JP2014524744A - 抗葉酸受容体アルファ抗体およびその使用 - Google Patents
抗葉酸受容体アルファ抗体およびその使用 Download PDFInfo
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Abstract
【選択図】図3B
Description
本出願は、2011年7月15日出願の米国仮出願番号61/508,444、2012年2月28日出願の米国仮出願番号61/604,412、および、2012年2月29日出願の米国仮出願番号61/604,954の利益を主張し、これらの出願の各々は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載するものは、単離した抗体、および、FRαに特異的に結合する抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態において、抗体および抗原結合フラグメントは、マウスIgGまたはその誘導体である。
本明細書では、対象者における上皮性起源の乳癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、卵管癌、卵巣癌または肺癌を診断する方法を提供する。いくつかの実施形態において、記載した方法は、対象者に由来する試料に存在するFRαのレベルを決定すること;および、観察されたFRαのレベルを対照試料中のFRαのレベルと比較することによって、前記対象者がFRαを発現する癌を患っているかを評価することを含み、ここで、前記対象者に由来する試料におけるFRαのレベルと、対照試料中のFRαのレベルとの差が、前記対象者がFRαを発現する癌を患っているか否かの目安になる。
(a)抗体9F3、抗体19D4、抗体24F12、もしくは抗体26B3のいずれか1つと同じエピトープに結合する、抗体もしくはその抗原結合フラグメント;
(b)抗体9F3、抗体19D4、抗体24F12、もしくは抗体26B3のいずれか1つ、もしくはその抗原結合フラグメント;
(c)抗体9F3、抗体19D4、抗体24F12、もしくは抗体26B3のいずれか1つの、重鎖CDRもしくは軽鎖CDRを含む抗体もしくはその抗原結合フラグメント;
(d)抗体9F3、抗体19D4、抗体24F12、もしくは抗体26B3のいずれか1つの、表1に記載の、重鎖可変領域区分および軽鎖可変領域区分を含む、抗体もしくはその抗原結合フラグメント;または
(e)ATCCに寄託され、PTA−11887、PTA−11884、PTA−11886、もしくはPTA−11885の受託番号を有する細胞株のいずれか1つによって産生される抗体のアミノ酸配列を有する抗体、もしくはその抗原結合フラグメント
で構成される群から選択される。
本明細書では、対象者におけるFRαを発現する癌を監視する方法を提供する。記載した方法は、癌の治療の前、癌の治療の後、または、癌の治療の前と後の両方に、使用してよい。いくつかの実施形態において、記載した方法は、対象者に由来する試験試料に存在するFRαのレベルを決定すること;および、観察されたFRαのレベルを、より前の時点での前記対象者の試験試料におけるFRαのレベルと比較することによって、FRαを発現する癌が進行しているか、退行しているか、または安定を保っているかを評価することを含み、ここで、前記試験試料と、より前の試料とのFRαのレベルの差が、癌が進行しているか、退行しているか、または安定を保っているか、の目安となる。その際、試験試料のFRαのレベルが、より前の試料について観察されたレベルに対して、上昇することは、FRαを発現する癌の進行を示すかも知れない。逆に、試験試料のFRαのレベルが、より前の試料について観察されたレベルに対して、減少することは、FRαを発現する癌の退行を示すかも知れない。したがって、より前の試料について観察されたレベルに対して、試験試料のFRαのレベルに有意な差がないことは、FRαを発現する癌について、安定の状態を示すかも知れない。いくつかの実施形態において、前記対象者に由来する試料におけるFRαのレベルは、前記試料を、本明細書に記載の抗体などの、FRαに結合する抗体に接触させることによって評価される。FRαの存在について評価する試料は、尿、血液、血清、血漿、唾液、腹水、循環細胞、循環癌細胞、組織に関連しない細胞(つまり、遊離細胞)、組織(たとえば、手術摘出癌組織、細針吸引生検を含む生検)、組織プレパラートなどに由来してよい。
(a)抗体9F3、抗体19D4、抗体24F12、もしくは抗体26B3のいずれか1つと同じエピトープに結合する、抗体もしくはその抗原結合フラグメント;
(b)抗体9F3、抗体19D4、抗体24F12、もしくは抗体26B3のいずれか1つ、もしくはその抗原結合フラグメント;
(c)抗体9F3、抗体19D4、抗体24F12、もしくは抗体26B3のいずれか1つの、重鎖CDRもしくは軽鎖CDRを含む抗体もしくはその抗原結合フラグメント
で構成される群から選択される。
定義
本明細書では、単離モノクローナル抗体、および、FRαに特異的に結合する抗原結合フラグメントを記載する。抗体分子の一般的な構造は、重鎖および軽鎖を含む抗原結合ドメイン、ならびに、補体結合および抗体受容体との結合を含む様々な機能を奏するFcドメイン、を含む。
(a)抗体9F3、抗体19D4、抗体24F12、もしくは抗体26B3のいずれか1つと同じエピトープに結合する、抗体もしくはその抗原結合フラグメント;
(b)抗体9F3、抗体19D4、抗体24F12、もしくは抗体26B3のいずれか1つ、もしくはその抗原結合フラグメント;
(c)抗体9F3、抗体19D4、抗体24F12、もしくは抗体26B3のいずれか1つの、表1に記載の、重鎖CDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列ならびに軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列を含む、抗体もしくはその抗原結合フラグメント;
(d)抗体9F3、抗体19D4、抗体24F12、もしくは抗体26B3のいずれか1つの、表1に記載の、重鎖可変領域区分および軽鎖可変領域区分を含む、抗体もしくはその抗原結合フラグメント;または
(e)ATCCに寄託され、PTA−11887、PTA−11884、PTA−11886、もしくはPTA−11885の受託番号を有する細胞株のいずれか1つによって産生される抗体のアミノ酸配列を有する抗体、もしくはその抗原結合フラグメント。
託番号PTA−11887を有する細胞株によって産生される、抗体またはその抗原結合フラグメントに接触させ、次いで、別個に、ATCC受託番号PTA−11886を有する細胞株によって産生される、第2の抗体またはその抗原結合フラグメントに接触させてよい。1つの実施形態において、試料は、まず、ATCC受託番号PTA−11884を有する細胞株によって産生される、抗体またはその抗原結合フラグメントに接触させ、次いで、別個に、ATCC受託番号PTA−11887を有する細胞株によって産生される、第2の抗体またはその抗原結合フラグメントに接触させてよい。1つの実施形態において、試料は、まず、ATCC受託番号PTA−11884を有する細胞株によって産生される、抗体またはその抗原結合フラグメントに接触させ、次いで、別個に、ATCC受託番号PTA−11885を有する細胞株によって産生される、第2の抗体またはその抗原結合フラグメントに接触させてよい。1つの実施形態において、試料は、まず、ATCC受託番号PTA−11884を有する細胞株によって産生される、抗体またはその抗原結合フラグメントに接触させ、次いで、別個に、ATCC受託番号PTA−11886を有する細胞株によって産生される、第2の抗体またはその抗原結合フラグメントに接触させてよい。1つの実施形態において、試料は、まず、ATCC受託番号PTA−11885を有する細胞株によって産生される、抗体またはその抗原結合フラグメントに接触させ、次いで、別個に、ATCC受託番号PTA−11884を有する細胞株によって産生される、第2の抗体またはその抗原結合フラグメントに接触させてよい。1つの実施形態において、試料は、まず、ATCC受託番号PTA−11885を有する細胞株によって産生される、抗体またはその抗原結合フラグメントに接触させ、次いで、別個に、ATCC受託番号PTA−11887を有する細胞株によって産生される、第2の抗体またはその抗原結合フラグメントに接触させてよい。1つの実施形態において、試料は、まず、ATCC受託番号PTA−11885を有する細胞株によって産生される、抗体またはその抗原結合フラグメントに接触させ、次いで、別個に、ATCC受託番号PTA−11886を有する細胞株によって産生される、第2の抗体またはその抗原結合フラグメントに接触させてよい。1つの実施形態において、試料は、まず、ATCC受託番号PTA−11886を有する細胞株によって産生される、抗体またはその抗原結合フラグメントに接触させ、次いで、別個に、ATCC受託番号PTA−11884を有する細胞株によって産生される、第2の抗体またはその抗原結合フラグメントに接触させてよい。1つの実施形態において、試料は、まず、ATCC受託番号PTA−11886を有する細胞株によって産生される、抗体またはその抗原結合フラグメントに接触させ、次いで、別個に、ATCC受託番号PTA−11885を有する細胞株によって産生される、第2の抗体またはその抗原結合フラグメントに接触させてよい。1つの実施形態において、試料は、まず、ATCC受託番号PTA−11886を有する細胞株によって産生される、抗体またはその抗原結合フラグメントに接触させ、次いで、別個に、ATCC受託番号PTA−11887を有する細胞株によって産生される、第2の抗体またはその抗原結合フラグメントに接触させてよい。1つの実施形態において、試料は、まず、ATCC受託番号PTA−11887を有する細胞株によって産生される抗体と同じエピトープに結合することが可能な、抗体またはその抗原結合フラグメントに接触させ、次いで、別個に、ATCC受託番号PTA−11884を有する細胞株によって産生される抗体と同じエピトープに結合することが可能な、第2の抗体またはその抗原結合フラグメントに接触させてよい。