒着)を予防または治療するためのキットを提供する。
水溶液は、約4000のポリオキシプロピレン疎水性ベース平均分子量と、約11,500の総平均分子量とを有し、コポリマーの総重量の約70重量%の量のオキシエチレン基を含むポリエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーで作製される。このコポリマーは、商標PLUFONIC(登録商標)F−127の下でBASF Corporation、Parsippany、NJにより販売される。
以下の試験手法を、手術による傷害を受けたラットに対する上記の実施例1の溶液または抗コネキシンポリヌクレオチドを含む実施例1の溶液または他の製剤の影響を決定するために用いる。300〜400グラムの体重の22匹の雌のSprague−Dawleyラットにペントバルビタールナトリウム(体重1キログラムあたり30ミリグラム)を腹側の腹壁の左腰領域から腹腔内投与することにより麻酔をかける。その後、腹部表面をポビドンヨード溶液で洗浄し、剃毛した後に、5センチメートルの縦方向正中線切開により開腹する。各子宮角の1センチメートルの区画の漿膜をはがし、壁側腹膜の向かい合う1平方センチメートルを、その下にある筋肉層を含めて切除する。止血はしなくてよい。
0=癒着は観察されない。
1=手術による傷害領域の25%での癒着。
2=手術による傷害領域の50%での癒着。
3=手術による傷害領域の100%での癒着。
0.0=分離に対する抵抗なし。
0.5=癒着を断裂させるのに中程度の分離力が要求される。
1.0=分離のために強い力または切断が必要。
A.キトサンフィルムの調製
5gのキトサン塩酸塩(20%のアセチル化度、Pronova)を、2%酢酸溶液(0.5L、1%v/w)に溶解する。溶液を、滅菌を目的として、125℃にて1時間オートクレーブにかける。冷却の後に、フィルムをペトリ皿の中で、この場合は20mLの溶液を用いて作る。次いで、フィルムを室温にて乾燥させ、リン酸ナトリウムバッファー0.2M、pH9.0を皿に加えることにより中和する。フィルムをこのバッファー中で室温にて2〜4時間放置し、次いで、蒸留水で3〜4回洗浄し、再び乾燥させる。
5gのキトサン塩酸塩(45%のアセチル化度、Pronova)を水(0.5L、1%v/w)に溶解する。溶液を、滅菌を目的として、125℃にて1時間オートクレーブにかける。冷却の後に、フィルムをペトリ皿の中で、この場合は20mLの溶液を用いて作る。次いで、フィルムを室温にて乾燥させ、リン酸ナトリウムバッファー0.2M、pH9.0を皿に加えることにより中和する。フィルムをこのバッファー中で室温にて2〜4時間放置し、次いで、蒸留水で3〜4回洗浄し、再び乾燥させる。
5gのキトサン塩酸塩(45%のアセチル化度、Pronova)を水(0.5L、1%v/w)に溶解する。溶液を、滅菌を目的として、125℃にて1時間オートクレーブにかける。冷却の後に、フィルムをペトリ皿の中で、この場合は20mLの溶液を用いて作る。次いで、フィルムを室温にて乾燥させ、抗コネキシン試験ポリヌクレオチドの溶液(例えば0.5Lの水中に125g)を加える。室温にて3時間後、フィルムを2×0.5Lの水ですすぎ、乾燥させる。
実施例3のようにして調製したフィルムを、以下の動物モデルにおいて抗癒着膜として用いる。ラットの腹壁を開き、矢状線の両側に外科的様式で約12×10mmの創傷を作る。一方の欠損を、約18×15mmの小片の実施例3のフィルムで覆い、他方の欠損は覆わずに放置する。膜を、Dexon(登録商標)7−0を用いて、縫合線が腹腔に曝露されないような様式で縫合する。
実施例3Cに従って形成されたフィルムを、以下の動物モデルにおいて抗癒着膜として用いる。
