JP2014515735A5

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Publication number: JP2014515735A5
Application number: JP2013558400A
Authority: JP
Filing date: 2012-03-12
Publication date: 2015-07-02
Anticipated expiration: 2032-03-12

Description

本発明の化合物は、式（Ｉ）によって網羅され以下に挙げられる化合物がすでに塩および溶媒和物ならびにその塩の溶媒和物でない限りにおいて、式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの塩および溶媒和物ならびにその塩の溶媒和物、式（Ｉ）によって網羅される以下に与えられる式の化合物ならびにそれらの塩および溶媒和物ならびにその塩の溶媒和物、ならびに式（Ｉ）によって網羅され以下に例示的実施形態として参照される化合物ならびにそれらの塩および溶媒和物ならびにその塩の溶媒和物を含む。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する：
（項目１）
式（Ｉ）：

の化合物ならびにそれらの塩および溶媒和物、および上記塩の溶媒和物であって、式中、
Ｌは、メチルで最大で４回置換されていてよく、かつその中で（ａ）２個の炭素原子が互いに１，２−、１，３−もしくは１，４−の関係で、任意選択でそれらの間に炭素原子を含むことによって橋掛けされて（Ｃ _３〜Ｃ _６）−シクロアルキル環またはフェニル環を形成していてよい、あるいは（ｂ）互いに近接していない最大で３つのＣＨ _２基が−Ｏ−で置き換えられていてよい直鎖状（Ｃ _１〜Ｃ _１２）−アルカンジイルを表し、かつ
Ｔは、式：

の基を表し、式中、
＊は窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ ^１はフェニルまたは１Ｈ−インドール−３−イルを表し、
Ｒ ^２は水素または式：

の基を表し、式中、
＊＊はそれぞれの基Ｔの基とのそれぞれの結合部位を示し、
Ａは直鎖状（Ｃ _１〜Ｃ _４）−アルカンジイルまたは直鎖状（Ｃ _２〜Ｃ _４）−アルケンジイルを表し、
Ｒ ^３は（Ｃ _１〜Ｃ _４）−アルコキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されていてよいフェニルを表し、
ｎは０、１または２の数を表し、
Ｒ ^４は、フェニル基において（Ｃ _１〜Ｃ _４）−アルコキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されていてよいフェニル、ベンジルまたは２−フェニルエチルを表し、
Ｈｅｔは、Ｎ、Ｏおよび／またはＳのシリーズからの最大で３個の環ヘテロ原子を有する二価５員ヘテロアリール環を表し、かつ
Ｒ ^５は、フェニルで置換されていてよい（Ｃ _３〜Ｃ _６）−シクロアルキル、フェニルまたは（Ｃ _１〜Ｃ _４）−アルキルを表し、ここで、上記フェニル基は、次に（Ｃ _１〜Ｃ _４）−アルコキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されていてよい、
化合物ならびにそれらの塩および溶媒和物、および上記塩の溶媒和物。
（項目２）
Ｌが、（ａ）２個の炭素原子が互いに１，３−もしくは１，４−の関係で、それらの間に炭素原子の１個もしくは２個を含むことによって橋掛けされてフェニル環を形成していてよい、あるいは（ｂ）互いに近接していない最大で２つのＣＨ _２基が−Ｏ−で置き換えられていてよい直鎖状（Ｃ _１〜Ｃ _８）−アルカンジイルを表し、かつ
Ｔが、式：

の基を表し、式中、
＊は窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ ^１はフェニルまたは１Ｈ−インドール−３−イルを示し、かつ
Ｒ ^２は水素または式：

の基を示し、式中、
＊＊はそれぞれの基Ｔの基との結合部位を示し、
Ａはエテン−１，２−ジイルまたはプロペン−１，３−ジイルを示し、
Ｒ ^３は（Ｃ _１〜Ｃ _４）−アルコキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されていてよいフェニルを表し、
Ｈｅｔはピラゾリル、イミダゾリル、１，３−オキサゾリル、１，３−チアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリルおよび１，３，４−オキサジアゾリルのシリーズから選択される二価５員ヘテロアリール環であり、かつ
Ｒ ^５は（Ｃ _１〜Ｃ _４）−アルコキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されていてよいフェニルを表す、
項目に１記載の式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの塩および溶媒和物、および上記塩の溶媒和物。
（項目３）
Ｌが直鎖状（Ｃ _１〜Ｃ _６）−アルカンジイルを表し、かつ
Ｔが、式：

の基を表し、式中、
＊は窒素原子との結合部位を示し、かつ
Ｒ ^２は水素または式：

の基を示し、式中、
＊＊はそれぞれの基Ｔの基との結合部位を示し、
Ａはエテン−１，２−ジイルを示し、
Ｒ ^３はメトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されていてよいフェニルを示し、
Ｈｅｔは１，３，４−オキサジアゾール−２，５−イルであり、かつ
Ｒ ^５はメトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されていてよいフェニルである、
項目１または２に記載の式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの塩および溶媒和物、および上記塩の溶媒和物。
（項目４）
項目１から３に記載の式（Ｉ）の化合物を調製するための方法であって、
式（ＩＩ）の化合物：

