JP2015067563A

JP2015067563A - 経口組成物

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Publication number: JP2015067563A
Application number: JP2013201961A
Authority: JP
Inventors: 賢輔立木; Kensuke Tachiki
Original assignee: Kobayashi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kobayashi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2013-09-27
Filing date: 2013-09-27
Publication date: 2015-04-13
Anticipated expiration: 2033-09-27
Also published as: JP6153436B2

Abstract

【課題】風味がマスキングされ、及び／または、経時的変化が抑制されてなるセイヨウヤナギエキス末含有経口組成物を提供する。
【解決手段】ボスウェリア酸、グルコサミン若しくはその塩、及びセイヨウヤナギエキス末を含有し、ボスウェリア酸とグルコサミン若しくはその塩の複合物がセイヨウヤナギエキス末の表面に付着した状態で存在することを特徴とする。
【選択図】なし

Description

本発明は、風味がマスキングされ、及び／または、経時的変化が抑制されてなるセイヨウヤナギエキス末含有経口組成物に関する。また本発明は、セイヨウヤナギエキス末そのものと比較して流動性が向上してなるセイヨウヤナギエキス末含有経口組成物に関する。

セイヨウヤナギエキスはヤナギの葉や樹皮などを煎じて得るエキスである。古来ギリシアにおいて、セイヨウヤナギエキスは鎮痛成分として、通風や陣痛などの疼痛に利用されてきた。セイヨウヤナギエキスの有効成分のサリシンは、アスピリンと化学構造が類似するため、セイヨウヤナギエキスには、アスピリンと同様に解熱鎮痛作用があると言われている。特に、サリシンはアスピリンのような即効性はないが、アスピリンの重大な副作用である胃障害を生じないことが分かっている。このため、いまでも欧米を中心に、偏頭痛や腰痛などの対処法としてセイヨウヤナギエキスが服用されている（以上、非特許文献１参照）。

しかしながら、セイヨウヤナギエキスには特有の強い苦味と匂いがあるため、継続的に服用するには苦痛を伴う。また、セイヨウヤナギエキスは経時的に変化して変色や固結などを生じることから、これを含む製品は、その製造及び流通など、取扱いが非常に難しい。

このため、これまで、セイヨウヤナギエキスの苦味や匂いをマスキングするため、甘味料などの強い味の添加物を加えて特有の苦味を相殺して抑制する方法が多々試みられている。しかしながら、味が濃くなる、及びコストが上がるなどのデメリットがあり、添加物配合によるマスキング方法は必ずしも有用な解決策ではない。

一方、グルコサミンは動物の皮膚、骨、及び軟骨など様々な組織に含まれている成分である。近年では、軟骨の減少による膝関節痛に、グルコサミンの服用が有効であることが報告されている（非特許文献２等参照）。

また、ボスウェリア酸は、西アジアを中心に自生しているカンラン科の落葉高木であるボスウェリアセラータの樹脂から抽出精製した成分である。インドの伝統医薬であるアーユルヴェーダでは鎮痛成分として古くから使用されている。また抗炎症作用があることも知られている（非特許文献３、及び特許文献１等参照）。

特表２０１２−５０２９０１号公報

B. Meierら、「薬用ハーブの機能性とその利用についてXII 西洋ヤナギ樹脂（Willow Bark）鎮痛剤および抗リウマチ薬としての利用−復活するのか？」、食品と開発 VOL.36、NO.12、pp.52-56、2001 梶本修身ら、「変形性膝関節症に対するグルコサミン塩酸塩の治療効果」、日本臨床栄養学会雑誌、20(1)：41-47、1998、 G.B.SINGH et al., 「Pharmacology of an extract of salai suggal ex-Boswellia serrata, a new non-steroidal anti-inflammatory agent」, Agent and Actions, vol. 18, 3/4 , pp. 407-412, 1986

本発明は、セイヨウヤナギエキス特有の苦味や匂い（風味）がマスキングされてなるセイヨウヤナギエキス末含有経口組成物を提供することを目的とする。また本発明は、セイヨウヤナギエキスの経時的変化（変色及び／または固結）が抑制されてなるセイヨウヤナギエキス末含有経口組成物を提供することを目的とする。さらに本発明は、苦味や匂い（風味）及び／または経時的変化が抑制されてなる、セイヨウヤナギエキス末含有経口組成物を製造する方法、言い換えると、セイヨウヤナギエキス末について苦味や匂い（風味）及び／または経時的変化を抑制するための方法を提供することを目的とする。

