JP2014514579A - セレブロンを予測因子として使用する癌及び炎症性疾患の治療方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 図1
Description
本明細書に提供されるのは、癌及び炎症性疾患に対する臨床的感度、並びに薬物治療に対する患者応答の予測因子としてのタンパク質セレブロンの使用である。
(2.1 癌の病理生物学)
癌は、主として、所与の正常組織に由来する異常細胞の数の増加、これらの異常細胞による隣接組織の浸潤、又は悪性細胞の所属リンパ節及び離れた部位へのリンパ行性もしくは血行性拡散(転移)を特徴とする。臨床データ及び分子生物学的研究により、癌は、特定の条件下で新生物形成へと進行し得る微小な前新生物性変化から始まる多段階プロセスであることが示されている。新生物性病変は、クローン性に発達することができ、特に、新生物性細胞が宿主の免疫監視を逃れる条件下で、浸潤、成長、転移、及び異質性の能力の増大を進展させることができる。Roitt,I., Brostoff,J及びKale,D.の文献、Immunology, 17.1-17.12(第3版, Mosby, St. Louis, Mo., 1993)。
炎症は、宿主防御及び免疫媒介性疾患の進行において基本的な役割を果たしている。炎症応答は、損傷(例えば、外傷、虚血、及び外来粒子)並びに感染(例えば、細菌感染又はウイルス感染)に応答して、化学伝達物質(例えば、サイトカイン及びプロスタグランジン)並びに炎症細胞(例えば、白血球)を含む一連の複雑な事象により開始される。炎症応答は、血流の増加、毛細血管透過性の増加、及び食細胞の流入を特徴とする。これらの事象は、損傷又は感染の部位で腫脹、発赤、熱感(ヒートパターンの変化)、及び化膿を生じさせる。
異常なTNF-α産生と関連する疾患を治療するために安全かつ効果的に使用することができる化合物を提供する目的で多くの研究が実施されている。例えば、Marriott, J.B.らの文献、Expert Opin. Biol. Ther., 2001, 1(4): 1-8; G.W. Mullerらの文献、J Med Chem., 1996, 39(17): 3238-3240;及びG.W. Mullerらの文献、Bioorg & Med Chem Lett., 1998, 8: 2669-2674を参照されたい。いくつかの研究は、LPS刺激されたPBMCによるTNF-α産生を強力に阻害するその能力について選択された化合物群に焦点を合わせている。L.G. Corralらの文献、Ann. Rheum. Dis., 1999, 58:(Suppl I)1107-1113。これらの化合物は、TNF-αの強力な阻害だけでなく、LPS誘導性の単球IL1β及びIL12産生の顕著な阻害も示す。LPS誘導性IL6も、一部ではあるが、そのような化合物によって阻害される。これらの化合物は、LPS誘導性IL10の強力な刺激因子である(同上)。
タンパク質セレブロン(CRBN)は、植物からヒトまで保存されている442アミノ酸のタンパク質である。ヒトでは、CRBN遺伝子は、常染色体劣性非症候群性精神遅滞(ARNSMR)の候補遺伝子として同定されている。Higgins, J.J.らの文献、Neurology, 2004, 63:1927-1931を参照されたい。CRBNは、当初は、ラット脳のカルシウム活性化型カリウムチャネルタンパク質(SLO1)と相互作用する新規のRGS含有タンパク質として特徴付けられ、後に、AMPK7及びDDB1とともに網膜の電位依存性クロライドチャネル(CIC-2)と相互作用することが示された。Jo, S.らの文献、J. Neurochem, 2005, 94:1212-1224; Hohberger B.らの文献、FEBS Lett, 2009, 583:633-637; Angers S.らの文献、Nature, 2006, 443:590-593を参照されたい。DDB1は、最初、損傷DNA結合タンパク質2(DDB2)と会合するヌクレオチド除去修復タンパク質として同定された。その活性欠損は、色素性乾皮症相補群E(XPE)を有する患者において修復欠損を引き起こす。DDB1は、ユビキチン化、及びその後の標的タンパク質のプロテアソーム分解を媒介する多くの異なるDCX(DDB1-CUL4-X-ボックス)E3ユビキチン-タンパク質リガーゼ複合体の構成要素として機能するようにも見える。CRBNはまた、大脳皮質の疾患に対する治療剤の開発の標的として同定されている。WO 2010/137547 A1号を参照されたい。
現在の癌療法は、患者の新生物性細胞を根絶するための外科手術、化学療法、ホルモン療法、及び/又は放射線治療を含み得る(例えば、Stockdaleの文献、1998, Medicine, 第3巻, Rubenstein及びFederman編, 第12章, 第IV節を参照されたい)。最近、癌療法は、生物療法又は免疫療法も含み得る。これらの手法は全て、患者にとって重大な欠点をもたらし得る。例えば、外科手術は、患者の健康が原因で禁忌となり得るか、又は患者にとって許容し得ないものとなり得る。さらに、外科手術では、新生物性組織を完全には除去することができない。放射線療法は、新生物性組織が放射線に対して正常組織よりも高い感受性を示す場合にしか効果的でない。放射線療法はまた、深刻な副作用を誘発することがしばしばある。ホルモン療法は、単剤として施されることが稀である。ホルモン療法は効果的であり得るが、それは、他の治療によって癌細胞の大部分が除去された後に、癌の再発を予防するか又は遅延させるために用いられることが多い。特定の生物療法及び他の療法は、数が限られており、発疹もしくは腫脹、発熱、悪寒、及び疲労を含むインフルエンザ様症状、消化管障害、又はアレルギー反応などの副作用をもたらし得る。
炎症性疾患及び障害に対する現在の治療は、症状を制御するための対症的投薬治療及び免疫抑制剤を伴う。例えば、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、例えば、アスピリン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、トルメチン、スリンダク、メクロフェナメートナトリウム、ピロキシカム、フルルビプロフェン、ジクロフェナク、オキサプロジン、ナブメトン、エトドラク、及びケトプロフェンは、鎮痛作用及び抗炎症作用を有する。しかしながら、NSAIDは、疾患の進行を変化させることができないと考えられている。(Tierneyら(編)、最新の医療診断及び治療(Current Medical Diagnosis & Treatment), 第37版, Appleton & Lange(1998), 793頁)。さらに、NSAIDは、消化管副作用を引き起こし、下部消化管に影響を及ぼして、穿孔を引き起こすか又は炎症性腸疾患を悪化させ、腎毒性を生じさせ、かつ出血時間を延長させることが多い。コルチコステロイドは、炎症症状を制御するために一般に使用される別のクラスの薬物である。コルチコステロイドは、NSAIDと同様に、疾患の自然な進行を変化させることがなく、したがって、活動性疾患の臨床症状は一般に、薬物を中止したときに、再び現われる。長期のコルチコステロイド療法に起因する深刻な有害反応の問題(例えば、骨粗鬆症、感染リスクの増加、食欲増加、高血圧、浮腫、消化性潰瘍、精神病)のために、その長期使用は大きく制限される。
本明細書に提供されるのは、癌及び炎症性疾患に対する臨床的感度、及び本明細書に提供される化合物による治療に対する患者応答の予測因子としてのタンパク質セレブロン(CRBN)の使用である。ある実施態様において、本明細書に提供される化合物は、CRBN-DDB1に直接結合する。
別の実施態様において、該化合物は、レナリドマイドである。
別の実施態様において、該化合物は、ポマリドマイドである。
別の実施態様において、該化合物は、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン、もしくはそのエナンチオマー、又はその医薬として許容し得る塩、多形、溶媒和物、もしくは水和物である。
