JP2015028077A - 腫瘍抑制遺伝子に対する天然アンチセンス転写物の抑制による腫瘍抑制遺伝子関連疾患の治療 - Google Patents
腫瘍抑制遺伝子に対する天然アンチセンス転写物の抑制による腫瘍抑制遺伝子関連疾患の治療 Download PDFInfo
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Abstract
【解決手段】天然アンチセンス転写物の任意の領域を標的にする(1つまたは複数の)アンチセンスオリゴヌクレオチドを使用することによって天然アンチセンス転写物の作用を抑制し、対応するセンス遺伝子の上方制御をもたらすための方法による。
【選択図】なし
Description
本出願は、その出願が参照によりその全体が本明細書に組み込まれる2008年12月4日出願米国仮特許出願第61/119,973号、2009年3月4日出願米国仮特許出願第61/157,249号、2009年4月3日出願米国仮特許出願第61/166,381号および2009年2月23日出願米国仮特許出願第61/154,594号の優先権を主張する。
本明細書において使用される専門用語は、特定の実施形態を記載する目的のためだけであり、本発明の限定となることを意図しない。本明細書において使用される単数形「a」、「an」および「the」は、文脈がそうでないと明確に示さなければ複数形を同様に含んで意味する。さらに用語「含んでいる(including)」、「含む(include)」、「有している(having)」、「有する(has)」、「有する(with)」またはそれらの変形は、詳細な記載および/または特許請求の範囲のいずれにおいても使用され、そのような用語は用語「含む(comprising)」と同様の様式で包括的であることを意図する。
標的:一実施形態において標的は、限定することなく、腫瘍抑制遺伝子に関連するセンスおよび/またはアンチセンスの非コードおよび/またはコード配列を含めた、腫瘍抑制遺伝子の核酸配列を含む。
重鎖形成領域)は、ワトソン-クリック様に塩基対形成する相補的RNA鎖である。
飾は、De Mesmaekerら、(1995) Acc. Chem. Res.、28:366〜374に見出すことができる。
外来性核酸の宿主細胞または生体への輸送は、細胞中または生体中の核酸を直接検出するステップによって評価されうる。そのような検出は、当技術分野において周知のいくつかの方法によって達成されうる。例えば、外来性核酸の存在は、サザンブロットまたは核酸に関連するヌクレオチド配列を特異的に増幅するプライマーを使用するポリメラーゼ連鎖反応(PCR)技術によって検出されうる。外来性核酸の発現も遺伝子発現分析を含む従来法を使用して測定されうる。例えば外来性核酸から産生されるmRNAはノーザンブロットおよび逆転写PCR(RT-PCR)を使用して検出および定量されうる。
本発明の化合物は、診断、治療および予防のためにならびに研究用試薬およびキットの構成要素として利用されうる。さらに、精緻な特異性を有して遺伝子発現を抑制できるアンチセンスオリゴヌクレオチドは、当業者によって特定の遺伝子の機能を解明するため、または生物学的経路の種々のメンバー間の機能を区別するためにしばしば使用される。
本発明のオリゴヌクレオチドの他の修飾は、オリゴヌクレオチドの活性、細胞分布または細胞への取り込みを増強する1つまたは複数の成分または複合体のオリゴヌクレオチドへの化学的連結を含む。これらの成分または複合体は、1級または2級ヒドロキシル基などの官能基に共有結合した複合基を含みうる。本発明の複合基は、干渉物質、腫瘍抑制分子、ポリアミン、ポリアミド、ポリエチレングリコール、ポリエーテル、オリゴマーの薬力学特性を増強する基、およびオリゴマーの薬物動態特性を増強する基を含む。典型的な複合基は、コレステロール、脂質、リン脂質、ビオチン、フェナジン、葉酸、フェナントリジン、アントラキノン、アクリジン、フルオレセイン、ローダミン、クマリン、および色素を含む。本発明の文脈において薬力学特性を増強する基は、取り込みを改善し、分解への耐性を増強し、および/または標的核酸との配列特異的ハイブリダイゼーションを強化する基を含む。本発明の文脈において薬物動態特性を増強する基は、本発明の化合物の取り込み、分布、代謝または排出を改善する基を含む。代表的複合基は、参照により本明細書に組み込まれる1992年10月23日出願の国際特許出願PCT/US92/09196および米国特許第6,287,860号において開示されている。複合体成分は、これだけに限らないがコレステロール成分、コール酸、チオエーテル、例えばヘキシル-S-トリチルチオール、チオコレステロール、脂肪族鎖、例えばドデカンジオールまたはウンデシル残基、リン脂質、例えばジ-ヘキサデシル-rac-グリセロールまたはトリエチルアンモニウム1,2-ジ-O-ヘキサデシル-rac-グリセロ-3-H-ホスホネート、ポリアミンまたはポリエチレングリコール鎖、あるいはアダマンタン酢酸、パルミチル成分、またはオクタデシルアミンもしくはヘキシルアミノ-カルボニル-オキシコレステロール成分などの脂質成分を含む。本発明のオリゴヌクレオチドは、活性原薬、例えばアスピリン、ワルファリン、フェニルブタゾン、イブプロフェン、スプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、(S)-(+)-プラノプロフェン、カプロフェン、ダンシルサルコシン、2,3,5-トリヨード安息香酸、フルフェナム酸、フォリン酸、ベンゾチアジアジド、クロロチアジド、ジアセピン、インドメチシン、バルビツール酸、セ
ファロスポリン、サルファ剤、抗糖尿病薬、抗菌剤または抗生物質とも複合体化されうる。
本発明の化合物は、取り込み、分布および/または吸収の補助ために、例えばリポソーム、受容体-標的分子、経口、直腸、局所または他の製剤として、他の分子、分子構造または化合物と、混合物と混合、封入、複合体化または他の方法で付随されうる。そのような取り込み、分布および/または吸収を補助する製剤の調製を説明する代表的米国特許は、これだけに限らないが、それぞれが本明細書に参照として組み込まれる米国特許5,108,921;5,354,844;5,416,016;5,459,127;5,521,291;5,543,165;5,547,932;5,583,020;5,591,721;4,426,330;4,534,899;5,013,556;5,108,921;5,213,804;5,227,170;5,264,221;5,356,633;5,395,619;5,416,016;5,417,978;5,462,854;5,469,854;5,512,295;5,527,528;5,534,259;5,543,152;5,556,948;5,580,575;および5,595,756を含む。