1つの実施形態において、試料は、まず、ATCC受託番号PTA−11887を有する細胞株によって産生される抗体と同じエピトープに結合することが可能な、抗体またはその抗原結合フラグメントに接触させ、次いで、別個に、ATCC受託番号PTA−11885を有する細胞株によって産生される抗体と同じエピトープに結合することが可能な、第2の抗体またはその抗原結合フラグメントに接触させてよい。1つの実施形態において、試料は、まず、ATCC受託番号PTA−11887を有する細胞株によって産生される抗体と同じエピトープに結合することが可能な、抗体またはその抗原結合フラグメントに接触させ、次いで、別個に、ATCC受託番号PTA−11886を有する細胞株によって産生される抗体と同じエピトープに結合することが可能な、第2の抗体またはその抗原結合フラグメントに接触させてよい。1つの実施形態において、試料は、まず、ATCC受託番号PTA−11884を有する細胞株によって産生される抗体と同じエピトープに結合することが可能な、抗体またはその抗原結合フラグメントに接触させ、次いで、別個に、ATCC受託番号PTA−11887を有する細胞株によって産生される抗体と同じエピトープに結合することが可能な、第2の抗体またはその抗原結合フラグメントに接触させてよい。1つの実施形態において、試料は、まず、ATCC受託番号PTA−11884を有する細胞株によって産生される抗体と同じエピトープに結合することが可能な、抗体またはその抗原結合フラグメントに接触させ、次いで、別個に、ATCC受託番号PTA−11885を有する細胞株によって産生される抗体と同じエピトープに結合することが可能な、第2の抗体またはその抗原結合フラグメントに接触させてよい。1つの実施形態において、試料は、まず、ATCC受託番号PTA−11884を有する細胞株によって産生される抗体と同じエピトープに結合することが可能な、抗体またはその抗原結合フラグメントに接触させ、次いで、別個に、ATCC受託番号PTA−11886を有する細胞株によって産生される抗体と同じエピトープに結合することが可能な、第2の抗体またはその抗原結合フラグメントに接触させてよい。1つの実施形態において、試料は、まず、ATCC受託番号PTA−11885を有する細胞株によって産生される抗体と同じエピトープに結合することが可能な、抗体またはその抗原結合フラグメントに接触させ、次いで、別個に、ATCC受託番号PTA−11884を有する細胞株によって産生される抗体と同じエピトープに結合することが可能な、第2の抗体またはその抗原結合フラグメントに接触させてよい。1つの実施形態において、試料は、まず、ATCC受託番号PTA−11885を有する細胞株によって産生される抗体と同じエピトープに結合することが可能な、抗体またはその抗原結合フラグメントに接触させ、次いで、別個に、ATCC受託番号PTA−11887を有する細胞株によって産生される抗体と同じエピトープに結合することが可能な、第2の抗体またはその抗原結合フラグメントに接触させてよい。1つの実施形態において、試料は、まず、ATCC受託番号PTA−11885を有する細胞株によって産生される抗体と同じエピトープに結合することが可能な、抗体またはその抗原結合フラグメントに接触させ、次いで、別個に、ATCC受託番号PTA−11886を有する細胞株によって産生される抗体と同じエピトープに結合することが可能な、第2の抗体またはその抗原結合フラグメントに接触させてよい。1つの実施形態において、試料は、まず、ATCC受託番号PTA−11886を有する細胞株によって産生される抗体と同じエピトープに結合することが可能な、抗体またはその抗原結合フラグメントに接触させ、次いで、別個に、ATCC受託番号PTA−11884を有する細胞株によって産生される抗体と同じエピトープに結合することが可能な、第2の抗体またはその抗原結合フラグメントに接触させてよい。1つの実施形態において、試料は、まず、ATCC受託番号PTA−11886を有する細胞株によって産生される抗体と同じエピトープに結合することが可能な、抗体またはその抗原結合フラグメントに接触させ、次いで、別個に、ATCC受託番号PTA−11885を有する細胞株によって産生される抗体と同じエピトープに結合することが可能な、第2の抗体またはその抗原結合フラグメントに接触させてよい。1つの実施形態において、試料は、まず、ATCC受託番号PTA−11886を有する細胞株によって産生される抗体と同じエピトープに結合することが可能な、抗体またはその抗原結合フラグメントに接触させ、次いで、別個に、ATCC受託番号PTA−11887を有する細胞株によって産生される抗体と同じエピトープに結合することが可能な、第2の抗体またはその抗原結合フラグメントに接触させてよい。
本明細書では、対象者における上皮性起源の、卵巣癌、乳癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、卵管癌、または肺癌を診断する方法を提供する。いくつかの実施形態において、上述のように、組織学的試料、細針吸引生検試料、摘出癌組織、循環細胞、循環癌細胞などの試料中のFRαを検出することは、試料を取得した対象者における癌を診断する能力を提供する。いくつかの実施形態において、試料を採取した対象者が癌を有することが既に知られているかも知れないが、対象者が患っている癌の種類は未だ診断されていないかも知れず、または、予備的診断が不明瞭であるかも知れず、したがって、対象者から取得した試料におけるFRαを検出することは、癌の診断を可能とし、または明瞭化することを可能にする。
(a)抗体9F3、抗体19D4、抗体24F12、もしくは抗体26B3のいずれか1つと同じエピトープに結合する、抗体もしくはその抗原結合フラグメント;
(b)抗体9F3、抗体19D4、抗体24F12、もしくは抗体26B3のいずれか1つ、もしくはその抗原結合フラグメント;
(c)抗体9F3、抗体19D4、抗体24F12、もしくは抗体26B3のいずれか1つの、表1に記載の、重鎖CDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列ならびに軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列を含む、抗体もしくはその抗原結合フラグメント;
(d)抗体9F3、抗体19D4、抗体24F12、もしくは抗体26B3のいずれか1つの、表1に記載の、重鎖可変領域区分および軽鎖可変領域区分を含む、抗体もしくはその抗原結合フラグメント;または
(e)ATCCに寄託され、PTA−11887、PTA−11884、PTA−11886、もしくはPTA−11885の受託番号を有する細胞株のいずれか1つによって産生される抗体のアミノ酸配列を有する抗体、もしくはその抗原結合フラグメント
で構成される群から選択される。
(a)〜(e)に記載した抗体または抗原結合フラグメントの様々な組み合わせは、検出方法を記載した総説部において詳述したように、記載した診断方法を実行するために、「第1」および「第2」の抗体または抗原結合フラグメントを提供するのに使用してよい。
本明細書では、対象者における上皮性起源の癌を監視する方法を提供する。いくつかの実施形態において、記載した方法は、対象者に由来する試験試料に存在するFRαの量を決定し、観察されたFRαのレベルを、より前の時点に対象者から得た試料におけるFRαの量と比較することによって、FRαを発現する癌が進行しているか、退行しているか、または安定を保っているかを評価することを含み、ここで、試験試料と、より前の試料とのFRαの量の差が、癌が進行しているか、退行しているか、または安定を保っているか、の目安となる。その際、試験試料のFRαの量が、より前の試料について観察された量に対して、上昇することは、FRαを発現する癌の進行を示すかも知れない。逆に、試験試料のFRαの量が、より前の試料について観察された量に対して、減少することは、FRαを発現する癌の退行を示すかも知れない。したがって、より前の試料について観察された量に対して、試験試料のFRαの量に有意な差がないことは、FRαを発現する癌について、安定の状態を示すかも知れない。いくつかの実施形態において、対象者に由来する試料におけるFRαの量は、試料を、本明細書に記載した抗体などの、FRαに結合する抗体に接触させることによって評価される。FRαの存在について評価する試料は、尿、血液、血清、血漿、唾液、腹水、循環細胞、循環癌細胞、組織に関連しない細胞(つまり、遊離細胞)、組織(たとえば、手術摘出癌組織、細針吸引生検を含む生検)、組織プレパラートなどに由来してよい。いくつかの実施形態において、対象者はヒトである。
(a)抗体9F3、抗体19D4、抗体24F12、もしくは抗体26B3のいずれか1つと同じエピトープに結合する、抗体もしくはその抗原結合フラグメント;
(b)抗体9F3、抗体19D4、抗体24F12、もしくは抗体26B3のいずれか1つ、もしくはその抗原結合フラグメント;
(c)抗体9F3、抗体19D4、抗体24F12、もしくは抗体26B3のいずれか1つの、表1に記載の、重鎖CDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列ならびに軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列を含む、抗体もしくはその抗原結合フラグメント;
(d)抗体9F3、抗体19D4、抗体24F12、もしくは抗体26B3のいずれか1つの、表1に記載の、重鎖可変領域区分および軽鎖可変領域区分を含む、抗体ならびにその抗原結合フラグメント;または
(e)ATCCに寄託され、PTA−11887、PTA−11884、PTA−11886、もしくはPTA−11885の受託番号を有する細胞株のいずれか1つによって産生される抗体のアミノ酸配列を有する抗体、もしくはその抗原結合フラグメント
で構成される群から選択される。
(a)〜(e)に記載した抗体または抗原結合フラグメントの様々な組み合わせは、検出方法を記載した総説部において詳述したように、記載した監視方法を実行するために、「第1」および「第2」の抗体または抗原結合フラグメントを提供するのに使用してよい。
