JP2014522918A - 生体吸収性創傷被覆材 - Google Patents

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Abstract

本発明は、増殖分化因子タンパク質を含有する、新規の不織布を対象とするものである。前記新規の不織布は、哺乳動物組織の組織再生及び創傷治癒プロセスを加速するために、特別に設計されたものである。更に、本発明は、かかる新規の不織布を含む、創傷被覆材、(創傷)パッド、又はインプラントを提供するものである。(具体的には、生体吸収性及び/又は生体適合性ポリマーを含む繊維原料でできており、繊維内に少なくとも1種の生物活性物質が分布した繊維を含み、前記生物活性物質はGDF−5関連タンパク質である不織布に関する。)

Description

本発明は、増殖分化因子タンパク質を含有する新規の不織布を対象とする。この布は、哺乳動物組織の組織再生及び創傷治癒プロセスを加速するために特別に設計されている。更に、本発明は、かかる新規の不織布を含む創傷被覆材、(創傷)パッド、及びインプラントを提供する。
GDF−5(Hoettenら、1994年、Biochem.Biophys Res.Commun.204巻、646〜652頁)は、いくつかの組織において細胞増殖、分化及び/又は組織形成を促進することが示されているモルフォゲンである。このタンパク質は、形態形成タンパク質MP52、骨形成タンパク質−14(BMP−14)又は軟骨由来形態形成タンパク質−1(CDMP−1)としても公知である。GDF−5は、GDF−6及びGDF−7と密接に関連する。これらの3つのタンパク質は、TGF−βスーパーファミリーの別個のサブグループを形成するため、同等の生物学的性質及び特に高いアミノ酸配列同一性を示す(Wolfmanら、1997年、J.Clin.Invest.100巻、321〜330頁を参照のこと)。ファミリーメンバーは全て、まず、大きな前駆体タンパク質として合成された後、C末端からおよそ110〜140アミノ酸の塩基性残基のクラスターにおいてタンパク質分解性の切断を受けて、N末端プロドメインよりC末端成熟タンパク質部位が放出される。成熟ポリペプチドは構造的に関連し、これらのタンパク質は、特徴的な三次元の「シスチンノット」モチーフに関与する6つ又は7つの正準システイン残基を含む保存された生理活性ドメインを含有する。生来(ネイティブ)のGDF−5関連タンパク質はホモ二量体分子であり、主に、I型及びII型セリン/トレオニン受容体キナーゼで構成される特異的な受容体複合体と、相互作用することによって作用する。その後、受容体キナーゼによりSmadタンパク質が活性化され、次いで、それにより核内にシグナルが伝播されて標的遺伝子の発現が調節される。
GDF−5/−6/−7サブグループのメンバーが、最も重要な骨及び軟骨の誘導因子及び調節因子であることは、繰り返し実証されている(Chengら、2003年、J.Bone&Joint Surg.85A巻、1544〜1552頁;Settleら、2003年、Developm.Biol.254巻、116〜130頁)。GDF−5は、神経系における天然の増殖因子である(例えば、国際公開第97/03188号パンフレット;Krieglsteinら、(1995年)J.Neurosci Res.42巻、724〜732頁;Sullivanら、(1997年)Neurosci Lett 233巻、73〜76頁;Sullivanら(1998年)、Eur.J.Neurosci 10巻、3681〜3688頁を参照されたい)。更に、GDF−5は、例えば、皮膚関連組織の成長を調節するため(国際公開第02/076494号パンフレット;Battagliaら、2002年、Trans.Orthop.Res.Soc.27巻、584頁)、及び血管新生のプロセスを誘導するため(Yamashitaら、1997年、Exp.Cell Res.235巻、218〜26頁)に有用である。
GDF−5等の増殖因子タンパク質は、上記した独特の組織誘導活性が発見された後、治療的研究及び再生外科手術に上手く適用されており、種々の損傷を受けた組織について、生来の治癒プロセスを単独又は特定のマトリックス材料との組み合わせのいずれかにより促進し、補助している。生物活性のある成熟GDF−5関連タンパク質を含むいくつかの医薬組成物が開発されてきたが(例えば、国際公開第96/33215号パンフレットを参照されたい)、それにもかかわらず、成熟タンパク質は生理的条件下でいくつかの固体材料と相互作用し、例外的に溶解性が乏しくなる傾向があり、このため、GDF−5の処方及び取扱いには未だに問題がある。成熟GDF−5/MP52のpH依存性の溶解性プロファイル(欧州特許出願公開第1462126号明細書)には、このタンパク質が、pH4.25を超える水溶液中で沈殿し始め、pH5〜pH9でほとんど不溶性になることが示されている。
一方、創傷治癒のために、種々の形態、サイズ、材料の、ローション状の外科用被覆材や、固体状の外科用被覆材が開発されている。それらは、主に、半滅菌(semi−sterile)条件下で、創傷を確実に閉じるために設計されている。これらの被覆材のいくつかは、例えばコラーゲン等の有機材料で構成されており、他のデバイス(材料)としては、例えば非結晶熱可塑性ポリマー等の合成材料から構成されている。最新鋭の創傷被覆材のいくつかは、追加の薬物送達機能を有する点を特徴としており、上皮増殖因子(EGF)や血小板由来増殖因子(PDGF/ベカプレルミン)のような、抗生物質、サイトカイン等の生理活性物質を投与できる。例えば、遺伝子操作されたPDGFにより、皮下組織内又はそれを越えて広がる糖尿病性足潰瘍を治療するために認可された、局部(0.01%)創傷治癒ゲルとして、商品名Regranex(登録商標)が市販されている。
国際公開第97/03188号パンフレット 国際公開第02/076494号パンフレット 国際公開第96/33215号パンフレット 欧州特許出願公開第1462126号明細書
Hoettenら、1994年、Biochem.Biophys Res.Commun.204巻、646〜652頁 Wolfmanら、1997年、J.Clin.Invest.100巻、321〜330頁 Chengら、2003年、J.Bone&Joint Surg.85A巻、1544〜1552頁 Settleら、2003年、Developm.Biol.254巻、116〜130頁 Krieglsteinら、(1995年)J.Neurosci Res.42巻、724〜732頁 Sullivanら、(1997年)Neurosci Lett 233巻、73〜76頁 Sullivanら(1998年)、Eur.J.Neurosci 10巻、3681〜3688頁 Battagliaら、2002年、Trans.Orthop.Res.Soc.27巻、584頁 Yamashitaら、1997年、Exp.Cell Res.235巻、218〜26頁
創傷治癒や、他の組織再生のために特に望ましいのは、増殖分化因子タンパク質をヒトの体に送り届けるための新規の布である。従って、本発明の目的は、新規の創傷治癒材料及びデバイスをもたらすことにより、GDF−5及び関連するタンパク質の、治療用途における利用しやすさを改善することである。
欧州特許出願公開第2042199号明細書に、生分解性創傷被覆材が記載されている。この創傷被覆材は、繊維原料でできた繊維を含む不織布で構成されており、この繊維は、少なくとも1種の生物活性物質を含む。生物活性物質として、特に抗菌物質又は抗生物質が提案されている。