本明細書に提供される方法は、セレブロンが、特定の薬物、例えば、本明細書に提供される化合物の抗増殖活性と関連するという発見に一部基づいている。いくつかの実施態様において、セレブロン(CRBN)は、本明細書に提供される化合物による疾患治療の有効性又は進展を示すバイオマーカーとして利用することができる。
別の実施態様において、該化合物は、レナリドマイドである。
別の実施態様において、該化合物は、ポマリドマイドである。
別の実施態様において、該化合物は、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン、もしくはそのエナンチオマー、又はその医薬として許容し得る塩、多形、溶媒和物、もしくは水和物である。
別の実施態様において、該癌は、非ホジキンリンパ腫である。一実施態様において、非ホジキンリンパ腫は、活性化B細胞表現型である。
別の実施態様において、該癌は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫である。一実施態様において、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫は、活性化B細胞表現型である。
別の実施態様において、該癌は、マントル細胞リンパ腫である。
別の実施態様において、該癌は、濾胞性リンパ腫である。
別の実施態様において、該癌は、急性骨髄芽球性白血病である。
別の実施態様において、該癌は、慢性リンパ球性白血病である。
別の実施態様において、該癌は、骨髄異形成症候群である。
別の実施態様において、該癌は、黒色腫である。
別の実施態様において、該化合物は、レナリドマイドである。
別の実施態様において、該化合物は、ポマリドマイドである。
別の実施態様において、該化合物は、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン、もしくはそのエナンチオマー、又はその医薬として許容し得る塩、多形、溶媒和物、もしくは水和物である。
一実施態様において、癌患者は、非ホジキンリンパ腫患者である。一実施態様において、非ホジキンリンパ腫は、活性化B細胞表現型である。
一実施態様において、癌患者は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫患者である。一実施態様において、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫は、活性化B細胞表現型である。
一実施態様において、癌患者の群を選択する方法は、該癌におけるDDB1発現のレベルに基づく。
一実施態様において、癌患者の群を選択する方法は、該癌におけるDDB2発現のレベルに基づく。
一実施態様において、癌患者の群を選択する方法は、該癌におけるCUL4A発現のレベルに基づく。
一実施態様において、癌患者の群を選択する方法は、該癌におけるCUL4B発現のレベルに基づく。
一実施態様において、癌患者の群を選択する方法は、該癌におけるXBP-1発現のレベルに基づく。
一実施態様において、癌患者の群を選択する方法は、該癌におけるFAS1発現のレベルに基づく。
一実施態様において、癌患者の群を選択する方法は、該癌におけるDUS3L発現のレベルに基づく。
一実施態様において、癌患者の群を選択する方法は、該癌におけるPHGDH発現のレベルに基づく。
一実施態様において、癌患者の群を選択する方法は、該癌におけるAMPK発現のレベルに基づく。
一実施態様において、癌患者の群を選択する方法は、該癌におけるIRF4発現のレベルに基づく。
一実施態様において、癌患者の群を選択する方法は、該癌におけるNFκB発現のレベルに基づく。
本明細書で使用されるように、別途規定されない限り、「治療する(treat)」、「治療する(treating)」、及び「治療」という用語は、患者が特定の癌に罹患している間に行なわれる行為であって、癌の重症度を軽減するか、又は癌の進行を遅延化もしくは緩徐化する行為を指す。
「全生存」は、無作為化から全原因による死亡までの時間と定義され、かつ包括解析集団(intent-to-treat population)において測定される。全生存は、無作為化対照試験で評価されるべきである。全生存の統計的に有意な改善の立証は、毒性プロファイルが許容し得るものである場合、臨床的に意義があるものとみなすことができ、これにより、新薬の承認がしばしば支持されてきた。
本明細書に提供される化合物は、本明細書に提供される方法及び組成物において他の薬理学的活性化合物(「第二の活性剤」)と組み合わせることができる。特定の組合せは、特定のタイプの癌、並びに望ましくない血管新生及び/もしくは炎症と関連するか、又はそれらを特徴とする特定の疾患及び状態の治療において相乗的に作用すると考えられる。本明細書に提供される化合物は、特定の第二の活性剤と関連する有害作用を緩和するように作用することもでき、また、いくつかの第二の活性剤を用いて、本明細書に提供される本明細書に提供される化合物と関連する有害作用を緩和することができる。
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、癌を治療及び予防する方法であって、患者に、本明細書に提供される化合物、又はそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物、或いはこれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包摂化合物、又は多形を投与することを含む、方法である。
本明細書に提供される化合物、又はそのエナンチオマーもしくはエナンチオマーの混合物;或いはこれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包摂化合物、又は多形は、本明細書に記載の疾患の治療及び/又は予防において有用な他の治療剤と組み合わせるか、又はそれと組み合わせて使用することもできる。
医薬組成物は、個々の、単一単位剤形の調製において使用することができる。本明細書に提供される医薬組成物及び剤形は、化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包摂化合物、もしくはプロドラッグを含む。本明細書に提供される医薬組成物及び剤形は、1以上の賦形剤をさらに含むことができる。
経口投与に好適である医薬組成物は、個別剤形、例えば、限定されないが、錠剤(例えば、チュアブル錠)、カプレット剤、カプセル剤、及び液体(例えば、フレーバーシロップ)として提示することができる。そのような剤形は、所定量の活性成分を含有しており、当業者に周知の薬学の方法によって調製することができる。一般に、レミントンの医薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences), 第18版, Mack Publishing社, Easton PA(1990)を参照されたい。
活性成分は、制御放出手段によるか、又は当業者に周知である送達装置によって投与することができる。例としては、その各々が引用により本明細書中に組み込まれている、米国特許第:3,845,770号;第3,916,899号;第3,536,809号;第3,598,123号;及び第4,008,719号、第5,674,533号、第5,059,595号、第5,591,767号、第5,120,548号、第5,073,543号、第5,639,476号、第5,354,556号、及び第5,733,566号に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。そのような剤形を用いて、例えば、所望の放出プロファイルを提供するためにヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透圧系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア、又はこれらの組合せを様々な割合で用いて、1以上の活性成分の低速又は制御放出を提供することができる。本明細書に記載のものを含む、当業者に公知の好適な制御放出製剤は、本明細書に提供される活性成分とともに使用するために容易に選択することができる。したがって、本明細書に提供されるのは、経口投与に好適な単一単位剤形、例えば、限定されないが、制御放出に適している錠剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤、及びカプレット剤である。
