JP2014529087A - アルツハイマー病の診断方法 - Google Patents
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Abstract
Description
生体サンプルをAβ凝集体またはAβ凝集体様表面を有する粒子と接触させ、Aβ特異的抗体をAβ凝集体に結合させるステップ;および
単粒子検出技術、好ましくは蛍光活性化細胞選別(FACS)によって、Aβ凝集体に結合したAβ特異的抗体を検出するステップ;
を含む、ADの疑いがあるヒトの生体サンプル中のAβ特異的抗体を検出し、そして、検出されたAβ特異的抗体の量を既知のAD状態のサンプル中の量と比較する、アルツハイマー病を診断する方法を提供する。
Aβ凝集体;および
サンプル容器、特にヒトサンプル(たとえば、血液、血清、血漿など)のための容器;
を含む、本発明方法を行なうキットに関する。
材料および方法
表面プラズモン共鳴(SPR-BIAcore)を用いるAβ特異的抗体の検出
Biacoreシステムは、免疫化のために用いることができる様々なチップを提供する。この実験のために、ストレプトアビジン(SA)でコーティングされたチップを用いた。チップ表面への、側鎖を介したリガンドの非特異的結合を回避するために、C末端ビオチン化Aβペプチド(Anaspecから購入)を用いた。ビオチン−ストレプトアビジン複合体は、非常に安定しているので、拡張された一連の実験に最も適している。チップのロバスト性、すなわち、再現性を最適化するために、最大の応答ユニット(〜1500RU)をフローセル群に固定し、フローセル1を空のままにして、対照として用いた。チップ表面上の非特異的結合を回避するために、遊離ビオチンを用いて、すべてのフローセル上の遊離SA結合部位を満たした。ヒトサンプル(HBS中、1:10〜1:100に希釈したもの、pH 7.4)および1 mg/ml〜10 μg/mlに連続希釈したIVIG(同様に、HBS中、pH 7.4で希釈したもの)を測定した。10mM グリシン-HCl(pH 1.8)とともに各サンプルを注入した後、チップ表面を再生させた。すべての実験は、25℃にて行なった。会合相200秒および解離相600秒で開始する注入のために、標準化されたプロトコルを用いた。サンプル注入の終了時における応答レベル(RUにて測定)として、Rmax値を定義する。シグナルを評価するために、統合BIA評価ソフトウェアを用いてRmax値を決定した。
異なるAβペプチド(rPeptideから購入)を濃度5μg/mlの100 mM NaHCO3(pH 9.2)にて希釈し、Maxisorp 96ウエルプレート上で一夜コーティングした。非特異的結合を防止するために、1% BSA/PBSを用いて37℃にて1時間プレートをブロックした。連続希釈したヒト血清サンプル(1:10の希釈から開始)、または結合緩衝液(PBS/0.1% BSA/0.1% Tween20)で希釈した1 mg/ml〜10 μg/ml濃度のIVIGを加えたサンプルを用いて、37℃にて1時間ELISAを行なった。PBS/0.1% Tween20での繰り返し洗浄ステップ(3回)を行なった後、二次 抗ヒトIg HRP (0.5μg/ml)検出抗体を37℃にて1時間加えた。サンプルを再び3回洗浄し、アッセイ開始のためにABTS(0.1 M クエン酸中0.68 mM、pH 4.3)を30分間加えた後、プレートリーダー(Biotek - Gen5 Program)上で波長405 nmにてOD測定を行なった。
分析前に、凍結乾燥β-アミロイドペプチドを分解手順に付した。この目的のために、凍結乾燥Aβを1% NH4OH (pH 11)に溶解した。次いで、溶解したAβペプチドをアリコート化し、−20℃にて保管した。凝集体の形成を誘発するために、エッペンドルフ管中、振とう器(350 rpm)で37℃にて一夜、20 μM水溶液(pH 5)として、異なるAβ種をインキュベートした。Aβ凝集体の形成は、FACS(FSC/FL1)にてチオフラビンT(ThT)染色によって確認することができた。凝集したAβ種を滅菌ろ過0.5% BSA中、0.15 μMに希釈し、96ウエルプレート上の最終体積95 μlにて30分間プレインキュベートした。