GDF−5及び関連するタンパク質に関する、治療用途での利用しやすさを改善する研究において、本出願の発明者等は、驚いたことに、欧州特許出願公開第2042199号明細書に記載されている繊維原料でできた繊維を含む不織布が、増殖分化因子タンパク質をヒトの体に送り届けるために特に適していることを見いだした。GDF−5と生体吸収性不織物の組み合わせは、GDF−5の適用において、予想外の有益な効果を示した。生分解性不織物により取扱い性が良好となり、併せて、成熟タンパク質の放出(elute)を増加させるGDF−5の基質(基材)となる。この組み合わせにより、GDF−5について、局所的なやり方で投与を制御することが可能になる。従って、薬理学的作用を得たい部位に対して、増殖因子の効果を得ることが可能になる。この空間(局所)的な制御に加えて、生分解性不織物から溶出する生理活性GDF−5の量が、所望の期間、例えば数日にわたって増加する。GDF−5を不織布に組み込むことにより、pHに依存して生じる沈殿の問題が解決され、固体材料との相互作用が最小限になるためである。
従って、本発明の主題は、生体吸収性ポリマーを含む繊維原料でできた繊維を含む不織布であって、繊維内にGDF−5関連タンパク質である少なくとも1種の生物活性物質が分布している不織布である。
定義
誤解及び多義性を回避するために、本明細書において頻繁に使用されるいくつかの用語を以下の通り定義し、例示する。
「シスチンノットドメイン(モチーフ)」という用語は、本明細書で使用される場合、即ちヒトGDF−5等のTGF−ベータスーパーファミリータンパク質の成熟部位に存在し、シスチンノットとして公知の三次元タンパク質構造を形成する、周知の保存されたシステインリッチアミノ酸領域を意味する。このドメイン(モチーフ)では、システイン残基同士の各配置が重要であるものの、生物活性を失わないように、わずかな変更しか許されない。シスチンノットドメインは、単独で十分に、タンパク質の生物学的機能があると実証されている(Schreuderら(2005年)、Biochem Biophys Res Commun.329巻、1076〜86頁)。シスチンノットドメインのコンセンサス配列は、最先端技術分野において周知である。本明細書における定義によると、タンパク質のシスチンノットドメインは、それぞれのタンパク質のシスチンノットに関与する最初のシステイン残基で始まり、それぞれのタンパク質のシスチンノットに関与する最後のシステインの次の残基で終わる。例えば、ヒトGDF−5前駆体タンパク質のシスチンノットドメイン(配列番号2)は、アミノ酸(配列の)400(位)〜501(位)からなる(図1も参照されたい)。
「GDF−5関連タンパク質」という用語は、本明細書で使用される場合、ヒト成長/分化因子5(hGDF−5)と非常に密接に関連し、天然に存在する任意のタンパク質、又は人工的に創出されたタンパク質を意味する。全てのGFD−5関連タンパク質の一般的な特徴は、ヒトGDF−5における102(個)のアミノ酸シスチンノットドメイン(配列番号2のアミノ酸(配列)の400(位)〜501(位))に対し、少なくとも60%の同一性を有するアミノ酸配列のシスチンノットドメインが存在し、タンパク質の生物学的機能ために十分なことである。「GDF−5関連タンパク質」という用語は、ヒトGDF−5のシスチンノットドメインとの関係で上記した百分率を示す限り、脊椎動物種又は哺乳動物種由来のGDF−5タンパク質、GDF−6タンパク質、及びGDF−7タンパク質の群に属するタンパク質、並びに、その組換え変異体を包含する。60%の制限値は、タンパク質のGDF−5/−6/−7群のメンバー並びにその変異体を、関連性の低いGDF及びBMP等の、異なるタンパク質と分離するため非常に好適である。ヒトGDF−5、ヒトGDF−6及びヒトGDF−7の102のアミノ酸シスチンノットドメインの比較(図2を参照されたい)では、これらのタンパク質は、アミノ酸配列の同一性が高い。ヒトGDF−6は、ヒトGDF−5のシスチンノットドメインと87(85%)の同一残基を共有し、ヒトGDF−7はヒトGDF−5のシスチンノットドメインと83(81%)の同一残基を共有する。これまでに同定されている他の脊椎動物種由来及び哺乳動物種由来のGDF−5/−6/−7分子の各ドメインも、ヒトGDF−5と比較して、少なくとも75%(79%〜99%)の非常に高い同一性の百分率を示す。対照的に、GDF−5/−6/−7サブグループに属さないGDF及びBMPは、60%を下回る、はるかに低い同一性の値を示す(図3を参照されたい)。
関連するアミノ酸配列において、対応するアミノ酸位の決定並びに同一性の百分率は、周知のアラインメントアルゴリズムか、場合により、これらのアルゴリズムを使用したコンピュータプログラムを利用して容易に算出できる。例えば、本特許出願におけるアミノ酸同一性(即ち図2)は、フリーウェアプログラムClustalX(バージョン1.81)を初期状態のパラメータで用いて配列をアラインメントし、その後、同一の残基を目視カウントして算出したものである。ペアワイズアラインメント(遅い−正確(slow−accurate))の初期設定は、ギャップオープニングパラメータ:10.00;ギャップ伸長パラメータ0.10;タンパク質重み行列:Gonnet250である。ClustalXプログラムは、Thompson,J.D.、Gibson,T.J.、Plewniak,F.、Jeanmougin,F.及びHiggins,D.G.(1997年):ClustalX windows interface:flexible strategies for multiple sequence alignment aided by quality analysis tools.Nucleic Acids Research 24巻:4876〜4882頁に詳細に記載されている。ClustalXは、ClustalW多重配列アラインメントプログラム用のウインドウズインターフェースであり、即ち、種々の情報源から、即ち、ftp−igbmc.u−strasbg.fr、ftp.embl−heidelberg.de、ftp.ebi.ac.ukからの作者不明のftpから、又は以下のウェブページ:http://www−igbmc.u−strasbg.fr/BioInfo/からダウンロードすることによって入手可能である。ClustalWプログラム及びアルゴリズムは、Thompson、J.D.、Higgins、D.G.及びGibson、T.J.(1994年):CLUSTALW:improving the sensitivity of progressive multiple sequence alignment through sequence weighting, positions−specific gap penalties and weight matrix choice.Nucleic Acids Research 22巻:4673〜4680頁にも詳細に記載されている。
GDF−5関連タンパク質としては、ヒトGDF−5における102のアミノ酸シスチンノットドメインに対して少なくとも70%、80%、90%又は95%の同一性を示すアミノ酸配列のものが、特に好ましい。
脊椎動物及び哺乳動物のGDF−5関連タンパク質について、非限定的な例としては、ヒトGDF−5の前駆体及び成熟タンパク質(国際公開第95/04819号パンフレットにおいてMP52として、及びHoettenら、1994年、Biochem.Biophys Res.Commun.204巻、646〜652頁においてヒトGDF−5として開示されている)、組換えヒト(rh)GDF−5/MP52(国際公開第96/33215号パンフレット)、MP52Arg(国際公開第97/06254号パンフレット);HMWヒトMP52(国際公開第97/04095号パンフレット)、CDMP−1(国際公開第96/14335号パンフレット)、マウス(Mus musculus)GDF−5(米国特許第5801014号明細書)、ウサギ(Oryctolagus cuniculus)GDF−5(Sanyalら、2000年、Mol Biotechnol.16巻、203〜210頁)、ニワトリ(Gallus gallus)GDF−5(NCBI受託番号NP_989669)、アフリカツメガエル(Xenopus laevis)GDF−5(NCBI受託番号AAT99303)、単量体GDF−5(国際公開第01/11041号パンフレット及び国際公開第99/61611号パンフレット)、ヒトGDF−6/BMP−13(米国特許第5658882号明細書)、マウスGDF−6(NCBI受託番号NP_038554)、GDF−6/CDMP−2(国際公開第96/14335号パンフレット)、ヒトGDF−7/BMP−12(米国特許第5658882号明細書)、マウスGDF−7(NCBI受託番号AAP97721)、GDF−7/CDMP−3(国際公開第96/143335号パンフレット)である。