非経口剤形は、限定されないが、皮下、静脈内(ボーラス注射を含む)、筋肉内、及び動脈内を含む、様々な経路によって患者に投与することができる。その投与は、通常、汚染物質に対する患者の自然防御を回避するので、非経口剤形は、滅菌されているか、又は患者に投与する前に滅菌することができることが好ましい。非経口剤形の例としては、注射にそのまま利用可能な液剤、注射のための医薬として許容し得るビヒクルにすぐに溶解又は懸濁させることができる乾燥品、注射にそのまま利用可能な懸濁剤、及び乳剤が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に提供される局所及び粘膜剤形としては、スプレー剤、エアゾール剤、液剤、乳剤、懸濁剤、点眼薬もしくは他の眼科調製物、又は当業者に公知の他の形態が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、レミントンの医薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences), 第16版及び第18版, Mack Publishing社, Easton PA(1980 & 1990);及び医薬剤形入門(Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms), 第4版, Lea & Febiger社, Philadelphia(1985)を参照されたい。口腔内の粘膜組織を治療するのに好適な剤形は、マウスウォッシュとしてか又はオーラルゲルとして製剤化することができる。
本明細書に提供されるいくつかの実施態様において、活性成分は、好ましくは、患者に、同時に投与されることも、同じ投与経路で投与されることもない。したがって、本明細書に提供されるのは、医療実践者が使用するときに、患者への適量の活性成分の投与を簡略化することができるキットである。
本明細書に提供されるCRBNに免疫特異的に結合する抗体(抗CRBN抗体)としては、合成抗体、モノクローナル抗体、組換え法により産生された抗体、多重特異性抗体(二重特異性抗体を含む)、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、イントラボディ、単鎖Fv(scFv)(例えば、単一特異性、二重特異性などを含む)、ラクダ化抗体、Fab断片、F(ab')断片、ジスルフィド連結Fv(sdFv)、抗イディオタイプ(抗Id)抗体、及び上記のいずれかの抗原又はエピトープ結合断片が挙げられるが、これらに限定されない。
CRBN抗原に免疫特異的に結合する、本明細書に提供される標識CRBN抗体、並びにその誘導体及び類似体を診断目的で用いて、患者におけるCRBN発現レベル又はCRBN媒介性疾患を検出、診断、又はモニタリングすることができる。
本発明のある実施態様を以下の非限定的な実施例によって説明する。
メチル2-ブロモメチル-3-ニトロベンゾエート
四塩化炭素(200mL)中のメチル2-メチル-3-ニトロベンゾエート(14.0g、71.7mmol)とN-ブロモスクシンイミド(15.3g、86.1mmol)の撹拌混合物を、2cm離れた位置にある100Wバルブでフラスコを照らしながら、穏やかに還流させて15時間加熱した。該混合物を濾過し、固体を塩化メチレン(50mL)で洗浄した。濾液を水(2×100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル、8/2)で精製すると、19g(96%)の生成物が黄色の固体として得られた: mp 70.0〜71.5℃;
トリエチルアミン(2.9g、28.6mmol)をテトラヒドロフラン(90mL)中のメチル2-ブロモメチル-3-ニトロベンゾエート(3.5g、13.0mmol)とL-グルタミンt-ブチルエステル塩酸塩(3.1g、13.0mmol)の撹拌混合物に滴加した。該混合物を24時間加熱還流させた。冷却した混合物に、塩化メチレン(150mL)を添加し、該混合物を水(2×40mL)、ブライン(40mL)で洗浄し、乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン中の3%CH3OH)で精製すると、2.84g(60%)の粗生成物が得られ、これを次の反応で直接使用した:
塩化水素ガスを5℃のt-ブチルN-(1-オキソ-4-ニトロ-イソインドリン-2-イル)-L-グルタミン(3.6g、9.9mmol)の塩化メチレン(60mL)撹拌溶液中に1時間バブリングした。その後、混合物を室温でさらに1時間撹拌した。エーテル(40mL)を添加し、得られた混合物を30分間撹拌した。スラリーを濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させると、3.3gの生成物が得られた:
無水塩化メチレン(150mL)中のN-(1-オキソ-4-ニトロイソインドリン-2-イル)-L-グルタミン(3.2g、10.5mmol)の撹拌懸濁混合物をイソプロパノール/ドライアイス浴で-40℃に冷却した。塩化チオニル(0.82mL、11.3mmol)を該冷却混合物に滴加し、その後、ピリジン(0.9g、11.3mmol)を滴加した。30分後、トリエチルアミン(1.2g、11.5mmol)を添加し、混合物を-30〜-40℃で3時間撹拌した。該混合物を氷水(200mL)に注ぎ入れ、水層を塩化メチレン(40mL)で抽出した。該塩化メチレン溶液を水(2×60mL)、ブライン(60mL)で洗浄し、乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、固体残渣を酢酸エチル(20mL)でスラリー化させると、2.2g(75%)の生成物が白色の固体として生じた: mp 285℃;
メタノール(600mL)中の(S)-3-(1-オキソ-4-ニトロイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(1.0g、3.5mmol)と10%Pd/C(0.3 g)の混合物を、Parr-Shaker装置中、50psiの水素で5時間水素化した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。固体を熱い酢酸エチル中で30分間スラリー化させ、濾過し、乾燥させると、0.46g(51%)の生成物が白色の固体として得られた: mp 235.5-239℃;
4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1H-イソインドール-1,3-ジオンの調製は、例えば、その各々の全体が引用により組み込まれている、米国特許第7,812,169号及び第7,709,502号に記載されている。
絶対配置を、(R)-及び(S)-4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1H-イソインドール-1,3-ジオンの比旋光度[a]25 Dを類似の化合物であるR(+)-及びS(-)-サリドマイドと比較して決定した。偏光計での生成物の分析から、(-)旋光、[a]25 D(C=0.5、ジオキサン)=-27.70°が示され、該生成物が、S(-)-4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1H-イソインドール-1,3-ジオンであることが確認された。