本発明者は、上記課題を解決すべく、鋭意検討していたところ、セイヨウヤナギエキス末の表面にグルコサミン若しくはその塩とボスウェリア酸の複合物を付着させてセイヨウヤナギエキス末の表面を覆うことで、セイヨウヤナギエキスに特有の苦味や匂いが有意にマスキングできることを見出した。また当該方法で得られるセイヨウヤナギエキス末含有組成物は、セイヨウヤナギエキス末に認められる経時的変色や固結が有意に抑制されており、当該方法が、風味のマスキングだけでなく、セイヨウヤナギエキス末の経時的変化（変色及び／または固結）を有意に抑制するうえで有効であることを見出した。さらに、当該方法で得られた組成物は、原料のセイヨウヤナギエキス末と比較して、流動性も大きく向上しており、顆粒剤として、または錠剤を調製するための原料として有用であることも判明した。

本発明はこれらの知見に基づいて完成したものであり、下記の実施形態を包含するものである。

（Ｉ）セイヨウヤナギエキス末を含有する経口組成物
（Ｉ−１）ボスウェリア酸、グルコサミン若しくはその塩、及びセイヨウヤナギエキス末を含有する経口組成物であって、ボスウェリア酸とグルコサミン若しくはその塩の複合物がセイヨウヤナギエキス末の表面に付着した状態で存在することを特徴とする、経口組成物。
（Ｉ−２）上記複合物が、ボスウェリア酸１重量部に対してグルコサミン若しくはその塩（総量）を０．５〜１００重量部の割合で含むものである、（Ｉ−１）に記載する経口組成物。
（Ｉ−３）セイヨウヤナギエキス末１重量部に対して、ボスウェリア酸０．５〜１重量部及びグルコサミン若しくはその塩（総量）を０．５〜１００重量部、好ましくは１〜５０重量部、より好ましくは１〜２０重量部の割合で含む、（Ｉ−１）または（Ｉ−２）に記載する経口組成物。
（Ｉ−４）顆粒剤状、錠剤状または丸剤状の造粒形態を有する（Ｉ−１）乃至（Ｉ−３）のいずれかに記載する経口組成物。

（ＩＩ）セイヨウヤナギエキス末を含有する経口組成物の製造方法
（ＩＩ−１）ボスウェリア酸およびグルコサミン若しくはその塩を粉体混合してボスウェリア酸とグルコサミンの複合物を調製し、これにセイヨウヤナギエキス末を混合して造粒及び整粒する工程を有する経口組成物の製造方法。
（ＩＩ−２）乾式造粒法または湿式造粒法である、（ＩＩ−１）に記載する製造方法。

（ＩＩＩ）セイヨウヤナギエキス末の風味マスキング及び／又は経時的変化を抑制する方法
（ＩＩＩ−１）ボスウェリア酸およびグルコサミン若しくはその塩を粉体混合してボスウェリア酸とグルコサミンの複合物を調製し、これにセイヨウヤナギエキス末を混合して造粒及び整粒する工程を有する、セイヨウヤナギエキス末の風味マスキング及び／又は経時的変化を抑制する方法。
（ＩＩＩ−２）上記複合物が、ボスウェリア酸１重量部に対してグルコサミン若しくはその塩（総量）を０．５〜１００重量部の割合で含むものである、（ＩＩＩ−１）に記載する方法。
（ＩＩＩ−３）セイヨウヤナギエキス末１重量部に対して、ボスウェリア酸０．５〜１重量部及びグルコサミン若しくはその塩を０．５〜１００重量部、好ましくは１〜５０重量部、より好ましくは１〜２０重量部の割合になるように調製することを特徴とする、（ＩＩＩ−１）または（ＩＩＩ−２）に記載する方法。

（ＩＶ）セイヨウヤナギエキス末の流動性向上方法
（ＩＶ−１）ボスウェリア酸およびグルコサミンを粉体混合してボスウェリア酸とグルコサミン若しくはその塩の複合物を調製し、これにセイヨウヤナギエキス末を混合して造粒及び整粒する工程を有する、セイヨウヤナギエキス末の流動性向上方法。
（ＩＶ−２）上記複合物が、ボスウェリア酸１重量部に対してグルコサミン若しくはその塩（総量）を０．５〜１００重量部の割合で含むものである、（ＩＶ−１）に記載する方法。
（ＩＶ−３）セイヨウヤナギエキス末１重量部に対して、ボスウェリア酸０．５〜１重量部及びグルコサミン若しくはその塩（総量）を０．５〜１００重量部、好ましくは１〜５０重量部、より好ましくは１〜２０重量部の割合になるように調製することを特徴とする、（ＩＶ−１）または（ＩＶ−２）に記載する方法。

本発明の経口組成物は、セイヨウヤナギエキス特有の苦味や匂い（風味）が有意にマスキングされてなるため、セイヨウヤナギエキスの風味を気にすることなく、セイヨウヤナギエキス末を含む製品を製造販売することができる。また、本発明の経口組成物は、セイヨウヤナギエキス末の経時的変化（変色または固結）が有意に抑制されてなるため、セイヨウヤナギエキス末を含みながらも安定した性状（色や形状）の製品を製造販売することができる。