（式中、Ｔは上述した意味を有する）
を不活性溶媒中で、以下
［Ａ］塩基誘発アルキル化によって、式（ＩＩＩ）の化合物：

（式中、Ｌは項目１から３で示した意味を有し、
Ｅ ^１は水素、（Ｃ _１〜Ｃ _４）−アルキルまたはベンジルを表し、かつ
Ｘはクロリド、ブロミド、ヨージド、メシレート、トリフレートまたはトシレートなどの離脱基を表す）
と反応させて式（ＩＶ）の化合物：

（式中、Ｅ ^１、ＬおよびＴは上述した意味を有する）
を形成し、次いでＥ ^１が（Ｃ _１〜Ｃ _４）−アルキルまたはベンジルを表す場合、このエステル基を従来の方法で分割し、それによって、式（ＩＩＩ）のＥ ^１が水素を表す場合のような式（Ｉ）のカルボン酸

（式中、ＬおよびＴは上述した意味を有する）
を得るか、あるいは、
［Ｂ］適切な還元剤の存在下で式（Ｖ）の化合物：

（式中、Ｅ ^１は水素、（Ｃ _１〜Ｃ _４）−アルキルまたはベンジルを表し、かつ
Ｌ ^Ａは項目１から３で示したＬの意味を有するが、アルキル鎖長において１つのＣＨ _２単位だけ短縮されている）
と反応させて式（ＶＩ）の化合物：

（式中、Ｅ ^１、Ｌ ^ＡおよびＴは上述した意味を有する）
に転換させ、次いでＥ ^１が（Ｃ _１〜Ｃ _４）−アルキルまたはベンジルを表す場合、このエステル基を従来の方法で分割し、それによって、式（Ｖ）のＥ ^１が水素を表す場合のような式（Ｉ−Ａ）のカルボン酸：

（式中、Ｌ ^ＡおよびＴは上述した意味を有する）
を得、
得られた式（Ｉ）および／または（Ｉ−Ａ）の化合物を任意選択でそれらの鏡像異性体および／またはジアステレオマーに分離する、かつ／または対応する（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基または酸と反応させてそれらの溶媒和物、塩および／または上記塩の溶媒和物を形成させることを特徴とする、方法。
（項目５）
疾患の治療および／または予防のための、項目１から３に記載の化合物。
（項目６）
がんおよび腫瘍状態の治療および／または予防の方法において使用するための、項目１から３に記載の化合物。
（項目７）
がんおよび腫瘍状態の治療および／または予防のための医薬品を調製するための、項目１から３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目８）
１つまたは複数の不活性で非毒性の薬学的に適切な賦形剤と組み合わせて、項目１から３のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬品。
（項目９）
１つまたは複数の追加の活性成分と組み合わせて、項目１から３のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬品。
（項目１０）
がんおよび腫瘍状態の治療および／または予防のための、項目８または９に記載の医薬品。
（項目１１）
活性量の項目１から３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物または項目８から１０のいずれか一項に記載の医薬品を用いる、ヒトおよび動物におけるがんおよび腫瘍状態の治療および／または予防のための方法。