水酸化カリウム(16.1g、286mmol)の水(500mL)溶液に、3-ニトロフタルイミド(25.0g、130mmol)を少しずつ0℃で添加した。懸濁液を0℃で3時間撹拌し、その後、30℃まで3時間加熱した。該溶液に、HCl(100mL、6N)を添加した。得られた懸濁液を0℃まで1時間冷却した。該懸濁液を濾過し、冷水(2×10mL)で洗浄すると、3-ニトロ-フタルアミド酸が白色の固体(24.6g、90%収率)として得られた:
サリドマイド及び他の関連薬物の直接的な標的を同定するために、本発明者らは、親和性精製技術を開発している。Affigel-10(Affigel 1mg当たり10μmolの薬物)にカップリングさせた化合物対照(「化合物A」)を親和性精製実験に用いた。
レナリドマイドMOAにおけるセレブロン(CRBN)の役割を、2つのレナリドマイド感受性多発性骨髄腫細胞株、H929及びU266B1におけるノックダウン実験を用いて確認した。CRBNの下方調節は、薬物誘導性の細胞周期停止、腫瘍抑制因子の活性化、腫瘍遺伝子の阻害、並びに遺伝子発現プロファイル及びユビキチン化の全体的変化を抑制することが分かった。
レナリドマイド及びポマリドマイドなどの薬物は、G1期での細胞周期停止と、その後の生存能力の低下を誘導することにより、MM細胞に対する直接的な抗増殖活性を有する。レナリドマイド及び他の薬物の抗増殖活性におけるCRBNの役割を調べるために、H929細胞及びU266B1細胞という2つの感受性骨髄腫株に、CRBN-siRNA又は対照siRNAを、24、48、72、及び96時間トランスフェクトした。トランスフェクションの24時間後、細胞をDMSO(0.1%)、ポマリドマイド(1μM)、及びレナリドマイド(10μM)で、1、2、3日間処理し、CRBNタンパク質、mRNA発現に対する化合物の効果、並びに細胞周期及び増殖に対する効果を評価した。RT-PCR及びウェスタンブロットアッセイから、CRBN siRNAがCRBNをノックダウンすることが示された。CRBNの下方調節は、RT-PCR、及びCRBN70抗体を用いたウェスタンブロットにより確認された(図1)。レナリドマイド及びポマリドマイドによる処理は、CRBNのmRNA発現にも、タンパク質発現にも、それほど影響を及ぼさなかった。
薬物によって誘導される細胞周期停止に対するCRBNの効果をさらに調べるために、本発明者らは、RT-PCR及びウェスタンブロット解析を用いて、重要な細胞周期及びアポトーシス調節因子のレベルを測定した。U266B1細胞に、模擬物、陰性対照siRNA、CRBN-siRNA-7、及びCRBN-siRNA-11を、24、48、72、及び96時間トランスフェクトした(図3A)。トランスフェクションの24時間後、細胞を、DMSO(0.1%)、ポマリドマイド(1μM)、及びレナリドマイド(10μM)で、1、2、3日間処理し、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)阻害因子p21WAF-1のmRNA及びタンパク質レベルに対する効果を評価した。レナリドマイド及びポマリドマイドによって誘導される細胞周期停止は、U2669におけるp21WAF-1の上方調節に依存的であることが示された。本発明者らの結果から、p21が、対照模擬物及び陰性対照siRNAをトランスフェクトした細胞において、レナリドマイド及びポマリドマイドによって上方調節されることが示され(図3C)、これにより、S期細胞の減少が、レナリドマイド及びポマリドマイドによるG1停止によって起こることが示された(図3B)。しかしながら、CRBNのノックダウンは、p21WAF-1の誘導を妨げ、これにより、良好なG1停止の抑制及びS期進行の再開が示された(図3C及び3D)。
マイクロアレイ技術を用いた遺伝子発現プロファイルから、DMSO処理した対照と比べて、ポマリドマイド(1μM)又はレナリドマイド(10μM)で処理した、陰性対照siRNAをトランスフェクトしたU266B1細胞において示差的に調節される759又は609個の遺伝子が同定された(±1.7倍; P<0.05 ANOVA p値)(図5A及び5B)。
レナリドマイドベースの療法の開発によって、臨床応答が顕著に改善されているが、ほとんどの多発性骨髄腫患者は、結局、再発するか、又はその治療レジメンに不応性になる。レナリドマイド抵抗性に関与する潜在的機構を評価するために、レナリドマイドの抗増殖効果に抵抗性の多発性骨髄腫細胞株が開発されている。
標的遺伝子CRBN、DDB1、及びGSK3Bを種々のヒト細胞株及び初代細胞からシークエンシングした。CRBN遺伝子のシークエンシングにより、親細胞には存在しないレナリドマイド抵抗性ヒト細胞株中の突然変異が同定された。
27細胞株の大規模配列解析において、エキソン突然変異よりも多くのイントロン突然変異が見出された。多発性骨髄腫細胞株のANBL-6は、野生型では見られない、レナリドマイド抵抗性株のCRBN中の突然変異を示した。ANBL-6.wtをDMSOのみで処理すると、CRBNコード配列は、参照と正確に一致した。しかしながら、10μMレナリドマイドに対する抵抗性を有するANBL-6.R10Rでは、コード領域中のSNPであるc.745C>CAが、タンパク質のアミノ酸変化249D>YDを生じさせた。このアミノ酸変化は、CRBNのDDB1結合ドメインに位置した。
ポリユビキチン鎖に対する特異的抗体を用いて、免疫調節薬の全体的なユビキチン化レベルに対する効果を検討した。H929細胞を、レナリドマイド(1μM)、ポマリドマイド(1μM)、又はプロテアソーム阻害剤MG132で処理した。30分後、細胞を免疫蛍光のために処理した。K63関連のポリユビキチン化の全体的なレベルをCellomicsで定量した。図7A及び7Bに示すように、免疫調節薬は、H929において、K48関連の全てのポリユビキチン化を減少させるが、K-63関連のユビキチン化を減少させない。
レナリドマイド及びポマリドマイドのタンパク質ユビキチン化に対する効果を、CST Ubiscan技術を用いて調べた。処理した試料をユビキチン化ペプチドの濃縮及びLC/MS/MSによる定量のためにCell Signaling Technologyに送付した。生の強度をこの解析に用いて、薬物、又はプロテアソーム阻害剤MG132と併用した薬物によって顕著に調節されるペプチドを同定した。解析から、MG132と比べて、レナリドマイド及びポマリドマイドのユビキチン化ペプチドに対する効果が小さいことが示された。MG132との組合せでは、(その対照と比べて)より多くのユビキチン化ペプチドが観察された。162個の独特のユビキチン化ペプチドが、レナリドマイド及びポマリドマイド単独によって、又はMG132との併用で、1時間又は4時間で顕著に上方調節された。これらのペプチドは、176個の独特のタンパク質に相当する。上位のいくつかのグループは、以下のものである:ヌクレオソーム、クロマチン、タンパク質-DNA複合体アセンブリ、ヒストンH2A。176個のタンパク質の中で、本発明者らは、「ユビキチン-タンパク質リガーゼ活性」のカテゴリーに属する5つのタンパク質を見出した。それらは、MDM2、HERC2、UBE2D3(ポマリドマイドのみによる)、UBE2N(レナリドマイドのみ)、UBE2M(両方)である。条件により分類されたヒットの結果を図8及び9(MG132と併用しないもの)及び図10及び11(MG132と併用するもの)に示す。
これらの検討では、ヒトT細胞を血液から単離し、1μg/mlのPHA-Lで37℃で処理した。24時間の刺激の後、T細胞を、表示されたsiRNAによるsiRNAトランスフェクションに供した。24時間のトランスフェクションの後、ノックダウン効率をqRT-PCRで解析し、残りのトランスフェクト細胞を、OKT3を予め結合させておいた96ウェルプレートに播種し、DMSO、又は1及び10μMのサリドマイド、レナリドマイド、ポマリドマイド、及びフタルイミドで、二連で37℃で48時間処理した。48時間後、上清を収集し、TNFα及びIL-2産生についてELISAで試験した(図12A〜12D)。このデータは、CRBNのsiRNAノックダウンが、抗CD3で刺激した初代ヒトT細胞における薬物誘導性のTNFα及びIL-2産生を抑制することを示している。