さらに本発明の方法によれば、セイヨウヤナギエキス末の流動性を、原料のセイヨウヤナギエキス末と比較して有意に向上させてなる顆粒状のセイヨウヤナギエキス末含有組成物を得ることができる。かかるセイヨウヤナギエキス末含有組成物は、顆粒剤として、また錠剤調製のための原料として有効に使用することができる。

下記に示す各成分及び組成物を顕微鏡（ＶＨＸ−Ｄ５１０、株式会社キーエンス）で観察した画像を示す。（Ａ）セイヨウヤナギエキス末（レンズ倍率Ｚ５０×２００）（Ｂ）ボスウェリア酸の粉末（レンズ倍率Ｚ５０×５０）（Ｃ）グルコサミンの粉末（レンズ倍率Ｚ５０×２００）。下記に示す各成分及び組成物を顕微鏡（ＶＨＸ−Ｄ５１０、株式会社キーエンス）で観察した画像を示す。（Ａ）ボスウェリア酸とグルコサミンの粉体混合物（レンズ倍率Ｚ５０×１５０）（Ｂ）セイヨウヤナギエキス末と、ボスウェリア酸及びグルコサミンの粉体混合物との混合物（レンズ倍率Ｚ５０×２５０）（Ｃ）セイヨウヤナギエキス末とグルタミンの粉体混合物（レンズ倍率Ｚ５０×２５０）（Ｄ）セイヨウヤナギエキス末とボスウェリア酸の粉体混合物（レンズ倍率Ｚ５０×２５０）。

（１）ボスウェリア酸
ボスウェリア酸は、前述するように、西アジア（特にインド）を中心に自生しているカンラン科の落葉高木であるボスウェリアセラータ（Boswellia Serrate）の樹脂から抽出精製した成分である。ボスウェリアセラータの樹脂には、６種類のボスウェリア酸が含まれていることが知られている。本発明が対象とするボスウェリア酸には、これら６種類のボスウェリア酸が含まれ、具体的には、α−ボスウェリア酸、β−ボスウェリア酸、１１−ケト−β−ボスウェリア酸、３−Ｏ−アセチル−１１−ケト−β−ボスウェリア酸、３−Ｏ−アセチル−α−ボスウェリア酸、及び３−Ｏ−アセチル−β−ボスウェリア酸を挙げることができる。好ましくはβ−ボスウェリア酸である。なお、これらは１種単独で使用してもよいし、また２種以上を任意に組み合わせて使用することもできる。

本発明で用いるボスウェリア酸は、ボスウェリア酸１００％からなる純品であってもよいし、またボスウェリア酸を含むものであれば不純物であってもよい。かかる不純物としては、上記ボスウェリア酸を含むボスウェリアセラータの樹脂の抽出物及びその粗精製物を挙げることができる。なお、ボスウェリア酸を高含量含む粉末製品、並びにボスウェリアセラータの樹脂抽出製品（３７．５〜６５％程度のボスウェリア酸を含む）は、商業的に入手することができる。例えば前者は日本新薬株式会社及び株式会社ティーエストレーディングから、後者は株式会社モナから入手することが可能である。

本発明で使用されるボスウェリア酸（純品、及びボスウェリアセラータ樹脂の抽出物を含む）は、粉末形態を有することが好ましい。粉末の平均粒径としては、通常１〜２０μｍを挙げることができる。なお、ここでいう平均粒径は、篩にて測定される平均粒径を意味する。

（２）グルコサミンまたはその塩
グルコサミンは、グルコースの一部の水酸基がアミノ基に置換された分子量１８０のアミノ酸であり、動物の皮膚、骨、軟骨、及びエビやカニ等の甲殻類の殻など、様々な組織に含まれている。本発明で使用するグルコサミンは、その由来や製造方法によって特に制限されるものではない。例えば、本発明が対象とするグルコサミンには、植物を原料として発酵により製造される発酵グルコサミンも含まれる。また、本発明が対象とするグルコサミンには、Ｎ-アセチルグルコサミンも含まれる。

なお、本発明においてグルコサミンは、塩の形態で使用することもできる。ここで塩とは、薬学的に許容される塩であればよく、具体的にはグルコサミンの塩酸塩や硫酸塩など、グルコサミンの無機酸を挙げることができる。好ましくは、グルコサミン、またはグルコサミンの塩酸塩や硫酸塩である。