本明細書では、試料におけるFRαを検出するためのキットを提供する。これらのキットには、1つ以上の、本明細書に記載したFRαに特異的な抗体または抗原結合フラグメント、および、キットを使用するための指示が含まれる。いくつかの実施形態において、記載したキットで提供される抗体またはその抗原結合フラグメントは、
(a)抗体9F3、抗体19D4、抗体24F12、もしくは抗体26B3のいずれか1つと同じエピトープに結合する、抗体もしくはその抗原結合フラグメント;
(b)抗体9F3、抗体19D4、抗体24F12、もしくは抗体26B3のいずれか1つ、もしくはその抗原結合フラグメント;
(c)抗体9F3、抗体19D4、抗体24F12、もしくは抗体26B3のいずれか1つの、表1に記載の、重鎖CDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列ならびに軽鎖CDR1、CDR2およびCDR3アミノ酸配列を含む、抗体もしくはその抗原結合フラグメント;
(d)抗体9F3、抗体19D4、抗体24F12、もしくは抗体26B3のいずれか1つの、表1に記載の、重鎖可変領域区分および軽鎖可変領域区分を含む、抗体ならびにその抗原結合フラグメント;または
(e)ATCCに寄託され、PTA−11887、PTA−11884、PTA−11886、もしくはPTA−11885の受託番号を有する細胞株のいずれか1つによって産生される抗体のアミノ酸配列を有する抗体、もしくはその抗原結合フラグメント
の1つ以上であってよい。
本明細書に記載した研究に関連する実験を行うために、いくつかの葉酸受容体アルファ(FRα)を発現する細胞系または細胞株を生成して、FRαを発現する細胞基質を産生させ、または精製遺伝子組み換えヒトFRαタンパクを産生させた。使用した1つの発現系は、バキュロウイルスを介して遺伝子組み換えヒトFRαを発現したSf9昆虫細胞株であった。この系は、昆虫細胞発現に最適化したリーダー配列、N末端6xヒスチジン(6xhis)エピトープタグ、および完全な天然GPI付着部位、を含有するヒトFRα配列を用いて調製した。次いで、この細胞を1Lの振とうフラスコ中で培養し、Sf9の対数期培養物を、1未満の感染多重度(MOI)にて、遺伝子組み換えバキュロウイルスに感染させた。30Lの培養物からの細胞を収穫し、溶解させ、10mMの3−[(3−コールアミドプロピル)ジメチルアンモニオ]−1−プロパンスルホン酸(CHAPS)を含有する1Xリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で、2回抽出した。NaCl濃度を300mMに調節し、0.2μm膜でろ過した。清澄な上清を、2M NaCl,1mM CHAPSを有するpH7.4の1X PBSを洗浄緩衝液として用い、これに続いて、10mM 3−(N−モルホリノ)プロパンスルホン酸(MOPS)、3M MgCl2,1mM CHAPS,pH6.8で溶出する、アフィニティクロマトグラフィーで精製した。ピーク画分を、1X PBS,pH7.4に対して繰り返し透析し、SDS−PAGEで純度分析し、ビシンコニン酸アッセイ(BCA)で定量し、等分して−80℃にて保存した。
FRαの還元しアルキル化した抗原型を生成すべく試みた。タンパクを還元するために、精製したFRαを、遠心ろ過機(Amicon Ultra,3kD MW limit)を用いて、リン酸緩衝生理食塩水(pH7.4)中2mg/mLまで濃縮した。タンパク濃度は、BCAアッセイ(Thermo Scientific)を用いて決定した。得られたFRαを、8M尿素/PBS中で1:1に希釈して、4M尿素含有PBS中1mg/mLというFRαの最終濃度とした。ジチオスレイトール溶液(PBS中500mM)を、10mMの最終濃度まで加えた。溶液を65℃にて1時間インキュベートし、室温まで冷却した。
8週齢の雌Balb/cマウスを、ヘキサヒスチジンタグを付したFRαタンパク(n=5)、または、還元、アルキル化FRαタンパク(n=5)で、免疫処理した。第0日に行った初期の腹腔内免疫処理には、完全フロイントアジュバント(Rockland,Cat# D614−0050)と1:1(v:v)で混合したそれぞれの免疫原の50μgを含めた。次いで、マウスに、14日後およびその後21日毎に、完全フロイントアジュバント(Rockland,Cat# D615−0050)と1:1(v:v)で混合した50μg免疫原を、追加投与した。初期の免疫処理後24日およびその後21日毎に、免疫処理したマウスから血液試料を収集した。
選択した細胞株を、マイコプラズマ試験キット(Rockland,Cat# MAB−012)を用いて、マイコプラズマについて試験し、その後、無血清培地(Invitrogen,Cat#12045−076)および5%低IgG FBS(0.1μg/ml)(Gibco,Cat# 16250−078)を収容した1Lローラーボトルに、0.5x105細胞/mLにて播種した。培養物を、37℃にて14日または21日のいずれかにわたって生育させ、その後、上清を収穫し、50kDaろ過膜(Spectrum Labs,Rancho Dominguez CA)を通して、約10倍に濃縮し、次いで、タンパクAクロマトグラフィー(Rockland,Cat# PA50−00−0025)を用いて精製した。結合した抗体を、0.1Mクエン酸ナトリウム、抗体アイソタイプに応じてpH3.5/4.5で溶出し、緩衝液を、12〜14kDa膜チュービング(membranous tubing)(Spectrum Labs,Rancho Dominguez CA)を用いる透析によって、PBSに対して交換した。精製した抗体を、0.22μm Express(商標) PLUS Stericups(Millipore,Billerica MA)を用いて除菌ろ過し、さらなる試験のために4℃にて貯蔵した。
FRαに対する精製モノクローナル抗体の結合特性を、表面プラズモン共鳴(SPR)実験によって決定した。すべてのSPR実験は、BIAcore T100を用い、研究等級CM5チップ(GE Healthcare)で、製造者の指示どおりに、25℃にて行った。始めに、マウス抗体捕捉キット(GE Healthcare)において提供された抗マウスIgGを、CM5センサーチップにアミド結合させることによって、固定した。第4のフローセルを対照として用いながら、マウス抗FRαモノクローナル抗体(26B3,24F12,19D4または9F3)を、結合サイクルごとに個々のフローセル上で捕捉した。結合実験は、HBS−P(GE Healthcare)を泳動用バッファーとして、30μL/分の流量で行った。各モノクローナル抗体試料(0.5μg/mL)を、3分にわたって注射して抗体を捕捉した。様々な濃度の精製遺伝子組み換えヒトFRα(rh−FRα)(1nM〜30nM)を、FRα特異的表面および対照表面に3分にわたって注射し、シングルサイクルカイネティクス法を用いて、結合センサーグラム(sensogram)を記録した。解離プロファイルを25分間監視した。結合と結合との間に、表面を10mMグリシン(pH1.7)の30μl注射で再生した。センサーグラムを処理し、BIAcore T100評価ソフトウエア(バージョン2.0.1)を用いて、1:1ラングミュア結合モデルに当てはめた。抗体26B3,24F12,19D4,および9F3の結合特性のいくつかを表2に示す。
FRα特異的抗体26B3,24F12,および9F3を、Octet QKを用いるエピトープ結合調査において、さらに評価した。結果は、精製ヒトFRαに高い親和性を有する26B3および24F12が、FRαへの結合について、互いに競合することを示した。したがって、これらの抗体は、同じエピトープを共有するか、または、相互にすぐ近くのエピトープを有するかも知れない。結果は、また、9F3抗体は、FRαへの結合について、他のFRα特異的抗体と競合しないので、9F3が独自のエピトープを有することを示す。
上記FRα特異的抗体のいずれかが変性型のFRαを認識し得るかを判断するために、実験を行った。これらの分析のために、GPI結合ヒトFRα,βまたはΔを安定して発現するCHOK1細胞を、Complete Mini Protease Inhibitor Cocktail(Roche Diagnostics,Indianapolis,IN)およびPMSF(100nM)で補完した1.1% OBG緩衝液(50mM Tris−HCl,pH7.5,150mM NaCl,1.1% OBG)に溶解し、氷上に15分置いた。溶解物を、13,000rpmでの15分間の遠心分離によって事前清澄して、残屑を除去した。還元試料および変性試料について、同量(20μg)のタンパクを、5%メルカプトエタノールと40mM DTTを含有する、NuPAGE(登録商標) LDS試料緩衝液(Invitrogen)中で10分間沸騰させた。タンパクを、4−12%ビス−トリスゲル(Invitrogen)上のSDS−ポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS−PAGE)を用いて分離し、PVDF膜に移した。膜を、5%脱脂乳を加えたPBSTで、室温にて1時間ブロックし、その後、膜をPBSTで2回洗浄した。FRαに特異的な精製マウスモノクローナル抗体9F3,19D4,24F12または26B3(1μg/mL)を用いて、免疫ブロッティングを行い、前記抗体をヤギ抗マウスHRP結合抗体で検出し、SuperSignal West Pico化学発光基質(Pierce,Rockford,IL)を用いて可視化した。発光は、Omega 12iC分子画像化システム(Ultra−Lum,Claremont,CA)を用い、UltraQuant(商標) 6.0ソフトウエア(Ultra−Lum)で、可視化した。