薬物処理前のCul4Aノックダウン効率を測定した。Cul4A遺伝子発現は、Cul4A siRNA-1及びCul4A+Cul4B siRNAによって、それぞれ、82%及び76%ノックダウンされた(図13A)。Cul4B遺伝子発現は、Cul4B及びCul4A+Cul4B siRNAによって、それぞれ、70%及び63%抑制された。Cul4A又はCul4Bの個別のノックダウンは、10μMのレナリドマイド、ポマリドマイド、又は化合物Bによって誘導されるT細胞のTNF-α又はIL-2産生に対して全く効果がなかった(図13B及びC)。しかしながら、Cul4AとCul4Bのダブルノックダウンは、レナリドマイド、ポマリドマイド、及び化合物Bによる化合物誘導性TNF産生の上昇の、有意ではあるが、部分的な逆転をもたらした(図13B)。Cul4AとCul4Bがノックダウンされると、IL-2誘導が逆転する傾向がある(図13C)。これらのデータは、レナリドマイド、ポマリドマイド、及び化合物Bによって媒介されるT細胞共刺激がCul4A及びCul4Bの発現に依存的であること、及びこれらのタンパク質がT細胞において重複する機能を果たしていることを示唆している。
ベースラインCRBN発現と対比したレナリドマイドの抗増殖活性をびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)細胞株で調べた。以下のDLBCL細胞株:OCI-Ly10-NCI、U2932、OCI-Ly-3、DB、RIVA、TMD8、Toledo、OCI-Ly-19、Pfeiffer、WSU-DLCL2、Karpas-1106P、及びSU-DHL-4を、レナリドマイドに対する感受性について評価した。結果を図14に示す。
CRBNをpBV-ZZ-HT-LIC及びpBV-notag-LICにクローニングするためのプライマーを設計した。2つのプライマー、「CRBN_For」及び「CRBN_Rev」を調製した。
コンストラクトを昆虫細胞内での発現について試験した。組換えpBV-HT-LIC及びpBV-GST-LICプラスミドをDH10Bacに形質転換して、バクミド(bacmid)を産生した。組換えの完全性は、ブルー-ホワイトスクリーン及びPCRによって追跡調査された。これらの組換えバクミドを用いて、1ウェル当たり9×105個のSf9接着細胞を無血清Grace培地中でトランスフェクトした。トランスフェクション後、抗生物質及びグルタミンを含む新鮮なGrace培地を添加した。
CRBN-DDB1を含む細胞ペーストを、50mM Tris pH 8.0、500mM NaCl、20mMイミダゾール、10%グリセロール、及び2mM DTT、並びにプロテアーゼ阻害剤を含むバッファー中で溶解させた。その後、ライセートを遠心分離により清澄化した。その後、タグ化タンパク質を、Amersham Biosciences社製のAKTA Expressを用いて、上清から精製した。5ml HisTrap HPカラムを親和性工程に使用し、一方、16mm×60cm Sephacryl S-200 HRをサイズ排除工程に使用した。カラムに充填した後、カラムを20容量の溶解バッファーで洗浄し、その後、10カラム容量の50mM Tris pH 8.0、1000mM NaCl、40mMイミダゾール、10%グリセロール、及び2mM DTTで洗浄した。結合したタンパク質の溶出を、500mMイミダゾールを含む溶解バッファーを用いて実施した。溶出されたタンパク質を、25mM Tris pH 8.0、200mM NaCl、5%グリセロール、及び2mM DTTで平衡化したゲル濾過カラムに直接注入した。画分を4〜20%SDSポリアクリルアミドゲル電気泳動により解析した。
1時間及び4時間のユビキチン化実験の結果を図17〜22に示す。これらの図は、特定のペプチドが、レナリドマイド及び/又はポマリドマイドによって調節されることを示している。
(細胞増殖アッセイ)
3H-チミジン取込みアッセイを用いて細胞増殖を評価した。簡潔に述べると、対数的に成長するDLBCL細胞を、96ウェル培養プレート中で、表示された濃度のレナリドマイド又はDMSO対照を含む完全培地に入れて培養した。37℃で5日間のインキュベーションの後、1μCiの3H-チミジン(GE Healthcare Biosciences社, Piscataway, NJ)を、各ウェルに、インキュベーションの最後の5時間添加した。その後、細胞を、セルハーベスター(Tomtec社, Hamden, CT)を用いて、UniFilter GF/Cフィルタープレート(PerkinElmer社, Waltham, MA)上に回収し、該プレートを一晩乾燥させておいた。その後、各ウェルの3H-チミジン取込みを、TopCount NXTマイクロプレートシンチレーション・ルミネッセンスカウンター(Packard BioScience社, Meriden, CT)を用いて測定した。細胞増殖の阻害パーセントを算出し、DMSO対照に対して正規化した。
細胞を試験化合物又は0.1%DMSOで表示された時間処理した。インキュベーション後、細胞を収集し、遠心分離でペレット化し、10mM Tris-HCl pH 8.0、10mM EDTA、150mM NaCl、1%NP-40、0.5%SDS、1mM DTT、1mM Na3VO4に加え、完全プロテアーゼ阻害剤カクテル(Roche Applied Science社, Indianapolis, IN)を含む0.1mlの溶解バッファー中で直ちに溶解させ、その後、Qiashredder(商標)(Qiagen社, Valencia, CA)で1分間処理し、ドライアイス上で凍結させた。試料を6×SDS試料バッファーで希釈し、その後、5分間煮沸した。1レーン当たり約30μlのこの混合物を、Criterion Precast 4〜12%Tris-HClゲル(Bio-Rad社, Hercules, CA)に充填し、電気泳動させ、ニトロセルロースメンブレン(Bio-Rad社, Hercules, CA)に転写した。該メンブレンを、ブロッキングバッファー(LI-COR Biosciences社, Lincoln, Nebraska)を用いて室温で1時間ブロッキングし、その後、BCL-10、IRF4、CRBN、又はβ-アクチンのいずれかに対する抗体とともに、4℃で一晩インキュベートした。メンブレンを洗浄し、IRDye二次抗体(1:30,000)とともに室温で1時間インキュベートした。その後、シグナル検出のために、Odyssey(登録商標)赤外線イメージングシステム及びソフトウェア(LI-COR Biosciences社, Lincoln, NE)を用いる、標準的なプロトコルに従った。
対数的に成長するDLBCL細胞を表示された試験薬剤で処理した。核抽出物を、核抽出物キット(Active Motif社, Carlsbad, CA)を用いて調製し、タンパク質濃度をビシンコニン酸アッセイ(Thermo Scientific社, Rockford, IL)により決定した。NF-κB活性の検出は、製造業者(Active Motif社)の指示に従って、感受性オリゴに基づく比色酵素連結免疫吸着アッセイ(ELISA)法を用いて実施した。簡潔に述べると、DLBCL細胞の核抽出物を、1コピーのNF-κBコンセンサス結合配列を含む野生型DNAオリゴヌクレオチドがコーティングされた96ウェルプレートにハイブリダイズさせた。その後、結合したNF-κBタンパク質を、p50、p65(Rel A)、又はp70サブユニットに特異的な抗体で検出した。西洋ワサビペルオキシダーゼにコンジュゲートした二次抗体を添加し、その後、プレートを、分光光度法により、655nmの参照波長とともに450nmで読み取った。NF-κB活性をOD450/655nmに基づいて算出した。