は、一緒にまたは連続的に使用されうる。
治療用組成物の処方およびそれらの続く投与(投薬)は、当業者の技能の範囲内であると考えられる。投薬は、数日間から数カ月間続くまたは治療が効果的になるもしくは病態の減退が達成されるまでの治療過程において、治療される病態の重症度および応答性に依存する。最適な投薬計画は、患者身体での薬剤蓄積の測定から算出されうる。当業者は、最適投与量、投薬方法および繰り返し率(repetition rate)を容易に決定できる。最適な投与量は、個々のオリゴヌクレオチドの相対的効力に応じて変動する場合があり、一般にin vitroおよびin vivo動物モデルにおいて効果的であると見出されたEC50に基づいて概算されうる。一般に投与量は、体重1kgあたり0.01μg〜100gであり、1日に、1週間に、1カ月にもしくは1年に1回もしくは複数回またはさらに4〜30年ごとに1回である場合がある。当業者は、測定された滞留時間および体液または組織における薬剤の濃度に基づいて投薬についての繰り返し率を容易に概算できる。治療の成功に続いて、病態の再発を予防するために患者に維持療法を受けさせることが望ましい場合があり、ここでオリゴヌクレオチドは維持投与において体重1kgあたり0.01μg〜100g、1日1回または複数回から20年ごとに1回の範囲で投与される。
以下の非限定的実施例は、本発明の選択された実施形態を例示するために利用できる。示される構成要素の割合における変動および構成要素における代替は当業者に明らかであり、本発明の実施形態の範囲内であることは理解される。
腫瘍抑制遺伝子ポリヌクレオチドのアンチセンス鎖および/またはセンス鎖核酸分子に特異的なアンチセンスオリゴヌクレオチドの設計
上に示すとおり用語「に特異的なオリゴヌクレオチド」または「オリゴヌクレオチド標的」は、(i)標的遺伝子の一部分と安定な複合体を形成できる配列、または(ii)標的遺伝子のmRNA転写物の一部分と安定な2重鎖を形成できる配列を有するオリゴヌクレオチドを意味する。
腫瘍抑制遺伝子オリゴヌクレオチド遺伝子発現の調節
アンチセンスオリゴヌクレオチドでのHepG2細胞の処置
ATCC (cat# HB-8065)由来のHepG2細胞を増殖培地(MEM/EBSS (Hyclone cat #SH30024またはMediatech cat # MT-10-010-CV) +10% FBS (Mediatech cat# MT35-011-CV)+ペニシリン/ストレプトマイシン(Mediatech cat# MT30-002-CI))中、37℃、5% CO2で増殖させた。実験前日に、細胞を1mlあたり1.5×105個の密度で6ウエルプレートに再播種し、37℃、5% CO2でインキュベートした。実験当日に6ウエルプレートの培地を新鮮増殖培地に交換した。全てのアンチセンスオリゴヌクレオチドを濃度20μMに希釈した。この溶液2μlをOpti-MEM培地(Gibco cat#31985-070) 400μlおよびLipofectamine 2000 (Invitrogen cat# 11668019) 4μlと室温で20分間インキュベートし、HepG2細胞を含む6ウエルプレートの各ウエルに添加した。オリゴヌクレオチド溶液の代わりに水2μlを含む同様の混合物を偽形質移入対照用に使用した。37℃、5% CO2での3〜18時間のインキュベーション後、培地を新鮮増殖培地に交換した。アンチセンスオリゴヌクレオチドの添加の48時間後、培地を除去し、RNAを細胞からPromegaからのSV Total RNA Isolation System (cat # Z3105)またはQiagenからのRNeasy Total RNA Isolation kit (cat# 74181)を製造者の手順書に従って使用して抽出した。RNA 600ngをThermo ScientificからのVerso cDNAキット(cat#AB1453B)またはHigh Capacity cDNA Reverse Transcriptionキット(cat#4368813)を製造者の手順書に記載のとおり使用して実施した逆転写反応に加えた。この逆転写反応からのcDNAをABI Taqman gene Expression Mix (cat#4369510)およびABIによって設計されたプライマー/プローブを使用するリアルタイムPCRによって遺伝子発現をモニターするために使用した。以下のPCRサイクルを使用した: 50℃で2分間、95℃で10分間、(95℃で15秒間、60℃で1分間)を40サイクル、StepOne Plus Real Time PCR Machine (Applied Biosystems Inc.またはMx4000 thermal cycler (Stratagene)を使用。
使用したp73 Expression Assays(ABI cat#)、全てのプローブはMGBを伴う。
p73:Hs00232088_m1(標的配列ACCTCTGGAGCTCTCTGGAAC、エクソン2、配列番号35)。
p73as:Hs00215135_m1(標的配列TATGATGGAAAGGTGCGCATCCTTA、エクソン7、配列番号36)およびHs00892470_g1
リアルタイムPCR結果は、HepG2細胞中の腫瘍抑制遺伝子mRNAのレベルが、腫瘍抑制遺伝子に対して設計されたsiRNAのうちの2つ(腫瘍抑制遺伝子_1、P=0.02および腫瘍抑制遺伝子_2、P=0.04、図1A)での処置の48時間後に有意に増大することを示す。同じ試料において腫瘍抑制遺伝子RNAのレベルは腫瘍抑制遺伝子へのsiRNAでの処置後に低下している可能性がある(図1B)。