本発明で用いるグルコサミン若しくはその塩（以下、「グルコサミン類」と総称する。）は、グルコサミン類１００％からなる純品であってもよいが、これらを含むものであれば不純物であってもよい。かかる不純物としては、エビやカニ等の甲殻類の殻から製造されるグルコサミン類の粗精製物を挙げることができる。グルコサミン類は、商業的に入手することができ、例えばグルコサミン酸若しくはその塩（塩酸塩）はプロテインケミカル株式会社、甲陽ケミカル株式会社から、Ｎ−アセチルグルコサミンは焼津水産化学工業株式会社から、さらに発酵グルコサミンは協和発酵バイオ株式会社などから入手することができる。

本発明で使用されるグルコサミン類は、粉末形態を有することが好ましい。粉末の平均粒径としては、通常１〜３００μｍを挙げることができる。なお、ここでいう平均粒径は、篩にて測定される平均粒径を意味する。

（３）セイヨウヤナギエキス末
セイヨウヤナギエキスは、ヤナギの葉や樹皮などを煎じて調製されるエキスである。本発明が対象とするセイヨウヤナギエキスは、有効成分であるサリシンを含むものであればよく、使用するヤナギの種類やその製法（抽出方法など）を特に制限するものではない。通常、原料として使用するヤナギとして、ヤナギ科ヤナギ属（Salix）のSalix daphnoides, Salix purpurea, 及びSalix fragilisのほか、乾燥生薬の総サリシン含量が１.５重量％以上である他の品種を用いることができる。

セイヨウヤナギエキス末として、好ましくは総サリシン含量が１０重量％以上のものが好ましく、より好ましくは総サリシン含量が１５重量％以上のものである。かかるセイヨウヤナギエキス末は商業的に入手することができ、例えばインデナジャパン株式会社を挙げることができる。

本発明で使用されるセイヨウヤナギエキス末は、その平均粒径として、通常１〜２００μｍを挙げることができる。なお、ここでいう平均粒径は、篩にて測定される平均粒径を意味する。

（４）本発明の経口組成物
本発明の経口組成物は、前述する３成分を含むものである。より詳細には、セイヨウヤナギエキス末の表面にグルコサミン類とボスウェリア酸との複合物（以下、「ＧＢ複合物」と称する）が付着した状態で、これらの３成分を含むものである。本発明の経口組成物におけるＧＢ複合物の存在状態は、セイヨウヤナギエキス末の表面に付着していればよく、制限されないものの、好ましくはセイヨウヤナギエキス末の表面の周囲全体に付着してなる状態であり、より好ましくはセイヨウヤナギエキス末の表面が見えなくなる程度までセイヨウヤナギエキス末の表面周囲全体に満遍なく付着してなる状態である。

ＧＢ複合物は、グルコサミン類とボスウェリア酸とが互いに付着した混合物（造粒物）であり、グルコサミン類の表面にボスウェリア酸が付着してなる形態を有している。その付着の態様は、特に制限されず、グルコサミン類の表面の一部に部分的またはまだらに付着していてもよいし、また表面周囲の全体に満遍なく付着していてもよい。当該ＧＢ複合物は、グルコサミン類とボスウェリア酸を粉体混合することで調製することができる。ＧＢ複合物は、特に限定されないが、通常１重量部のボスウェリア酸（粉体）と０．５〜１００重量部、好ましくは１〜５０重量部、より好ましくは１〜２０重量部のグルコサミン類（粉体）とを、乾式造粒または湿式造粒することにより得ることができる。

当該ＧＢ複合物を、セイヨウヤナギエキス末の表面に、セイヨウヤナギエキス末１重量部あたり１〜１２０重量部、好ましくは１〜５５重量部、より好ましくは１〜２５重量部となるような割合で付着させることで、セイヨウヤナギエキス末そのものと比較して流動性が向上した、つまり流動性が良好なセイヨウヤナギエキス末含有組成物（造粒物、特に顆粒状物）を調製することができる。当該組成物は、セイヨウヤナギエキス末の風味（苦味及び匂い）及び経時的変化（変色または固結）が抑制された顆粒状の製剤として提供することができるし、またこれをさらに成型することで、同効果（風味と経時的変化の抑制）を有する丸剤または錠剤などとしても提供することができる。

本発明の経口組成物は、その調製にあたり、まずボスウェリア酸（粉体）とグルコサミン類（粉体）とを粉末混合して、グルコサミン類の表面にボスウェリア酸が付着してなる形態を有するＧＢ複合物を調製する。斯くして調製するＧＢ複合物を、次いでセイヨウヤナギエキス末と混合し、周知の方法（乾式造粒法、湿式造粒法等）によって造粒することで調製することができる。