フローサイメトリ調査を行って、選択したFRα特異的抗体の天然タンパクに結合する能力を評価した。これらの調査のために、FRαを発現するチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞を採取し、洗浄し、氷冷増殖培地(10% FBSで補完したRPMI)に再懸濁した。細胞を、氷上で1時間、9F3,19D4,24F12または26B3(1μg/mL)とインキュベートし、洗浄し、次いで、FITC結合二次抗体[1:100希釈](Southern Biotech,Birmingham,AL)とインキュベートした。分析に先立ち、成長できない細胞を排除するために、細胞を、7−アミノ−アクチノマイシンD(7−ADD)(BD Biosciences,Franklin Lakes,NJ)で標識した。FRαを発現しないCHO細胞も、また、陰性対照として、同じ実験手順に付した。細胞を、EasyCyte(商標) Flow Cytometer(Guava(登録商標) Technologies,Hayward,CA)で分析した。表4に示したデータは、4つの抗体すべてが、天然FRαに結合し得ることを示す。
本明細書に記載したFRαに特異的な抗体が、卵巣癌を有することが知られている患者の血清におけるFRαを検出し得るかを判断するために、電気化学発光調査を行った。これらの実験のために、MAb 26B3を捕捉MAbとして使用し、75μg/mLの濃度でECLプレートに加えた。プレートを洗浄し、50μLの試料血清を各ウェルに加えて、2時間インキュベートした。血清試料は、健康な女性(陰性対照)および卵巣癌患者から得た。試料をPBST(0.01% Tween(登録商標)20を含有するリン酸緩衝生理食塩水、pH7.4)で、1:4に希釈した。インキュベーションの後、試料をPBSTで洗浄し、約13標識/IgG分子の割合にてRuで標識した25μL/ウェルのMAb 19D4(1μg/mL)を、結合試料を検出するために各ウェルに加えた。2時間のインキュベーション期間の後、プレートをPBSTで洗浄し、2X MSD Buffer Tで読み取った。表5に示した結果は、血清中のFRαは、モノクローナル抗体26B3および19D4を用いて、捕捉し検出することができることを示している。
次に、本明細書に記載したFRαに特異的な抗体が、卵巣癌を有することが知られている患者の血清および尿におけるFRαを検出し得るかを判断するために、電気化学発光調査を行った。これらの実験のために、MAb 26B3を捕捉MAbとして使用し、75μg/mLの濃度でECLプレートに加えた。プレートを洗浄し、50μLの試料血清を各ウェルに加えて、2時間インキュベートした。対応する血清試料および尿試料は、健康な女性(陰性対照)および卵巣癌患者から得た。試料(血清または尿)をPBST(0.01% Tween(登録商標)20を含有するリン酸緩衝生理食塩水、pH7.4)で、1:4に希釈した。インキュベーションの後、試料をPBSTで洗浄し、約13標識/IgG分子の割合にてRuで標識した25μL/ウェルのMAb 19D4(1μg/mL)を、結合試料を検出するために各ウェルに加えた。2時間のインキュベーション期間の後、プレートをPBSTで洗浄し、2X MSD Buffer Tで読み取った。表6に示した結果は、血清および尿中のFRαは、モノクローナル抗体26B3および19D4を用いて、捕捉し検出することができることを示している。
各試料の染色(Mスコア)の計量基準を開発したが、これは次のように表すことができる。
ここで、xは強度3+で染色された癌の百分率であり、yは強度2+で染色された癌の百分率であり、zは強度1+で染色された癌の百分率である。
IHCで判断したFRαを発現する種々の癌の割合に関して、文献にはかなりの変動があり、これは、ほとんどが市販されていない様々な抗体を使用していることに、部分的に起因している。市販されており、IHCによってFFPE切片上のFRαを検出することが明らかにされている1つのFRα特異的MAbは、抗体BN3.2である(Leica Microsystems,Buffalo Grove,IL)。したがって、FRαの検出の特異性および感受性の双方について、抗体BN3.2を抗体26B3と比較するために、種々の組織型の肺癌を含有する市販のTMAを用いて調査を行った。両抗体は、他の組織サブタイプ、特に扁平上皮癌と比べて、腺癌に対する特異性が高かった。ただし、抗体26B3はBN3.2よりも感受性が有意に高く、両者は、それぞれ、26/36(72%;Mスコア平均±SD=19.84±18.64)および22/36(61%;Mスコア平均±SD=11.38±14.25)の腺癌試料を確認した(p<0.0001)。これらのデータは、抗体BN3.2は、FFPE組織試料上のFRα発現の検出に関して、抗体26B3よりも感受性が有意に低く、図6に示すように、肺腺癌試料について観察されたこれら2つの抗体のMスコアの関係は、直線ではない。
抗体26B3で検出されるFRα陽性組織構造の存在が、特定の型の肺癌に関連しているかを判断するために、実験を行った。正常試料ならびにステージI、ステージII、ステージIIIおよびステージIVの肺癌標本の癌試料を重複して有する組織マイクロアレイを、実施例7において記載したように、抗体26B3を用いるIHC染色を介して、FRα発現について評価した。表6のデータに見られるように、FRαは、扁平上皮癌よりも腺癌に関連しており、このことは、陽性染色が限定されていることを示した。
実施例14 − FRαは、CK+/CD45−細胞によって発現されるが、非小細胞肺癌を有することが知られている患者の血液から単離されたCK−/CD45+細胞によっては発現されない
非小細胞肺癌を有することが知られている患者の、循環癌細胞(CTC)上でのFRαの発現プロファイルを決定するために、調査を行った。これらの調査のために、血液試料を15人の健康な提供者および5人のステージIV肺癌患者から得て、ApoCell’s ApoSteam(商標)システムを用いて、CTCを濃縮にした。濃縮の後、各試料を、サイトケラチン(CK)、CD45(タンパクチロシンホスファターゼタイプC)、核およびFRαについて、染色した。FRα染色は、一次抗体として抗体26B3を用いて行い、これを、次に、DyLight(登録商標)649に結合させたマウス特異的二次抗体で、検出した。表9に示すように、FRαの発現は、CK+/CD45−CTCによって観察されたが、CK−/CD45+CTCでは観察されなかった。
抗体26B3によって検出されたFRα陽性組織構造の存在が、5年生存の改善または低減のいずれに関連し得るかを判断するために、実験を行った。正常および癌ステージIまたはステージII腺癌の肺組織標本を、実施例7に記載したように、IHC染色に付し、次いで、読み取った。3+,2+,1+および0の強度の癌上の染色の百分率を記録した。患者の複製または三重複製と解釈される177のスライドが存在した。評価可能な臨床および組織学的データと組み合わせたとき、53の評価可能な症例が特定された。分析は、人口、臨床、および非小細胞肺腺癌という診断後5年での生存状態、に関連するデータに鑑みて行った。
乳癌組織試料によるFRαの発現を評価するために、調査を行った。分析は、実施例7で記載したように、抗体26B3で染色した組織マイクロアレイ(TMA)試料、および、実施例7で記載したように、調製し、抗体26B3で染色したFFPE組織構造試料を用いて行った。
卵巣、子宮内膜および卵管を含む婦人科悪性腫瘍におけるFRαの発現を評価するために、免疫組織化学調査を行った。分析は、実施例7で記載したように、抗体26B3で染色した組織マイクロアレイ(TMA)試料、および、実施例7で記載したように、調製し、抗体26B3で染色したFFPE組織構造試料を用いて行った。市販の組織マイクロアレイを、卵巣癌(catalog # OV1921;96症例、重複コア)、子宮内膜癌(catalog # EMC1021;102症例、単一コア)、卵管癌(catalog # UTE601;30症例、重複コア)について、US Biomax,Inc.(Rockville,MD)から得た。
結腸直腸組織試料におけるFRαの発現を評価するために、免疫組織化学調査を行った。分析は、US Biomax(catalog # BC051111)から得た組織マイクロアレイ(TMA)試料を用いて行った。TMAは、結腸直腸癌を有することが知れられている対象者に由来する90の重複試料、および、10の正常な結腸直腸癌試料を包含していた。試料を、実施例7で記載したように、抗体26B3で染色した。結腸直腸癌を有することが知れられている対象者に由来する90の試料のうち、18(20%)がFRα発現について陽性であったのに対し、正常試料はどれも陽性ではなかった。さらに、陽性の染色は、一般に、中程度ないし弱く、疾病のステージへの明らかな関連は、認められなかった。
甲状腺組織試料におけるFRαの発現を評価するために、免疫組織化学調査を行った。分析は、US Biomax(catalog # TH802a)から得た組織マイクロアレイ(TMA)試料を用いて行った。試料を、実施例7で記載したように、抗体26B3で染色した。甲状腺乳頭癌は、FRα膜発現について強く陽性であり(26/28,93%)、5つの試料すべてがFRα染色に陰性の髄様癌から識別可能で、先の報告に合致していた。興味深いことに、濾胞状腺種は、大濾胞型および小濾胞型に分けることが可能であり、これらは、それぞれ、3/13(23%)および18/22(82%)がFRα発現について陽性を示した。ある程度の陽性が、TMA上の少数のヒュルトレ細胞癌試料においても(2/3,67%)、濾胞腺癌試料においても(3/7,43%)見られた。結果の概要を、表13に示す。
Claims (147)
- 葉酸受容体アルファ(FRα)に特異的な単離抗体またはその抗原結合フラグメントであって、
配列番号26のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR1、
配列番号27のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR2、
配列番号28のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR3、
配列番号30のアミノ酸配列を有する重鎖CDR1、
配列番号31のアミノ酸配列を有する重鎖CDR2、および
配列番号32のアミノ酸配列を有する重鎖CDR3
を含むことを特徴とする単離抗体または抗原結合フラグメント。 - 前記抗体はマウス抗体であることを特徴とする請求項1に記載の単離抗体または抗原結合フラグメント。