ATCC(cat#CRL-1715)由来のTM4細胞を増殖培地(MEM/EBSS (Hyclone cat#SH30024またはMediatech cat#MT-10-010-CV) +10% FBS (Mediatech cat#MT35-OH-CV)+ペニシリン/ストレプトマイシン(Mediatech cat#MT30-002-CI))中、37℃、5% CO2で増殖させた。実験前日に、細胞を1mlあたり1.5×105個の密度で6ウエルプレートに再播種し、37℃、5% CO2でインキュベートした。実験当日に6ウエルプレートの培地を新鮮増殖培地に交換した。全てのアンチセンスオリゴヌクレオチドを濃度20μMに希釈した。この溶液2μlをOpti-MEM培地(Gibco cat#31985-070)400μlおよびLipofectamine 2000(Invitrogen cat#11668019)4μlと室温で20分間インキュベートし、TM4細胞を含む6ウエルプレートの各ウエルに添加した。オリゴヌクレオチド溶液の代わりに水2μlを含む同様の混合物を偽形質移入対照用に使用した。37℃、5% CO2での3〜18時間のインキュベーション後、培地を新鮮増殖培地に交換した。アンチセンスオリゴヌクレオチドの添加の48時間後、培地を除去し、RNAを細胞からPromegaからのSV Total RNA Isolation System(cat#Z3105)またはQiagenからのRNeasy Total RNA Isolation kit(cat#74181)を製造者の手順書に従って使用して抽出した。RNA 600ngをThermo ScientificからのVerso cDNAキット(cat#AB1453B)またはHigh Capacity cDNA Reverse Transcription Kit(cat#4368813)を製造者の手順書に記載のとおり使用して実施した逆転写反応に加えた。この逆転写反応からのcDNAをABI Taqman gene Expression Mix (cat#4369510)およびABI (Applied Biosystems Taqman gene Expression Assay:Mm00660220_m1、Applied Biosystems Inc.、Foster City CA)によって設計されたプライマー/プローブを使用するリアルタイムPCRによって遺伝子発現をモニターするために使用した。以下のPCRサイクルを使用した:50℃で2分間、95℃で10分間、(95℃で15秒間、60℃で1分間)を40サイクル、StepOne Plus Real Time PCR Machine (Applied Biosystems)を使用。
リアルタイムPCR結果は、マウスTM4細胞中の腫瘍抑制遺伝子mRNAのレベルが、腫瘍抑制遺伝子アンチセンスHs.668503に対して設計されたオリゴの1つ、および腫瘍抑制遺伝子アンチセンスWDR8に対して設計されたオリゴの1つでの処置の48時間後に有意に増大することを示す(図1D)。
ATCC由来のHUVEC細胞(Promo Cell cat#C-12253)をEpithelial Growth Media(Promo Cell cat#C-22010)中、37℃、5% CO2で増殖させた。実験前日に、Promo Cell Detach Kit(cat#C-41200)を使用して細胞を1mlあたり1.5×105個の密度で6ウエルプレートに再播種し、37℃、5% CO2でインキュベートした。実験当日に6ウエルプレートの培地を新鮮Epithelial Growth Mediaに交換した。全てのアンチセンスオリゴヌクレオチドを濃度20μMに希釈した。この溶液2μlをOpti-MEM培地(Gibco cat#31985-070)400μlおよびLipofectamine 2000(Invitrogen cat#11668019)4μlと室温で20分間インキュベートし、HUVEC細胞を含む6ウエルプレートの各ウエルに添加した。オリゴヌクレオチド溶液の代わりに水2μlを含む同様の混合物を偽形質移入対照用に使用した。37℃、5% CO2での3〜18時間のインキュベーション後、培地を新鮮増殖培地に交換した。アンチセンスオリゴヌクレオチドの添加の48時間後、培地を除去し、RNAを細胞からPromegaからのSV Total RNA Isolation System(cat# Z3105)またはQiagenからのRNeasy Total RNA Isolation kit(cat#74181)を製造者の手順書に従って使用して抽出した。RNA 600ngをThermo ScientificからのVerso cDNAキット(cat#AB1453B)を製造者の手順書に記載のとおり使用して実施した逆転写反応に加えた。この逆転写反応からのcDNAをABI Taqman gene Expression Mix(cat#4369510)およびABI(Applied Biosystems Taqman Gene Expression Assays: Hs00153340_m1およびHs00216360_m1、Applied Biosystems Inc.、Foster City CA)によって設計されたプライマー/プローブを使用するリアルタイムPCRによって遺伝子発現をモニターするために使用した。以下のPCRサイクルを使用した:50℃で2分間、95℃で10分間、(95℃で15秒間、60℃で1分間)を40サイクル、StepOne Plus Real Time PCR Machine (Applied Biosystems Inc.)またはMx4000 thermal cycler(Stratagene)を使用。
使用したP53Expression Assays(ABI cat#)、全てのプローブはFAM/MGB:18S:4319413Eを伴う。
P53:Hs00153340_m1(標的配列CTTCCCTGGATTGGCAGCCAGACTG、配列番号37)
P53as:Hs00216360_m1(標的配列ATATGCAGAAATGGTCCCTGTCCTT、配列番号38)
リアルタイムPCR結果は、HUVEC細胞中のp53 mRNAのレベルが、p53asに対して設計された全てのsiRNAでの処置の48時間後に有意に増大することを示す(図2)。
本出願は、その出願が参照によりその全体が本明細書に組み込まれる2008年12月4日出願米国仮特許出願第61/119,973号、2009年3月4日出願米国仮特許出願第61/157,249号、2009年4月3日出願米国仮特許出願第61/166,381号および2009年2月23日出願米国仮特許出願第61/154,594号の優先権を主張する。