置換、付加及び欠失等の追加的な突然変異を有するGDF−5関連タンパク質も、これらの追加的な突然変異によってタンパク質の生物活性が完全に無効にならない限りは、本発明に包含される。生物活性が改善されたGDF−5関連タンパク質の突然変異体は、好ましい変異体である。これらの突然変異体では、例えば、通常はヒトGDF−5前駆体タンパク質に存在する1つ又は複数の残基(図1を参照されたい)が、他のアミノ酸によって置換されている。ヒトGDF−5前駆体の438位のアルギニンがグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン又はアスパラギンで置き換えられており、且つ/又は、439位のセリンがアスパラギン酸、グルタミン酸、グリシン、ロイシン、又はイソロイシンで置き換えられており、且つ/又は、445位のアスパラギンがセリン又はトレオニンで置き換えられている。別の高活性突然変異体では、453位のメチオニン及び/又は456位のメチオニンが、アラニン、バリン、又はイソロイシンで置き換えられている。441位のロイシンがプロリンで置き換えられている突然変異体も、特別興味深い。
「変異体」という用語は、本明細書で使用される場合、以下のポリペプチドのいずれかを意味する。
a)タンパク質の生物活性断片、少なくともシスチンノットドメインを含むことが好ましい。
b)アミノ酸置換を含有するタンパク質又は構成物の元の配列に対して、追加的な配列を過剰に含有する(生物学的機能の付加を伴う、又は伴わない)生物活性タンパク質構成物。
c)a)及びb)の任意の組み合わせ。
「生物活性」は、例えば、実施例8又はTakuwaら(1989年)、Am.J.Physiol.257巻、E797〜E803頁)に記載の通り一般的なin vitroアルカリホスファターゼアッセイ(ALP)によって測定される。例えば、GDF−5関連タンパク質を含めた化合物の活性を意味する。そのようなALPアッセイにおいて使用することができる適切な細胞株は、例えば、ATDC−5細胞又はMCHT1/26細胞である。
本発明の不織布は種々の形態、形状、スタイル又はデザインを有してよい。例えば、不織布は、創傷被覆材、創傷パッド、インプラント又は綿詰めした布(詰め綿)であってよい。
本発明の主題は、生体吸収性及び/又は生体適合性ポリマーを含む繊維原料でできた繊維を含む不織布であって、繊維が少なくとも1種の生物活性物質を含み、生物活性物質がGDF−5関連タンパク質である不織布である。GDF−5関連タンパク質は繊維内に分布している。場合によって、追加的なGDF−5関連タンパク質が、繊維上に存在してもよい。
本発明者等は、GDF−5関連タンパク質は、疎水性が比較的高いにも関わらず、繊維の内側に組み込めることを見いだした。また、意外にも、グリコシル化されていないGDF−5関連タンパク質でさえ、生体吸収性及び/又は生体適合性ポリマーを含む繊維原料でできた繊維内にうまく組み入れることができた。
GDF−5関連タンパク質を繊維の内部に組み込むことにより、タンパク質の安定性が増大する。例えば、特にγ−放射線を用いた滅菌プロセスに繊維を供する場合において、タンパク質が保護(分解抑制)される。繊維の内部におけるその位置に起因して、タンパク質のプロテアーゼによる分解からも保護(抑制)される。更に、長期保管能が増大する。特に、GDF−5関連タンパク質を表面に含む繊維と比較して、高い温度、例えば室温におけるタンパク質の保管能が良好となる。更に、原料として適切なポリマーを選択することにより、繊維の内部からのGDF−5関連タンパク質の放出を制御できる。例えば、活性物質を速く放出させること、又は(それよりも)ゆっくりと放出させることができる。
本発明によると、繊維原料は、天然ポリマー、合成ポリマー及び化石原料に由来するポリマーからなる群から選択されることが好ましい。これらの材料は、それぞれが修飾されていても修飾されていなくてもよい。
「天然ポリマー」は、本発明に関しては、生物学的供給源、例えば、植物、動物、真菌又は細菌に基づく材料等、に由来するものである。この用語は、後処理されたポリマー及び化学修飾されたポリマーを包含する。本発明の好ましい実施形態によると、天然ポリマーは、ポリペプチド、多糖、ポリヒドロキシエステル及びポリヌクレオチドからなる群から選択される。
(繊維原料としては、)コラーゲン、ゼラチン、フィブリン、カゼインのようなポリペプチド、デキストランのような多糖、又は、セルロース、デンプン、キチン、キトサン、ヒアルロン酸及びアルギネートのような天然ポリマー、ポリラクチド(PLA)、ポリグリコリド(PGA)、ポリカプロラクトン(PCL)のような合成ポリマー、並びにそれらの任意の組み合わせ、が特に適切である。
本発明の好ましい実施形態によると、不織布は「生体吸収性(bioresorbable)」を有する。これは、不織布が体内又は体の上で分解されることを意味する。そのような材料は、完全に再吸収された後に除去する必要がなく、多くの場合、体と特によく適合することが好ましい。
「生体適合性」材料とは、本発明に関しては、特定の適用において、適切な宿主応答を果たすことができる材料である。そのような材料は、与えられた生物体において、免疫応答をほとんど又は全く引き出さないこと、又は特定の細胞型又は組織に組み込むことができることが好ましい。
更に好ましい実施形態では、不織布は生体吸収性又は/且つ生体適合性を有する。
生分解性又は生体吸収性ポリマーとしては、例えば、藻類由来のアルギネート、植物体由来のデキストラン、ポリマーデンプン及びセルロースのような天然多糖、コラーゲン、ゼラチン、キチン、カゼイン、ポリデプシペプチドのような動物(由来)ポリマー、ポリヒドロキシエステル、特にポリヒドロキシ酪酸及びポリヒドロキシ吉草酸のような細菌(由来)ポリマー、植物油に基づく合成ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、又は、ポリアミド、ポリウレタン、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリビニルアルコール、ポリエステル、ポリエチレンサクシネート、ポリエチレンオキサレート、ポリエステルアミド、及びポリジオキサノンのような化石原料(由来)のポリマーがある。
更に不溶性の物質をポリマーマトリックス(基材)内に分散させることができる。特に、ヒドロキシルアパタイト又は/及びb−リン酸三カルシウム粒子等の無機物質がこの目的に適することが示された。
本発明における布は不織物材料である。これらは、圧縮されていないことが好ましい。
繊維の直径は、欧州特許出願公開第2042199号明細書に記載されている回転紡糸方法によって、シャープな分布より決定できる。直径が、平均で0.1〜500μm、好ましくは3〜300μm、より好ましくは5〜100μmの繊維を作製することができる。繊維は、互いに部分的な網目状組織(ネットワーク)を形成する。繊維の直径が均一(分布がシャープ)であることにより、費用のかかる追加的な結合処理(措置)を行わずに、不織布を均一且つ安定した構造とすることが可能になる。同時に、GDF−5のような生理活性物質(繊維上又はその内側に均一に分布している)の放出を制御することも可能になる。
いくつかの繊維は、互いに撚り合わさって又は絡み合っていてもよく、撚り合わせた構造を有してもよい。撚り合わせること又は絡み合わせることにより、不織布の強度及び伸縮挙動が更に良好となる。
いくつかの繊維を互いに絡み合わせ、1つ又は複数の繊維束を形成することができる。個々の繊維を絡み合わせ、これらの組み合わせにより繊維束とすることができ、互いに可逆的に入れ替えることができる。この結果、不織布を破壊せずに伸長させる(伸ばす)ことができる。伸長させることにより、個々の繊維が実際に引っ張られ、他の繊維と入れ替わる。撚り合わせること及び絡み合わせることにより、伸ばす前のそれらの位置に繊維が戻ることは、更に促進される。従って、不織布は、湿った状態でさえ、高い寸法安定性を示す。