48時間の細胞処理の後、全RNAを、RNeasy(登録商標)ミニキットで、QiaCube(商標)システム(Qiagen社, Valencia, CA)を用いて精製した。25〜100ngの全RNAを用いたリアルタイム定量的RT-PCRを、標準的な方法(Applied Biosystems社)に従って、逆転写キット及び関心対象の遺伝子に特異的なTaqman(登録商標) PCRプローブを用いて実施した。産物の量を、内在性ハウスキーピング遺伝子としてのグリセルアルデヒド-3-リン酸デヒドロゲナーゼに対して正規化した。遺伝子発現の増加倍率を、比較Ct法(2-ΔΔCt)を用いて算出した。
IRF4をノックダウンするために、Nucleofector(登録商標)キットVをトランスフェクションに用いて、細胞に、IRF4、CRBNに対するSilencer(登録商標) Select siRNA(低分子干渉RNA、Applied Biosystems社)、又はSilencer(登録商標) Select陰性対照siRNAを、0.2〜1μMの最終濃度でトランスフェクトした。IRF4過剰発現のために、上述のCell Line NucleofectorキットVを用いて、細胞に、IRF4-又は緑色蛍光タンパク質(GFP)-サイトメガロウイルス(CMV)発現プラスミド(OriGene Technologies社, Rockville, MD)を24時間トランスフェクトした。トランスフェクションの24時間後、細胞を、ルシフェラーゼアッセイ、RT-PCR遺伝子発現解析、及びウェスタンブロットの前に、レナリドマイドで2日間処理した。
雌のCB17重症複合免疫不全(SCID)マウス(6〜12週齢)をCharles River Laboratory(Wilmington, MA)から入手し、マイクロアイソレーターケージ内で滅菌条件下で維持した。100%Matrigel(Becton Dickinson社, San Jose, CA)中の合計10×106個のOCI-Ly10 DLBCL細胞をマウスの右脇腹に皮下注射した。マウスを、腫瘍の出現について、週に2又は3回モニタリングした。腫瘍が100〜150mgの平均サイズに達したら、各群の10匹のマウスを、ビヒクル(脱イオンH2O中の0.5%カルボキシメチルセルロース:0.25%Tween 80)又は表示された用量のレナリドマイド(qd×28、p.o.)もしくは陽性対照ビンクリスチン(q4d×4、i.v.)のいずれかで処置した。マウスを健康状態及び腫瘍成長について毎日モニタリングした。全てのマウスの腫瘍をデジタルキャリパーで測定し、体積を以下の式で算出した:腫瘍体積(mm3)=長さ(mm)×幅(mm)2。腫瘍サイズが1000mm3を超えた場合、マウスを屠殺した。
多重群比較のための解析を、一元配置分散分析と、その後のダネットの事後検定を用いて実施し、相関解析を、GraphPad Prism(登録商標)バージョン5.01(San Diego, CA)を用いる両側P値ピエソン検定を用いて実施した。P<.05の値を全ての解析において有意とみなした。
(6.18.1 ABC-DLBCL細胞は、非ABC-DLBCL細胞よりもレナリドマイドに対して感受性が高い)
特定の患者集団におけるDLBCL療法に対するレナリドマイドの位置を定義するために、及び効力の分子メカニズムを理解するために、この検討においてDLBCL細胞株のパネルを収集した。細胞株のDLBCLサブタイプを、文献情報(Lenz Gらの文献、Proc Natl Acad Sci U S A 2008; 105: 13520-5)、並びに細胞内NF-κB活性又はIRF4発現を含む分子解析、及び活性化B細胞の重要なシグナチャー遺伝子の遺伝子発現プロファイリングに基づいて確認した。図24A〜24Cを参照されたい。DLBCL細胞株の細胞増殖は、0.01〜100μMの濃度範囲のレナリドマイドによる処理によって様々な程度に阻害されることが分かった。レナリドマイドは、PBML及びGCB-DLBCL細胞の増殖に対して最小限の効果しか有さなかったが、OCI-Ly3を除く、ABC-DLBCL細胞株の増殖を顕著に阻害した。図24を参照されたい。レナリドマイド処理は、OCI-Ly10などの感受性細胞株のアポトーシスも誘導した。図26を参照されたい。
ABC-DLBCL細胞に対するレナリドマイドの分子メカニズムを理解するために、これらの細胞におけるIRF4発現に対するレナリドマイドの効果を調べた。1〜3日間のレナリドマイド処理により、U2932及びOCI-Ly10などの感受性細胞株では、IRF4タンパク質レベルが有意に下方調節されるが、非感受性株OCI-Ly3細胞ではそうならないことが分かった。図27A〜Cを参照されたい。レナリドマイドによって誘導されるIRF4発現の減少は、早くも薬物処理1日で起こり、B細胞でのBCR関与によるNF-κB活性化に関与する2つの重要な酵素であるMALT1及びPKCβの阻害剤(それぞれ、zVRPR-fmk及びLY-333,531)の反応速度と同様の反応速度であった。OCI-Ly3細胞では、レナリドマイドも、PKCβ阻害剤も、1〜3日の処理の間、IRF4レベルに対する目に見える効果はなかった。しかしながら、MALT1阻害剤は、OCI-Ly3細胞でIRF4発現を抑制し、処理の2〜3日後に完全な阻害が観察された。まとめると、これらのデータは、レナリドマイドによって媒介されるIRF4発現の阻害が重要なメカニズムであり得、薬物に対する細胞感受性に関連するように見えることを示唆している。
本発明者らのDNAシークエンシングデータから、レナリドマイド非感受性ABC-DLBCL株のOCI-Ly3には、コイルドコイルドメインをコードするエキソン内にCARD11の独特の点突然変異があるが、レナリドマイド感受性ABC-DLBCL株のOCI-Ly10、U2932、TMD8、及びRivaにはそれがないという以前の報告(Lenz, G.らの文献、Science 2008, 319: 1676-9)が確認された。図28を参照されたい。この突然変異は、BCRシグナル伝達経路のCARD11-BCL-10-MALT1(CBM)複合体の構成的形成及び活性化を引き起こし、リンパ腫細胞におけるNF-κB過剰活性化をもたらすことが報告されている。Lenz, G.らの文献、Science 2008, 319: 1676-9; Thome, M.らの文献、Cold Spring Harb Perspect Biol. 2010; 2: a003004を参照されたい。これらの細胞でのレナリドマイド誘導性IRF4阻害におけるCBM複合体の潜在的関与を調べるために、該複合体の活性に対するレナリドマイドの効果を、MALT1パラカスパーゼ酵素活性を測定することにより調べた。MALT1は、BCL-10及びCARD11との会合によって活性化されて、活性型CBM複合体を形成し、その後、その結合パートナー、例えば、BCL-10を切断する。図29A〜Cを参照されたい。
様々なDLBCL細胞のNF-κB活性に対するレナリドマイドの効果を、コンセンサス配列へのNF-κBサブユニットタンパク質結合のレベル及びNF-κB駆動性ルシフェラーゼ活性を測定することにより調べた。予想通り、ABC-DLBCL細胞のNF-κBは、非ABC-DLBCLと比べて、NF-κB DNA結合の増大を示した。図24Bを参照されたい。NF-κB駆動性ルシフェラーゼアッセイは、レナリドマイドが、2日間の薬物処理後、NF-κBの転写活性をレナリドマイド感受性ABC-DLBCL細胞株のOCI-Ly10及びU2932において32〜56%阻害することを示した。図30Aを参照されたい。レナリドマイドはまた、Rel A/p65、p50、及びc-rel/p70 NF-κBサブユニットによるDNA結合を濃度依存的な様式でいくつかのABC-DLBCL細胞株において一部阻害したが、その効果は、対照IKKα/β阻害剤のCC-415501ほど強力ではなかった。図30B及び30Cを参照されたい。対照的に、レナリドマイドは、GCB-DLBCL株においても、正常末梢血単核細胞においても、NF-κB DNA結合に対する効果がなかった。CARD11突然変異を含有するレナリドマイド非感受性ABC-DLBCL OCI-Ly3株は、IKKα/β阻害剤によってのみ顕著なNF-κB阻害を示し、レナリドマイドによる該阻害は示さなかった。図30B及び30Cを参照されたい。これらのデータは、レナリドマイドが、感受性ABC-DLBCL細胞においてCBM複合体又は上流の事象でNF-κBシグナル伝達を阻害することを示唆している。
