JP2014505704A - 結合組織増殖因子(ctgf)をターゲティングするアンチセンス化合物を用いた、ケロイドまたは肥厚性瘢痕の治療法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ケロイドおよび肥厚性瘢痕などの皮膚瘢痕を含む、線維性病変の形成を防止するかまたは該病変を治療する方法に関する。
ケロイド疾患(KD)は、細胞外マトリックスタンパク質が過剰に集積し、過剰なコラーゲン形成を導くことによって特徴付けられる、良性皮膚線維増殖性腫瘍である。異常な皮膚瘢痕は、遺伝的に感受性である個体において、傷害後に生じうる。KDはまた、家族性状態である可能性もあり、より暗い色の皮膚を持つ民族で、より一般的に生じる。ケロイドの最高発生率は黒人集団において見られ、黒人アフリカ人のランダムな試料において、ほぼ4〜6%、そして最高16%と概算されてきている。KDに関しては、常染色体劣性遺伝から、常染色体優性遺伝まで、遺伝の多様な様式が提唱されており、臨床浸透性は不完全であり、そして多様な発現を伴う。ケロイドの大部分は、かなりの美容上の欠陥につながる可能性もあるが、また、十分に大きく成長して、変形を引き起こすかまたは関節可動性を限定することによって、症候性になる可能性もある。
アンチセンスオリゴヌクレオチドは、皮膚内への投薬後、側方に非常に遠くには拡散しないこともまた初めて立証されており(実施例2を参照されたい)、これによって、投薬が単一のボーラス型投与として行われている場合、直線切開/治癒瘢痕またはケロイドに対するこの種の薬剤の不規則な効果を導き、発展しつつある瘢痕の長さに沿ってアンチセンスの多様な濃度が生じうる。この欠点を克服するため、皮内スレッディング技術によってアンチセンスオリゴヌクレオチドを送達するための方法が開発されてきている。この技術は、瘢痕の全長に沿って一定量のアンチセンス薬剤を有効に送達し、そして瘢痕またはケロイド全長に沿った有効でそして一定の瘢痕減少を生じる。
を有する。
(a)連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
(b)連結修飾ヌクレオシドからなる5’ウィングセグメント;および
(c)連結修飾ヌクレオシドからなる3’ウィングセグメント
を含む
ここで、ギャップセグメントが5’ウィングセグメントおよび3’ウィングセグメント間に配置され、そして各ウィングセグメント内の各修飾ヌクレオシドが修飾糖を含む。
(a)13の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
(b)2つの連結修飾ヌクレオシドからなる5’ウィングセグメント;および
(c)5つの連結修飾ヌクレオシドからなる3’ウィングセグメント
を含む
ここで、ギャップセグメントが5’ウィングセグメントおよび3’ウィングセグメント間に配置され、各ウィングセグメント内の各修飾ヌクレオシドが2’−O−メトキシエチル糖を含み;そして各ヌクレオシド間連結がホスホロチオエート連結である。
a.修飾オリゴヌクレオチドを含む組成物があらかじめ充填されているデバイス;および
b.使用のための説明書
を含む、キットも提供する。
アンチセンスのため、特定の核酸をターゲティングすることが好ましい。本発明の背景において、特定の核酸に対するアンチセンス化合物の「ターゲティング」は、多工程プロセスである。
本発明の背景において、用語「オリゴヌクレオチド」は、リボ核酸(RNA)またはデオキシリボ核酸(DNA)あるいはその擬似体のオリゴマーまたはポリマーを指す。この用語には、天然存在核酸塩基、糖および共有ヌクレオシド間(主鎖)連結で構成されるオリゴヌクレオチド、ならびに同様に機能する非天然存在部分を有するオリゴヌクレオチドが含まれる。こうした修飾または置換オリゴヌクレオチドは、しばしば、天然型よりも好ましく、これは例えば細胞取り込み増進、核酸ターゲットに対するアフィニティの増進およびヌクレアーゼの存在下での安定性増加などの望ましい特性を有するためである。
1またはそれより多いターゲット部位が同定されたら、ターゲットに十分に相補的である、すなわち十分によく、そして十分な特異性でハイブリダイズして、望ましい効果を生じるオリゴヌクレオチドを選択する。
本明細書に提供するアンチセンス化合物はまた、特定のヌクレオチド配列、配列番号、または特定のオリゴ(Isis)番号によって示される化合物に対して、定義される同一性パーセントも有しうる。本明細書において、アンチセンス化合物は、同じ核酸塩基対形成能を有する場合、本明細書開示の配列に同一である。例えば、開示するDNA配列中のチミジンの代わりにウラシルを含有するRNAは、ウラシルおよびチミジンはどちらもアデニンと対形成するため、DNA配列と同一と見なされるであろう。本明細書記載の短縮および延長型のアンチセンス化合物、ならびに本明細書に提供するアンチセンス化合物と比較して、非同一塩基を有する化合物もまた意図される。非同一塩基は、互いに隣接していてもよいし、またはアンチセンス化合物全体に分散していてもよい。アンチセンス化合物の同一性パーセントは、比較中の配列に比較して、同一である塩基対を有する塩基の数にしたがって計算される。
本発明の特定の態様において、アンチセンス化合物に対する修飾は、ヌクレオシド間連結、糖部分、または核酸塩基に対する置換または変化を含む。