本明細書において使用される専門用語は、特定の実施形態を記載する目的のためだけであり、本発明の限定となることを意図しない。本明細書において使用される単数形「a」、「an」および「the」は、文脈がそうでないと明確に示さなければ複数形を同様に含んで意味する。さらに用語「含んでいる(including)」、「含む(include)」、「有している(having)」、「有する(has)」、「有する(with)」またはそれらの変形は、詳細な記載および/または特許請求の範囲のいずれにおいても使用され、そのような用語は用語「含む(comprising)」と同様の様式で包括的であることを意図する。
標的:一実施形態において標的は、限定することなく、腫瘍抑制遺伝子に関連するセンスおよび/またはアンチセンスの非コードおよび/またはコード配列を含めた、腫瘍抑制遺伝子の核酸配列を含む。
重鎖形成領域)は、ワトソン-クリック様に塩基対形成する相補的RNA鎖である。
飾は、De Mesmaekerら、(1995) Acc. Chem. Res.、28:366〜374に見出すことができる。
外来性核酸の宿主細胞または生体への輸送は、細胞中または生体中の核酸を直接検出するステップによって評価されうる。そのような検出は、当技術分野において周知のいくつかの方法によって達成されうる。例えば、外来性核酸の存在は、サザンブロットまたは核酸に関連するヌクレオチド配列を特異的に増幅するプライマーを使用するポリメラーゼ連鎖反応(PCR)技術によって検出されうる。外来性核酸の発現も遺伝子発現分析を含む従来法を使用して測定されうる。例えば外来性核酸から産生されるmRNAはノーザンブロットおよび逆転写PCR(RT-PCR)を使用して検出および定量されうる。
本発明の化合物は、診断、治療および予防のためにならびに研究用試薬およびキットの構成要素として利用されうる。さらに、精緻な特異性を有して遺伝子発現を抑制できるアンチセンスオリゴヌクレオチドは、当業者によって特定の遺伝子の機能を解明するため、または生物学的経路の種々のメンバー間の機能を区別するためにしばしば使用される。
本発明のオリゴヌクレオチドの他の修飾は、オリゴヌクレオチドの活性、細胞分布または細胞への取り込みを増強する1つまたは複数の成分または複合体のオリゴヌクレオチドへの化学的連結を含む。これらの成分または複合体は、1級または2級ヒドロキシル基などの官能基に共有結合した複合基を含みうる。本発明の複合基は、干渉物質、腫瘍抑制分子、ポリアミン、ポリアミド、ポリエチレングリコール、ポリエーテル、オリゴマーの薬力学特性を増強する基、およびオリゴマーの薬物動態特性を増強する基を含む。典型的な複合基は、コレステロール、脂質、リン脂質、ビオチン、フェナジン、葉酸、フェナントリジン、アントラキノン、アクリジン、フルオレセイン、ローダミン、クマリン、および色素を含む。本発明の文脈において薬力学特性を増強する基は、取り込みを改善し、分解への耐性を増強し、および/または標的核酸との配列特異的ハイブリダイゼーションを強化する基を含む。本発明の文脈において薬物動態特性を増強する基は、本発明の化合物の取り込み、分布、代謝または排出を改善する基を含む。代表的複合基は、参照により本明細書に組み込まれる1992年10月23日出願の国際特許出願PCT/US92/09196および米国特許第6,287,860号において開示されている。複合体成分は、これだけに限らないがコレステロール成分、コール酸、チオエーテル、例えばヘキシル-S-トリチルチオール、チオコレステロール、脂肪族鎖、例えばドデカンジオールまたはウンデシル残基、リン脂質、例えばジ-ヘキサデシル-rac-グリセロールまたはトリエチルアンモニウム1,2-ジ-O-ヘキサデシル-rac-グリセロ-3-H-ホスホネート、ポリアミンまたはポリエチレングリコール鎖、あるいはアダマンタン酢酸、パルミチル成分、またはオクタデシルアミンもしくはヘキシルアミノ-カルボニル-オキシコレステロール成分などの脂質成分を含む。本発明のオリゴヌクレオチドは、活性原薬、例えばアスピリン、ワルファリン、フェニルブタゾン、イブプロフェン、スプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、(S)-(+)-プラノプロフェン、カプロフェン、ダンシルサルコシン、2,3,5-トリヨード安息香酸、フルフェナム酸、フォリン酸、ベンゾチアジアジド、クロロチアジド、ジアセピン、インドメチシン、バルビツール酸、セ
ファロスポリン、サルファ剤、抗糖尿病薬、抗菌剤または抗生物質とも複合体化されうる。
本発明の化合物は、取り込み、分布および/または吸収の補助ために、例えばリポソーム、受容体-標的分子、経口、直腸、局所または他の製剤として、他の分子、分子構造または化合物と、混合物と混合、封入、複合体化または他の方法で付随されうる。そのような取り込み、分布および/または吸収を補助する製剤の調製を説明する代表的米国特許は、これだけに限らないが、それぞれが本明細書に参照として組み込まれる米国特許5,108,921;5,354,844;5,416,016;5,459,127;5,521,291;5,543,165;5,547,932;5,583,020;5,591,721;4,426,330;4,534,899;5,013,556;5,108,921;5,213,804;5,227,170;5,264,221;5,356,633;5,395,619;5,416,016;5,417,978;5,462,854;5,469,854;5,512,295;5,527,528;5,534,259;5,543,152;5,556,948;5,580,575;および5,595,756を含む。
は、一緒にまたは連続的に使用されうる。
治療用組成物の処方およびそれらの続く投与(投薬)は、当業者の技能の範囲内であると考えられる。投薬は、数日間から数カ月間続くまたは治療が効果的になるもしくは病態の減退が達成されるまでの治療過程において、治療される病態の重症度および応答性に依存する。最適な投薬計画は、患者身体での薬剤蓄積の測定から算出されうる。当業者は、最適投与量、投薬方法および繰り返し率(repetition rate)を容易に決定できる。最適な投与量は、個々のオリゴヌクレオチドの相対的効力に応じて変動する場合があり、一般にin vitroおよびin vivo動物モデルにおいて効果的であると見出されたEC50に基づいて概算されうる。一般に投与量は、体重1kgあたり0.01μg〜100gであり、1日に、1週間に、1カ月にもしくは1年に1回もしくは複数回またはさらに4〜30年ごとに1回である場合がある。当業者は、測定された滞留時間および体液または組織における薬剤の濃度に基づいて投薬についての繰り返し率を容易に概算できる。治療の成功に続いて、病態の再発を予防するために患者に維持療法を受けさせることが望ましい場合があり、ここでオリゴヌクレオチドは維持投与において体重1kgあたり0.01μg〜100g、1日1回または複数回から20年ごとに1回の範囲で投与される。