BCR-NF-κBシグナル伝達におけるIRF4発現の依存性役割、及びIRF4に対するレナリドマイド処理の結果として起こる効果を調べた。レナリドマイド感受性ABC-DLBCL細胞に、IRF4特異的siRNA又はIRF4-CMVベースの発現プラスミドをトランスフェクトして、IRF4発現を調節した。U2932又はOCI-Ly10細胞にIRF4 siRNAをトランスフェクトして、IRF4の発現をノックダウンした場合、NF-κB転写活性は、36〜53%低減した。図31Aを参照されたい。したがって、IRF4 siRNAは、これらの細胞においてNF-κBに対するレナリドマイドの効果を模倣した。IRF4 siRNAをトランスフェクトした細胞にレナリドマイドを添加すると、NF-κB転写活性のさらに一層の下方調節がもたらされた。
セレブロンは、サリドマイドの催奇形性の一次メディエーターであることが示されている。レナリドマイド及びポマリドマイドの抗骨髄腫活性及び免疫調節活性におけるその重要な役割のために、DLBCLのレナリドマイド感受性におけるセレブロンの役割を調べた。ABC-DLBCL細胞において、siRNAによるCRBNのノックダウンは、これらの細胞のIRF4発現、BCL-10切断、NF-κB活性、及び増殖に対するレナリドマイドの阻害効果の抑制によって示されるような、レナリドマイドに対する抵抗性を付与したが、PKCβ及びIKKに対する阻害剤の活性は、影響を受けないままであった。図32A〜32Dを参照されたい。これらのデータは、ABC-DLBCL細胞に対するレナリドマイドの抗腫瘍効果が、セレブロンの存在を必要とすることを示している。
ABC-DLBCLにおけるインビボでのNF-κB/IRF4シグナル伝達のレナリドマイド媒介性阻害の重要性を確認するために、皮下OCI-Ly10異種移植モデルを確立した。3〜30mg/kg(po、qdX28)のレナリドマイドは、このモデルにおいて腫瘍サイズを有意に減少させた(p<0.01)。図33Aを参照されたい。試験中のマウス重量に基づき、レナリドマイドの顕著な毒性は観察されなかった。ビヒクル対照群と比較して、7日間のレナリドマイド処理は、IRF4発現及びBCL-10切断を15〜35%低下させた(p<0.05)。図33Bを参照されたい。これらのデータは、レナリドマイドが、インビボでIRF4発現を低下させることができ、かつABC-DLBCLモデルにおいて腫瘍成長を遅延させることを示し、これにより、臨床試験でのABC-DLBCLの治療における治療薬としてのレナリドマイドの潜在的価値が裏付けられる。
多数の研究により、非ABCサブタイプと比べたABC-DLBCL細胞のより大きいレナリドマイド感受性が示されているので、レナリドマイドに対する治療応答を予測する潜在的バイオマーカーを検討した。様々なサブタイプの11種のDLBCL細胞株からのプールされたインビトロのデータは、DLBCLサブタイプのレナリドマイド感受性が、IRF4及びCRBN mRNA発現のベースラインレベルと極めて相関することを示した。さらに、Staudtら(Ann. Rev. Med., 2002, 53: 303-18)によって提唱されたABC-DLBCL細胞のシグナチャー遺伝子のベースラインレベルに基づいて算出される全体的な「ABCスコア」は、レナリドマイド活性と相関したが、これは、このサブタイプの独特の感受性をさらに裏付けるものである。図34A及び25を参照されたい。レナリドマイド感受性ABC-DLBCL細胞株は、GCB-DLBCL細胞株よりも高いCRBN及びIRF4 タンパク質レベルを発現する傾向があった。図34Bを参照されたい。特に、レナリドマイド抵抗性OCI-Ly3 ABC-DLBCL細胞株は、CRBNタンパク質発現を欠いていた。これらのデータは、臨床試験で見られるABC-DLBCLにおけるレナリドマイドの優先的な効力を裏付け、かつ「ABCスコア」、又はIRF4もしくはCRBNそれ自体の発現が、レナリドマイド効力の予測のための潜在的なバイオマーカーとしての役割を果たし得ることを示唆している。
ウサギポリクローナル抗体CRBN70は、ウサギにCRBNペプチド配列EEFHGRTLHDDD(配列番号:1)を接種することにより作製された。このペプチド配列では、該ペプチドをキーホールリンペットヘモシアニン(KLH)にカップリングするために、C末端システインEEFHGRTLHDDDC(下線)がさらに使用されている。
ウサギをヒトCRBN(配列番号:12)のアミノ酸配列65-76(配列番号:1)でプライミングし、IgGサブタイピング及びモノクローナル抗体作製のために、脾臓を摘出した。
ハイブリドーマ細胞由来のメッセンジャーRNA(mRNA)を、製造業者の推奨するプロトコルに従ってTURBOCAPTUREキット(Qiagen社:カタログ#72232)を用いて単離し、その後、オリゴ-dTプライマーを用いてcDNAに逆転写した。重鎖の可変領域(VH)を独自のプライマーOYZ64-2及びOYZvh3を用いてPCR増幅させた。軽鎖全体(LC)を、独自のプライマーOYZ62及びOYZ71を用いてPCR増幅させた。PCR産物を1%アガロースゲル上で分離し、その後、Qiagenゲル精製キット(Qiagen社:カタログ#28704)を用いて精製し、精製したDNA断片をシークエンシングに供した。
CGN-6-1-11-重鎖ヌクレオチド配列(配列番号:4)
CGN-6-1-11-重鎖タンパク質配列(配列番号:5)
CGN-6-1-11-軽鎖ヌクレオチド配列(配列番号:6)
CGN-6-1-11-軽鎖タンパク質配列(配列番号:7)
CGN-6-4-5-重鎖ヌクレオチド配列(配列番号:8)
CGN-6-4-5-重鎖タンパク質配列(450アミノ酸)(配列番号:9)
CGN-6-4-5-軽鎖ヌクレオチド配列(配列番号:10)
CGN-6-4-5-軽鎖タンパク質配列(配列番号:11)
ウサギモノクローナル抗体CGN-6-4-5は、変性イムノブロット上の全長51kDaのヒトCRBNタンパク質を特異的に認識する。
CGN-6-4-5を1:1000希釈した。DF15及びDF15R細胞の例示的な細胞染色を図37に示す。特に、図37A及び37Bは、1μg/mlのCGN-6-4-5抗体(緑)(A)又はCGN-6-4-5抗体/CRBNブロッキングペプチド混合物(1:5の過剰比)(B)を用いたDF15(左パネル)及びDF15R細胞(右パネル)の共焦点免疫蛍光解析を示している。核染色は、Dapi(青)を用いて実施した。
CGN-6-4-5を1:10,000希釈で0.1%Tween PBSバッファーに希釈した。内在性CRBNを含む骨髄腫細胞(DF15)、CRBNを含まないDF15R、及び組換えflagタグ化CRBNを発現するHEK293細胞を用いた例示的なイムノブロットを図38に示す。ペプチド中和を、抗体と5倍(重量による)過剰のブロッキングペプチドとを500μlのPBS中で組み合わせ、一定の回転で、室温で2時間インキュベートすることにより実施した。
サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドマイド、及び構造的に類似した化合物のCRBN結合のメカニズムを解明するために、フタルイミド及びグルタルイミドのCRBNへの結合を調べた。グルタルイミドはCRBNに結合したが、フタルイミドは結合しなかった。したがって、これらの結果は、サリドマイド、レナリドマイド、及びポマリドマイドが、グルタルイミド部分を介してCRBNに結合するという仮説を裏付けるものである。図39Aを参照されたい。