RNAおよびDNAの天然存在ヌクレオシド間連結は、3’から5’のホスホジエステル連結である。1またはそれより多い修飾された、すなわち非天然存在のヌクレオシド間連結を有するアンチセンス化合物は、しばしば、天然存在ヌクレオシド間連結を有するアンチセンス化合物よりも選択され、これは例えば細胞取り込み増進、ターゲット核酸に対するアフィニティの増進、およびヌクレアーゼの存在下での安定性増加などの望ましい特性を有するためである。
修飾オリゴヌクレオチドはまた、1またはそれより多い置換糖部分を含有しうる。例えば、置換基での置換、二環核酸「BNA」を形成する架橋、ならびに本明細書にその全体が援用される、Sethらに対する米国特許第7,399,845号に記載されるようなSまたはN(R)などのヘテロ原子での4’−Oの置換を含む、多くの方法でフラノシル糖環を修飾可能である。BNAの他の例は、本明細書にその全体が援用される、公開国際特許出願第WO2007/146511号に記載される。
を有する。
オリゴヌクレオチドにはまた、核酸塩基(当該技術分野において、しばしば単に「塩基」と称される)修飾または置換が含まれることも可能である。核酸塩基修飾または置換は、天然存在または合成非修飾核酸塩基とは構造的に異なるが、なお機能的に交換可能である。天然および修飾核酸塩基は、水素結合に関与可能である。こうした核酸塩基修飾は、アンチセンス化合物に対して、ヌクレアーゼ安定性、結合アフィニティまたはいくつかの他の有益な生物学的特性を与えうる。修飾核酸塩基には、合成および天然核酸塩基、例えば5−メチルシトシン(5−me−C)が含まれる。ターゲット核酸に対するアンチセンス化合物の結合アフィニティを増加させるには、5−メチルシトシン置換を含む特定の核酸塩基置換が特に有用である。例えば、5−メチルシトシン置換は、核酸二重鎖安定性を0.6〜1.2℃増加させることが示されてきている(Sanghvi, Y.S., Crooke, S.T.およびLebleu, B.監修, Antisense Research and Applications, CRC Press, ボカラトン, 1993, pp.276−302)。
本発明の特定の態様において、化合物は、(a)連結デオキシヌクレオシドからなる、好ましくは13の連結修飾デオキシヌクレオシドからなる、ギャップセグメント;(b)連結修飾ヌクレオシドからなる、好ましくは2つの連結修飾ヌクレオシドからなる、5’ウィングセグメント;および(c)連結修飾ヌクレオシドからなる、好ましくは5つの連結ヌクレオシドからなる、3’ウィングセグメントで構成される修飾オリゴヌクレオチドであって;ギャップセグメントが5’ウィングセグメントおよび3’ウィングセグメントの間に配置され、そして各ウィングセグメント内の各修飾ヌクレオシドが修飾糖を含み、好ましくは2’−O−メトキシエチル糖を含み;そして各ヌクレオシド間連結がホスホロチオエート連結である、前記修飾オリゴヌクレオチドを含む。
本発明の特定の組成物はまた、配合中にキャリアー化合物を取り込んでもよい。本明細書において、「キャリアー化合物」または「キャリアー」は、不活性である(すなわち、それ自体、生物学的活性を持たない)が、例えば、生物学的に活性がある核酸を分解するか、または循環からのその除去を促進することにより、生物学的活性を有する核酸の生物学的利用能を減少させるin vivoプロセスによって、核酸として認識される、核酸、またはその類似体を指すことも可能である。核酸およびキャリアー化合物の同時投与は、典型的には、後者の物質が過剰であり、おそらく共通の受容体に対するキャリアー化合物および核酸の間の競合のため、肝臓、腎臓または他の循環外貯蔵器官に回収される核酸の量を実質的に減少させることが可能である。例えば、肝組織において、部分的にホスホロチオエートであるオリゴヌクレオチドの回収は、該オリゴヌクレオチドが、ポリイノシン酸、デキストラン硫酸、ポリシチジン酸または4−アセトアミド−4’−イソチオシアノ−スチルベン−2,2’−ジスルホン酸と同時投与された際、減少しうる(Miyaoら, Antisense Res. Dev., 1995, 5, 115−121; Takakuraら, Antisense & Nucl. Acid Drug Dev., 1996, 6, 177−183)。
キャリアー化合物と対照的に、「薬学的キャリアー」または「賦形剤」は、動物に1またはそれより多い核酸を送達するための、薬学的に許容されうる溶媒、懸濁剤または任意の他の薬理学的に不活性なビヒクルである。賦形剤は、液体または固体であってもよく、そして核酸および所定の薬学的組成物の他の構成要素と組み合わせた際、望ましい体積(bulk)、コンシステンシーなどを提供するように、計画した投与方式にしたがって選択される。典型的な薬学的キャリアーには、限定されるわけではないが、結合剤(例えば、あらかじめゼラチン化されたトウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースなど);充填剤(例えばラクトースおよび他の糖、微結晶性セルロース、ペクチン、ゼラチン、硫酸カルシウム、エチルセルロース、ポリアクリレート類またはリン酸水素カルシウムなど);潤滑剤(例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ、コロイド性二酸化ケイ素、ステアリン酸、金属性ステアリン酸塩類、水素添加植物油類、コーンスターチ、ポリエチレングリコール類、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなど);崩壊剤(例えばデンプン、デンプングリコール酸ナトリウムなど);および湿潤剤(例えばラウリル硫酸ナトリウムなど)が含まれる。