以下の非限定的実施例は、本発明の選択された実施形態を例示するために利用できる。示される構成要素の割合における変動および構成要素における代替は当業者に明らかであり、本発明の実施形態の範囲内であることは理解される。
腫瘍抑制遺伝子ポリヌクレオチドのアンチセンス鎖および/またはセンス鎖核酸分子に特異的なアンチセンスオリゴヌクレオチドの設計
上に示すとおり用語「に特異的なオリゴヌクレオチド」または「オリゴヌクレオチド標的」は、(i)標的遺伝子の一部分と安定な複合体を形成できる配列、または(ii)標的遺伝子のmRNA転写物の一部分と安定な2重鎖を形成できる配列を有するオリゴヌクレオチドを意味する。
腫瘍抑制遺伝子オリゴヌクレオチド遺伝子発現の調節
アンチセンスオリゴヌクレオチドでのHepG2細胞の処置
ATCC (cat# HB-8065)由来のHepG2細胞を増殖培地(MEM/EBSS (Hyclone cat #SH30024またはMediatech cat # MT-10-010-CV) +10% FBS (Mediatech cat# MT35-011-CV)+ペニシリン/ストレプトマイシン(Mediatech cat# MT30-002-CI))中、37℃、5% CO2で増殖させた。実験前日に、細胞を1mlあたり1.5×105個の密度で6ウエルプレートに再播種し、37℃、5% CO2でインキュベートした。実験当日に6ウエルプレートの培地を新鮮増殖培地に交換した。全てのアンチセンスオリゴヌクレオチドを濃度20μMに希釈した。この溶液2μlをOpti-MEM培地(Gibco cat#31985-070) 400μlおよびLipofectamine 2000 (Invitrogen cat# 11668019) 4μlと室温で20分間インキュベートし、HepG2細胞を含む6ウエルプレートの各ウエルに添加した。オリゴヌクレオチド溶液の代わりに水2μlを含む同様の混合物を偽形質移入対照用に使用した。37℃、5% CO2での3〜18時間のインキュベーション後、培地を新鮮増殖培地に交換した。アンチセンスオリゴヌクレオチドの添加の48時間後、培地を除去し、RNAを細胞からPromegaからのSV Total RNA Isolation System (cat # Z3105)またはQiagenからのRNeasy Total RNA Isolation kit (cat# 74181)を製造者の手順書に従って使用して抽出した。RNA 600ngをThermo ScientificからのVerso cDNAキット(cat#AB1453B)またはHigh Capacity cDNA Reverse Transcriptionキット(cat#4368813)を製造者の手順書に記載のとおり使用して実施した逆転写反応に加えた。この逆転写反応からのcDNAをABI Taqman gene Expression Mix (cat#4369510)およびABIによって設計されたプライマー/プローブを使用するリアルタイムPCRによって遺伝子発現をモニターするために使用した。以下のPCRサイクルを使用した: 50℃で2分間、95℃で10分間、(95℃で15秒間、60℃で1分間)を40サイクル、StepOne Plus Real Time PCR Machine (Applied Biosystems Inc.またはMx4000 thermal cycler (Stratagene)を使用。
使用したp73 Expression Assays(ABI cat#)、全てのプローブはMGBを伴う。
p73:Hs00232088_m1(標的配列ACCTCTGGAGCTCTCTGGAAC、エクソン2、配列番号41)。
p73as:Hs00215135_m1(標的配列TATGATGGAAAGGTGCGCATCCTTA、エクソン7、配列番号42)およびHs00892470_g1
リアルタイムPCR結果は、HepG2細胞中の腫瘍抑制遺伝子mRNAのレベルが、腫瘍抑制遺伝子に対して設計されたsiRNAのうちの2つ(腫瘍抑制遺伝子_1、P=0.02および腫瘍抑制遺伝子_2、P=0.04、図1A)での処置の48時間後に有意に増大することを示す。同じ試料において腫瘍抑制遺伝子RNAのレベルは腫瘍抑制遺伝子へのsiRNAでの処置後に低下している可能性がある(図1B)。
ATCC(cat#CRL-1715)由来のTM4細胞を増殖培地(MEM/EBSS (Hyclone cat#SH30024またはMediatech cat#MT-10-010-CV) +10% FBS (Mediatech cat#MT35-OH-CV)+ペニシリン/ストレプトマイシン(Mediatech cat#MT30-002-CI))中、37℃、5% CO2で増殖させた。実験前日に、細胞を1mlあたり1.5×105個の密度で6ウエルプレートに再播種し、37℃、5% CO2でインキュベートした。実験当日に6ウエルプレートの培地を新鮮増殖培地に交換した。全てのアンチセンスオリゴヌクレオチドを濃度20μMに希釈した。この溶液2μlをOpti-MEM培地(Gibco cat#31985-070)400μlおよびLipofectamine 2000(Invitrogen cat#11668019)4μlと室温で20分間インキュベートし、TM4細胞を含む6ウエルプレートの各ウエルに添加した。オリゴヌクレオチド溶液の代わりに水2μlを含む同様の混合物を偽形質移入対照用に使用した。37℃、5% CO2での3〜18時間のインキュベーション後、培地を新鮮増殖培地に交換した。アンチセンスオリゴヌクレオチドの添加の48時間後、培地を除去し、RNAを細胞からPromegaからのSV Total RNA Isolation System(cat#Z3105)またはQiagenからのRNeasy Total RNA Isolation kit(cat#74181)を製造者の手順書に従って使用して抽出した。