- 前記抗体アイソタイプはIgGであることを特徴とする請求項1もしくは2に記載の単離抗体または抗原結合フラグメント。
- 前記抗体はキメラ抗体であることを特徴とする請求項1に記載の単離抗体または抗原結合フラグメント。
- 前記抗体はヒト化抗体であることを特徴とする請求項1に記載の単離抗体または抗原結合フラグメント。
- 配列番号29のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有することを特徴とする請求項1に記載の単離抗体または抗原結合フラグメント。
- 配列番号33のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を有することを特徴とする請求項1に記載の単離抗体または抗原結合フラグメント。
- 配列番号61のヌクレオチド配列を含むことを特徴とする単離ポリヌクレオチド。
- 配列番号65のヌクレオチド配列を含むことを特徴とする単離ポリヌクレオチド。
- 配列番号61のヌクレオチド配列および配列番号65のヌクレオチド配列を含むことを特徴とする単離ポリヌクレオチド。
- 葉酸受容体アルファ(FRα)に特異的な抗体またはその抗原結合フラグメントをコードする単離ポリヌクレオチド配列であって、
前記コードされる抗体の軽鎖CDR1が、配列番号26のアミノ酸配列を含み、
前記コードされる抗体の軽鎖CDR2が、配列番号27のアミノ酸配列を含み、
前記コードされる抗体の軽鎖CDR3が、配列番号28のアミノ酸配列を含み、
前記コードされる抗体の重鎖CDR1が、配列番号30のアミノ酸配列を含み、
前記コードされる抗体の重鎖CDR2が、配列番号31のアミノ酸配列を含み、および
前記コードされる抗体の重鎖CDR3が、配列番号32のアミノ酸配列を含む
ことを特徴とする単離ポリヌクレオチド配列。 - 配列番号58の核酸配列、配列番号59の核酸配列、配列番号60の核酸配列、配列番号62の核酸配列、配列番号63の核酸配列、および配列番号64の核酸配列を含むことを特徴とする請求項11に記載の単離ポリヌクレオチド。
- 葉酸受容体アルファ(FRα)に特異的に結合する抗体の、抗体軽鎖またはその抗原結合フラグメントをコードする単離ポリヌクレオチド配列であって、
前記コードされる抗体の軽鎖CDR1が、配列番号58のアミノ酸配列を含み、
前記コードされる抗体の軽鎖CDR2が、配列番号59のアミノ酸配列を含み、および
前記コードされる抗体の軽鎖CDR3が、配列番号60のアミノ酸配列を含む
ことを特徴とする単離ポリヌクレオチド配列。 - 葉酸受容体アルファ(FRα)に特異的に結合する抗体の、抗体重鎖またはその抗原結合フラグメントをコードする単離ポリヌクレオチド配列であって、
前記コードされる抗体の重鎖CDR1が、配列番号62のアミノ酸配列を含み、
前記コードされる抗体の重鎖CDR2が、配列番号63のアミノ酸配列を含み、および
前記コードされる抗体の重鎖CDR3が、配列番号64のアミノ酸配列を含む
ことを特徴とする単離ポリヌクレオチド配列。 - 請求項8〜14のいずれか1項に記載の単離ポリヌクレオチドを含むことを特徴とするベクター。
- 請求項15に記載のベクターを含むことを特徴とする遺伝子組み換え細胞。
- 前記細胞は真核細胞、植物細胞、または細菌であることを特徴とする請求項16に記載の遺伝子組み換え細胞。
- 前記真核細胞はCHO細胞であることを特徴とする請求項17に記載の遺伝子組み換え細胞。
- ATCCに寄託され受託番号PTA−11885を有する細胞株によって産生されることを特徴とする、葉酸受容体アルファ(FRα)に特異的な単離抗体。
- 1x10−8M以下の解離定数で葉酸受容体アルファ(FRα)に結合することが可能であることを特徴とする請求項1〜7または19のいずれか1項に記載の単離抗体。
- 約2.73x10−11Mの解離定数で葉酸受容体アルファ(FRα)に結合することが可能であることを特徴とする請求項1〜7または19のいずれか1項に記載の単離抗体。
- 葉酸受容体アルファ(FRα)に特異的な単離抗体またはその抗原結合フラグメントであって、
配列番号10のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR1、
配列番号11のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR2、
配列番号12のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR3、
配列番号14のアミノ酸配列を有する重鎖CDR1、
配列番号15のアミノ酸配列を有する重鎖CDR2、および
配列番号16のアミノ酸配列を有する重鎖CDR3
を含むことを特徴とする単離抗体または抗原結合フラグメント。 - 前記抗体はマウス抗体であることを特徴とする請求項22に記載の単離抗体または抗原結合フラグメント。
- 前記抗体アイソタイプはIgGであることを特徴とする請求項22もしくは23に記載の単離抗体または抗原結合フラグメント。
- 前記抗体はキメラ抗体であることを特徴とする請求項22に記載の単離抗体または抗原結合フラグメント。
- 前記抗体はヒト化抗体であることを特徴とする請求項22に記載の単離抗体または抗原結合フラグメント。
- 配列番号13のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有することを特徴とする請求項22に記載の単離抗体または抗原結合フラグメント。
- 配列番号17のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を有することを特徴とする請求項22に記載の単離抗体または抗原結合フラグメント。
- 配列番号45のヌクレオチド配列を含むことを特徴とする単離ポリヌクレオチド。
- 配列番号49のヌクレオチド配列を含むことを特徴とする単離ポリヌクレオチド。
- 配列番号45のヌクレオチド配列および配列番号49のヌクレオチド配列を含むことを特徴とする単離ポリヌクレオチド。
- 葉酸受容体アルファ(FRα)に特異的な抗体またはその抗原結合フラグメントをコードする単離ポリヌクレオチド配列であって、
前記コードされる抗体の軽鎖CDR1が、配列番号10のアミノ酸配列を含み、
前記コードされる抗体の軽鎖CDR2が、配列番号11のアミノ酸配列を含み、
前記コードされる抗体の軽鎖CDR3が、配列番号12のアミノ酸配列を含み、
前記コードされる抗体の重鎖CDR1が、配列番号14のアミノ酸配列を含み、
前記コードされる抗体の重鎖CDR2が、配列番号15のアミノ酸配列を含み、および
前記コードされる抗体の重鎖CDR3が、配列番号16のアミノ酸配列を含む
ことを特徴とする単離ポリヌクレオチド配列。 - 配列番号42の核酸配列、配列番号43の核酸配列、配列番号44の核酸配列、配列番号46の核酸配列、配列番号47の核酸配列、および配列番号48の核酸配列を含むことを特徴とする請求項32に記載の単離ポリヌクレオチド。
- 葉酸受容体アルファ(FRα)に特異的に結合する抗体の、抗体軽鎖またはその抗原結合フラグメントをコードする単離ポリヌクレオチド配列であって、
前記コードされる抗体の軽鎖CDR1が、配列番号42のアミノ酸配列を含み、
前記コードされる抗体の軽鎖CDR2が、配列番号43のアミノ酸配列を含み、および
前記コードされる抗体の軽鎖CDR3が、配列番号44のアミノ酸配列を含む
ことを特徴とする単離ポリヌクレオチド配列。 - 葉酸受容体アルファ(FRα)に特異的に結合する抗体の、抗体重鎖またはその抗原結合フラグメントをコードする単離ポリヌクレオチド配列であって、
前記コードされる抗体の重鎖CDR1が、配列番号46のアミノ酸配列を含み、
前記コードされる抗体の重鎖CDR2が、配列番号47のアミノ酸配列を含み、および
前記コードされる抗体の重鎖CDR3が、配列番号48のアミノ酸配列を含む
ことを特徴とする単離ポリヌクレオチド配列。 - 請求項29〜35のいずれか1項に記載の単離ポリヌクレオチドを含むことを特徴とするベクター。
- 請求項35に記載のベクターを含むことを特徴とする遺伝子組み換え細胞。
- 前記細胞は真核細胞、植物細胞、または細菌であることを特徴とする請求項37に記載の遺伝子組み換え細胞。
- 前記真核細胞はCHO細胞であることを特徴とする請求項38に記載の遺伝子組み換え細胞。
- ATCCに寄託され受託番号PTA−11884を有する細胞株によって産生されることを特徴とする、葉酸受容体アルファ(FRα)に特異的な単離抗体。
- 1x10−8M以下の解離定数で葉酸受容体アルファ(FRα)に結合することが可能であることを特徴とする請求項22〜28または40のいずれか1項に記載の単離抗体。
- 約5.67x10−10Mの解離定数で葉酸受容体アルファ(FRα)に結合することが可能であることを特徴とする請求項22〜28または40のいずれか1項に記載の単離抗体。
- 葉酸受容体アルファ(FRα)に特異的な単離抗体またはその抗原結合フラグメントであって、
配列番号18のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR1、
配列番号19のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR2、
配列番号20のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR3、
配列番号22のアミノ酸配列を有する重鎖CDR1、
配列番号23のアミノ酸配列を有する重鎖CDR2、および
配列番号24のアミノ酸配列を有する重鎖CDR3
を含むことを特徴とする単離抗体または抗原結合フラグメント。 - 前記抗体はマウス抗体であることを特徴とする請求項43に記載の単離抗体または抗原結合フラグメント。
- 前記抗体アイソタイプはIgGであることを特徴とする請求項43もしくは44に記載の単離抗体または抗原結合フラグメント。
- 前記抗体はキメラ抗体であることを特徴とする請求項43に記載の単離抗体または抗原結合フラグメント。
- 前記抗体はヒト化抗体であることを特徴とする請求項43に記載の単離抗体または抗原結合フラグメント。