5 μlの予め希釈したヒト血漿またはAbs(0.5% BSA/PBS中)を95 μlのAβ凝集体溶液に加えた。血漿の最終希釈は、1:1000〜1:10.000の範囲であった。モノクローナル抗体のために、0.5μg/ml以下の濃度を用いた。振とう器(350 rpm)で、室温にて45または60分間インキュベートした後、200 μlの0.5% BSA/PBSをすべての植えるに加え、3000 rpmにて5分間遠心分離した(96ウエルプレート-遠心分離機)。上清を除去し、200 μlの0.5% BSA/PBSを用いる洗浄ステップを繰り返した。第二の洗浄を行なった後、SNを捨て、100μlの、1:1000希釈した標識二次抗IgG (H+L)-PEまたは1:500希釈した抗IgM、Fc5μ抗体(両方ともJackson Immuno Research)を含む0.5% BSA/PBSに、ペレットを再懸濁させた。振とう器(350 rpm)で、室温にて45または60分間、サンプルをさらにインキュベートし、ハイスループットサンプラー(HTS)を備えたFACS Cantoで測定した。凝集体をFSC/SSCにおいてゲートでコントロールし、メジアン蛍光強度(MFI)を測定し、FL2-PEチャンネルにおいて評価し、Aβ凝集体に対するThTの反応性を測定し、FACS Divaソフトウェアを用いるFL1-FITCチャンネルにおいて評価した。
患者血清中に存在する可能性があるAβへのAβ特異的自己抗体の結合を中断させ、それによって、抗原ベースの方法(ELISAまたはFACSなど)によるこれらのAβ結合自己抗体の検出を防止するために、1:16.7希釈溶液の10mMのグリシン(pH2.6)で血清を予め5分間希釈した。
Aβ凝集体:オリゴマー化および線維形成
モノマー凝集体からのAβ凝集体(Aβオリゴマー、原線維および原線維凝集体など)の形成は、近年、複数の条件下で集中的に研究されている。Aβペプチドの凝集が、pH、温度、緩衝液組成およびタンパク質濃度などの様々な条件に大きく依存することが見出されている。凝集は、モノマーからのβヘアピンの形成から始まり、可溶性オリゴマーに至る。近年の発見は、pH 7.4にて産生されたAβ40およびAβ42凝集体が、横方向に束になる(15〜25 nm幅のフィラメント)傾向が若干ある5 nm幅のフィラメントを有する原線維を含むことを明らかにしている。このような単一の原線維の長さは、透過電子顕微鏡法によって決定されるように、サブマイクロメーター(50〜100 nm)から10〜15μmの範囲内にある。これらのAβ原線維の一つの特徴は、それらが蛍光染料であるチオフラビンT(ThT)と特異的にインターカレートすることである。
Aβ凝集体がAβ特異的抗体の結合を許可するかどうかを決定するため、およびこのような相互作用が本明細書において記載したFACSベースのアッセイを用いて監視されうるかどうかを決定するために、もう一つの実験セットを行なった。この目的のために、Aβ1-42ならびにAβp(E)3-42凝集体を生成し、Aβ1-42 (3A5)に特異的であるか、またはAβp(E)3-42 (D129)に特異的であるモノクローナル抗体とともにインキュベートした。図2のFACSヒストグラムに示すように、モノクローナル抗体3A5は、Aβ1-42凝集体を排他的に結合するが、mAb D129は、N末端を欠損しているピログルタミン酸化Aβ種のみと相互作用する。このことは、記載したFACSベースアッセイが、特異的様式におけるAβ特異的抗体の検出を可能にすることを明らかにする。
IVIG(静注用免疫グロブリン)は、市販の血液製剤である。それは、健康なドナー由来の血漿(少なくとも1000人のドナーからのヒト血漿)から抽出されたIgG画分をプールしたものを含む。IVIG製剤が、Aβペプチドに特的な天然抗体(自己抗体)を含むことが明らかにされている。
a.Aβ1-42に対するIgGの反応性
健康な個人(n=13、〜30から50歳)またはAD患者(n=48、〜70歳)のいずれかに由来する血清サンプルを、前述のAβ凝集体およびFACS分析を用い、天然のAβ特異的抗体含量について分析した。図4に示すように、試験したすべてのサンプルにおいて、Aβ凝集体に特異的な天然の抗体が検出された。しかしながら、そのような抗体の濃度は、健康な被験者由来の血清サンプルと比較すると、AD患者由来の血液サンプルにおいて有意に低かった。