RNA 600ngをThermo ScientificからのVerso cDNAキット(cat#AB1453B)またはHigh Capacity cDNA Reverse Transcription Kit(cat#4368813)を製造者の手順書に記載のとおり使用して実施した逆転写反応に加えた。この逆転写反応からのcDNAをABI Taqman gene Expression Mix (cat#4369510)およびABI (Applied Biosystems Taqman gene Expression Assay:Mm00660220_m1、Applied Biosystems Inc.、Foster City CA)によって設計されたプライマー/プローブを使用するリアルタイムPCRによって遺伝子発現をモニターするために使用した。以下のPCRサイクルを使用した:50℃で2分間、95℃で10分間、(95℃で15秒間、60℃で1分間)を40サイクル、StepOne Plus Real Time PCR Machine (Applied Biosystems)を使用。
リアルタイムPCR結果は、マウスTM4細胞中の腫瘍抑制遺伝子mRNAのレベルが、腫瘍抑制遺伝子アンチセンスHs.668503に対して設計されたオリゴの1つ、および腫瘍抑制遺伝子アンチセンスWDR8に対して設計されたオリゴの1つでの処置の48時間後に有意に増大することを示す(図1D)。
ATCC由来のHUVEC細胞(Promo Cell cat#C-12253)をEpithelial Growth Media(Promo Cell cat#C-22010)中、37℃、5% CO2で増殖させた。実験前日に、Promo Cell Detach Kit(cat#C-41200)を使用して細胞を1mlあたり1.5×105個の密度で6ウエルプレートに再播種し、37℃、5% CO2でインキュベートした。実験当日に6ウエルプレートの培地を新鮮Epithelial Growth Mediaに交換した。全てのアンチセンスオリゴヌクレオチドを濃度20μMに希釈した。この溶液2μlをOpti-MEM培地(Gibco cat#31985-070)400μlおよびLipofectamine 2000(Invitrogen cat#11668019)4μlと室温で20分間インキュベートし、HUVEC細胞を含む6ウエルプレートの各ウエルに添加した。オリゴヌクレオチド溶液の代わりに水2μlを含む同様の混合物を偽形質移入対照用に使用した。37℃、5% CO2での3〜18時間のインキュベーション後、培地を新鮮増殖培地に交換した。アンチセンスオリゴヌクレオチドの添加の48時間後、培地を除去し、RNAを細胞からPromegaからのSV Total RNA Isolation System(cat# Z3105)またはQiagenからのRNeasy Total RNA Isolation kit(cat#74181)を製造者の手順書に従って使用して抽出した。RNA 600ngをThermo ScientificからのVerso cDNAキット(cat#AB1453B)を製造者の手順書に記載のとおり使用して実施した逆転写反応に加えた。この逆転写反応からのcDNAをABI Taqman gene Expression Mix(cat#4369510)およびABI(Applied Biosystems Taqman Gene Expression Assays: Hs00153340_m1およびHs00216360_m1、Applied Biosystems Inc.、Foster City CA)によって設計されたプライマー/プローブを使用するリアルタイムPCRによって遺伝子発現をモニターするために使用した。以下のPCRサイクルを使用した:50℃で2分間、95℃で10分間、(95℃で15秒間、60℃で1分間)を40サイクル、StepOne Plus Real Time PCR Machine (Applied Biosystems Inc.)またはMx4000 thermal cycler(Stratagene)を使用。
使用したP53Expression Assays(ABI cat#)、全てのプローブはFAM/MGB:18S:4319413Eを伴う。
P53:Hs00153340_m1(標的配列CTTCCCTGGATTGGCAGCCAGACTG、配列番号43)
P53as:Hs00216360_m1(標的配列ATATGCAGAAATGGTCCCTGTCCTT、配列番号44)
リアルタイムPCR結果は、HUVEC細胞中のp53 mRNAのレベルが、p53asに対して設計された全てのsiRNAでの処置の48時間後に有意に増大することを示す(図2)。
Claims (43)
- in vivoまたはin vitroで患者の細胞または組織における腫瘍抑制遺伝子ポリヌクレオチドの機能および/または発現を調節する方法であって、
配列番号4のヌクレオチド1〜1675または配列番号5のヌクレオチド1〜518または配列番号6のヌクレオチド1〜759または配列番号6aのヌクレオチド1〜25892または配列番号6bのヌクレオチド1〜279または配列番号7のヌクレオチド1〜1982または配列番号8のヌクレオチド1〜789または配列番号9のヌクレオチド1〜467(図5)中の5〜30ヌクレオチドを含むポリヌクレオチドの逆相補物に少なくとも50%の配列同一性を有する長さ5〜30ヌクレオチドの少なくとも1つのアンチセンスオリゴヌクレオチドに、前記細胞または組織を接触させ;それによりin vivoまたはin vitroで患者の細胞または組織における腫瘍抑制遺伝子ポリヌクレオチドの機能および/または発現を調節するステップ
を含む方法。 - in vivoまたはin vitroで患者の細胞または組織における腫瘍抑制遺伝子ポリヌクレオチドの機能および/または発現を調節する方法であって、
腫瘍抑制遺伝子ポリヌクレオチドの天然アンチセンスの逆相補物に少なくとも50%の配列同一性を有する長さ5〜30ヌクレオチドの少なくとも1つのアンチセンスオリゴヌクレオチドに、前記細胞または組織を接触させ;それによりin vivoまたはin vitroで患者の細胞または組織における腫瘍抑制遺伝子ポリヌクレオチドの機能および/または発現を調節するステップ
を含む方法。 - in vivoまたはin vitroで患者の細胞または組織における腫瘍抑制遺伝子ポリヌクレオチドの機能および/または発現を調節する方法であって、