布は、特性を変更するために、化学的手段、放射線照射又は物理的処理、例えば、脱水熱処理(dehydrothermal treatment)(DHT)等のいずれかによって、改変することができる。そのような改変は、布の特徴、例えば、安定性、分解又は生体再吸収(bioresorption)等を制御するために、繊維又はポリマーを架橋させることを伴ってよい。
GDF−5関連タンパク質は、繊維内に均一に分布させることができる。この結果として、GDF−5関連タンパク質の段階的な放出を、長期的に持続させる効果を確立できる。
GDF−5関連タンパク質は、繊維内にナノスケールのレベルで存在してよい。ナノスケールの構造とは、空間において少なくとも一方向にナノメートル範囲の寸法を有する任意の形態の領域を意味するものと理解される。この結果、GDF−5関連タンパク質は、高い移動性を有する。ナノスケールのレベルで存在するGDF−5関連タンパク質は、特に高い反応性を示す。更に、不織布は、メディア(媒体、培地)に接触すると、その中にGDF−5タンパク質を非常に容易に放出する。この点で、不織布は、GDF−5関連タンパク質に関する高い放出能によって区別される。
本発明の別の実施形態によると、追加的なGDF−5関連タンパク質が繊維上に分布していてよい。これにより、ヒトの体への速放性を確実にするために、不織布にGDF−5関連タンパク質を吹き付けることが可能になる。GDF−5関連タンパク質は繊維内と繊維上の両方に存在することが、特に好ましい。
GDF−5関連タンパク質は、下記の適切な担体、安定剤又はさらなる補充物と組み合わせて不織布に組み込むことが好ましい。
繊維の少なくとも一部は、ナノ繊維の形態であってよい。この形態の不織布は、特に軽く薄くすることができる。
不織布は、0.01〜100L/min×cmの通気性を有する開いた細孔構造を有してよく、このパラメータは、DIN9237に従って決定される。そのような不織布は、皮膚が水分を放出し、息をすることを可能にするので、被覆材料として特に適切である。
本発明の不織布の作製は、例えば欧州特許出願公開第2042199号明細書に記載されている回転紡糸方法に従って実施することが好ましい。回転紡糸方法を実行するために、デバイス又は容器を独国特許出願公開第102005048939号明細書に記載の通り使用することが好ましい。
GDF−5関連タンパク質を含む本発明の不織布は、布の構造及び材料の組成を、非常に容易に改変可能であるので、医療分野での使用に特に適している。従って、本発明の別の実施形態は、不織布、好ましくは、本発明による不織布を含む創傷被覆材、創傷パッド又はインプラントである。
一般に、本発明の布は、保管及び/又は送達することが有用である全ての状況において、上記の組換えGDF−5型及びワイルドタイプ(非組換え)GDF−5型を、生体吸収性ポリマーを含む繊維原料でできた繊維を含む不織布で構成されたデバイスと、組み合わせて適用できる。従って、本発明を用いて、様々な組織及び臓器の再生を容易にすることができる。例えば、GDF−5は、骨及び軟骨の形成並びに結合組織の形成(例えば、国際公開第95/04819号パンフレット、Hoettenら、1996年、Growth Factors 13巻、65〜74頁;Stormら、1994年、Nature 368巻、639〜643頁;Changら、1994年、J.Biol.Chem.269巻、28227〜28234頁を参照されたい)、並びに結合組織性付着の形成(欧州特許出願公開第0831884号明細書)の非常に有効なプロモーターであると考えられる。この場合、GDF−5は、骨格要素間の関節への適用に有用である(例えば、Storm&Kingsley 1996年、Development 122巻、3969〜3979頁を参照されたい)。結合組織の1つの例は、腱及び靭帯である(Wolfmanら、1997年、J.Clin.Invest.100巻、321〜330頁;Aspenberg&Forslund 1999年、Acta Orthop Scand 70巻、51〜54頁;国際公開第95/16035号パンフレット)。該タンパク質は、半月板及び脊椎/椎間板の修復(Walshら、2004年、Spine29巻、156〜63頁)及び脊椎固定への適用(Spiroら、2000年、Biochem Soc Trans.28巻、362〜368頁)に役立つ。GDF−5は、歯(歯及び歯周)への適用、例えば、象牙質又は歯根膜の再生等に有益に適用できる(例えば、国際公開第95/04819号パンフレット;国際公開第93/16099号パンフレット;Morotomeら、1998年、Biochem Biophys Res Comm 244巻、85〜90頁を参照されたい)。GDF−5は、任意の種類の創傷修復にも有用である。
GDF−5は、神経細胞系における組織の成長、及び、例えばドーパミン作動性ニューロンの生存を促進するためにも有益である。この場合、GDF−5は、例えば、パーキンソン病、及びほぼ同様なアルツハイマー病又はハンチントン舞踏病組織のような神経変性障害を治療するために使用できる(例えば、国際公開第97/03188号パンフレット;Krieglsteinら、(1995年)J.Neurosci Res.42巻、724〜732頁;Sullivanら、(1997年)Neurosci Lett 233巻、73〜76頁;Sullivanら(1998年)、Eur.J.Neurosci 10巻、3681〜3688頁を参照されたい)。GDF−5により、神経の機能を維持すること、又は既に損傷を受けた組織において神経の機能を保持することが可能になる。従って、GDF−5は、一般に適用可能な神経栄養因子であると考えられる。GDF−5は、眼、特に網膜、角膜及び視神経の疾患にも有用であり(例えば、国際公開第97/03188号パンフレット;Youら(1999年)、Invest Opthalmol V is Sci 40巻、296〜311頁を参照されたい)、毛髪の成長並びに皮膚に関連する障害の治療及び診断にも有用であり、(国際公開第02/076494号パンフレット;Battagliaら、2002年、Trans.Orthop.Res.Soc.27巻、584頁)、また、血管新生の誘導にも有用である(Yamashitaら、1997年、Exp.Cell Res.235巻、218〜26頁)。
そのように、本発明を適用できる適応症としては、創傷治癒が好ましい。本発明は、熱傷、皮膚病変、皮膚傷害又は皮膚グラフト、糖尿病性創傷及び糖尿病性潰瘍、例えば、糖尿病性足潰瘍の治療を容易にするために特に適している。
更に、本発明を適用できる非限定的な例として、以下が挙げられる。骨及び/若しくは軟骨の損傷に関連する疾患の予防又は療法、骨及び/若しくは軟骨の疾患に影響を及ぼすこと、軟骨及び/若しくは骨形成が望ましい一般的な状況、脊椎固定、腱及び/若しくは靭帯を含めた結合組織、歯科インプラントを含めた歯周組織若しくは歯の組織、CNS組織を含めた神経組織及び神経病理学的状況、感覚系の組織、肝臓組織、膵臓組織、心臓組織、血管組織、腎臓組織、子宮組織、甲状腺組織、粘膜、内皮、上皮に関連する損傷を受けた又は疾患組織の予防又は療法、神経成長、組織再生、血管新生の促進若しくは誘導、前駆細胞及び/若しくは骨髄細胞の増殖の誘導、臓器若しくは組織を移植するための組織若しくは細胞を処理若しくは保存するための増殖若しくは分化の状態の維持、胃腸管の内層の完全性、稔性、避妊若しくは妊娠における障害の治療である。眼のような感覚器官にかかわる疾患も本発明による医薬組成物の好ましい適応症に含まれる。神経細胞疾患として、例として再度パーキンソン病及びアルツハイマー病に言及することができる。