Aβ1-42凝集体に対する、AD患者および健康な被験者の血清中の天然の免疫グロブリンの反応性を定義することに加えて、Aβ3-42ならびにAβp(E)3-42に対するこれらの血清の反応性も定義付けた。これらの分析から得られるROC曲線を図7およびに図8に示す。Aβ3-42(図7)の場合、ROC曲線分析は、曲線下領域(AUC)が0.859であり、感度が77%である場合、特異性が92%であることを明らかにした。
次の一連の実験において、上述と同じ血清を用いて、健康な個人またはAD患者由来の血清サンプル中のAβ凝集体特異的IgM反応性を定義付けた。図9Aから分かるように、Aβ凝集体に特異的なIgM同位体の天然の抗体は、すべての試験したサンプルにおいて検出された。IgG反応性とは対照的に、健康なコントロール由来の血清サンプルは、AD患者由来の血清サンプルよりも高い、Aβ凝集体に対するIgM反応性を持っていないように思われる。したがって、ROC曲線分析は、感度または特異性を示す曲線をもたらさなかった(図9B)。
これまでの研究では、Aβ特異的自己抗体、主としてIgMアイソタイプが、Aβ抗原で占有されて、ヒト血液中で安定であって循環している免疫複合体を作り上げることができることが明らかにされている(WO 2010/128139 A1;Marcelloら、2009;Lindhagen-Perssonら、PLoS ONE 5 (2010):e13928)。自己抗体に潜在的に結合したAβ抗原が、インビトロで生成されたAβ凝集体に対するこれらの抗体の反応性を遮断することができるかどうかを決定するために、個々の血清を「材料および方法」において記載したデマスキング手順に付した。低いpHを用いることにより、潜在的な免疫複合体の形成が妨害され、抗体結合ドメインからAβ抗原が除去される(抗原解離)。したがって、もし免疫複合体が、血清サンプル中に存在するならば、デマスキング手順は、FACSベースアッセイにおいて、より高い抗体シグナルをもたらすことができた。興味深いことには、図10に示したように、AD患者の血清のIgM反応性は、デマスキンブ後、有意に増加したが、健康なコントロールの血清の反応性は、非処置血清と比べて変化しなかった(図9Aと比較)。これは、Aβ凝集体に対するIgG反応性の場合に測定されたものとは対照的である。図4に示すように、健康な個人に由来する血清は、AD患者由来の血清と比べて、より高いAβ凝集体に対するIgG反応性を示す(この場合、血清は、低pHで処理されなかった)。
これらの結果に基づいて、本発明のFACS凝集アッセイの感度がより高いことは、Aβ1-42の異なる凝集状態に直接結びつけられると言うことができる。 BIAcore分析のために、新たに溶解し、ビオチン化したAβ1-40を用いて、ストレプトアビジンチップ上に固定化した。この方法は、プレインキュベーションなしでペプチドが迅速に固定化され、ビオチンタグが凝集体の形成を減速させるので、チップ表面上のモノマーAβ1-42の結合に有利である。Maxisorpプレート上のpH9でのAβ1-42のコーティングは、いくつかの凝集体のコーティングを除外することはできないが、Aβのモノマー体に有利であるようにみえる。これらのアッセイにおいて、抗体とAβ1-42ペプチドの間の親和性は、検出限界に貢献する。
Aβペプチドを特異的に標的化する抗体を誘発することができるEP 1 583 774 B1およびEP 1 679 319 B1に記載のAFFITOPEワクチンを、二群(two arms)臨床試験において試験した。集団1の患者を、アジュバントを含むAFFITOPEワクチンで免疫感作し、集団2の患者を、免疫反応増強剤としてのアジュバントを含まないAFFITOPEワクチンで免疫感作した。Aβ特異的IgG抗体の増加を予測することができない非アジュバントワクチンとは対照的に、アジュバントワクチンは、Aβを標的とする抗体を誘発する能力を有するべきである。
Claims (20)
- 以下のステップ:
生体サンプルをAβ凝集体またはAβ凝集体様表面を有する粒子と接触させ、Aβ特異的抗体をAβ凝集体に結合させるステップ;および