上記の実施例3Cに記載されるようにしてキトサン抗コネキシンポリヌクレオチドから調製したフィルムを、上記のように壁側腹壁上に作製した創傷(10×12mm、深さ1mm)を覆うように配置する。同じ創傷を腹壁の反対側に作製し、実施例3AまたはBに記載されるキトサンフィルムで覆う。癒着形成の発生を2週間後に評価する。フィルムの光学顕微鏡検査を用いて、中皮様細胞が覆う範囲、およびフィルムと傷つけた腹壁組織との間の界面での炎症性細胞の浸潤を含めて創傷の治癒を評価する。
それぞれ175〜225グラムの体重の雌のSprague Dawleyラットをこの研究で用いる。ラットを、手術の前に少なくとも2日間隔離する。ラットを、12:12時間の明暗サイクルで飼育器中にて飼育する。食物および水は、手術直後の期間以外は自由に与える。
活性ポリヌクレオチド単独または抗癒着ポリヌクレオチドとの組合せの、腹膜手術後の癒着形成の低減(redaction)における有効性を評価または定量化するために、いくつかの研究を行う。2つのモデル系を用いる:側壁癒着モデルおよび子宮角モデル。これらのモデル両方を用いて得られた結果と、癒着予防における有用性との間の明確な相関がINTERCEED(TC7)で実証されており、これについては、臨床上の明確な有効性が示されており、婦人科手術における癒着予防についてのFDA承認が得られている。
腹膜側壁モデルにおいて、ウサギに1.2mg/kgのアセチルプロマジンを用いて予備麻酔をかけ、55mg/kgのケタミン塩酸塩および5mg/kgキシラジンの混合物を用いて筋肉内麻酔をかける。滅菌手術の準備の後に、正中線開腹術を行う。腹膜および腹横筋の3×5cmの領域を、右側方腹壁にて除去する。盲腸を体外に出し、指で圧力を加えて、全ての盲腸表面にわたって漿膜下出血を創出する。次いで、盲腸をその正常な解剖学的位置に戻す。抗コネキシンポリヌクレオチド、または試験されるその組成物を、Alzetミニ浸透圧ポンプ(Alza Corporation、Palo Alto、Calif.、USA)に入れて、術後休止期にわたって分子の連続的な放出を可能にする。Alzetミニ浸透圧ポンプは、皮下空間に配置し、送達チューブはポンプと側壁の傷害部位とを連結する。対照ウサギのポンプ中にはビークルを入れる。腹壁および皮膚を、標準化された様式で閉じる。
0=癒着なし
1=軽度、容易に剥離可能な癒着
2=中等度の癒着;剥離可能でない、器官を引き裂かない
3=密な癒着;剥離可能でない、除去する際に引き裂く。
さらなる実験において、ウサギ子宮角モデルを用いる。このモデルは、手術後にウサギにおいて重篤な癒着を引き起こすことが以前に示されている[Nishimura, K.ら、「The Use of Ibuprofen for the Prevention of Postoperative Adhesions in Rabbits」、Am. J. Med.、77巻、102〜106頁(1984年)。ウサギに麻酔をかけ(130mg/kgケタミンおよび20mg/kgアセチルプロマジン、筋肉内)、滅菌手術の準備をする。正中線開腹術を行い、両方の子宮角に、点状出血が生じるまでガーゼで漿膜表面を擦ることにより手術による外傷を与える。副行血液供給を除去することにより、両方の子宮角の虚血を誘導する。いくつかの研究において、物質を、上記のようなAlzetミニ浸透圧ポンプおよびチューブを介して傷害部位に送達する。その他の研究においては、試験化合物の一部分を手術の最後に傷害部位に適用し、残りの物質を閉じる前に切開部位を通して適用する。対照は、手術対照およびビークル対照を含む。腹壁および皮膚を、標準化された様式で閉じる。