GDF−5関連タンパク質の生物活性は、確立されている試験系を利用して、容易に決定できる。最も有用であり好ましいものは、アルカリホスファターゼ(ALP)アッセイとして公知の一般的なin vitro試験である(Takuwaら、1989年、Am.J.Physiol.257巻、E797〜E803頁)。GDF−5関連タンパク質により、即ちROB−C26細胞において(Yamaguchiら、1991年、Calcif.Tissue Int.49巻、221〜225頁)、国際公開第95/04819号パンフレットに記載の通り、胚ATDC5細胞において、(Riken Gene Bank、ROB0565)、マウス間質MCHT−1/26細胞において、及び、Nakamuraら、2003年、J.Periodontal Res.38巻、597〜605頁に示されているようにHPDL細胞において、アルカリホスファターゼ活性が増大することが実証されている。
本発明の組成物中のGDF−5関連タンパク質の濃度は、適用の様式及び期間に応じて選択するべきである。基本的に、GDF−5関連タンパク質は、わずかな分量でも効果を引き出すことができる非常に強力なサイトカインである。即ち本明細書に記載のアルカリホスファターゼアッセイ等の種々の生物学的検定(系)により容易に決定される通り、それぞれの溶液1ml当たり0.1pgのGDF−5の濃度があれば、生物学的作用を引き起こすために十分である。従って、本発明の組成物を繰り返し投与する場合、低濃度、即ち0.1pg/ml〜1ng/mlの範囲又はそれ以下が好ましい。しかし、最大の効果は、それよりも高い1〜100ng/mlの増殖因子濃度で実現可能である。広範囲に段階希釈し、GDF−5作用の(独立した)用量反応分析では(0.3〜80ng/ml、Farkasら、1997年、Neurosci.Lett.236巻、120〜122頁)、1ml当たり20ngのGDF−5の濃度で最適な結果が得られた。in vivo皮膚モデルでは、一般に、1〜10μg/mlの高用量を用いる。従って、本発明の好ましい実施形態では、本発明の組成物は、GDF−5関連タンパク質を0.1pg/ml〜10μg/mlの濃度で含有する。1回投与の場合のGDF−5関連タンパク質の好ましい総用量は、10ng〜10μgにわたる。
本発明のさらなる態様は、本明細書に開示されている追加的な成分及び構成成分に関する。
更に、布は、天然脂質及び合成脂質を含んでよい。生体適合性である限りは、全ての種類の天然油/脂質及び合成油/脂質、例えば、合成油又は飽和エステル、例えば、パルミチン酸エチル、パルミチン酸イソプロピル、イソプロピル、ブチル及びセチル等のミリスチン酸アルキル、ステアリン酸ヘキシル、トリグリセリド(即ちオクタン酸又はデカン酸の、Miglyol(登録商標)812等の中鎖トリグリセリド)、リシノール酸セチル、オクタン酸ステアリル(ピュアセリンオイル)等、並びに水素化ポリイソブテン、又は天然油、例えば、綿実油、ダイズ油、ゴマ油、サンフラワー油、ベニバナ油、オリーブ油、アボカド油、ピーナッツ油、クルミ油、アーモンド油及びヘーゼルナッツ油等を使用することができる。
布は、乳化剤、例えば、ホスファチジルセリン、ホスファチジルコリン又はホスファチジルエタノールアミン等のリン脂質、蒸留モノグリセリド、モノグリセリド、ジグリセリド、モノグリセリドの酢酸エステル、モノグリセリドの有機エステル、脂肪酸のソルビタンエステル、脂肪酸のプロピレングリコールエステル及び脂肪酸のポリグリセロールエステルも含んでよい。
GDF−5関連タンパク質に加えて、他の生理活性タンパク質(複数可)も本発明の布の一部であってよい。TGF−βにより、再生される真皮のサイズが増大し、真皮上皮接合部(dermoepithelial junction)が安定化することが示されている(Fitzpatrick及びRosen、J.Cosmet.Laser Ther、5巻:25〜34頁(2003年))。新生児の包皮線維芽細胞に由来する7種のサイトカイン(VEGF、IL−6、IL−8、HGF、PDGF−a、GCSF、及びTGF−β1)を含有する反応混液(TNS Recovery Complex、SkinMedica、Inc.Carlsbad、CA、USA)を、多施設試験において試験した。評価により、皮膚テクスチャーの改善が示され、しわが減少した(Rokhsar、C.K.ら、Dermatol.Surg.31巻:1166〜1178頁(2005年))。組換え上皮増殖因子(ReVive Skincare)、及びN−フルフリルアデニン(キネチン)植物増殖因子も市販されている。これらのタンパク質は全て、本発明のGDF−5関連タンパク質と一緒に使用することができる。GDF−5関連タンパク質と組み合わせた場合に相乗的に作用する他のタンパク質は、文献/特許、即ち国際公開第99/15191号パンフレットに開示されている。好ましいものは、ニューロトロフィン、ヘッジホッグタンパク質、並びに、これらだけに限定されないが、TGF−アルファ、TGF−ベータ、アクチビン、BMP及びGDFを含めた形質転換増殖因子ファミリーのタンパク質である。EGF、TGF−β1、TGF−β2、TGF−β3、NGF及び/又はGDNFのうちの任意の1つとの組み合わせが特に好ましい。
布中の他の許容できる構成成分としては、以下が挙げられる。
粘膜/上皮表面の完全性を保存するレチノイド(ビタミンA誘導体)。
表皮脱落を増強するヒドロキシ酸(アルファヒドロキシ酸(AHA)及びベータヒドロキシル酸(BHA)に更に分類される有機カルボン酸)、即ち、グリコール酸、乳酸、クエン酸、マンデル酸、リンゴ酸、及び酒石酸。
フリーラジカルの有害作用を打ち消す抗酸化剤、即ち、ビタミンC、ビタミンE、パンテノール、リポ酸、ユビキノン、ナイアシンアミド、ジメチルアミノエタノール、スピントラップ、メラトニン、カタラーゼ、グルタチオン、スーパーオキシドジスムターゼ、ペルオキシダーゼ、グルコピラノシド、ポリフェノール、システイン、アラントイン、フルフリルアデニン、尿酸、及びカルノシン。
色素沈着過度を緩和する色素脱失剤、即ち、N−アセチル−4−S−システアニミルフェノール、コウジ酸、アルブチン、アゼライン酸、カジノキ化合物、ケミカルピーリング剤(レゾルシノール、サリチル酸)、Kligman処方(Kligman’s formula)、Pathak処方(Pathak’s formula)、及びWesterhof処方(Westerhof’s formula)。
植物性薬品、即ち、カモミール、チョウセンニンジン、Gingkobiloba、クルクミン、グリチルリジン、カプサイシン、及びaloe vera。
表皮の再生を支持するグリコサミノグリカン、即ち、ヒアルロン酸;
脂肪分解を媒介する抗セルライト剤(Anticellulite)、即ち、ベータ−アドレナリン作動性刺激物質、例えば、テオブロミン、テオフィリン、アミノフィリン、カフェイン、エピネフリン等、及びアルファ1−アドレナリン作動性刺激物質、例えば、ヨヒンビン、ピペロキサン、及びフェントラミン等。
ホルモン、即ち、エストロゲン、プロゲステロン、テストステロン、及び成長ホルモン。
抗菌性剤、即ち、トリクロサン、クロルヘキシジン、ポピドンヨード、過酸化水素、フケ防止調合剤、ピリチオン亜鉛。
化学的UVフィルター、即ち、3−ベンジリデンカンファー(3−BC)又は4−メチルベンジリデンカンファー(4−MBC)。
更に緩衝液、安定剤、防腐剤、還元剤、抗酸化キレート化剤、等張性を改変する作用剤、脱臭剤、麻酔薬、アジュバント(免疫増強剤)及び溶解性増強添加物。
これらは、単に可能性のある添加物の非限定的な例であり、現在使用されており、一般に当業者において安全とされている他の賦形剤を、容易に加えることができる。医薬組成物を製剤化するための方法、及び薬学的に許容される物質の選択方法に関し、さらなる情報は、Remington’s Pharmaceutical Sciences(luth編;Mack Publishing Company、Eaton、Pennsylvania、1990年)、Wangら(1980年)、J.Parent.Drug Assn.34巻(6号):452〜462頁(1980年);Wangら(1988年)、J.Parent.Sci.及びTech.42巻:4〜26頁;Lachmanら(1968年)、Drug及びCosmetic Industry 102巻(1号):36〜38頁、40頁及び146〜148頁;並びにAkers(1988年)J.Parent.Sci.and Tech.36巻(5号):222〜228頁を参照されたい。