マイクロエマルジョンに加え、研究され、そして薬剤配合に用いられてきている、多くの編成界面活性剤構造がある。これらには、単層、ミセル、二層および小胞が含まれる。リポソームなどの小胞は、薬剤送達の観点から、これらが提供するその特異性および作用期間のため、非常な興味をひきつけてきている。本発明において、用語「リポソーム」は、球状二層または二層に配置された両親媒性脂質で構成される小胞を意味する。
1つの態様において、本発明は多様な浸透増進剤を使用して、核酸、特にオリゴヌクレオチドの動物皮膚への効率的な搬送を達成する。大部分の薬剤は、溶液中に、イオン化および非イオン化両方の形で存在する。しかし、通常、脂溶性または親油性薬剤のみが、容易に細胞膜を横断する。非親油性薬剤であっても、横断しようとする膜が浸透増進剤で処理されている場合、細胞膜を横断することが可能であることが発見されてきている。細胞膜を越える非親油性薬剤の拡散を補助するのに加え、浸透増進剤はまた、親油性薬剤の浸透性も増進する。
本発明の組成物は、さらに、薬剤組成物に慣用的に見られる他の付属構成要素を、その当該技術分野に確立された使用レベルで、含有してもよい。したがって、例えば、組成物は、例えば鎮痒剤、収斂剤、局所麻酔剤または抗炎症剤などの、さらなる適合する薬学的に活性がある物質を含有してもよいし、あるいは、本発明の組成物の多様な投薬型を物理的に配合するのに有用である、さらなる成分、例えば、色素、フレーバー剤、保存剤、酸化防止剤、乳白剤、増粘剤および安定化剤などを含有してもよい。しかし、こうした物質は、添加される際、本発明の組成物の構成要素の生物学的活性を、過度に妨げてはならない。配合物を滅菌してもよく、そして望ましい場合、配合物の単数または複数の核酸と有害に反応しない補助(auxiliary)剤、例えば潤滑剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与える塩、緩衝剤、着色料、フレーバー剤および/または芳香物質等と混合してもよい。
アンチセンスの特異性および感度はまた、療法使用のため、当業者によって利用される。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、動物およびヒトにおける疾患状態の治療において、療法部分として使用されてきている。リボザイムを含むアンチセンスオリゴヌクレオチド薬剤は、安全にそして有効にヒトに投与されてきており、そして多くの臨床試験が現在進行中である。したがって、オリゴヌクレオチドは、細胞、組織および動物、特にヒトの治療のための治療措置において有用であるように設定可能な、有用な療法様式でありうる。
特定の態様において、本発明の1またはそれより多い薬学的組成物を、1またはそれより多い他の薬学的剤と同時投与する。特定の態様において、こうした1またはそれより多い他の薬学的剤は、本発明の1またはそれより多い薬学的組成物と同じ疾患または状態を治療するように設計される。特定の態様において、こうした1またはそれより多い他の薬学的剤は、本発明の1またはそれより多い薬学的組成物と異なる疾患または状態を治療するように設計される。特定の態様において、こうした1またはそれより多い他の薬学的剤は、本発明の1またはそれより多い薬学的組成物の望ましくない影響を治療するように設計される。特定の態様において、本発明の1またはそれより多い薬学的組成物を、別の薬学的剤と同時投与して、この他の薬学的剤の望ましくない影響を治療する。特定の態様において、本発明の1またはそれより多い薬学的組成物および1またはそれより多い他の薬学的剤は、同時に投与される。特定の態様において、本発明の1またはそれより多い薬学的組成物および1またはそれより多い他の薬学的剤は、異なる時点で投与される。特定の態様において、本発明の1またはそれより多い薬学的組成物および1またはそれより多い他の薬学的剤は、単一配合物中で一緒に調製される。特定の態様において、本発明の1またはそれより多い薬学的組成物および1またはそれより多い他の薬学的剤は、別個に調製される。
序論
公表された配列(配列番号9として本明細書に援用されるGenBank寄託番号NM_001901.2、および配列番号10として本明細書に援用されるGenBank寄託番号NT_027541.14)を用いて、ヒト結合組織増殖因子RNAの異なる領域をターゲティングする一連のオリゴヌクレオチドを設計した。
2’−MOEウィングおよびデオキシギャップを有するキメラホスホロチオエートオリゴヌクレオチドによる、ヒト結合組織増殖因子mRNAレベルの阻害
リポフェクチン仲介トランスフェクションを用いて、ヒト臍帯血内皮細胞(HuVEC)において、50nMの濃度でオリゴヌクレオチドを評価し、そして活性を確認した。低血清増殖補充剤(Cascade Biologics)を補充した培地200中で維持された、Cascade Biologics(オレゴン州ポートランド)のHuVEC細胞を、ウェルあたり5,000細胞で96ウェルプレート内にプレーティングし、そして5%CO2の存在下、37℃で一晩インキュベーションした。翌日、培地を吸引し、そしてあらかじめ温めた、オリゴ−リポフェクタミン2000(Invitrogen)混合物を含有するOpti−MEM I(Invitrogen)(1mlのOpti−MEM I培地あたり3mgのリポフェクタミン2000)と交換した。4時間後、低血清増殖補充剤を補充した新鮮な培地200とトランスフェクション混合物を交換し、そして5%CO2の存在下、37℃でインキュベーションした。16〜24時間後、およそ80%集密(confluence)で、細胞をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で洗浄し、そしてQiagen RNeasyキットでRNA精製するために溶解した。定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応(RT−PCR)(プライマー/プローブセットを以下に示す)によってCTGFメッセージを測定し、そして結果を総RNAに対して規準化した。