Claims

式（Ｉ）：
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物であって、式中、
Ｌは、メチルで最大で４回置換されていてよく、かつその中で（ａ）２個の炭素原子が互いに１，２−、１，３−もしくは１，４−の関係で、任意選択でそれらの間に炭素原子を含むことによって橋掛けされて（Ｃ_３〜Ｃ_６）−シクロアルキル環またはフェニル環を任意選択で形成する、あるいは（ｂ）互いに近接していない最大で３つのＣＨ_２基が任意選択で−Ｏ−で置き換えられている直鎖状（Ｃ_１〜Ｃ_１２）−アルカンジイルであり、かつ
Ｔは、式：
の基であり、式中、
＊は窒素原子との結合部位であり、
Ｒ^１はフェニルまたは１Ｈ−インドール−３−イルであり、
Ｒ^２は水素または式：
の基であり、式中、
＊＊はそれぞれの基Ｔの基とのそれぞれの結合部位であり、
Ａは直鎖状（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルカンジイルまたは直鎖状（Ｃ_２〜Ｃ_４）−アルケンジイルであり、
Ｒ^３は任意選択で（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルコキシカルボニルまたはカルボキシルで置き換えられているフェニルであり、
ｎは０、１または２の数であり、
Ｒ^４は、フェニル基において任意選択で（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルコキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されているフェニル、ベンジルまたは２−フェニルエチルであり、
Ｈｅｔは、Ｎ、Ｏおよび／またはＳのシリーズからの最大で３個の環ヘテロ原子を有する二価５員ヘテロアリール環であり、かつ
Ｒ^５は、任意選択でフェニルで置換されている（Ｃ_３〜Ｃ_６）−シクロアルキル、フェニルまたは（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルであり、ここで、前記フェニル基は、任意選択で（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルコキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されている、
化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
Ｌが、（ａ）２個の炭素原子が互いに１，３−もしくは１，４−の関係で、それらの間に炭素原子の１個もしくは２個を含むことによって橋掛けされてフェニル環を任意選択で形成する、あるいは（ｂ）互いに近接していない最大で２つのＣＨ_２基が任意選択で−Ｏ−で置き換えられている直鎖状（Ｃ_１〜Ｃ_８）−アルカンジイルであり、かつ
Ｔが、式：
の基であり、式中、
＊は窒素原子との結合部位であり、
Ｒ^１はフェニルまたは１Ｈ−インドール−３−イルであり、かつ
Ｒ^２は水素または式：
の基であり、式中、
＊＊はそれぞれの基Ｔの基との結合部位であり、
Ａはエテン−１，２−ジイルまたはプロペン−１，３−ジイルであり、
Ｒ^３は任意選択で（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルコキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されているフェニルであり、
Ｈｅｔはピラゾリル、イミダゾリル、１，３−オキサゾリル、１，３−チアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリルおよび１，３，４−オキサジアゾリルのシリーズから選択される二価５員ヘテロアリール環であり、かつ
Ｒ^５は任意選択で（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルコキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されているフェニルである、
請求項１に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
Ｌが直鎖状（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルカンジイルであり、かつ
Ｔが、式：
の基であり、式中、
＊は窒素原子との結合部位であり、かつ
Ｒ^２は水素または式：
の基であり、式中、
＊＊はそれぞれの基Ｔの基との結合部位であり、
Ａはエテン−１，２−ジイルであり、
Ｒ^３は任意選択でメトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されているフェニルであり、
Ｈｅｔは１，３，４−オキサジアゾール−２，５−イルであり、かつ
Ｒ^５は任意選択でメトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されているフェニルである、
請求項１または２に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を調製するための方法であって、前記方法は：
式（ＩＩ）の化合物：
（式中、Ｔは、請求項１から３のいずれか一項で示した意味を有する）
を提供する工程、ならびに
［Ａ］不活性溶媒中の式（ＩＩ）の化合物を、塩基誘発アルキル化によって、式（ＩＩＩ）の化合物：
（式中、Ｌは請求項１から３のいずれか一項で示した意味を有し、
Ｅ^１は水素、（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルまたはベンジルであり、かつ
Ｘはクロリド、ブロミド、ヨージド、メシレート、トリフレートおよびトシレートからなる群より選択される離脱基である）
と反応させて式（ＩＶ）の化合物：
（式中、ＬおよびＴは、請求項１から３のいずれか一項で示した意味を有し、かつＥ ^１は、水素、（Ｃ _１〜Ｃ _４）−アルキルまたはベンジルである）を形成する工程であって、ここで、Ｅ ^１が（Ｃ _１〜Ｃ _４）−アルキルまたはベンジルである場合、エステル基は除去され、それによって、式（ＩＩＩ）のＥ^１において水素を生じ、それにより式（Ｉ）のカルボン酸を生成する、工程、あるいは
［Ｂ］不活性溶媒中の式（ＩＩ）の化合物を、適切な還元剤の存在下で式（Ｖ）の化合物：
（式中、Ｅ^１は水素、（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルまたはベンジルであり、かつ
Ｌ^Ａは請求項１から３のいずれか一項で示したＬの意味を有するが、アルキル鎖長において１つのＣＨ_２単位だけ短縮されている）
と反応させて式（ＶＩ）の化合物：
（式中、Ｅ^１、Ｌ^ＡおよびＴは、請求項１から３のいずれか一項で示した意味を有する）
を生成する工程であって、ここでＥ ^１が（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルまたはベンジルである場合、エステル基は除去され、それによって、式（Ｖ）および（ＶＩ）のＥ^１において水素を生じ、それにより式（Ｉ−Ａ）のカルボン酸：
（式中、Ｌ^ＡおよびＴは、請求項１から３のいずれか一項で示した意味を有する）
を生成する、工程
を包含する、方法。
疾患の治療および／または予防のための、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
がんおよび腫瘍状態の治療および／または予防の方法において使用するための、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
がんおよび腫瘍状態の治療および／または予防のための医薬品を調製するための、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含み、かつ１つまたは複数の不活性で非毒性の薬学的に適切な賦形剤をさらに含む、医薬組成物。
１つまたは複数の追加の活性成分をさらに含む、請求項９に記載の医薬組成物。
がんおよび腫瘍状態の治療および／または予防のための、請求項８または９に記載の医薬組成物。
活性量の請求項１から３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物または請求項８から１０のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む、ヒトおよび動物におけるがんおよび腫瘍状態の治療および／または予防のための組成物。
以下：
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
抗増殖結合体であって、請求項１に記載の化合物がタンパク質に接続されている、抗増殖結合体。
前記タンパク質が抗体である、請求項１３に記載の抗増殖結合体。
抗増殖結合体であって、請求項１２に記載の化合物がタンパク質に接続されている、抗増殖結合体。
前記タンパク質が抗体である、請求項１５に記載の抗増殖結合体。