体液、血漿、培地(メディア)又は緩衝溶液と接触させてから3〜7日の間に、不織布から生物活性物質の1%〜100%が溶出することが好ましい。生理的条件下(PBS緩衝液、10%ウシ胎仔血清、37℃)で、前記生理活性物質の10%〜100%が放出されることが、最も好ましい。
以下の図面、実施例及び配列プロトコルは、本発明を更に例示することを意図している。
配列番号1は、ヒトGDF−5前駆体のDNA配列を示し、配列番号2はタンパク質配列を示す。
配列番号3はヒト成熟単量体GDF−5のDNA配列を示し、配列番号4はタンパク質配列を示す。
配列番号2に記載されているヒトGDF−5前駆体タンパク質について、追加的な特徴を示す図である。アミノ酸配列001位〜381位はプレプロドメインである(太字)。アミノ酸配列001位〜027位はシグナルペプチドである(太字及び下線)。アミノ酸配列382位〜501位は成熟タンパク質部位である。アミノ酸配列400位〜501位はシスチンノットドメインである(下線)。 ヒトGDF−5における102(個)のアミノ酸シスチンノットドメイン(配列番号2)と、ヒトGDF−6(米国特許第5,658,882号の配列26)及びヒトGDF−7(米国特許第5,658,882号の配列2)との比較を示す図である。3種の分子全てにおいて同一のアミノ酸残基を、縁取り(背景黒、文字白)で強調表示した。 いくつかの公知のBMP及びGDFのシスチンノットドメインと、ヒトGDF−5のシスチンノットドメインとの配列同一性を示す表である。 rhGDF−5を伴う、ガンマ滅菌したゼラチン/ヒアルロン酸不織物の顕微鏡画像である(スケールバー200μm)。 ガンマ滅菌したゼラチン/ヒドロキシルアパタイト不織物の顕微鏡画像である(スケールバー200μm)。 速放性不織物材料であるゼラチン、ゼラチン/ヒアルロン酸及びゼラチン/I型コラーゲンから放出されたGDF−5の生物活性を示す図である。GDF−5の生物活性を、実施例1に記載の通り、マウス間質MCHT1/26細胞におけるアルカリホスファターゼ活性アッセイを用いて測定した。10mMのHClに溶解させたGDF−5、4.8〜1200ng/mlで、MCHT1/26細胞を刺激した(検量線)。不織物材料からのGDF−5放出は、不織物をMCHT1/26細胞と直接接した状態に置き、また同時進行で、37℃で3日間にわたり細胞培養培地で、GDF−5放出により作製される馴化培地を用いて分析した。(波長)405nmにおいて、p−ニトロフェノールホスフェートがp−ニトロフェノレートに変換することにより、ALP活性を測定した。データは3回の独立した測定の平均値である。別表には、対応する不織物から放出されたGDF−5(ng/ml)の算出濃度及び%で示されたGDF−5の回収率が示されている。算出において、不織物上にコーティングした2μgのGDF−5が細胞培養培地160μlに完全に放出されたと仮定した。これは、12500ng/mlのGDF−5濃度(細胞と直接接した状態で不織物を試験したアッセイについての100%放出値)に対応する。細胞と接した馴化培地を定量化する際は、放出細胞培養培地40μlが、2500ng/mlのGDF−5濃度(細胞と接した馴化細胞培養培地を試験したアッセイについての100%放出値)に対応する。 徐放性不織物材料であるポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド及びゼラチン/ヒドロキシルアパタイトから放出されたGDF−5の生物活性を示す図である。GDF−5の生物活性を、実施例1に記載の通り、マウス間質MCHT1/26細胞におけるアルカリホスファターゼ活性アッセイを用いて測定した。MCHT1/26細胞を、10mMのHClに溶解させたGDF−5、4.8〜1200ng/mlで刺激した(検量線)。不織物材料からのGDF−5放出は、不織物をMCHT1/26細胞と直接接した状態に置き、また同時進行で、37℃で3日間にわたり、細胞培養培地において、GDF−5放出によって作製された馴化培地を用いて分析した。(波長)405nmにおいて、p−ニトロフェノールホスフェートがp−ニトロフェノレートに変換することにより、ALP活性を測定した。データは3回の独立した測定の平均値である。別表には、対応する不織物から放出されたGDF−5(ng/ml)の算出濃度及び%で示されたGDF−5の回収率が示されている。算出の際、2μgのGDF−5が不織物から細胞培養培地160μl中に完全に放出されたと仮定した。これは、12500ng/mlのGDF−5濃度(細胞と直接接した状態で不織物を試験したアッセイについての100%放出値)に対応する。細胞と接した馴化培地の定量化の場合は、放出細胞培養培地40μlが、2500ng/mlのGDF−5濃度(細胞と接した馴化細胞培養培地を試験したアッセイについての100%放出値)に対応する。 ガンマ線照射による滅菌の前後に不織物材料から放出されたGDF−5の生物活性及び回収率を示す表である。生物活性を、マウス間質MCHT1/26細胞におけるアルカリホスファターゼ活性アッセイを用いて測定した。不織物から放出されたGDF−5の回収率を、GDF−5特異的サンドイッチELISAによって定量化した。不織物材料からのGDF−5放出を、不織物を細胞培養培地中に37℃で24時間置くことによって分析した。不織物材料を伴わない等量のGDF−5を、細胞培養培地において同一の条件下でインキュベートした。これは、陽性対照としての機能を果たした。(波長)405nmにいて、p−ニトロフェノールリン酸が、p−ニトロフェノレートに変換することにより、ALP活性を測定した。データは少なくとも3回の独立した測定の平均値である。ELISAでは、ビオチン化した二次抗体に結合したストレプトアビジン−西洋ワサビ−ペルオキシダーゼの量によって、GDF−5の回収率を定量化した。基質テトラメチルベンジジンジヒドロクロリドの酵素による変換、その後の450nmにおける測光法によって検出を行った。表には、ALP活性アッセイで測定し、算出した生物活性を%で示した(陽性対照のOD値を100%とした)。ELISAデータに関して、表には、不織物材料からのGDF−5回収率を%で示した。算出において、不織物材料に組み入れた200ngのGDF−5が細胞培養培地200μl中に完全に放出されたと仮定した。これは、1000ng/mlのGDF−5濃度(100%値)に対応する。 不織物に組み入れた滅菌GDF−5を、室温、4℃、及び−80℃において、1日〜3ヶ月の期間にわたって保管した安定性試験の結果を示す表である。0日目は安定性試験の開始点である。GDF−5の安定性は、滅菌不織物から放出されるGDF−5の回収率を、GDF−5特異的サンドイッチELISAで測定することによって調査した。不織物材料からのGDF−5放出を、不織物を細胞培養培地中に37℃で24時間置くことによって分析した。定義済みの量の放出培地をELSIA系に移し、ここでビオチン化した二次抗体に結合したストレプトアビジン−西洋ワサビ−ペルオキシダーゼの量によってGDF−5の回収率を定量化した。基質テトラメチルベンジジンジヒドロクロリドの酵素による変換、その後の450nmにおける測光法によって検出を行った。表には、放出されたGDF−5から算出した、不織物材料に対するGDF−5回収率を%で示した。
GDF−5速放性プロファイルを示す不織物
純粋なゼラチン、ゼラチンとヒアルロン酸、又はゼラチンとI型コラーゲンからなる、GDF−5速放性を示す不織物を以下の通り作製した。
A型PIGSKINゼラチン(Gelita AG、Eberbach、Germany)の22.5%(w/w)水溶液を、ゼラチンと水とを混合して調製した。この混合物を膨張させるため、室温で1時間保存した。その後、ゼラチン溶液を60℃で1時間超音波処理し、80℃に加熱した。溶液を2時間80℃に保ち、再度60℃まで冷却した。所望の不織物組成物に応じて、(ゼラチン重量当たりの重量で)12.5%のヒアルロン酸(cristalhyal、Soliance、France)又はI型コラーゲンゲル(DM04、Devro Medical、Australia)を溶液中に混合し、溶解又は分散させるために、1分間へらで撹拌した。ゼラチンベースの溶液をシリンジポンプによってDE 10 2005 048 939 Aに記載の紡糸デバイスに供給した。