ここで、ＧＢ複合物とセイヨウヤナギエキス末（粉末）とを粉体混合する方法として、特に制限されないが、乾式造粒法であれば、拡散混合法や移動混合法などを挙げることができ、湿式造粒法であれば、押し出し造粒法、撹拌造粒法、流動層造粒法、転動造粒法、噴霧造粒法などを挙げることができる。造粒後は軽く粉砕したり篩分けすることで整粒（調粒）することができる。整粒にあたり使用する篩の開き目は、調製する顆粒の所望の大きさに応じて適宜選択することができるが、通常１〜１０ｍｍ、好ましくは３〜８ｍｍ、より好ましくは４〜５ｍｍを例示することができる。

本発明の経口組成物においては、セイヨウヤナギエキス末、グルコサミン類およびボスウェリア酸に加えて、アミノ酸、ビタミン類、無機塩類等の他の成分を含有させてもよい。これらの成分は、本発明の経口組成物を調製後に配合させるのが好ましいが、セイヨウヤナギエキス末の表面にＧＢ複合物が付着することを阻害しない限り、製造工程のどの段階で配合してもよい。

本発明の経口組成物は、経口摂取されるものであれば、とくにその態様は限定されないが、例えば、例えば食品組成物、医薬組成物等が挙げられる。

（食品組成物）
本発明の経口組成物を食品組成物とすれば、セイヨウヤナギエキス末の風味がマスキングされ、及び／または、経時的変化が抑制することができ、より長期に亘って保存等が可能となるなど、高い品質安定性を保持させることができる。また、本発明の経口組成物を摂取することによって、セイヨウヤナギエキス末が有する鎮痛効果、及び消炎（抗炎症）効果、ならびに、グルコサミン類やボスウェリア酸の作用効果から、関節症や関節リウマチ症への効果が期待できる。

本発明の経口組成物を食品組成物とする場合、上述した本発明の組成物をそのまま食品組成物としてもよく、通常、食品の分野において許容される担体や添加剤と共に様々な食品の形態に調製してもよい。食品組成物中のセイヨウヤナギエキス末、グルコサミン類およびボスウェリア酸の含有量も、前述する本発明の経口組成物に準じて適宜設定することができる。

食品の形態は、特に限定されることは無いが、例えば、菓子類、パン類等の各種食品等が挙げられる。なお、これらの各種食品は、セイヨウヤナギエキス末の表面にＧＢ複合物が付着してなる形態を有する造粒物を、他の成分とともに配合し、各種食品の製造に使用される慣用方法に従って製造することができる。

本発明の食品組成物は、上記の食品のほかに、健康食品（栄養機能食品、特定保健用食品等）、サプリメント、病者用食品等の機能性食品として調製することもできる。このような食品として調製する場合は、継続的な摂取が行いやすいように、例えば顆粒、タブレット、カプセル、錠剤（チュアブル剤等を含む）等の形態で調製することが望ましい。本発明の効果を最大限に発揮できる点から、なかでも顆粒剤、錠剤の形態が好ましいが、特にこれに限定されるものではない。

上述の形態に調製した食品組成物も、上述した食品の分野で許容される担体を用いて、常法に従って適宜調製することができる。また、他の形態に調製する場合であっても、従来の方法に従えばよく、その製造方法は、本発明の効果を損なわないものであれば特に限定されず、各用途で当業者によって使用されている方法に従えばよい。

なお、特定保健用食品（条件付き特定保健用食品を含む）は、その包装容器等に、例えば、消炎鎮痛作用を付与する効果がある旨表示する等、食品の機能・効果を示すことが可能な食品である。

上述の食品、機能性食品等を調製するにあたり、通常用いられる補助的な原料や添加物と共に添加することができる。

本発明の食品組成物の１日当たりの摂取量は、特に限定はされないが、セイヨウヤナギエキス末の量に換算して、通常は１００〜１０００ｍｇ程度の摂取量とすればよい。このような摂取量は、１日に１〜数回で摂取することができ、効率的に有効量を摂取することができる。

（経口医薬組成物）
本発明の経口組成物を経口医薬組成物とすれば、セイヨウヤナギエキス末の風味がマスキングされ、及び／または、経時的変化が抑制することができ、より長期に亘って保存等が可能となるなど、高い品質安定性を保持させることができる。また、本発明の経口組成物を摂取することによって、セイヨウヤナギエキス末が有する鎮痛効果、及び消炎（抗炎症）効果、ならびに、グルコサミン類やボスウェリア酸の作用効果から、関節症や関節リウマチ症等の治療又は予防剤として働くことが期待できる。

ここで予防とは、疾病の発症を未然に防ぐことを意味し、具体的には、予め疾患の発症機序に作用して斯かる疾患の発症を防ぐこと、予め疾患の病変部に対して正常時又は寛解時を上回る機能を獲得させ、疾患の発症後に引き起こされる病変部の生理学的な損傷を軽減すること等に解することができる。