- 配列番号21のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有することを特徴とする請求項43に記載の単離抗体または抗原結合フラグメント。
- 配列番号25のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を有することを特徴とする請求項43に記載の単離抗体または抗原結合フラグメント。
- 配列番号53のヌクレオチド配列を含むことを特徴とする単離ポリヌクレオチド。
- 配列番号57のヌクレオチド配列を含むことを特徴とする単離ポリヌクレオチド。
- 配列番号53のヌクレオチド配列および配列番号57のヌクレオチド配列を含むことを特徴とする単離ポリヌクレオチド。
- 葉酸受容体アルファ(FRα)に特異的な抗体またはその抗原結合フラグメントをコードする単離ポリヌクレオチド配列であって、
前記コードされる抗体の軽鎖CDR1が、配列番号18のアミノ酸配列を含み、
前記コードされる抗体の軽鎖CDR2が、配列番号19のアミノ酸配列を含み、
前記コードされる抗体の軽鎖CDR3が、配列番号20のアミノ酸配列を含み、
前記コードされる抗体の重鎖CDR1が、配列番号22のアミノ酸配列を含み、
前記コードされる抗体の重鎖CDR2が、配列番号23のアミノ酸配列を含み、および
前記コードされる抗体の重鎖CDR3が、配列番号24のアミノ酸配列を含む
ことを特徴とする単離ポリヌクレオチド配列。 - 配列番号50の核酸配列、配列番号51の核酸配列、配列番号52の核酸配列、配列番号54の核酸配列、配列番号55の核酸配列、および配列番号56の核酸配列を含むことを特徴とする請求項53に記載の単離ポリヌクレオチド。
- 葉酸受容体アルファ(FRα)に特異的に結合する抗体の、抗体軽鎖またはその抗原結合フラグメントをコードする単離ポリヌクレオチド配列であって、
前記コードされる抗体の軽鎖CDR1が、配列番号50のアミノ酸配列を含み、
前記コードされる抗体の軽鎖CDR2が、配列番号51のアミノ酸配列を含み、および
前記コードされる抗体の軽鎖CDR3が、配列番号52のアミノ酸配列を含む
ことを特徴とする単離ポリヌクレオチド配列。 - 葉酸受容体アルファ(FRα)に特異的に結合する抗体の、抗体重鎖またはその抗原結合フラグメントをコードする単離ポリヌクレオチド配列であって、
前記コードされる抗体の重鎖CDR1が、配列番号54のアミノ酸配列を含み、
前記コードされる抗体の重鎖CDR2が、配列番号55のアミノ酸配列を含み、および
前記コードされる抗体の重鎖CDR3が、配列番号56のアミノ酸配列を含む
ことを特徴とする単離ポリヌクレオチド配列。 - 請求項50〜56のいずれか1項に記載の単離ポリヌクレオチドを含むことを特徴とするベクター。
- 請求項57に記載のベクターを含むことを特徴とする遺伝子組み換え細胞。
- 前記細胞は真核細胞、植物細胞、または細菌であることを特徴とする請求項58に記載の遺伝子組み換え細胞。
- 前記真核細胞はCHO細胞であることを特徴とする請求項59に記載の遺伝子組み換え細胞。
- ATCCに寄託され受託番号PTA−11886を有する細胞株によって産生されることを特徴とする、葉酸受容体アルファ(FRα)に特異的な単離抗体。
- 1x10−8M以下の解離定数で葉酸受容体アルファ(FRα)に結合することが可能であることを特徴とする請求項43〜49または61のいずれか1項に記載の単離抗体。
- 約1.02x10−10Mの解離定数で葉酸受容体アルファ(FRα)に結合することが可能であることを特徴とする請求項43〜49または61のいずれか1項に記載の単離抗体。
- 葉酸受容体アルファ(FRα)に特異的な単離抗体またはその抗原結合フラグメントであって、
配列番号2のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR1、
配列番号3のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR2、
配列番号4のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR3、
配列番号6のアミノ酸配列を有する重鎖CDR1、
配列番号7のアミノ酸配列を有する重鎖CDR2、および
配列番号8のアミノ酸配列を有する重鎖CDR3
を含むことを特徴とする単離抗体または抗原結合フラグメント。 - 前記抗体はマウス抗体であることを特徴とする請求項64に記載の単離抗体または抗原結合フラグメント。
- 前記抗体アイソタイプはIgGであることを特徴とする請求項64もしくは65に記載の単離抗体または抗原結合フラグメント。
- 前記抗体はキメラ抗体であることを特徴とする請求項64に記載の単離抗体または抗原結合フラグメント。
- 前記抗体はヒト化抗体であることを特徴とする請求項64に記載の単離抗体または抗原結合フラグメント。
- 配列番号5のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有することを特徴とする請求項64に記載の単離抗体または抗原結合フラグメント。
- 配列番号9のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を有することを特徴とする請求項64に記載の単離抗体または抗原結合フラグメント。
- 配列番号37のヌクレオチド配列を含むことを特徴とする単離ポリヌクレオチド。
- 配列番号41のヌクレオチド配列を含むことを特徴とする単離ポリヌクレオチド。
- 配列番号37のヌクレオチド配列および配列番号41のヌクレオチド配列を含むことを特徴とする単離ポリヌクレオチド。
- 葉酸受容体アルファ(FRα)に特異的な抗体またはその抗原結合フラグメントをコードする単離ポリヌクレオチド配列であって、
前記コードされる抗体の軽鎖CDR1が、配列番号2のアミノ酸配列を含み、
前記コードされる抗体の軽鎖CDR2が、配列番号3のアミノ酸配列を含み、
前記コードされる抗体の軽鎖CDR3が、配列番号4のアミノ酸配列を含み、
前記コードされる抗体の重鎖CDR1が、配列番号6のアミノ酸配列を含み、
前記コードされる抗体の重鎖CDR2が、配列番号7のアミノ酸配列を含み、および
前記コードされる抗体の重鎖CDR3が、配列番号8のアミノ酸配列を含む
ことを特徴とする単離ポリヌクレオチド配列。 - 配列番号34の核酸配列、配列番号35の核酸配列、配列番号36の核酸配列、配列番号38の核酸配列、配列番号39の核酸配列、および配列番号40の核酸配列を含むことを特徴とする請求項74に記載の単離ポリヌクレオチド。
- 葉酸受容体アルファ(FRα)に特異的に結合する抗体の、抗体軽鎖またはその抗原結合フラグメントをコードする単離ポリヌクレオチド配列であって、
前記コードされる抗体の軽鎖CDR1が、配列番号34のアミノ酸配列を含み、
前記コードされる抗体の軽鎖CDR2が、配列番号35のアミノ酸配列を含み、および
前記コードされる抗体の軽鎖CDR3が、配列番号36のアミノ酸配列を含む
ことを特徴とする単離ポリヌクレオチド配列。 - 葉酸受容体アルファ(FRα)に特異的に結合する抗体の、抗体重鎖またはその抗原結合フラグメントをコードする単離ポリヌクレオチド配列であって、
前記コードされる抗体の重鎖CDR1が、配列番号38のアミノ酸配列を含み、
前記コードされる抗体の重鎖CDR2が、配列番号39のアミノ酸配列を含み、および
前記コードされる抗体の重鎖CDR3が、配列番号40のアミノ酸配列を含む
ことを特徴とする単離ポリヌクレオチド配列。 - 請求項71〜77のいずれか1項に記載の単離ポリヌクレオチドを含むことを特徴とするベクター。
- 請求項78に記載のベクターを含むことを特徴とする遺伝子組み換え細胞。
- 前記細胞は真核細胞、植物細胞、または細菌であることを特徴とする請求項79に記載の遺伝子組み換え細胞。
- 前記真核細胞はCHO細胞であることを特徴とする請求項80に記載の遺伝子組み換え細胞。
- ATCCに寄託され受託番号PTA−11887を有する細胞株によって産生されることを特徴とする、葉酸受容体アルファ(FRα)に特異的な単離抗体。
- 1x10−8M以下の解離定数で葉酸受容体アルファ(FRα)に結合することが可能であることを特徴とする請求項64〜70または82のいずれか1項に記載の単離抗体。
- 約7.15x10−10Mの解離定数で葉酸受容体アルファ(FRα)に結合することが可能であることを特徴とする請求項64〜70または82のいずれか1項に記載の単離抗体。
- 生体試料中の葉酸受容体アルファ(FRα)を検出する方法であって、請求項1,19,22,40,43,61,64もしくは82のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントに前記試料を曝して、葉酸受容体アルファ(FRα)を検出することを特徴とする方法。
- 前記生体試料は、尿、血液、血清、血漿、唾液、腹水、循環細胞、循環癌細胞、組織に関連しない細胞、組織、手術摘出癌組織、生検、細針吸引試料、または、組織プレパラートに由来することを特徴とする請求項85に記載の方法。
- 前記生体試料は、ヒト、齧歯類、非ヒト霊長類、ウサギ、または、犬に由来することを特徴とする請求項86に記載の方法。
- 対象者における葉酸受容体アルファを発現する癌を診断する方法であって、
a.前記対象者の生体試料を、
i.請求項1,19,22,40,43,61,64もしくは82のいずれか1項に記載の抗体もしくはその抗原結合フラグメントに、または
ii.請求項1,19,22,40,43,61,64もしくは82のいずれか1項に記載の抗体が結合する、葉酸受容体アルファ(FRα)のエピトープに結合することが可能な抗体もしくはその抗原結合フラグメントに曝すこと;
b.前記試料に存在する葉酸受容体アルファ(FRα)の量を定量化すること;
c.前記試料に存在する葉酸受容体アルファ(FRα)の量を既知の基準と比較すること;および
d.前記対象者の葉酸受容体アルファ(FRα)レベルが、癌に関連する葉酸受容体アルファ(FRα)のレベルの範囲に入るかを判断すること
