JP2014528464A5

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Publication number: JP2014528464A5
Application number: JP2014535077A
Authority: JP
Filing date: 2012-10-11
Publication date: 2015-11-26
Anticipated expiration: 2032-10-11

Description

前記の実験手順に従って、処置されたマウスの平均腫瘍断片増殖および平均体重変化を
図９に示す。

本発明は、以下の態様を包含する。
［１］
（ａ）式（Ｉ）の化合物

［式中、
Ａは、

からなる群から選択されるヘテロアリールを表し、
Ｒ ^１は、次の置換基：（１）非置換または置換された、好ましくは置換されたＣ _１〜Ｃ _７ −アルキル、ここで、前記置換基は、１つまたは複数の、好ましくは１〜９個の次の部分：重水素、フルオロ、または１〜２個の次の部分Ｃ _３〜Ｃ _５ −シクロアルキルから独立に選択される；（２）必要に応じて置換されたＣ _３〜Ｃ _５ −シクロアルキル、ここで、前記置換基は、１つまたは複数の、好ましくは１〜４個の次の部分：重水素、Ｃ _１〜Ｃ _４ −アルキル（好ましくはメチル）、フルオロ、シアノ、アミノカルボニルから独立に選択される；（３）必要に応じて置換されたフェニル、ここで、前記置換基は、１つまたは複数の、好ましくは１〜２個の次の部分：重水素、ハロ、シアノ、Ｃ _１〜Ｃ _７ −アルキル、Ｃ _１〜Ｃ _７ −アルキルアミノ、ジ（Ｃ _１〜Ｃ _７ −アルキル）アミノ、Ｃ _１〜Ｃ _７ −アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ _１〜Ｃ _７ −アルキル）アミノカルボニル、Ｃ _１〜Ｃ _７ −アルコキシから独立に選択される；（４）必要に応じてモノまたはジ置換されたアミン；ここで、前記置換基は、次の部分：重水素、Ｃ _１〜Ｃ _７ −アルキル（これは、非置換であるか、重水素、フルオロ、クロロ、ヒドロキシの群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されている）、フェニルスルホニル（これは、非置換であるか、１つまたは複数の、好ましくは１つのＣ _１〜Ｃ _７ −アルキル、Ｃ _１〜Ｃ _７ −アルコキシ、ジ（Ｃ _１〜Ｃ _７ −アルキル）アミノ−Ｃ _１〜Ｃ _７ −アルコキシで置換されている）から独立に選択される；（５）置換されたスルホニル；ここで、前記置換基は、次の部分：Ｃ _１〜Ｃ _７ −アルキル（これは、非置換であるか、重水素、フルオロの群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されている）、ピロリジノ（これは、非置換であるか、重水素、ヒドロキシ、オキソの群から選択される１つまたは複数の置換基、とりわけ１つのオキソで置換されている）から選択される；（６）フルオロ、クロロ；
のうちの１つを表し、
Ｒ ^２は、水素を表し、
Ｒ ^３は、（１）水素、（２）フルオロ、クロロ、（３）必要に応じて置換されたメチル、ここで、前記置換基は、１つまたは複数の、好ましくは１〜３個の次の部分：重水素、フルオロ、クロロ、ジメチルアミノから独立に選択される、を表す］
であって、
ただし、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−アミド）を除く、化合物
またはその医薬的に許容される塩、および
（ｂ）少なくとも１種のＨｓｐ９０阻害剤またはその医薬的に許容される塩
を含む医薬的な組合せ。
［２］
薬剤（ａ）が、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）（「化合物Ａ」）またはその医薬的に許容される塩から選択される、上記［１］に記載の医薬的な組合せ。
［３］
薬剤（ｂ）が、ゲルダナマイシン誘導体であるタネスピマイシン（１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン）（ＫＯＳ−９５３および１７−ＡＡＧとしても知られている）；ラディシコール；６−クロロ−９−（４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン・メタンスルホン酸塩（ＣＮＦ２０２４としても知られている）；ＩＰＩ５０４；ＳＮＸ５４２２；５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド（ＡＵＹ９２２）；および（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン（ＨＳＰ９９０）またはその医薬的に許容される塩から選択される、上記［１］に記載の医薬的な組合せ。