各試料を2つ組で分析し、そして垂直なバーは、2つの測定値の間の広がりを表す。
合成し、そして細胞培養中でCTGFに対する活性に関して評価した、ターゲットあたりおよそ150の新規配列のうち、CTGFオリゴヌクレオチド(配列番号28、30、39、40、45、52、56、78、125、および166)は、ヒトCTGF mRNA発現の優れた阻害を示す。
研究の目的
ウサギにおけるこの薬物動態学的研究の目的は、単回皮内注射に続く異なる時点でのウサギ皮膚におけるCTGFアンチセンスオリゴヌクレオチド(配列番号39、ISIS 412294)の拡散および濃度を評価することである。
研究第0日、すべての動物に、50mg/mLの濃度でCTGFアンチセンスオリゴヌクレオチド配列番号39を単回100μLの注射で皮内(ID)投与した(5mg総用量)。動物の脊髄中線の左側の部位に、ウサギ肩にほぼ平行に、そして縫合3cm切開創傷に隣接して、アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与した(図1A)。試験物質が動物の体の底部に向かって下部に注入されるように、針を挿入した。第1日、第3日、第7日または第14日、ウサギを安楽死させ、そして2つの完全な厚みの1.0cmパンチ生検を得て、一方は、元来の注射部位中央に渡り、そして他方は0.5cm離れて垂直に下であった。試料をスナップ凍結し、そしてハイブリダイゼーション捕捉法を用いて、アンチセンスオリゴヌクレオチド薬剤レベルを分析するまで−80℃で保存した。結果は、示す時間の両生検からの平均アンチセンスオリゴヌクレオチドレベルを示す。
皮内投薬後、最長14日間、アンチセンスオリゴヌクレオチドの有意なレベルが存在する(図1Bを参照されたい)。アンチセンスオリゴヌクレオチドはまた、注射の元来の部位の近くに残り(≦1cm)、投与部位遠位には非常に限定された側方拡散しか伴わなかった(図1B)。例えば、ASOレベルは、注射後のすべての時点で、注入部位から1.5cm遠位の距離では非常に低い。したがって、このクラスの分子の薬理学的効果は、注射部位にすぐ隣接した皮膚領域に限定されるであろう。この限界を克服するため、皮内注射スレッディング技術が開発されてきており(そして臨床研究において用いられており)、該技術は、発展しつつある瘢痕の全長に沿って、等量のアンチセンスを送達する。これらの結果は、2つの新規知見を立証する。第一に、皮膚において、この化学立体配置を持つ2’MOEアンチセンスオリゴヌクレオチドの滞留時間が延長されており;そして第二に、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、皮膚において非常に限定された側方拡散しか示さないことである。このクラスの分子の後者の限界は、先に記載されるようなスレッディング技術によってアンチセンスオリゴヌクレオチドを投薬することによって、克服可能である。
研究目的
本研究の目的は、ヒト・ケロイド/マウス異種移植片モデルを用いた、in vivoモデル系における、ヒトCTGFをターゲティングするアンチセンスオリゴヌクレオチドの有効性を評価することであった。試験したオリゴヌクレオチドは、アンチセンスオリゴヌクレオチド第412300号(配列番号45)であった。
ヒト・ケロイド/マウス異種移植片モデル
ヌードマウス内に移植したヒト・ケロイド組織を用いたヒト・ケロイド/マウス異種移植片モデルを用いた。
ヒトCTGFをターゲティングする(そしてマウスCTGFをターゲティングしない)ASOを用いた(アンチセンスオリゴヌクレオチド第412300号;配列番号45)。上述のin vivoモデル系におけるASOの有効性を試験するため、ケロイド移植物にASO(PBS中に溶解)またはPBS対照のいずれかを注射した。群あたり8匹の動物を含む動物2群があった(2ケロイド/動物)。ケロイド移植後、ASO投薬前にほぼ2週間、動物を順応させた。
ケロイド試料あたり総体積100μl中の500μgのアンチセンスオリゴヌクレオチド第412300号(配列番号45)での処置の4週間後の結果によって、個々のケロイド試料におけるCTGFおよびCol3A1 mRNA発現の減少が示される。CTGF ASOでの処置は、対照の67%まで、ケロイド組織中のCTGF mRNA発現を減少させた(p=0.082)(図2A)。CTGF ASOでの処置は、対照の45%まで、ケロイド組織中のCol3a1 mRNA発現を減少させた(p=0.153)(図2B)。
ケロイドは、線維芽細胞の異常増殖および異なる型のコラーゲンの過剰産生によって特徴付けられる。組織病理学的に、これらは、厚くヒアリン化したコラーゲンの束または粘液性粉砕物質を含むケロイド性コラーゲンの渦巻きおよび小結節が存在すること、ならびにケロイド瘢痕真皮中に線維芽細胞が比較的少ないことによって特徴付けられる。大きな厚いコラーゲン束および多数の細い原線維が緊密に一緒にパッキングされる。III型コラーゲンは、皮膚に見られる2番目に豊富なコラーゲンであり、そしてケロイド中に非常に豊富である。Col3A1は、正常皮膚に比較して、ケロイド中で有意に上昇する。