増殖因子のフィラメントへの組み込みは、GDF−5溶液(1200μg/ml、5mMの酢酸ナトリウム緩衝液)を溶液中に直接混合した後、紡糸デバイスの容器に入れた。容器を50℃まで加熱し、3500rpmで回転させた。向心力により、液体材料が開口部から液体ジェットとして噴出し、繊維が形成された。これらの繊維を、紡糸デバイスの容器の下にある吸引装置によって伸ばし、不織物として収集した。不織物を収集し、叩いて、最終的な試料サイズ(3×3mm)にした。GDF−5速放性を示す不織物試料を得て、その後、ガンマ滅菌した(照射線量25kGy)。
不織物試料からのGDF−5放出を、マウス間質MCHT1/26細胞(Hoechst Japan Ltd.、Kawagoe、Japan)におけるGDF−5感受性アルカリホスファターゼ(ALP)活性アッセイ(分析)を用いて測定した。不織物材料の放出の性質及び細胞適合性を(a)直接細胞と接した状態で、及び(b)馴化培地を用いて試験した。馴化培地を作製するために、不織物試料を、細胞を伴わない細胞培養培地(2mMのL−グルタミン及び10%ウシ胎仔血清を補充したアルファMEM)200μl中、37℃、5%COで3日間インキュベートした。インキュベート期間後に、馴化培地及び不織物試料をMCHT1/26細胞において分析した。
MCHT1/26細胞を、2mMのL−グルタミン、(Invitrogen、Karlsruhe、Germany)及び10%ウシ胎仔血清(Invitrogen、Karlsruhe、Germany)を補充した細胞培養培地(アルファMEM、(Sigma、Taufkirchen、Germany)に、96マルチウェルプレートのウェル当たりに、細胞4.5×10個をプレーティングした。24時間後に、新鮮な細胞培養培地120μlを補充した馴化放出培地40μlとともに、細胞をインキュベートした。上記と同時進行で、不織物試料を、細胞培養培地160μlを伴う細胞と直接接した状態で置いた。72時間後に、細胞をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で洗浄し、1%Nonidet P40、0.1Mのグリシン、pH9.6(Sigma、Taufkirchen、Germany)、1mMのMgCl及び1mMのZnCl(Merck、Darmstadt、Germany)を含有するアルカリ性リン酸緩衝液1を用いて抽出した。徹底的な細胞溶解を実現するために、細胞を37℃で15〜18時間インキュベートした。アルカリホスファターゼ酵素活性を、0.1Mのグリシン、pH9.6、1mMのMgCl及び1mMのZnCl中、10mMのp−ニトロフェニルリン酸(Pierce、Bonn、Germany)を基質として用いてアッセイした。37℃で30分インキュベートした後、自動マイクロプレートリーダー(Tecan Spectra Rainbow、TECAN、Crailsheim、Germany)を用い、ブランク値減算を考慮し、405nmにおける吸収を測定した。図6に結果を示した。
不織物試料は、全てマーカー細胞株MCHT1/26による耐容性がよかった。GDF−5を伴う不織物は、ゼラチン材料を用いると速放性を示し、不織物試料を直接細胞に接した状態で置いた場合は22%であり、馴化培地については10%であった。ゼラチン/ヒアルロン酸の組み合わせ不織物については、直接細胞と接した状態のGDF−5放出は36%であり、馴化培地を用いた放出は32%であった。ゼラチン/I型コラーゲンの組み合わせ不織物については、直接細胞と接した状態のGDF−5放出は54%であり、馴化培地を用いた放出は55%であった。
GDF−5速放性を示すこれらの試料は、最初の3日間で、高用量の活性増殖因子を創傷環境内に放出するため、創傷治癒、神経保護及び血管新生のために使用できる。
GDF−5徐放性プロファイルを示す不織物
ポリビニルピロリドン(A.)、ポリエチレンオキシド(B.)、又は、ゼラチンとヒドロキシルアパタイト(C.)からなり、GDF−5徐放性を示す不織物を以下の通り作製した。
まず、液体前駆溶液を調製した。
(A.)ポリビニルピロリドン(Kollidon F 90、BASF AG.、Germany)40gをビーカーに満たし、磁気攪拌器及び水160gを加えた。その後、混合物を室温で24時間撹拌し、80℃まで加熱した。最後に溶液を1時間超音波処理した後、冷却して60℃とした。
(B.)ポリエチレンオキシド(分子量1000kDa、BASF AG.、Germany)15gを室温で水185gに溶解させ、60℃まで加熱した。
(C.)A型PIGSKINゼラチンの22.5%(w/w)水溶液を、ゼラチンと水を混合することによって調製した。この混合物を、膨張させるために室温で1時間保存した。その後、ゼラチン溶液を60℃で1時間にわたって超音波処理した。(ゼラチンの重量当たりの重量で)2.5%ヒドロキシルアパタイトナノ粒子(製品番号677418、Sigma−Aldrich Chemie GmbH、Germany)を、へらを使用して溶液中に混合した。その後、混合物を80℃まで加熱し、この温度で2時間保ち、その後、再度60℃まで冷却した。
上記の溶液又は分散液を、シリンジポンプによって独国特許出願公開第102005048939号明細書に記載の紡糸デバイスに供給した。増殖因子をフィラメントに組み込む場合には、GDF−5溶液(1200μg/ml、5mMの酢酸ナトリウム緩衝液)を溶液中に直接混合した後に、紡糸デバイスの容器に入れた。容器を60℃まで加熱し、4500rpmで回転させた。向心力に起因して、液体材料が開口部から液体ジェットとして噴出し、繊維が形成された。これらの繊維を、紡糸デバイスの容器の下にある吸引装置によって伸ばし、不織物として収集した。不織物を収集し、叩いて、3×3mmのサイズにした。GDF−5徐放性を示す不織物試料を得て、その後ガンマ滅菌した(照射線量25kGy)。
GDF−5を伴う不織物試料の測定を、実施例1に記載の通り実施した。不織物試料からのGDF−5放出を、マウス間質MCHT1/26細胞におけるアルカリホスファターゼ活性アッセイを用いて測定した。不織物プロトタイプの放出の性質及び細胞適合性を、(a)直接細胞と接した状態で、及び(b)馴化培地を用いて試験した。徐放性不織物試料ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド及びゼラチン/ヒドロキシルアパタイトについての結果を、図7に示した。
GDF−5を伴う不織物は、ポリビニルピロリドン(PVP)を用いると徐放性を示し、不織物試料を直接細胞に接した状態で置いた場合は1%であり、馴化培地については12%であった。不織物材料ポリエチレンオキシド(PEO)については、直接細胞と接した状態のGDF−5放出は1%であり、馴化培地を用いた放出は6%であった。ゼラチン/ヒドロキシルアパタイトの組み合わせ不織物については、直接細胞と接した状態のGDF−5放出は5%であり、馴化培地を用いた放出は19%であった。
GDF−5徐放性を示す上記試料では、最初の3日間で放出する活性増殖因子が、ごく少量のため、骨又は軟骨の再生用途に使用できる。
不織物技術により、組み入れられたGDF−5が、滅菌により不安定化することを抑制できる。
不織物材料に組み入れられたGDF−5の安定性に対する滅菌の影響を調査した。従って、不織物に組み入れられたGDF−5の回収率及び生物活性を、滅菌プロセスの前後に試験した。この目的のため、GDF−5を組み入れた不織物を、実施例1に記載の通り作製した。簡単に述べると、200μg/ml、5mMの酢酸ナトリウム緩衝液のGDF−5溶液をゼラチン/I型コラーゲン混合物中に混合し、200ngのGDF−5/3×3mmの不織物を得た。不織物を叩いて3×3mmの試料サイズにし、ガンマ滅菌した(照射線量25kGy)。
不織物から放出されたGDF−5の回収率をELISAによって定量化し、GDF−5の生物活性をアルカリホスファターゼの誘導(ALP活性アッセイ)によって測定した。