本発明の経口組成物を経口医薬組成物とする場合、上述した本発明の組成物をそのまま経口医薬組成物としてもよく、通常、医薬品の分野において許容される担体や添加剤と共に様々な剤型に調製してもよい。経口医薬組成物中のセイヨウヤナギエキス末、グルコサミン類およびボスウェリア酸の含有量も、前述する本発明の経口組成物に準じて適宜設定することができる。

本発明の経口医薬組成物の剤型は、特に制限されないが、例えば、散剤、錠剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤（軟カプセル剤又は硬カプセル剤）、トローチ、チュアブル錠等が挙げられる。また、薬効成分の放出性を制御した製剤形態を有するものであってもよい（例えば、速放性製剤、徐放性製剤等）。また、好ましくは錠剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤（軟カプセル剤又は硬カプセル剤）である。このような剤型を有する製剤は、当業界の慣用法に従って調製することができる。

経口医薬組成物は、上述の経口投与形態に製剤化するため、また、その安定化のために、薬学上経口投与に許容される各種の担体並びに添加剤を配合することもできる（例えば、日本薬局方、「医薬品添加物事典」（薬事日報社発行）等が参照できる。）。

また上記成分の他、本発明の効果が減殺されない範囲であれば、通常医薬品の添加物として許容される安定剤、分散剤、流動化剤、緩衝剤、湿潤剤、粘稠剤、防腐剤、ｐＨ調整剤、溶剤、溶解補助剤等の任意成分を所望に応じて添加することもできる。

上記の経口医薬組成物の投与量は、患者の年齢、性別、治療すべき症状の程度、及び投与方法により左右されるが、経口医薬組成物に含まれているセイヨウヤナギエキス末の量に換算して、成人に対する１日あたりの投与量が通常は１００〜１０００ｍｇ程度の摂取量とすればよい。この投与範囲であれば、１日に１〜数回に分けて投与することもできる。

本発明の経口医薬組成物は、より優れた予防又は治療効果を提供するために、公知の疾患に対する医薬品と併用することができる。

以下、実施例及び実験例に基づいて、本発明をより詳細に説明する。但し、これらの実施例及び実験例は、本発明を説明するための一例であり、本発明はこれらの実施例及び実験例によって何ら制限されるものではない。なお、下記の実施例において、特に言及しないかぎり、「％」は「重量％」を、「部」は「重量部」を、それぞれ意味する。

実施例１〜８及び比較例１〜３
原料として下記のものを用いて、後述する表１に記載する組成に従ってセイヨウヤナギエキス末を含有する顆粒を調製した。

［１］原料
（１）セイヨウヤナギエキス末：
セイヨウヤナギ乾燥エキス（サリシン１５％含有）製剤（粉末）、平均粒径１００μｍ
（２）グルコサミン：
グルコサミン１００％製剤（粉末）、平均粒径２００μｍ
（３）ボスウェリア酸：
ボスウェリア酸９０％含有製剤（粉末）、平均粒径１０μｍ。

なお、各原料を顕微鏡（ＶＨＸ−Ｄ５１０、株式会社キーエンス）で観察した画像を図１（Ａ：セイヨウヤナギエキス末（レンズ倍率Ｚ５０×２００）、Ｂ：ボスウェリア酸の粉末（レンズ倍率Ｚ５０×５０）、Ｃ：グルコサミンの粉末（レンズ倍率Ｚ５０×２００））に示す。

［２］製造方法
（1）乾式造粒法
（実施例１〜８）
表１に示す割合に応じて、グルコサミンおよびボスウェリア酸を拡散混合して造粒し、ＧＢ複合物を調製した。調製したＧＢ複合物にセイヨウヤナギエキスを加えて撹拌混合することにより造粒した（温度：２５℃、相対湿度６０％）。斯くして調製した造粒物を篩（開き目４〜５ｍｍ）に通し、顆粒状の組成物を得た。

（比較例２または３）
表１に示す割合に応じて、グルコサミンまたはボスウェリア酸に、セイヨウヤナギエキスを加えて撹拌混合により造粒した（温度：２５℃、相対湿度６０％）。斯くして調製した造粒物を篩（開き目４〜５ｍｍ）に通し、顆粒状の組成物を得た。

（2）湿式造粒法
（実施例１〜８）
表１に示す割合に応じて、グルコサミンおよびボスウェリア酸と水（総重量の５％の精製水）を加えて均一に混合して造粒し、次いで、得られた造粒物を水分が２％以下になるまで温風乾燥装置により乾燥し、篩（開き目４〜５ｍｍ）に通し、ＧＢ複合物を調製した。その後、調製したＧＢ複合物にセイヨウヤナギエキスと水（総重量の５％の精製水）を加えて均一に混合し、得られた造粒物を水分が２％以下になるまで温風乾燥装置により乾燥し、篩（開き目４〜５ｍｍ）に通し、顆粒状の組成物を得た（温度：２５℃、相対湿度６０％）。