研究目的
これは、以前の乳房手術から生じた瘢痕の選択修正を経ている被験体における、CTGFアンチセンスオリゴヌクレオチド(EXC 001)の有効性および安全性を評価するランダム化二重盲検被験体内対照臨床研究である。この研究は、被験体が、瘢痕修正手術を是認するのに十分な重症度の既存の瘢痕を有することを必要とする。したがって、この研究は、修正プラセボ処置瘢痕において高率の肥大性瘢痕またはケロイド形成を有すると期待されうる被験体に関してプレスクリーニングする。
修正乳房創傷/瘢痕のそれぞれの側の6cm部分を、4用量のEXC 001またはプラセボで、外科切開を閉鎖した2週後、5週後、8週後、および11週後に処置した。各被験体において、EXC 001またはプラセボでどちらかの側を処置するランダム化を決定した。
21人の被験体がこの研究を完了した。術後24週の写真を調べると、ほぼすべての被験体が、少なくとも一方の側で、瘢痕修正手術後、肥厚性瘢痕の再発を示すことが示される。いくつかの症例では、瘢痕は、元来の切開の境界を越えて広がり、そしてしたがって、ケロイド性瘢痕である。
・「総合的」等級付けは、EXC 001を支持して統計的に有意であった(p=0.033)。
・「総合的」等級付けは、EXC 001を支持して統計的に非常に有意であった(p<0.001)。
研究目的
これは、選択腹部形成術を受けている被験体における、CTGFアンチセンスオリゴヌクレオチド(EXC 001)の有効性および安全性を評価するランダム化二重盲検被験体内対照臨床研究である。
研究期間は24週間であった。被験体は第1日に腹部形成術を受け、その後、EXC 001またはプラセボのいずれかで9週間の期間に渡って処置を受けた。
EXC 001は、第12週、3つの基準によって有効である。有効性の例を図4に示す。本実施例において、プラセボ投薬に比較したEXC 001投薬から生じる瘢痕重症度の減少が明らかに見られる。切開のプラセボ処置セクションは肥大性瘢痕に発展し、一方、瘢痕のEXC 001処置セクションはより細い線である。
方法
腹部形成術法の13週前、臍および恥骨上の体毛の生え際領域を、全部で20の2cm切開を生成する部位として用いた。4つの切開の4つの列(A、B、C、D)に長さ2cmの切開があり、そしてこれらを、切開13週後、RNA分析に用いた。腹部の各側上のこれらの列の側方の2つのさらなる切開(a、bおよびc、d)を、切開4または8週後のmRNA分析に用いた。各列を少なくとも4cm離し、そして各切開を少なくとも3cm離した。
コホート1:第2週、第4週、第6週、第8週、および第10週に皮内注射
コホート2:第2週、第5週、第8週、および第11週に皮内注射
コホート3:第2週、第6週、および第10週に皮内注射
長さおよそ38mmの27ゲージ針を、切開創傷/瘢痕と平行に、そしてほぼ3mm離して、2cm(各切開の全長)皮内挿入した(皮内スレッディング技術)。次いで、針を次第に引き抜きながら、EXC 001またはプラセボのいずれかを注射し、切開線に沿って、真皮内に直線センチメートルあたり均一な量が沈着するようにした。
側方切開に隣接した各側で、第1日に、mRNA分析のため、1つの6mmパンチ生検を採取し、そして非創傷皮膚試料のための対照として用いた。第4週、コホート1の9人の患者、そして第8週、コホート2および3の20人の患者の側方切開から生検を行った(a、b、c、d)。ランダム化割り当てによって、これらの切開のうち、2つにEXC 001を投与し、そして2つにプラセボを投与した。腹部形成術直前(第13週)、A、B、C、およびD列中の各瘢痕を、瘢痕重症度に関してスコア付けし(医師および専門家委員会尺度による、上記実施例5を参照されたい)、そしてまた、組織学的およびRNA分析両方のために試料採取した。
すべてのコホートを組み合わせた際、高用量レベルで、医師の総合的意見に関して、EXC 001処置対プラセボ処置瘢痕に関して、統計的に有意な改善が観察された(8.7%、P値=0.018)。すべてのコホートを組み合わせそしてすべての用量を組み合わせた総合的評価に関してもまた、統計的に有意な平均相違が観察された(5.9%、p値=0.016)。これらの結果は再び、EXC 001が瘢痕重症度を減少させる能力を立証する。
Claims (76)
- 必要がある被験体において、ケロイドを治療するか、あるいは皮膚への傷害後のケロイドの形成、再形成、または成長を防止するための方法であって、ケロイドまたは皮膚への傷害の部位で、1またはそれより多い注射によって、配列番号9のヌクレオチド553〜611、718〜751、1388〜1423、1457〜1689、2040〜2069、2120〜2147、2728〜2797、2267〜2301、1394〜1423、1469〜1508、1559〜1605、1659〜1689、2100〜2129および1399〜1423より選択される領域内に存在する12〜30の連結ヌクレオシド、少なくとも12核酸塩基配列部分からなる修飾オリゴヌクレオチド、あるいはその塩またはエステルを含む組成物を、ケロイドを治療するか、あるいはケロイドの形成、再形成、または成長を防止するのに有効な量で被験体に投与する工程を含み、有効量がケロイドまたは皮膚への傷害の直線センチメートルあたりの注射あたり0.1〜50mgの修飾オリゴヌクレオチドである、前記方法。