癒着を軽減するための、抗コネキシンポリヌクレオチド装填PCLフィルムの使用を、ウサギ子宮角モデルで調べる。
ウサギ子宮角モデルを、止血を行って、Wisemanら、1992年(Journal of Reproductive Medicine、37巻:766〜770頁)に実質的に記載されるようにして行う。雌のニュージーランドホワイトウサギに麻酔をかけ、皮膚および腹壁を通して正中線切開を行う。両方の子宮角を探して体外に出す。フレンチカテーテルスケールを用いて、それぞれの子宮角の直径を測定して記録する。フレンチスケールでサイズ8〜16(境界を含む)の子宮角を有するウサギのみを用いる。第10号外科用メスを用いて、子宮角分岐部からおよそ1cmの、5cmの長さのそれぞれの子宮角を片側について40回、点状出血が生じるまで掻爬する。止血は、タンポン挿入により達成する。
癒着に含まれるそれぞれの子宮角の全長(cm)を判断して記録する。
癒着を、0(なし)、1.0(フィルム状癒着)および2.0(強固、鋭い剥離を必要とする)として採点する。
子宮回旋の程度を、以下のスケールに従って記録する。
回旋なし:明確に識別される癒着したかまたは癒着していない子宮角のまっすぐな長さ。部分的に回旋:子宮角は癒着し、子宮角長の50%〜75%が、まっすぐな部分の識別を妨げるようにもつれている。
完全に回旋:子宮角が完全にもつれているので、子宮の解剖学的分析が不可能である。
5週齢の雌のハムスター(1群あたり10匹のハムスター)に、ペントバルビタールナトリウム(50mg/kg)を腹腔内投与することにより麻酔をかけ、腹部領域での正中線切開の後に、子宮を綿棒でこする。その後、試験ポリヌクレオチド(例えば、1〜50×10−4〜10−6モル/L)の食塩水溶液1mLを腹腔内に滴下し、次いで切開部位を縫合した。一方、対照として、食塩水のみを滴下し、同様の処置を続ける。
0:癒着なし
1:非常に弱い癒着(容易に剥離可能なフィルム様の癒着)
2:限定的な癒着(1点のみで剥離が困難な強い癒着)
3:広範囲の癒着(いくつかの点で剥離が困難な強い癒着)
4:非常に強い癒着(剥離不可能な非常に強い癒着)。
6週齢のSDラットを、ペントバルビタール麻酔(70mg/kg、筋肉内注射)の下で、下腹部領域での正中線切開に付し、切開部から盲腸を取り出す。盲腸の漿膜の2つの部分(それぞれ約2cm2)を綿棒で100回、点状出血が生じるまで擦り、その後、100μLのエタノールを滴下する。盲腸を腹腔に再び配置し、次いで、試験抗コネキシンポリヌクレオチドの2mLリン酸緩衝食塩水(以下、PBSと短縮する、pH7.4)溶液を腹腔内に滴下し、次いで切開部を縫合する。それぞれの試験ポリヌクレオチド溶液の濃度は所望されるとおりである。対照群において、PBSのみを滴下し、同様の処置を続ける。それぞれの群は11または12匹のラットを有する。手術の1週間後に、動物を安楽死させ、腹部を再切開し、盲腸の癒着状態を、癒着強度および癒着面積を指標として用いる癒着点数に従って評価する。点数の値を、以下の5段階の点数に従って決定する。この関係において、癒着領域(%)は、擦った領域の面積に対する癒着部分の合計面積のパーセンテージとして決定する。
0:癒着なし
1:一部分(癒着領域の25%未満)のみに限定された容易に剥離可能な癒着
2:広範囲にわたる(癒着領域の25%以上)容易に剥離可能な癒着、または剥離が困難な一部分のみに限定された癒着(癒着領域の25%未満)
3:広範囲にわたる(癒着領域の25%以上)剥離が困難な癒着
4:剥離が不可能な癒着、または剥離の際に漿膜の傷害を伴う癒着。