CRBN結合がエナンチオ選択的であるかどうかを決定するために、S-メチル-ポマリドマイド及びR-メチル-ポマリドマイドの結合を調べた。S-メチル-ポマリドマイドは、R-メチル-ポマリドマイドリミドよりも大きいCRBNに対する親和性を有していた。図39Bを参照されたい。
Claims (31)
- 癌患者の群を、該癌におけるCRBN発現のレベル、又はDDB1、DDB2、GSK3B、CUL4A、CUL4B、XBP-1、FAS1、RANBP6、DUS3L、PHGDH、AMPK、IRF4、もしくはNFκB発現のレベルに基づいて、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドマイド、或いは3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン、その立体異性体、又はこれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包摂化合物、もしくは多形の投与に対する臨床応答を予測するか、該投与に対する臨床応答をモニタリングするか、又は該投与に対する患者コンプライアンスをモニタリングする目的で選択する方法であって;該癌患者が、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、黒色腫、又は固形腫瘍患者である、前記方法。
- 前記癌患者が多発性骨髄腫患者である、請求項1記載の方法。
- 前記癌患者が非ホジキンリンパ腫患者である、請求項1記載の方法。
- 前記癌患者の群を選択する方法が、該癌におけるDDB1発現のレベルに基づく、請求項1記載の方法。
- 前記癌患者の群を選択する方法が、該癌におけるDDB2発現のレベルに基づく、請求項1記載の方法。
- 前記癌患者の群を選択する方法が、該癌におけるGSK3B発現のレベルに基づく、請求項1記載の方法。
- 前記癌患者の群を選択する方法が、該癌におけるCUL4A発現のレベルに基づく、請求項1記載の方法。
- 前記癌患者の群を選択する方法が、該癌におけるCUL4B発現のレベルに基づく、請求項1記載の方法。
- 前記癌患者の群を選択する方法が、該癌におけるXBP-1発現のレベルに基づく、請求項1記載の方法。
- 前記癌患者の群を選択する方法が、該癌におけるFAS1発現のレベルに基づく、請求項1記載の方法。
- 前記癌患者の群を選択する方法が、該癌におけるRANBP6発現のレベルに基づく、請求項1記載の方法。
- 前記癌患者の群を選択する方法が、該癌におけるDUS3L発現のレベルに基づく、請求項1記載の方法。
- 前記癌患者の群を選択する方法が、該癌におけるPHGDH発現のレベルに基づく、請求項1記載の方法。
- 前記癌患者の群を選択する方法が、該癌におけるAMPK発現のレベルに基づく、請求項1記載の方法。
- 前記癌患者の群を選択する方法が、該癌におけるIRF4発現のレベルに基づく、請求項1記載の方法。
- 前記癌患者の群を選択する方法が、該癌におけるNFκB発現のレベルに基づく、請求項1記載の方法。
- サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドマイド、又は3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン療法に対する多発性骨髄腫患者の抵抗性を、CRBN遺伝子内の突然変異の存在又は出現に基づいて同定又はモニタリングする方法。
- 前記CRBN遺伝子内の突然変異が、CRBNのDDB1結合ドメイン内でタンパク質のアミノ酸変化249D>YDを生じさせる、コード領域中の単一ヌクレオチド多型c.745C>CAである、請求項17記載の方法。
- サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドマイド、或いは3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン、その立体異性体、又はこれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包摂化合物、もしくは多形による治療に応答する癌患者の群を;
該患者のT細胞、B細胞、又は形質細胞におけるCRBN発現のレベル、又はDDB1、DDB2、GSK3B、CUL4A、CUL4B、XBP-1、FAS1、RANBP6、DUS3L、PHGDH、AMPK、IRF4、もしくはNFκB発現のレベルに基づいて、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドマイド、或いは3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン、その立体異性体、又はこれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包摂化合物、もしくは多形の投与に対する臨床応答を予測するか、該投与に対する臨床応答をモニタリングするか、又は該投与に対する患者コンプライアンスをモニタリングする目的で選択する方法。 - 前記癌患者が、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、黒色腫、又は固形腫瘍患者である、請求項19記載の方法。
- 前記癌患者が多発性骨髄腫患者である、請求項20記載の方法。
- 前記癌患者がびまん性大細胞型B細胞リンパ腫患者である、請求項20記載の方法。
- 前記びまん性大細胞型B細胞リンパ腫が活性化B細胞様サブタイプである、請求項22記載の方法。
- 前記癌患者の群を選択する方法が、該患者のT細胞、B細胞、又は形質細胞におけるCRBN又はIRF4発現のレベルに基づく、請求項21記載の方法。
- CRBN中のエピトープに免疫特異的に結合する単離された抗体であって、該エピトープが、アミノ酸配列の配列番号:1を有する、前記抗体。
- ポリクローナルである、請求項25記載の単離された抗体。
- 配列番号:5又は9に示すアミノ酸配列を有する重鎖:を含む、CRBNに免疫特異的に結合する抗体。
- 配列番号:7又は11に示すアミノ酸配列を有する軽鎖:を含む、CRBNに免疫特異的に結合する抗体。
- 配列番号:5に示すアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号:7に示すアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、単離された抗体。
- 配列番号9に示すアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号:11に示すアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、単離された抗体。
- 請求項25記載の抗体を用いて、患者腫瘍又は宿主細胞におけるCRBNの発現レベルを測定するか、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドマイド、或いは3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン、その立体異性体、又はこれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包摂化合物、もしくは多形の投与に対する臨床応答を予測するか、該投与に対する臨床応答をモニタリングするか、該投与に対する患者コンプライアンスをモニタリングするか、或いはサリドマイド、レナリドマイド、ポマリドマイド、或いは3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン、その立体異性体、又はこれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包摂化合物、もしくは多形による治療に対する抵抗性の発生をモニタリングする方法。
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