腫瘍抑制遺伝子ポリヌクレオチドに対するアンチセンスオリゴヌクレオチドに少なくとも50%の配列同一性を有する長さ5〜30ヌクレオチドのアンチセンスオリゴヌクレオチドに、前記細胞または組織を接触させ;それによりin vivoまたはin vitroで患者の細胞または組織における腫瘍抑制遺伝子ポリヌクレオチドの機能および/または発現を調節するステップ
を含む方法。 - in vivoまたはin vitroで患者の細胞または組織における腫瘍抑制遺伝子ポリヌクレオチドの機能および/または発現を調節する方法であって、腫瘍抑制遺伝子ポリヌクレオチドの天然アンチセンスの領域を標的にする少なくとも1つのアンチセンスオリゴヌクレオチドに、前記細胞または組織を接触させ;それによりin vivoまたはin vitroで患者の細胞または組織における腫瘍抑制遺伝子ポリヌクレオチドの機能および/または発現を調節するステップ
を含む方法。 - 腫瘍抑制遺伝子ポリヌクレオチドの機能および/または発現が対照と比較してin vivoまたはin vitroで増大する、請求項4に記載の方法。
- 少なくとも1つのアンチセンスオリゴヌクレオチドが腫瘍抑制遺伝子ポリヌクレオチドの天然アンチセンス配列を標的にする、請求項4に記載の方法。
- 少なくとも1つのアンチセンスオリゴヌクレオチドが腫瘍抑制遺伝子ポリヌクレオチドのコードおよび/または非コード核酸配列を含む核酸配列を標的にする、請求項4に記載の方法。
- 少なくとも1つのアンチセンスオリゴヌクレオチドが腫瘍抑制遺伝子ポリヌクレオチドのオーバーラップおよび/または非オーバーラップ配列を標的にする、請求項4に記載の方法。
- 少なくとも1つのアンチセンスオリゴヌクレオチドが、少なくとも1つの修飾された糖部分、少なくとも1つの修飾されたヌクレオシド間結合、少なくとも1つの修飾されたヌクレオチドおよびそれらの組み合わせから選択される1つまたは複数の修飾を含む、請求項4に記載の方法。
- 1つまたは複数の修飾が2'-O-メトキシエチル修飾糖部分、2'-メトキシ修飾糖部分、2'-O-アルキル修飾糖部分、二環性糖部分およびそれらの組み合わせから選択される少なくとも1つの修飾された糖部分を含む、請求項9に記載の方法。
- 1つまたは複数の修飾がホスホロチオエート、2'-O-メトキシエチル(MOE)、2'-フルオロ、アルキルホスホネート、ホスホロジチオエート、アルキルホスホノチオエート、ホスホラミデート、カルバミン酸、炭酸、リン酸トリエステル、アセトアミデート、カルボキシメチルエステルおよびそれらの組み合わせから選択される少なくとも1つの修飾されたヌクレオシド間結合を含む、請求項9に記載の方法。
- 1つまたは複数の修飾が、ペプチド核酸(PNA)、ロックド核酸(LNA)、アラビノ核酸(FANA)、それらの類似体、誘導体および組み合わせから選択される少なくとも1つの修飾されたヌクレオチドを含む、請求項9に記載の方法。
- 少なくとも1つのオリゴヌクレオチドが配列番号10〜30に記載のオリゴヌクレオチド配列の少なくとも1つを含む、請求項1に記載の方法。
- in vivoまたはin vitroで哺乳動物の細胞または組織における腫瘍抑制遺伝子の機能および/または発現を調節する方法であって、
腫腫瘍抑制遺伝子ポリヌクレオチドのアンチセンスおよび/またはセンス核酸分子の少なくとも約5個の連続する核酸の相補配列に少なくとも50%の配列同一性を有する、腫瘍抑制遺伝子ポリヌクレオチドのアンチセンスポリヌクレオチドに特異的な、長さ5〜30ヌクレオチドの少なくとも1つの低分子干渉RNA(siRNA)オリゴヌクレオチドに、前記細胞または組織を接触させるステップ;ならびにin vivoまたはin vitroで哺乳動物の細胞または組織における腫瘍抑制遺伝子の機能および/または発現を調節するステップ
を含む方法。 - 前記オリゴヌクレオチドが、腫瘍抑制遺伝子ポリヌクレオチドのアンチセンスおよび/またはセンス核酸分子の少なくとも約5個の連続する核酸の相補配列に少なくとも80%の配列同一性を有する、請求項14に記載の方法。
- in vivoまたはin vitroで哺乳動物の細胞または組織における腫瘍抑制遺伝子の機能および/または発現を調節する方法であって、
配列番号1、1a、1b、2、2a、2b、3、3a、4、5、6、6a、6b、7、8および9に記載の少なくとも1つの核酸配列に少なくとも50%の配列同一性を有する、腫瘍抑制遺伝子ポリヌクレオチドのセンスおよび/または天然アンチセンス鎖の非コードおよび/またはコード配列に特異的な、長さ約5〜30ヌクレオチドの少なくとも1つのアンチセンスオリゴヌクレオチドに、前記細胞または組織を接触させるステップ;ならびにin vivoまたはin vitroで哺乳動物の細胞または組織における腫瘍抑制遺伝子の機能および/または発現を調節するステップ
を含む方法。 - 少なくとも1つの修飾を含む合成修飾オリゴヌクレオチドであって、少なくとも1つの修飾が、少なくとも1つの修飾された糖部分、少なくとも1つの修飾されたヌクレオチド間結合、少なくとも1つの修飾されたヌクレオチド、およびそれらの組み合わせから選択され、さらに、腫瘍抑制遺伝子ポリヌクレオチドにハイブリダイズし、かつ正常対照と比較してin vivoまたはin vitroで腫瘍抑制遺伝子の発現および/または機能を調節するアンチセンス化合物であるオリゴヌクレオチド。
- 少なくとも1つの修飾が、ホスホロチオエート、アルキルホスホネート、ホスホロジチオエート、アルキルホスホノチオエート、ホスホラミデート、カルバミン酸、炭酸、リン酸トリエステル、アセトアミデート、カルボキシメチルエステルおよびそれらの組み合わせからなる群から選択されるヌクレオチド間結合を含む、請求項17に記載のオリゴヌクレオチド。
- 少なくとも1つのホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含む、請求項17に記載のオリゴヌクレオチド。
- ホスホロチオエートヌクレオチド間結合の骨格を含む、請求項17に記載のオリゴヌクレオチド。
- ペプチド核酸、ロックド核酸(LNA)、類似体、誘導体、およびそれらの組み合わせから選択される少なくとも1つの修飾されたヌクレオチドを含む、請求項17に記載のオリゴヌクレオチド。