（比較例２または３）
表１に示す割合に応じて、グルコサミンまたはボスウェリア酸に、セイヨウヤナギエキスと水（総重量の５％の精製水）を加えて均一に混合して造粒し、得られた造粒物を水分が２％以下になるまで温風乾燥装置により乾燥し、篩（開き目４〜５ｍｍ）に通し、顆粒状の組成物を得た（温度：２５℃、相対湿度６０％）。

なお、ボスウェリア酸とグルコサミンの粉体混合物、及びボスウェリア酸とグルコサミンの粉体混合物とセイヨウヤナギエキス末との混合物を顕微鏡（VHX-D510、株式会社キーエンス）で観察した画像を、それぞれ図２（Ａ）及び（Ｂ）に示す。また比較のため、セイヨウヤナギエキス末とグルタミンの粉体混合物、及びセイヨウヤナギエキス末とボスウェリア酸の粉体混合物を、同様に顕微鏡で観察した画像を、それぞれ図２（Ｃ）及び（Ｄ）に示す。

［３］物性評価
（１）風味（苦味、匂い）
風味（苦味、匂い）の官能試験はパネル１０名により行った。具体的には、各々調製した顆粒状の試料（実施例１〜８、比較例１〜３）３００ｍｇを、匂いを嗅いた後に、そのまま口に含んでもらい、次いで５０ｍｌの水を口内にいれ、２回ほどクチュクチュした後、水とともに吐き出してもらい、各試料の苦味と匂いを評価してもらった。なお、ブランクとして水だけを、またポジティブ・コントロールとしてセイヨウヤナギエキスそのものを、同様に口に含んで、水とともにクチュクチュして風味を評価した。

［評価基準］
セイヨウヤナギ特有の風味についてＶｉｓｕａｌＡｎａｌｏｇｕｅＳｃａｌｅ（以下、ＶＡＳと記載する）によって評価した。長さ１０ｃｍの黒い線（左端が「風味なし」、右端が「風味あり」）をモニター者に見せて、試料の風味がどの程度かをチェックを入れてもらった。左端からの距離を測定し、１０名のモニター者の平均値を算出した。０〜２．５ｃｍまでを「◎（風味なし）」、２．５ｃｍ〜５ｃｍを「○（やや風味なし）」、５ｃｍ〜７．５ｃｍを「△（やや風味あり）」、７．５ｃｍ〜１０ｃｍを「×（風味あり）」とした。

（２）経時的変化（変色、固結）
調製した試料（実施例１〜８、比較例１〜３）の経時的変化（変色、固結）は、パネル１０名による官能試験により評価した。

具体的には、調製した試料を、まず２５℃、相対湿度６０％の暗所条件下で２４時間放置した。次いで、モニター１０名に放置後の試料の状態（外観の色と形態）を、放置前（調製直後）の試料の状態（外観の色と形態）と肉眼対比してもらい、試料の経時的変化（変色及び固結）の有無を評価した。

［評価基準］
評価は、放置前の試料の外観と比較して、ＶｉｓｕａｌＡｎａｌｏｇｕｅＳｃａｌｅ（以下、ＶＡＳと記載する）によって評価した。長さ１０ｃｍの黒い線（左端が「試料に変化なし」、右端が「試料が変色及び／または固結あり」）をモニター者に見せて、試料の変化がどの程度かをチェックを入れてもらった。左端からの距離を測定し、１０名のモニター者の平均値を算出した。０〜２．５ｃｍまでを「◎（変化なし）」、２．５ｃｍ〜５ｃｍを「○（やや変化なし）」、５ｃｍ〜７．５ｃｍを「△（やや変化あり）」、７．５ｃｍ〜１０ｃｍを「×（変化あり）」とした。

（３）流動性
得られた試験サンプルの流動性を目視で確認した。５０ｍｌガラス瓶に各試験サンプルを１０ｇづつ入れ、瓶の傾きを変えることにより瓶内の粉体を移動させて、粉末（セイヨウヤナギエキス末）と比較し、瓶への付着性と飛散性が小さいものを「○」、同じ又は大きいものを「×」として評価した。

［４］物性評価結果
表１に上記で調製した顆粒状の試料（実施例１〜８および比較例１〜３）の組成を示す。また湿式造粒法で調製した顆粒状試料の物性評価結果を、併せて示す。