- 必要がある被験体において、肥厚性瘢痕を治療するか、あるいは皮膚への傷害後の肥厚性瘢痕の形成、再形成、または成長を防止するための方法であって、肥厚性瘢痕または皮膚への傷害の部位で、1またはそれより多い注射によって、配列番号9のヌクレオチド553〜611、718〜751、1388〜1423、1457〜1689、2040〜2069、2120〜2147、2728〜2797、2267〜2301、1394〜1423、1469〜1508、1559〜1605、1659〜1689、2100〜2129および1399〜1423より選択される領域内に存在する12〜30の連結ヌクレオシド、少なくとも12核酸塩基配列部分からなる修飾オリゴヌクレオチド、あるいはその塩またはエステルを含む組成物を、肥厚性瘢痕を治療するか、あるいは肥厚性瘢痕の形成、再形成、または成長を防止するのに有効な量で被験体に投与する工程を含み、有効量が肥厚性瘢痕または皮膚への傷害の直線センチメートルあたりの注射あたり0.1〜25mgの修飾オリゴヌクレオチドである、前記方法。
- 必要がある被験体において、皮膚への傷害部位での瘢痕またはケロイドの形成、再形成、または成長を減少させるか、あるいは既存の瘢痕またはケロイドを治療する方法であって、傷害部位あるいは既存の瘢痕またはケロイドの部位で、1またはそれより多いスレッディング注射によって、線維症に関与するタンパク質をコードする核酸をターゲティングする修飾オリゴヌクレオチド、あるいはその塩またはエステルを含む組成物を、該タンパク質の発現を阻害し、そしてそれによって傷害部位での瘢痕またはケロイド形成、再形成、または成長を減少させるか、あるいは既存の瘢痕またはケロイドを治療するのに有効な量で、被験体に投与する工程を含む、前記方法。
- 1またはそれより多いスレッディング注射が、瘢痕あたり多数回の皮内スレッディング注射を含む、請求項1〜3のいずれか一項の方法。
- 必要がある被験体において、傷害部位での線維性病変の形成、再形成、または成長を減少させるか、あるいは既存の線維性病変を治療する方法であって、傷害部位または既存の線維性病変の部位で、1またはそれより多いスレッディング注射によって、線維症に関与するタンパク質をコードする核酸をターゲティングする修飾オリゴヌクレオチド、あるいはその塩またはエステルを含む組成物を、該タンパク質の発現を阻害し、そしてそれによって傷害部位での線維性病変の形成、再形成、または成長を減少させるか、あるいは既存の線維性病変を治療するのに有効な量で、被験体に投与する工程を含む、前記方法。
- 線維症に関与するタンパク質が結合組織増殖因子である、請求項3、4、または5の方法。
- 線維症に関与するタンパク質がトランスフォーミング増殖因子ベータ−1である、請求項3、4、または5の方法。
- 線維症に関与するタンパク質がマザーズ・アゲインスト・デカペンタプレジック相同体−3である、請求項3、4、または5の方法。
- 線維症に関与するタンパク質が初期増殖反応−1である、請求項3、4、または5の方法。
- 線維症に関与するタンパク質が単球走化性タンパク質−1である、請求項3、4、または5の方法。
- 線維症に関与するタンパク質がコラーゲンである、請求項3、4、または5の方法。
- コラーゲンが、コラーゲン3A1、コラーゲン1A2、またはコラーゲン1A1である、請求項11の方法。
- 線維症に関与するタンパク質がエラスチンである、請求項3、4、または5の方法。
- 有効量が、皮膚への傷害または既存の瘢痕の部位の直線センチメートルあたりの注射あたり0.1〜25mgの修飾オリゴヌクレオチドである、請求項3、4、または6〜13のいずれか一項の方法。
- 修飾オリゴヌクレオチドを、2週ごとに少なくとも1回、少なくとも4週間、投与する、請求項1〜14のいずれか一項の方法。
- 修飾オリゴヌクレオチドを、3週ごとに少なくとも1回、少なくとも6週間、投与する、請求項1〜14のいずれか一項の方法。
- 修飾オリゴヌクレオチドを、4週ごとに少なくとも1回、少なくとも8週間、投与する、請求項1〜14のいずれか一項の方法。
- 修飾オリゴヌクレオチドを、8週ごとに少なくとも1回、少なくとも16週間、投与する、請求項1〜14のいずれか一項の方法。
- 修飾オリゴヌクレオチドを、少なくとも9週間の期間に渡って投与する、請求項15〜18のいずれか一項の方法。
- 修飾オリゴヌクレオチドを、26週間の期間に渡って投与する、請求項15〜18のいずれか一項の方法。
- 修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号9のヌクレオチド553〜611、718〜751、1388〜1423、1457〜1689、2040〜2069、2120〜2147、2728〜2797、2267〜2301、1394〜1423、1469〜1508、1559〜1605、1659〜1689、2100〜2129、および1399〜1423からなる群より選択される領域内に存在する12〜30の連結ヌクレオシド、少なくとも12核酸塩基配列部分からなる、請求項6の方法。
- 修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも12核酸塩基配列部分が、配列番号28、30、39、40、43、44、45、50、51、52、56、78、125、または166に示す配列いずれかに示す核酸塩基配列内に存在する、請求項1、2、または6のいずれか一項の方法。