ビーグル犬に麻酔をかけ、その両目の結膜をそれぞれ、実体顕微鏡の下で10mm×5mmのサイズではがす。その時に、腱は無傷のまま結膜側に残し、強膜側には残さない。抗コネキシン試験ポリヌクレオチドの食塩水溶液に浸漬したスポンジを、切開部位に3分間置き、切開部に10−0ナイロン糸の一針を施す。試験ポリヌクレオチド溶液の濃度は所望されるとおりであり、ビークルまたは食塩水を対照群に用いる(1群あたり6匹のイヌ)。
0:癒着なし
1:非常に弱い癒着(容易に剥離可能なフィルム様の癒着)
2:限定的な癒着(1点のみで剥離が困難な強い癒着)
3:広範囲の癒着(いくつかの点で剥離が困難な強い癒着)
4:非常に強い癒着(剥離不可能な非常に強い癒着)。
抗コネキシン剤は、好都合には、本発明の方法による投与に適する形態に調合される。
本発明の方法による使用のための製剤を、下記の割合で化合物を混合することによって調製する。好ましい一実施形態において、抗コネキシン剤は、抗コネキシンポリヌクレオチドである。別の実施形態において、抗コネキシンポリヌクレオチドは、アンチセンスオリゴヌクレオチド、例えば、配列番号1のアンチセンスオリゴヌクレオチドである。
以下の材料で構成されている(%w/w)−リン酸塩緩衝化食塩水中抗のコネキシン剤(0.47%);メチルパラベン(0.17%);プロピルパラベン(0.03%);プロピレングリコール(1.5%);HPMC(1.5%);および10mMリン酸緩衝液(96.33%)。製剤は、pH約6.74および浸透圧モル濃度244の透明なゲルである。
以下の材料で構成されている(%w/w)−リン酸塩緩衝化食塩水中の抗コネキシン剤(0.47%);メチルパラベン(0.17%);プロピルパラベン(0.03%);プロピレングリコール(1.5%);HPMC(1.5%);0.5%BAC(0.1%);および10mMリン酸緩衝液(96.23%)。製剤は、pH約6.65および浸透圧モル濃度230の透明なゲルである。
以下の材料で構成されている(%w/w)−リン酸塩緩衝化食塩水中の抗コネキシン剤(0.47%);メチルパラベン(0.17%);プロピルパラベン(0.03%);プロピレングリコール(1.5%);HPMC(1.5%);ポリクオタニウム10(0.5%);ポロキサマー188(0.1%);および10mMリン酸緩衝液(95.73%)。製剤は、pH約6.59および浸透圧モル濃度233のやや濁ったゲルである。
以下の材料で構成されている(%w/w)−リン酸塩緩衝化食塩水中の抗コネキシン剤(0.47%);メチルパラベン(0.17%);プロピルパラベン(0.03%);プロピレングリコール(1.5%);HPMC(1.5%);SLES(0.5%);および10mMリン酸緩衝液(95.83%)。製剤は、pH約6.8および浸透圧モル濃度246の透明なゲルである。
以下の材料で構成されている(%w/w)−リン酸塩緩衝化食塩水中の抗コネキシン剤(0.47%);メチルパラベン(0.17%);プロピルパラベン(0.03%);プロピレングリコール(1.5%);HPMC(1.5%);ポロキサマー188(0.1%);25Kポリエチレンイミン(0.075%);および10mMリン酸緩衝液(96.155%)。製剤は、pH約7.8および浸透圧モル濃度249の濁ったゲルである。
以下の材料で構成されている(%w/w)−リン酸塩緩衝化食塩水中の抗コネキシン剤(0.47%);メチルパラベン(0.17%);プロピルパラベン(0.03%);プロピレングリコール(1.5%);HPMC(1.5%);ヒアルロン酸ナトリウム(0.1%);および10mMリン酸緩衝液(96.23%)。製剤は、pH約6.88および浸透圧モル濃度289の透明なゲルである。
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