表１に示すようにボスウェリアとグルコサミンの粉体混合物（ＧＢ複合物）にセイヨウヤナギエキスを添加し、混合することで調製した、本発明の３種混合物（顆粒状試料）は、セイヨウヤナギエキスの風味（苦味、匂い）が有意にマスキングされ、また経時的変化（変色、固結）も抑制できていることが確認された（実施例１〜８）。さらに、本発明の３種混合物（顆粒状試料）（実施例１〜８）は、原料として使用したセイヨウヤナギエキス末の流動性と比較して、流動性も向上していることが確認された。このことから、本発明の３種混合物（顆粒状試料）は、顆粒剤としてそのまま使用しても、また打錠用の顆粒としても適しており、打錠して錠剤の形態に調製できることが確認された。

上記表１に示す結果から、ＧＢ複合物において、ボスウェリア酸１部に対して、グルコサミンが０．５〜１００部、好ましくは１〜５０部、より好ましくは１〜２０部であることが望ましく、また、セイヨウヤナギエキス１部に対して、ＧＢ複合物が１〜１２０部、好ましくは１〜５５部、より好ましくは１〜２５部であることが望ましいことが判明した。また、３成分の配合割合としては、セイヨウヤナギエキス１部に対して、ボスウェリア酸が０.５〜１部、グルコサミンが０.５〜１００部、好ましくは１〜５０部、より好ましくは１〜２０部であることが望ましいことが判明した。

なお、乾式造粒法で調製した顆粒状試料の物性も、上記よりもやや劣るものの、これに匹敵する結果が得られた。より詳細には、乾式造粒法で調製した顆粒状試料よりも、湿式造粒法により調製した顆粒状試料のほうが、セイヨウヤナギエキス末の表面により満遍なくグルコサミン及びボスウェリア酸の複合体が付着しており、セイヨウヤナギエキスの風味及び経時的変化の抑制効果が高かった。

比較例４
比較例２で得られた試料（セイヨウヤナギエキスとボスウェリア酸との２種混合物）に、さらにグルコサミンエキスを加え、混合して３種混合物を調製した。グルコサミンの配合量は、セイヨウヤナギとボスウェリア酸の混合物１部に対して、０．５部とした（セイヨウヤナギ：ボスウェリア酸：グルコサミン＝１：１：１、重量比）。

比較例２で得られた２種混合物は、ボスウェリア酸の表面にセイヨウヤナギエキスが付着している（セイヨウヤナギが表面に出ている）ため、グルコサミンが付着しにくかった。

この３種混合物を、上記に記載する物性評価に供して、各物性（風味、経時的変化、流動性）を評価した。その結果、比較例４の３種混合物は、流動性は比較的あるものの（評価：○）、経時的変化（変色・固結）は抑えられておらず（評価：×）、さらにセイヨウヤナギ特有の風味（苦味・匂い）もマスキングされていなかった（評価：×）。

比較例５
比較例３で得られた試料（セイヨウヤナギエキスとグルコサミンとの２種混合物）に、さらにボスウェリア酸を加え、混合して３種混合物を調製した。ボスウェリア酸の配合量は、セイヨウヤナギとグルコサミンの混合物１部に対して、０．５部とした（セイヨウヤナギ：ボスウェリア酸：グルコサミン＝１：１：１、重量比）。

比較例４で得られた２種混合物に、ボスウェリア酸を加えると、大多数が、グルコサミンの表面にボスウェリア酸が付着した複合物と、ボスウェリア酸の表面にセイヨウヤナギエキスが付着した複合物となり、セイヨウヤナギエキスの表面を効果的に覆うことはできなかった。

この３種混合物を、上記に記載する物性評価に供して、各物性（風味、経時的変化、流動性）を評価した。その結果、比較例５の３種混合物は、流動性はあるものの（評価：○）、経時的変化（変色、固結）は抑えられておらず（評価：×）、セイヨウヤナギ特有の風味（苦味、匂い）もマスキングされていなかった（評価：×）。

Claims

ボスウェリア酸、グルコサミン若しくはその塩、及びセイヨウヤナギエキス末を含有する経口組成物であって、ボスウェリア酸とグルコサミン若しくはその塩の複合物がセイヨウヤナギエキス末の表面に付着した状態で存在することを特徴とする、経口組成物。
上記複合物が、ボスウェリア酸１重量部に対してグルコサミン若しくはその塩（総量）を０．５〜１００重量部の割合で含むものである、請求項１に記載する経口組成物。
顆粒状、錠剤状または丸剤状の造粒形態を有する請求項１または２に記載する経口組成物。
ボスウェリア酸およびグルコサミン若しくはその塩を粉体混合してボスウェリア酸とグルコサミン若しくはその塩の複合物を調製し、これにセイヨウヤナギエキス末を混合して造粒及び整粒する工程を有する経口組成物の製造方法。