- 修飾オリゴヌクレオチドが20の連結ヌクレオシドからなる、請求項1〜22のいずれか一項の方法。
- 修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも14の連結ヌクレオシドを含む、請求項1〜23のいずれか一項の方法。
- 修飾オリゴヌクレオチドが一本鎖オリゴヌクレオチドである、請求項1〜24のいずれか一項の方法。
- 修飾オリゴヌクレオチドが二本鎖オリゴヌクレオチドである、請求項1〜24のいずれか一項の方法。
- 修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1つのオリゴデオキシリボヌクレオチドを含む、請求項1〜24のいずれか一項の方法。
- 修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1つのオリゴリボヌクレオチドを含む、請求項1〜24のいずれか一項の方法。
- 修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号28、30、39、40、43、44、45、50、51、52、56、78、125、または166に示す配列いずれか1つの部分に、その全長に渡って100%同一である配列を有する、請求項22の方法。
- 修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1つの修飾ヌクレオシド間連結を含む、請求項1〜29のいずれか一項の方法。
- 少なくとも1つの修飾ヌクレオシド間連結がホスホチオエートヌクレオシド間連結である、請求項30の方法。
- すべてのヌクレオシド間連結がホスホチオエートヌクレオシド間連結である、請求項31の方法。
- 少なくとも1つのヌクレオシドが修飾糖を含む、請求項1〜29のいずれか一項の方法。
- 修飾糖が二環糖である、請求項33の方法。
- 修飾糖の少なくとも1つが2’−O−メトキシエチルを含む、請求項34の方法。
- 少なくとも1つのテトラヒドロピラン修飾ヌクレオシドを含む、請求項1〜29のいずれか一項の方法であって、テトラヒドロピラン環がフラノース環を置換する、前記方法。
- 少なくとも1つのテトラヒドロピラン修飾ヌクレオシドが、構造:
を有する、請求項36の方法。 - 少なくとも1つのヌクレオシドが修飾核酸塩基を含む、請求項1〜29のいずれか一項の方法。
- 修飾核酸塩基がデオキシヌクレオシドである、請求項38の方法。
- 修飾核酸塩基がリボヌクレオシドである、請求項38の方法。
- 修飾核酸塩基が5’−メチルシトシンである、請求項38の方法。
- 修飾オリゴヌクレオチドが:
(a)連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
(b)連結修飾ヌクレオシドからなる5’ウィングセグメント;および
(c)連結修飾ヌクレオシドからなる3’ウィングセグメント
を含む
ここで、ギャップセグメントが5’ウィングセグメントおよび3’ウィングセグメント間に配置され、そして各ウィングセグメント内の各修飾ヌクレオシドが修飾糖を含む
請求項1〜29のいずれか一項の方法。 - 修飾オリゴヌクレオチドが:
(a)13の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
(b)2つの連結修飾ヌクレオシドからなる5’ウィングセグメント;および
(c)5つの連結修飾ヌクレオシドからなる3’ウィングセグメント
を含む
ここで、ギャップセグメントが5’ウィングセグメントおよび3’ウィングセグメント間に配置され、各ウィングセグメント内の各修飾ヌクレオシドが2’−O−メトキシエチル糖を含み;そして各ヌクレオシド間連結がホスホロチオエート連結である
請求項42の方法。 - 核酸塩基の配列が配列番号39に示す配列である、請求項22の方法。
- 核酸塩基の配列が配列番号40に示す配列である、請求項22の方法。
- 核酸塩基の配列が配列番号45に示す配列である、請求項22の方法。
- 核酸塩基の配列が配列番号52に示す配列である、請求項22の方法。
- 核酸塩基の配列が配列番号166に示す配列である、請求項22の方法。
- 組成物が修飾オリゴヌクレオチドまたはその塩、および薬学的に許容されうるキャリアーまたは希釈剤を含む、請求項1〜48のいずれか一項の方法。
- 修飾オリゴヌクレオチドが、ケロイドを治療するか、ケロイドの形成、再形成、または成長を防止するか、肥厚性瘢痕を治療するか、肥厚性瘢痕の形成、再形成、または成長を防止するか、傷害部位での瘢痕形成を減少させるか、既存の瘢痕を治療するか、傷害部位での線維性病変の形成を減少させるか、あるいは既存の線維性病変を治療するために、コラーゲンまたはエラスチンあるいは両方の発現を直接または間接的に阻害する、請求項1〜49のいずれか一項の方法。
- 第二の化合物を被験体に投与する工程をさらに含む、請求項1〜50のいずれか一項の方法。
- 第二の化合物が、同じまたは異なる配列をターゲティングするアンチセンス化合物である、請求項51の方法。
- 修飾オリゴヌクレオチドおよび第二の化合物を同時に投与する、請求項52の方法。
- 修飾オリゴヌクレオチドおよび第二の化合物を連続して投与する、請求項52の方法。
- 修飾オリゴヌクレオチドが、化合物の被験体内への取り込みを増進し、そして/または被験体における滞留時間を増加させる部分とのコンジュゲート中に存在し、滞留時間が好ましくは7〜60日間である、請求項1〜54のいずれか一項の方法。