- ホスホロチオエート、アルキルホスホネート、ホスホロジチオエート、アルキルホスホノチオエート、ホスホラミデート、カルバミン酸、炭酸、リン酸トリエステル、アセトアミデート、カルボキシメチルエステル、およびそれらの組み合わせから選択されるヌクレオチド間結合を含む複数の修飾を含む、請求項17に記載のオリゴヌクレオチド。
- ペプチド核酸、ロックド核酸(LNA)、類似体、誘導体、およびそれらの組み合わせから選択される修飾されたヌクレオチドを含む複数の修飾を含む、請求項17に記載のオリゴヌクレオチド。
- 2'-O-メトキシエチル修飾糖部分、2'-メトキシ修飾糖部分、2'-O-アルキル修飾糖部分、二環性糖部分、およびそれらの組み合わせから選択される少なくとも1つの修飾された糖部分を含む、請求項17に記載のオリゴヌクレオチド。
- 2'-O-メトキシエチル修飾糖部分、2'-メトキシ修飾糖部分、2'-O-アルキル修飾糖部分、二環性糖部分、およびそれらの組み合わせから選択される修飾された糖部分を含む複数の修飾を含む、請求項17に記載のオリゴヌクレオチド。
- 長さ少なくとも5〜30ヌクレオチドのオリゴヌクレオチドであり、腫瘍抑制遺伝子ポリヌクレオチドのアンチセンス鎖および/またはセンス鎖にハイブリダイズし、腫瘍抑制遺伝子ポリヌクレオチドのアンチセンスおよび/またはセンスのコードおよび/または非コード核酸配列の少なくとも約5個の連続する核酸の相補配列に少なくとも約20%の配列同一性を有する、請求項17に記載のオリゴヌクレオチド。
- 腫瘍抑制遺伝子ポリヌクレオチドのアンチセンスおよび/またはセンスのコードおよび/または非コード核酸配列の少なくとも約5個の連続する核酸の相補配列に少なくとも約80%配列同一である、請求項17に記載のオリゴヌクレオチド。
- 少なくとも1つの腫瘍抑制遺伝子ポリヌクレオチドにハイブリダイズし、かつ正常対照と比較してin vivoまたはin vitroで少なくとも1つの腫瘍抑制遺伝子ポリヌクレオチドの発現および/または機能を調節する、請求項17に記載のオリゴヌクレオチド。
- 配列番号10〜30に記載の配列を含む、請求項17に記載のオリゴヌクレオチド。
- アンチセンス配列、相補配列、対立遺伝子、相同体、アイソフォーム、変種、誘導体、変異体、断片またはそれらの組み合わせを含む、1つまたは複数の腫瘍抑制遺伝子ポリヌクレオチドに特異的な1つまたは複数のオリゴヌクレオチドを含む組成物。
- オリゴヌクレオチドが、配列番号10〜30に記載のヌクレオチド配列のいずれか1つと比較して少なくとも約40%の配列同一性を有する、請求項30に記載の組成物。
- 1つまたは複数のオリゴヌクレオチドが、配列番号10〜30に記載のヌクレオチド配列のいずれかを含む、請求項30に記載の組成物。
- 配列番号10〜30に記載のオリゴヌクレオチドが、1つまたは複数の修飾またはヌクレオチド置換を含む、請求項32に記載の組成物。
- 1つまたは複数の修飾が、ホスホロチオエート、メチルホスホネート、ペプチド核酸、ロックド核酸(LNA)分子およびそれらの組み合わせから選択される、請求項33に記載の組成物。
- 少なくとも1つの腫瘍抑制遺伝子ポリヌクレオチドおよび/または少なくとも1つのそのコード産物に関連する疾患を予防するまたは治療する方法であって、
前記少なくとも1つの腫瘍抑制遺伝子ポリヌクレオチドの天然アンチセンス配列に結合し、かつ前記少なくとも1つの腫瘍抑制遺伝子ポリヌクレオチドの発現を調節する少なくとも1つのアンチセンスオリゴヌクレオチドの治療有効量を患者に投与し;それにより少なくとも1つの腫瘍抑制遺伝子ポリヌクレオチドおよび/または少なくとも1つのそのコード産物に関連する疾患を予防するまたは治療するステップ
を含む方法。 - 少なくとも1つの腫瘍抑制遺伝子ポリヌクレオチドに関連する疾患が、アポトーシスの減少または増加に関連する疾患、組織/細胞の老化、癌(表1に記載のものを含む)、自己免疫疾患、エイズを含めた免疫不全症、老化、神経変性疾患もしくは障害(例えば、アルツハイマー病、毛細血管拡張性運動失調症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病など)、過形成性疾患(例えば、ケロイド)、関節リウマチ、冠動脈心疾患、虚血性細胞死、リンパ球増殖性障害、アテローム性動脈硬化症、骨粗鬆症、骨髄異形成症候群、毒素による疾患、ウイルス感染症、創傷治癒、カウデン病(CD)、レルミット・デュクロ病(LDD)、バナヤン・ゾナナ症候群(BZS、バナヤン・ライリー・ルバルカバ症候群、ルバルカバ・ミーレ・スミス症候群およびライリー・スミス症候群としても公知である)、移植、アポトーシス関連疾患もしくは障害、代謝性の疾患もしくは状態(例えば、糖尿病)、腎臓の疾患もしくは障害、心筋梗塞/心不全、虚血、敗血症、特定の造血性炎症性細胞が過剰にある炎症性疾患、増殖性疾患、ならびにアポトーシスの増加による炎症性疾患を治療するための治療パラダイムがある疾患もしくは障害から選択される、請求項35に記載の方法。
- In vivo投与のために少なくとも1つのオリゴヌクレオチドを同定および選択する方法であって、病態に関連する標的ポリヌクレオチドを選択するステップ;選択された標的ポリヌクレオチドに相補的であるまたはアンチセンス方向である少なくとも5個の連続するヌクレオチドを含む少なくとも1つのオリゴヌクレオチドを同定するステップ;ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下における、アンチセンスオリゴヌクレオチドと標的ポリヌクレオチドのハイブリッドの熱的融点を測定するステップ;ならびに得られた情報に基づいてin vivo投与のための少なくとも1つのオリゴヌクレオチドを選択するステップ
を含む方法。 - 腫瘍抑制遺伝子が表1に列挙されている腫瘍抑制因子タンパク質の1つをコードする、請求項2に記載の方法。
- 腫瘍抑制遺伝子がP53、P73またはPTENをコードする、請求項38に記載の方法。
- 腫瘍抑制遺伝子が表1に列挙されている腫瘍抑制因子タンパク質の1つをコードする、請求項4に記載の方法。
- 腫瘍抑制遺伝子がP53、P73またはPTENをコードする、請求項40に記載の方法。
- 腫瘍抑制遺伝子が表1に列挙されている腫瘍抑制因子タンパク質の1つをコードする、請求項35に記載の方法。
- 腫瘍抑制遺伝子がP53、P73またはPTENをコードする、請求項42に記載の方法。
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