を含むことを特徴とする方法。 - 前記生体試料は、尿、血液、血清、血漿、唾液、腹水、循環細胞、循環癌細胞、組織に関連しない細胞、組織、手術摘出癌組織、生検、細針吸引試料、または、組織プレパラートに由来することを特徴とする請求項88に記載の方法。
- 前記癌は、乳癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、卵管癌、卵巣癌、または肺癌であることを特徴とする請求項88に記載の方法。
- 前記肺癌は腺癌であることを特徴とする請求項90に記載の方法。
- 前記対象者の腺癌細胞が葉酸受容体アルファを発現することが認められることは、前記腺癌細胞が葉酸受容体アルファを発現しない場合に比べて、前記対象者の5年生存率が改善された可能性が高いことを示すことを特徴とする請求項91に記載の方法。
- 前記対象者の腺癌は、ステージI、ステージII、ステージIIIまたはステージIV腺癌であることを特徴とする請求項92に記載の方法。
- 前記既知の基準は、葉酸受容体アルファを発現する癌がないと確認された対象者に由来する葉酸受容体アルファ(FRα)レベル、または、既知の濃度の葉酸受容体アルファタンパクの調製物を含むことを特徴とする請求項88に記載の方法。
- 前記既知の基準は、早期ステージにある葉酸受容体アルファを発現する癌を有すると確認された対象者に由来する葉酸受容体アルファ(FRα)レベルを含むことを特徴とする請求項88に記載の方法。
- 前記既知の基準は、中期ステージにある葉酸受容体アルファを発現する癌を有すると確認された対象者に由来する葉酸受容体アルファ(FRα)レベルを含むことを特徴とする請求項88に記載の方法。
- 前記既知の基準は、後期ステージにある葉酸受容体アルファを発現する癌を有すると確認された対象者に由来する葉酸受容体アルファ(FRα)レベルを含むことを特徴とする請求項88に記載の方法。
- 前記葉酸受容体アルファを発現する癌は、乳癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、卵管癌、卵巣癌、または肺癌であることを特徴とする請求項95〜97のいずれか1項に記載の方法。
- 対象者における葉酸受容体アルファを発現する癌を監視する方法であって、
a.前記対象者の生体試料を、
i.請求項1,19,22,40,43,61,64もしくは82のいずれか1項に記載の抗体もしくはその抗原結合フラグメントに、または
ii.請求項1,19,22,40,43,61,64もしくは82のいずれか1項に記載の抗体が結合する、葉酸受容体アルファ(FRα)のエピトープに結合することが可能な抗体もしくはその抗原結合フラグメントに曝すこと;
b.前記抗体またはその抗原結合フラグメントが結合した、前記試料に存在する葉酸受容体アルファ(FRα)の量を定量化すること;
c.前記試料に存在する葉酸受容体アルファ(FRα)の量を、
i.既知の基準、または
ii.前記対象者からより早い時点に得た生体試料
のいずれかと比較すること;および
d.前記対象者の葉酸受容体アルファ(FRα)レベルが、癌の進行、退行、または安定を示すかを判断すること
を含むことを特徴とする方法。 - 前記生体試料は、尿、血液、血清、血漿、唾液、腹水、循環細胞、循環癌細胞、組織に関連しない細胞、組織、手術摘出癌組織、生検、細針吸引試料、または、組織プレパラートに由来することを特徴とする請求項99に記載の方法。
- 前記癌は、乳癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、卵管癌、または卵巣癌であることを特徴とする請求項99に記載の方法。
- 前記癌は肺癌であることを特徴とする請求項101に記載の方法。
- 前記肺癌は腺癌であることを特徴とする請求項102に記載の方法。
- 前記既知の基準は、癌がないと確認された対象者に由来する葉酸受容体アルファ(FRα)レベルを含むことを特徴とする請求項99に記載の方法。
- 前記既知の基準は、早期ステージの癌を有すると確認された対象者に由来する葉酸受容体アルファ(FRα)レベルを含むことを特徴とする請求項99に記載の方法。
- 前記既知の基準は、中期ステージの癌を有すると確認された対象者に由来する葉酸受容体アルファ(FRα)レベルを含むことを特徴とする請求項99に記載の方法。
- 前記既知の基準は、後期ステージの癌を有すると確認された対象者に由来する葉酸受容体アルファ(FRα)レベルを含むことを特徴とする請求項99に記載の方法。
- 前記癌は、乳癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、卵管癌、卵巣癌、または肺癌であることを特徴とする請求項105〜107のいずれか1項に記載の方法。
- 対象者における葉酸受容体アルファを発現する癌を処理する方法であって、
a.前記対象者の生体試料を、
i.請求項1,19,22,40,43,61,64もしくは82のいずれか1項に記載の抗体もしくはその抗原結合フラグメントに、または
ii.請求項1,19,22,40,43,61,64もしくは82のいずれか1項に記載の抗体が結合する、葉酸受容体アルファ(FRα)のエピトープに結合することが可能な抗体もしくはその抗原結合フラグメントに曝すこと;
b.前記試料に存在する葉酸受容体アルファ(FRα)の量を定量化すること;
c.前記試料に存在する葉酸受容体アルファ(FRα)の量を既知の基準と比較すること;
d.前記対象者の葉酸受容体アルファ(FRα)レベルが、癌に関連するFRαのレベルの範囲に入るかを判断すること;および
e.癌の治療を前記患者に施す、または、癌の治療を処方すること
を含むことを特徴とする方法。 - 前記生体試料は、尿、血液、血清、血漿、唾液、腹水、循環細胞、循環癌細胞、組織に関連しない細胞、組織、手術摘出癌組織、生検、細針吸引試料、または、組織プレパラートに由来することを特徴とする請求項109に記載の方法。
- 前記癌は上皮性起源であることを特徴とする請求項109に記載の方法。
- 前記上皮癌は、乳癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、卵管癌、卵巣癌、または肺癌であることを特徴とする請求項111に記載の方法。
- 前記肺癌は腺癌または扁平上皮癌であることを特徴とする請求項112に記載の方法。
- 前記癌は卵巣癌であることを特徴とする請求項109に記載の方法。
- 前記既知の基準は、癌がないと確認された対象者に由来する葉酸受容体アルファ(FRα)レベルを含むことを特徴とする請求項109に記載の方法。
- 前記既知の基準は、早期ステージの癌を有すると確認された対象者に由来する葉酸受容体アルファ(FRα)レベルを含むことを特徴とする請求項109に記載の方法。
- 前記既知の基準は、中期ステージの癌を有すると確認された対象者に由来する葉酸受容体アルファ(FRα)レベルを含むことを特徴とする請求項109に記載の方法。
- 前記既知の基準は、後期ステージの癌を有すると確認された対象者に由来する葉酸受容体アルファ(FRα)レベルを含むことを特徴とする請求項109に記載の方法。
- 前記癌は、乳癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、卵管癌、卵巣癌、または肺癌であることを特徴とする請求項116〜128のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項88〜119のいずれか1項に記載の方法であって、
前記対象者の生体試料を
i.請求項1,19,22,40,43,61,64もしくは82のいずれか1項に記載の抗体もしくはその抗原結合フラグメントに、または
ii.請求項1,19,22,40,43,61,64もしくは82のいずれか1項に記載の抗体が結合する、葉酸受容体アルファ(FRα)のエピトープに結合することが可能な抗体もしくはその抗原結合フラグメントに曝すことは、
さらに、前記対象者の前記生体試料を、
iii.請求項1,19,22,40,43,61,64もしくは82のいずれか1項に記載の抗体もしくはその抗原結合フラグメント、または
iv.請求項1,19,22,40,43,61,64もしくは82のいずれか1項に記載の抗体が結合する、葉酸受容体アルファ(FRα)のエピトープに結合することが可能な抗体もしくその抗原結合フラグメント
から選択される第2の抗体またはその抗原結合フラグメントに曝すことを含むことを特徴とする方法。 - 前記第2の抗体は第1の抗体とは異なることを特徴とする請求項120に記載の方法。
- 前記対象者の前記生体試料は、
i.請求項1もしくは19に記載の抗体もしくはその抗原結合フラグメントに曝され、次いで、請求項22,40,43,61,64もしくは82のいずれか1項に記載の抗体に曝され;
ii.請求項22もしくは40に記載の抗体もしくはその抗原結合フラグメントに曝され、次いで、請求項1,19,43,61,64もしくは82のいずれか1項に記載の抗体に曝され、
iii.請求項43もしくは61に記載の抗体もしくはその抗原結合フラグメントに曝され、次いで、請求項1,19,22,40,64もしくは82のいずれか1項に記載の抗体に曝され、または
iv.請求項64もしくは82に記載の抗体もしくはその抗原結合フラグメントに曝され、次いで、請求項1,19,22,40,43もしくは61のいずれか1項に記載の抗体に曝される
ことを特徴とする請求項120に記載の方法。 - 前記対象者の前記生体試料は、
i.請求項1もしくは19に記載の抗体もしくはその抗原結合フラグメントに曝され、次いで、請求項22,40,43,61,64もしくは82のいずれか1項に記載の抗体が結合する、葉酸受容体アルファ(FRα)のエピトープに結合することが可能な抗体もしくはその抗原結合フラグメントに曝され;
ii.請求項22もしくは40に記載の抗体もしくはその抗原結合フラグメントに曝され、次いで、請求項1,19,43,61,64もしくは82のいずれか1項に記載の抗体が結合する、葉酸受容体アルファ(FRα)のエピトープに結合することが可能な抗体もしくはその抗原結合フラグメントに曝され、
iii.請求項43もしくは61に記載の抗体もしくはその抗原結合フラグメントに曝され、次いで、請求項1,19,22,40,64もしくは82のいずれか1項に記載の抗体が結合する、葉酸受容体アルファ(FRα)のエピトープに結合することが可能な抗体もしくはその抗原結合フラグメントに曝され、または