- 部分が、ポリエチレングリコール、ヒアルロン酸、コレステロール、アダマンチン酢酸、1−ピレン酪酸、ジヒドロテストステロン、1,3−ビス−O−(ヘキサデシル)グリセロール、ヘキサデシルグリセロール、ヘキサデシルアミン、ゲラニルオキシヘキシル、パルミチン酸、ミリスチン酸、スペルミン、スペルミジン、葉酸、ビタミンE、炭水化物クラスター、ペプチド(アンテナペディアらせん、HIV Tat断片、インテグリン結合ペプチドを含む)、トランスポーチン、またはポルフィリンである、請求項55の方法。
- 化合物の被験体内への取り込みを増進し、そして/または被験体における滞留時間を増加させ、滞留時間が好ましくは7〜60日間である送達系中で、修飾オリゴヌクレオチドを投与する、請求項1〜56のいずれか一項の方法。
- 送達系が、陽イオン性脂質、リポソーム、マイクロ粒子、ナノ粒子、即時放出のために溶液中にある薬剤を含むもしくは含まない、または粒子中の薬剤デポを含む懸濁粒子(特にPLGAおよびポリArg粒子)を含む液体配合物、熱硬化性/反応性液(例えばプルロニックジェル)などの注射後にゲル化する液体配合物、溶媒が体液によって希釈された際に沈降する生体適合性溶媒(例えばアトリジェル(atrigel))中のポリマーおよび薬剤を含有する液体、ゲル、ヒドロゲルなどの半固体配合物(マトリックス裏打ちを含むかまたはスプレー溶液として)、手術中にまき散らされる粉末、吸収性縫合糸、あるいは迅速溶解ゲルまたはポリマー片を含む、請求項57の方法。
- 修飾オリゴヌクレオチドを、ケロイド、瘢痕、または線維性病変の外科的切除後に、被験体に投与する、請求項1〜58のいずれか一項の方法。
- 皮膚への傷害が、外科的切開、生検、皮膚貫通、皮膚除去、火傷、または創傷の結果である、請求項1〜58のいずれか一項の方法。
- 有効量が、ケロイド、肥厚性瘢痕、皮膚への傷害、傷害部位、既存の瘢痕、または既存の線維性病変の直線センチメートルあたりの注射あたり約5mgの修飾オリゴヌクレオチドである、請求項1〜60のいずれか一項の方法。
- 修飾オリゴヌクレオチドを最長6ヶ月間投与する、請求項1〜61のいずれか一項の方法。
- 修飾オリゴヌクレオチドを最長1年間投与する、請求項1〜61のいずれか一項の方法。
- 別の療法剤を被験体に投与する工程をさらに含む、請求項1〜63のいずれか一項の方法。
- こうした別の療法剤が、ステロイド、シリコンラップ、TGF−β3(すなわちJuvista)、コラゲナーゼ(すなわちXyflex)、17β−エストラジオール(すなわちZesteem)、IL−10(すなわちPrevascar)、マンノース6リン酸(すなわちJuvidex)、平滑筋弛緩剤(すなわちAZX100、24アミノ酸合成ペプチド)、幹細胞療法(すなわちGBT009)、血清アミロイドタンパク質、インテグリンαvβ6、CTGF、TGFβ、またはALK−4および/またはALK−5(TGFベータ受容体)の活性を阻害する分子をターゲティングする抗体、TNF活性を遮断するように設計された任意の阻害剤(例えばエタネルセプト)、密封包帯、圧迫療法、凍結手術、外科的切除、レーザー治療、放射線療法、インターフェロン療法、ブレオマイシン、5−フルオロウラシル、ベラパミル、イミキモド・クリーム、創傷治癒を促進可能なもの、例えばDermagraft、Apligraf、PDGF(Regranex)、電気刺激、カテゴリーとしての「増殖因子」、カテゴリーとしての包帯剤、小腸粘膜下層(SIS)、Promogran、高圧酸素、あるいはその組み合わせである、請求項64の方法。
- 修飾オリゴヌクレオチドを、配合、超音波、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、またはマイクロニードルによって投与する、請求項23の方法。
- 修飾オリゴヌクレオチドを、ケロイド、肥厚性瘢痕、皮膚への傷害、傷害部位、既存の瘢痕、または既存の線維性病変に隣接して投与する、請求項1〜66のいずれか一項の方法。
- 修飾オリゴヌクレオチドを、ケロイド、肥厚性瘢痕、皮膚への傷害、傷害部位、既存の瘢痕、または既存の線維性病変の全長に沿って投与する、請求項67の方法。
- 修飾オリゴヌクレオチドを、ケロイド、肥厚性瘢痕、皮膚への傷害、傷害部位、既存の瘢痕、または既存の線維性病変の各側に沿って投与する、請求項67の方法。
- 修飾オリゴヌクレオチドを、ケロイド、肥厚性瘢痕、皮膚への傷害、傷害部位、既存の瘢痕、または既存の線維性病変内に直接投与する、請求項1〜69のいずれか一項の方法。
- 修飾オリゴヌクレオチドを皮内投与する、請求項1〜70のいずれか一項の方法。
- 修飾オリゴヌクレオチドを、スレッディング技術によって皮内投与する、請求項1〜70のいずれか一項の方法。
- 修飾オリゴヌクレオチドを皮下投与する、請求項1〜70のいずれか一項の方法。
- 修飾オリゴヌクレオチドを局所投与する、請求項1〜70のいずれか一項の方法。
- 被験体が、遺伝的にケロイドまたは肥厚性瘢痕あるいは両方の形成に素因がある、請求項1〜74のいずれか一項の方法。
- 請求項1〜75のいずれか一項の方法を実行するためのキットであって:
a.修飾オリゴヌクレオチドを含む組成物があらかじめ充填されているデバイス;および
b.使用のための説明書
を含む、前記キット。
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