［４］
増殖性疾患の治療のための、同時、個別または逐次使用のための、上記［１］に記載の医薬的な組合せ。
［５］
増殖性疾患が、胃、肺および気管支、前立腺、乳房、膵臓、結腸、直腸、甲状腺、肝臓および肝内胆管、腎臓および腎盂、膀胱、子宮体、子宮頸部、卵巣、多発性骨髄腫、食道、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性白血病、骨髄性白血病、脳、口腔および咽頭、喉頭、小腸、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、または絨毛結腸アデノーマのがんである、上記［４］に記載の医薬的な組合せ。
［６］
上記［１］に記載の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、および少なくとも１種のＨｓｐ９０阻害剤またはその医薬的に許容される塩を含む、増殖性疾患の治療に使用するための医薬組成物。
［７］
増殖性疾患を治療するための医薬を調製するための、上記［１］に記載の医薬的な組合せの使用。
［８］
増殖性疾患が、胃、肺および気管支、前立腺、乳房、膵臓、結腸および直腸、甲状腺、肝臓および肝内胆管、腎臓および腎盂、膀胱、子宮体、子宮頸部、卵巣、多発性骨髄腫、食道、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性白血病、骨髄性白血病、脳、口腔および咽頭、喉頭、小腸、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、および絨毛結腸アデノーマである、上記［７］に記載の使用。
［９］
対象に治療有効量の上記［１］に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および少なくとも１種のＨｓｐ９０阻害剤またはその医薬的に許容される塩を投与する工程を含む、治療を必要とする対象における増殖性疾患の治療方法。
［１０］
増殖性疾患が、胃、肺および気管支、前立腺、乳房、膵臓、結腸および直腸、甲状腺、肝臓および肝内胆管、腎臓および腎盂、膀胱、子宮体、子宮頸部、卵巣、多発性骨髄腫、食道、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性白血病、骨髄性白血病、脳、口腔および咽頭、喉頭、小腸、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、および絨毛結腸アデノーマである、上記［９］に記載の増殖性疾患の治療方法。
［１１］
式（Ｉ）の化合物が、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）（化合物Ａ）から選択される、上記［９］に記載の増殖性疾患の治療方法。
［１２］
Ｈｓｐ９０阻害剤が、ゲルダナマイシン誘導体であるタネスピマイシン（１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン）（ＫＯＳ−９５３および１７−ＡＡＧとしても知られている）；ラディシコール；６−クロロ−９−（４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン・メタンスルホン酸塩（ＣＮＦ２０２４としても知られている）；ＩＰＩ５０４；ＳＮＸ５４２２；５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド（ＡＵＹ９２２）；および（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン（ＨＳＰ９９０）から選択される、上記［９］に記載の増殖性疾患の治療方法。
［１３］
式（Ｉ）の化合物およびＨｓｐ９０阻害剤が、単一の医薬組成物として一緒に投与される、上記［９］に記載の方法。
［１４］
式（Ｉ）の化合物およびＨｓｐ９０阻害剤が、別個の組成物として、または逐次に投与される、上記［９］に記載の方法。
［１５］
上記［１］に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および少なくとも１種のＨｓｐ９０阻害剤またはその医薬的に許容される塩を併用投与することによって増殖性疾患を治療するための使用法を提供する添付文書またはラベルを含むキット。