iv.請求項64もしくは82に記載の抗体もしくはその抗原結合フラグメントに曝され、次いで、請求項1,19,22,40,43もしくは61のいずれか1項に記載の抗体が結合する、葉酸受容体アルファ(FRα)のエピトープに結合することが可能な抗体もしくはその抗原結合フラグメントに曝される
ことを特徴とする請求項120に記載の方法。 - 前記対象者の前記生体試料は、
i.請求項1もしくは19に記載の抗体が結合する、葉酸受容体アルファ(FRα)のエピトープに結合することが可能な抗体もしくはその抗原結合フラグメントに曝され、次いで、請求項22,40,43,61,64もしくは82のいずれか1項に記載の抗体に曝され;
ii.請求項22もしくは40に記載の抗体が結合する、葉酸受容体アルファ(FRα)のエピトープに結合することが可能な抗体もしくはその抗原結合フラグメントに曝され、次いで、請求項1,19,43,61,64もしくは82のいずれか1項に記載の抗体に曝され、
iii.請求項43もしくは61に記載の抗体が結合する、葉酸受容体アルファ(FRα)のエピトープに結合することが可能な抗体もしくはその抗原結合フラグメントに曝され、次いで、請求項1,19,22,40,64もしくは82のいずれか1項に記載の抗体に曝され、または
iv.請求項64もしくは82に記載の抗体が結合する、葉酸受容体アルファ(FRα)のエピトープに結合することが可能な抗体もしくはその抗原結合フラグメントに曝され、次いで、請求項1,19,22,40,43もしくは61のいずれか1項に記載の抗体に曝される
ことを特徴とする請求項120に記載の方法。 - 前記対象者の前記生体試料は、
i.請求項1もしくは19に記載の抗体が結合する、葉酸受容体アルファ(FRα)のエピトープに結合することが可能な抗体もしくはその抗原結合フラグメントに曝され、次いで、請求項22,40,43,61,64もしくは82のいずれか1項に記載の抗体が結合する、葉酸受容体アルファ(FRα)のエピトープに結合することが可能な抗体もしくはその抗原結合フラグメントに曝され;
ii.請求項22もしくは40に記載の抗体が結合する、葉酸受容体アルファ(FRα)のエピトープに結合することが可能な抗体もしくはその抗原結合フラグメントに曝され、次いで、請求項1,19,43,61,64もしくは82のいずれか1項に記載の抗体が結合する、葉酸受容体アルファ(FRα)のエピトープに結合することが可能な抗体もしくはその抗原結合フラグメントに曝され、
iii.請求項43もしくは61に記載の抗体が結合する、葉酸受容体アルファ(FRα)のエピトープに結合することが可能な抗体もしくはその抗原結合フラグメントに曝され、次いで、請求項1,19,22,40,64もしくは82のいずれか1項に記載の抗体が結合する、葉酸受容体アルファ(FRα)のエピトープに結合することが可能な抗体もしくはその抗原結合フラグメントに曝され、または
iv.請求項64もしくは82に記載の抗体が結合する、葉酸受容体アルファ(FRα)のエピトープに結合することが可能な抗体もしくはその抗原結合フラグメントに曝され、次いで、請求項1,19,22,40,43もしくは61のいずれか1項に記載の抗体が結合する、葉酸受容体アルファ(FRα)のエピトープに結合することが可能な抗体もしくはその抗原結合フラグメントに曝される
ことを特徴とする請求項120に記載の方法。 - 前記対象者の癌の治療に続いて行われることを特徴とする請求項99〜108のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体または抗体フラグメントは、標識されることを特徴とする請求項85〜125のいずれか1項に記載の方法。
- 前記標識は、放射性標識、蛍光標識、エピトープタグ、ビオチン、発色団標識、ECL標識、または酵素であることを特徴とする請求項127に記載の方法。
- 前記曝される葉酸受容体アルファ(FRα)は細胞に結合している、または結合していないことを特徴とする請求項85〜125のいずれか1項に記載の方法。
- 前記試料における葉酸受容体アルファ(FRα)の存在は、ウエスタンブロット、免疫組織化学、フローサイトメトリー、ラジオイムノアッセイ、免疫沈降、電気化学発光免疫アッセイ(ECLIA)またはELISAを使用して検出されることを特徴とする請求項85〜125のいずれか1項に記載の方法。
- 生体試料における葉酸受容体アルファ(FRα)の存在を検出するためのキットであって、
i.請求項1〜7,19,22〜28,40,43〜49,61,64〜70もしくは82のいずれか1項に記載の少なくとも1つの抗体もしくはその抗原結合フラグメント、および/または、
ii.請求項19,40,61または82のいずれか1項に記載の抗体が結合する、葉酸受容体アルファ(FRα)のエピトープに結合することが可能な抗体もしくはその抗原結合フラグメント;ならびに
使用しないときに前記抗体を収容するための容器、および、前記抗体の使用の指示
を含むことを特徴とするキット。 - 生体試料における葉酸受容体アルファ(FRα)の存在を検出するためのキットであって、
i.請求項1〜7,19,22〜28,40,43〜49,61,64〜70もしくは82のいずれか1項に記載の少なくとも1つの抗体もしくはその抗原結合フラグメント、および/または、
ii.請求項19,40,61または82のいずれか1項に記載の抗体が結合する、葉酸受容体アルファ(FRα)のエピトープに結合することが可能な抗体もしくはその抗原結合フラグメント
を含み、
前記含まれる抗体またはその抗原結合フラグメントが、固体支持体に貼付されていることを特徴とするキット。 - 生体試料における葉酸受容体アルファ(FRα)の存在を検出するためのキットであって、
i.請求項1〜7,19,22〜28,40,43〜49,61,64〜70もしくは82のいずれか1項に記載の少なくとも1つの抗体もしくはその抗原結合フラグメント、および/または、
ii.請求項19,40,61または82のいずれか1項に記載の抗体が結合する、葉酸受容体アルファ(FRα)のエピトープに結合することが可能な抗体もしくはその抗原結合フラグメント
を含み、
前記含まれる抗体またはその抗原結合フラグメントが、検出可能に標識されていることを特徴とするキット。 - 前記対象者の葉酸受容体アルファ(FRα)レベルは、前記対象者が患う癌の種類を示すことを特徴とする請求項88〜97のいずれか1項に記載の方法。
- 前記癌は肺腺癌または肺扁平上皮癌であることを特徴とする請求項134に記載の方法。
- 請求項19,40,61,または82のいずれか1項に記載の抗体が結合する、葉酸受容体アルファ(FRα)のエピトープに結合することが可能であることを特徴とする単離抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 遺伝子組み換え型であることを特徴とする請求項136に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 請求項19に記載の抗体が結合する葉酸受容体アルファ(FRα)エピトープは、配列番号1のアミノ酸残基41〜53を含むことを特徴とする請求項136または137のいずれかに記載の単離抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 請求項61に記載の抗体が結合する葉酸受容体アルファ(FRα)エピトープは、配列番号1のアミノ酸残基68〜80または92〜105を含むことを特徴とする請求項136または137のいずれかに記載の単離抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 請求項61に記載の抗体が結合する葉酸受容体アルファ(FRα)エピトープは、配列番号1のアミノ酸残基68〜80および92〜105を含むことを特徴とする請求項136または137のいずれかに記載の単離抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 請求項82に記載の抗体が結合する葉酸受容体アルファ(FRα)エピトープは、配列番号1のアミノ酸残基199〜209を含むことを特徴とする請求項136または137のいずれかに記載の単離抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記抗体は検出可能に標識されていることを特徴とする請求項1〜7,19,22〜28,40,43〜49,61,64〜70,82,136または137のいずれか1項に記載の単離抗体。
- 前記識別可能な標識は、放射性標識、蛍光標識、エピトープタグ、ビオチン、発色団標識、ECL標識、または酵素であることを特徴とする請求項142に記載の抗体。
- 前記標識は、ルテニウム、111In−DOTA、111In−ジエチレントリアミン5酢酸(DTPA)、ホースラディッシュペルオキシダーゼ、アルカリ性ホスファターゼおよびベータガラクトシダーゼ、またはポリヒスチジンであることを特徴とする請求項143に記載の抗体。
- 生体試料における葉酸受容体アルファ(FRα)を発現する癌を検出する方法であって、請求項1〜7,19,22〜28,40,43〜49,61,64〜70,82,136もしくは137のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントに前記試料を曝すこと、および、葉酸受容体アルファ(FRα)を検出することを含むことを特徴とする方法。
- 前記抗体または抗原結合フラグメントは、固体支持体に貼付されていることを特徴とする請求項85〜119のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項88〜98のいずれか1項に記載の方法であって、葉酸受容体アルファ(FRα)を発現する腺癌を有する対象者の好ましい転帰を予測することをさらに含み、前記好ましい転帰は、5年生存率が高くなることであると定義されることを特徴とする方法。
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