ALPアッセイを用いた非滅菌不織物及び滅菌不織物のGDF−5生物活性の測定は、実施例1に記載されている。滅菌の前後の不織物から放出されるGDF−5の量を、以下の通り測定した。
GDF−5が組み入れられた不織物を、細胞培養培地(2mMのL−グルタミン及び10%ウシ胎仔血清を補充したアルファMEM)200μl中、37℃、5%COで24時間インキュベートした。陽性対照として、不織物材料を伴わない200ngのGDF−5を同一の条件下でインキュベートした。インキュベート期間後に、放出培地及び陽性対照を1:2500希釈及び1:4000希釈し、GDF−5特異的サンドイッチELISA(Biopharm、Heidelberg、Germany)に移した。ELISAは、GDF−5に対する2種のモノクローナル抗体に基づく。酵素ストレプトアビジン−西洋ワサビ−ペルオキシダーゼをビオチン化した二次抗体に結合させた。基質テトラメチルベンジジンジヒドロクロリドの酵素による変換によって検出を行い、それを、450nmにおける側光法によって決定した。GDF−5を伴う放出試料及び陽性対照を、50〜500pg/mLにわたるGDF−5標準物質の試験系列を用いることによって定量化した。図8に結果を示した。
GDF−5が組み入れられた不織物をガンマ滅菌(照射線量25kGy)した後、GDF−5の95%超が生物学的に活性であり、これはMCHT1/26細胞におけるALP活性アッセイによって実証された。更に、滅菌後の、不織物材料からの組み入れられたGDF−5の回収率は95%であり、これはGDF−5特異的ELISA法によって定量化された。
不織物に組み入れたGDF−5は、低い保管温度及び高い保管温度で長期安定性を示した。
不織物材料に組み入れたGDF−5の安定性について、保管の持続期間及び保管温度の影響を調査した。GDF−5を組み入れた不織物を室温、4℃、及び−80℃で、最大3ヶ月保管した。
不織物に組み入れたGDF−5の安定性を試験するために、0日目に不織物試料を調製し、室温、4℃、及び−80℃で保管した。1日、3日、2週間、4週間及び3ヶ月の保管期間後、それぞれの温度条件の試料について、ELISA法により安定性を分析した。
GDF−5を組み入れた不織物を実施例1に記載の通り作製した。簡単に述べると、200μg/ml、5mMの酢酸ナトリウム緩衝液のGDF−5溶液をゼラチン/I型コラーゲン混合物中に混合し、200ngのGDF−5/3×3mmの不織物を得た。不織物を叩いて3×3mmの試料サイズにし、ガンマ滅菌した(照射線量25kGy)。GDF−5の安定性は、不織物から細胞培養培地に放出された活性なGDF−5の回収率を測定することにより分析した。GDF−5が組み入れられた不織物を、細胞培養培地(2mMのL−グルタミン及び10%ウシ胎仔血清を補充したアルファMEM)200μlにおいて、37℃、5%COで24時間インキュベートした。インキュベート期間後に、放出培地を1:2500希釈及び1:4000希釈し、GDF−5特異的サンドイッチELISA(Biopharm、Heidelberg、Germany)に移した。GDF−5を伴う放出試料を、50〜500pg/mlにわたるGDF−5標準物質の試験系列を用いることによって定量化した。ELISAの結果を図9に示した。
0日目(安定性試験の開始点)では、滅菌不織物からのGDF−5回収率が90%を超えた。不織物に組み入れられたGDF−5の安定性は、調査温度条件(室温、4℃及び−80℃)でほぼ同一であった。室温で3ヶ月の保管期間後、安定性の損失は観察されなかった。

Claims (16)

  1. 生体吸収性及び/又は生体適合性ポリマーを含む繊維原料からなり、繊維内に少なくとも1種の生物活性物質が分布した繊維を含み、前記生物活性物質はGDF−5関連タンパク質である不織布。
  2. 繊維上に、更に生物活性タンパク質が分布している請求項1に記載の不織布。
  3. GDF−5関連タンパク質が、配列番号2に示すヒトGDF−5のアミノ酸配列400位〜501位における、102のアミノ酸シスチンノットドメインに対して、少なくとも60%の同一性を有するアミノ酸配列のシスチンノットドメインを含むタンパク質である請求項1又は請求項2に記載の不織布。
  4. GDF−5関連タンパク質が、ヒトGDF−5における102のアミノ酸シスチンノットドメインに対して、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、又は少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列のシスチンノットドメインを含む請求項3に記載の不織布。
  5. 繊維原料が、修飾され又は修飾されていない、天然ポリマー、合成ポリマー、及び化石原料由来ポリマー、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される請求項1〜請求項4のいずれかに記載の不織布。
  6. 天然ポリマーが、コラーゲン、ゼラチン、フィブリン、カゼインのようなポリペプチド、又はデキストラン、セルロース、デンプン、キチン、キトサン、アルギネートやヒアルロン酸のような多糖、又はポリヌクレオチド、又はそれらの組み合わせからなる群から選択され、
    合成ポリマーが、ポリ乳酸(PLA)、ポリグリコリド(PGA)、ポリカプロラクトン(PCL)、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリエチレンオキシド(PEO)、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリヒドロキシエステル、又はそれらの組み合わせからなる群から選択される請求項5に記載の不織布。
  7. 物質がフィラメント中に分散している請求項1〜請求項6のいずれかに記載の不織布。
  8. 分散している物質が、ヒドロキシルアパタイト及び/又はβ−リン酸三カルシウムのような無機物質の群から選択される請求項7に記載の不織布。
  9. 回転紡糸方法によって作製し、又は作製される請求項1〜請求項8のいずれかに記載の不織布。
  10. 繊維の少なくともいくつかが互いに撚り合わされ、又は、互いに絡み合わされたものであり、撚り合わさった構造を有し、繊維の少なくともいくつかが互いに絡み合っており、少なくとも1つの繊維束を形成している請求項1〜請求項9のいずれかに記載の不織布。
  11. 繊維の少なくともいくつかがナノ繊維である請求項1〜請求項10のいずれかに記載の不織布。
  12. 0.01〜100L/min・cmの通気性を有する開いた細孔構造を含む請求項1〜請求項11のいずれかに記載の不織布。
  13. 生理的条件下(PBS緩衝液、10%ウシ胎仔血清、37℃)で、生物活性物質の少なくとも10%が3〜7日以内に放出する請求項1〜請求項12のいずれかに記載の不織布。
  14. 糖尿病性潰瘍及び他の潰瘍、熱傷、皮膚傷害及び/若しくは皮膚グラフトを含めた創傷の治癒の改善、神経成長を誘導する若しくは神経細胞死の予防、血管新生の促進、又は、前駆細胞及び/若しくは骨髄細胞の増殖の誘導のため、又は、
    臓器若しくは組織を移植するための組織若しくは細胞の処理若しくは保存、増殖若しくは分化の状態を維持するため、又は、
    骨格要素に対する関節に係わる変性障害の治療、並びに/又は半月板及び/若しくは脊椎/椎間板の修復のために用いられる請求項1〜請求項13のいずれかに記載の不織布。
  15. 皮膚組織、結合組織、骨、軟骨、結合組織性付着、腱、靭帯、脊椎/椎間板、半月板、歯の組織、象牙質、歯根膜、毛髪、感覚系の組織、肝臓組織、膵臓組織、心臓組織、血管組織、腎臓組織、子宮組織、甲状腺組織、粘膜、内皮、上皮又は神経組織からなる群から選択される組織の再生を促進するために用いられる請求項1〜請求項14のいずれかに記載の不織布。
  16. 請求項1〜請求項15のいずれかに記載の不織布を含む創傷被覆材、創傷パッド又はインプラント。
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