単粒子検出技術、好ましくは蛍光活性化細胞選別(FACS)によって、Aβ凝集体に結合したAβ特異的抗体を検出するステップ;
を含む、ADの疑いがあるヒトの生体サンプル中のAβ特異的抗体を検出し、そして、検出されたAβ特異的抗体の量を既知のAD状態のサンプル中の量と比較する、アルツハイマー病を診断する方法。 - Aβ特異的抗体が、ヒト抗体、好ましくはヒトIgGまたはIgM抗体、特にヒトIgG抗体であることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- Aβ特異的抗体が、自己抗体であることを特徴とする請求項1または2に記載の方法。
- Aβ凝集体のサイズが、50 nm〜15 μm、好ましくは100 nm〜10 μm、特に200 nm〜5 μmであることを特徴とする請求項1〜3のいずれか一つに記載の方法。
- Aβ凝集体が、β-1-42ペプチド、Aβ-1-43ペプチド、Aβ-3-42またはAβ-p(E)3-42ペプチド、あるいは好ましさの程度は低いが、Aβ-1-40などのC末端を欠損しているAβペプチドを、pH2〜9にて、少なくとも20分間、好ましくは1時間、特に少なくとも4時間インキュベートすることによって製造されることを特徴とする請求項1〜4のいずれか一つに記載の方法。
- Aβ凝集体が、サンプルをAβ凝集体と接触させるために、0.001〜1 μM、好ましくは0.01〜0.1 μMの濃度で存在することを特徴とする請求項1〜5のいずれか一つに記載の方法。
- 生体サンプルが、ヒト血液であるか、またはヒト血液由来のサンプル、好ましくはヒト血清もしくはヒト血漿;ヒト脳脊髄液あるいはヒトリンパ液であることを特徴とする請求項1〜6のいずれか一つに記載の方法。
- Aβ凝集体を、少なくとも10分、好ましくは10分〜24時間、特に20分〜2時間、サンプルと接触させることを特徴とする請求項1〜7のいずれか一つに記載の方法。
- 特にIgM抗体が検出される場合、サンプルをAβ凝集体と接触させる前に、サンプル中のAβ特異的抗体上でデマスキングステップが行なわれることを特徴とする請求項1〜8のいずれか一つに記載の方法。
- Aβ凝集体様表面を有する粒子が、その表面上に固定化されたAβ凝集体をもつビーズ、特に磁気ビーズであることを特徴とする請求項1〜9のいずれか一つに記載の方法。
- 既知のAD状態のサンプルが、ADを有する患者または健康なヒトのサンプルである請求項1〜10のいずれか一つに記載の方法。
- 既知のAD状態のサンプルが、AD状態較正曲線、特にミニメンタルステート検査(MMSE)曲線である請求項1〜10のいずれか一つに記載の方法。
- 1500 ng/ml以下、好ましくは1000 ng/ml以下、特に750 ng/ml以下である閾値より低いサンプル中のAβ特異的抗体の量の検出が、ADを示す請求項1〜12のいずれか一つに記載の方法。
- Aβ特異的抗体の検出量が、サンプルをヒトから採取したのと同じ時点における同じヒトのMMSEの結果と相関する請求項1〜13のいずれか一つに記載の方法。
- 方法が、異なる時点で採取した同じヒトのサンプルにおいて少なくとも二回行なわれ、好ましくはAβ特異的抗体の検出量が、サンプルをそのヒトから採取したのと同じ時点における同じヒトのMMSEの結果と相関する請求項1〜14のいずれか一つに記載の方法。
- 方法が、少なくとも六ヶ月に一回、好ましくは三ヶ月に一回、特に毎月一回で行なわれる請求項15に記載の方法。
- AD患者、特にADを治癒もしくは軽減するための医薬で治療されているAD患者の監視のための請求項1〜16のいずれか一つに記載の方法の使用。
- ADの発症のリスクを評価するため、または初期ADを検出するための請求項1〜16のいずれか一つに記載の方法の使用
- パーキンソン認知症(PDD)、レビー小体型認知症(DLB)、脳アミロイド血管症(CAA)、封入体筋炎(IBM)または慢性頭部外傷の診断のための請求項1〜16のいずれか一つに記載の方法の使用。
- Aβ凝集体;および
サンプル容器;
を含む、請求項1〜16のいずれか一つに記載の方法を行なうためのキット。
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