Claims

（ａ）式（Ｉ）の化合物

［式中、
Ａは、

からなる群から選択されるヘテロアリールを表し、
Ｒ^１は、次の置換基：（１）非置換または置換された、好ましくは置換されたＣ_１〜Ｃ_７−アルキル、ここで、前記置換基は、１つまたは複数の、好ましくは１〜９個の次の部分：重水素、フルオロ、または１〜２個の次の部分Ｃ_３〜Ｃ_５−シクロアルキルから独立に選択される；（２）必要に応じて置換されたＣ_３〜Ｃ_５−シクロアルキル、ここで、前記置換基は、１つまたは複数の、好ましくは１〜４個の次の部分：重水素、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキル（好ましくはメチル）、フルオロ、シアノ、アミノカルボニルから独立に選択される；（３）必要に応じて置換されたフェニル、ここで、前記置換基は、１つまたは複数の、好ましくは１〜２個の次の部分：重水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_７−アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_７−アルキル）アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_７−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_７−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_７−アルコキシから独立に選択される；（４）必要に応じてモノまたはジ置換されたアミン；ここで、前記置換基は、次の部分：重水素、Ｃ_１〜Ｃ_７−アルキル（これは、非置換であるか、重水素、フルオロ、クロロ、ヒドロキシの群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されている）、フェニルスルホニル（これは、非置換であるか、１つまたは複数の、好ましくは１つのＣ_１〜Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_７−アルコキシ、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_７−アルキル）アミノ−Ｃ_１〜Ｃ_７−アルコキシで置換されている）から独立に選択される；（５）置換されたスルホニル；ここで、前記置換基は、次の部分：Ｃ_１〜Ｃ_７−アルキル（これは、非置換であるか、重水素、フルオロの群から選択される１つまたは複数の置換基で置換されている）、ピロリジノ（これは、非置換であるか、重水素、ヒドロキシ、オキソの群から選択される１つまたは複数の置換基、とりわけ１つのオキソで置換されている）から選択される；（６）フルオロ、クロロ；
のうちの１つを表し、
Ｒ^２は、水素を表し、
Ｒ^３は、（１）水素、（２）フルオロ、クロロ、（３）必要に応じて置換されたメチル、ここで、前記置換基は、１つまたは複数の、好ましくは１〜３個の次の部分：重水素、フルオロ、クロロ、ジメチルアミノから独立に選択される、を表す］
であって、
ただし、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−アミド）を除く、化合物
またはその医薬的に許容される塩、および
（ｂ）少なくとも１種のＨｓｐ９０阻害剤またはその医薬的に許容される塩
を含む医薬的な組合せ。
薬剤（ａ）が、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）（「化合物Ａ」）またはその医薬的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の医薬的な組合せ。
薬剤（ｂ）が、ゲルダナマイシン誘導体であるタネスピマイシン（１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン）（ＫＯＳ−９５３および１７−ＡＡＧとしても知られている）；ラディシコール；６−クロロ−９−（４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン・メタンスルホン酸塩（ＣＮＦ２０２４としても知られている）；ＩＰＩ５０４；ＳＮＸ５４２２；５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド（ＡＵＹ９２２）；および（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン（ＨＳＰ９９０）またはその医薬的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の医薬的な組合せ。
増殖性疾患の治療のための、同時、個別または逐次使用のための、請求項１に記載の医薬的な組合せ。
増殖性疾患が、胃、肺および気管支、前立腺、乳房、膵臓、結腸、直腸、甲状腺、肝臓および肝内胆管、腎臓および腎盂、膀胱、子宮体、子宮頸部、卵巣、多発性骨髄腫、食道、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性白血病、骨髄性白血病、脳、口腔および咽頭、喉頭、小腸、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、または絨毛結腸アデノーマのがんである、請求項４に記載の医薬的な組合せ。
請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、および少なくとも１種のＨｓｐ９０阻害剤またはその医薬的に許容される塩を含む、増殖性疾患の治療に使用するための医薬組成物。
増殖性疾患を治療するための医薬を調製するための、請求項１に記載の医薬的な組合せの使用。
増殖性疾患が、胃、肺および気管支、前立腺、乳房、膵臓、結腸および直腸、甲状腺、肝臓および肝内胆管、腎臓および腎盂、膀胱、子宮体、子宮頸部、卵巣、多発性骨髄腫、食道、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性白血病、骨髄性白血病、脳、口腔および咽頭、喉頭、小腸、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、および絨毛結腸アデノーマの癌から選択される、請求項７に記載の使用。
式（Ｉ）の化合物が、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）（化合物Ａ）から選択される、請求項７に記載の使用。
Ｈｓｐ９０阻害剤が、ゲルダナマイシン誘導体であるタネスピマイシン（１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン）（ＫＯＳ−９５３および１７−ＡＡＧとしても知られている）；ラディシコール；６−クロロ−９−（４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン・メタンスルホン酸塩（ＣＮＦ２０２４としても知られている）；ＩＰＩ５０４；ＳＮＸ５４２２；５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルアミド（ＡＵＹ９２２）；および（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン（ＨＳＰ９９０）から選択される、請求項７に記載の使用。
式（Ｉ）の化合物およびＨｓｐ９０阻害剤が、単一の医薬組成物として医薬において一緒に投与される、請求項７に記載の使用。
式（Ｉ）の化合物およびＨｓｐ９０阻害剤が、別個の組成物として、または逐次に、複数の医薬において投与される、請求項７に記載の使用。
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および少なくとも１種のＨｓｐ９０阻害剤またはその医薬的に許容される塩を併用投与することによって増殖性疾患を治療するための使用法を提供する添付文書またはラベルを含むキット。