JP2014503590A5

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Publication number: JP2014503590A5
Application number: JP2013551323A
Authority: JP
Filing date: 2012-01-26
Publication date: 2015-02-26
Anticipated expiration: 2032-01-26

Claims

式（Ｉ）

（Ｉ），
［式中、
Ａは、ニトリル基であり；
Ｂは、フェニルおよびピリジニルから選択されるものであって、前記フェニルおよびピリジニルは、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−３アルキルアミノ−Ｃ_１−６アルコキシ、シアノ、Ｃ_１−３ジアルキルアミノ−Ｃ_１−６アルコキシ、ハロ、ハロＣ_１−６アルコキシ、ハロＣ_１−６アルキル、ヒドロキシ、メチルアミノおよびアミノから独立して選択される１または２個の置換基で適宜置換されていてもよく；
Ｄは、

の群から選択されるものであり；

は、親分子の窒素原子との結合点を示し；

は、「Ｅ」部分との結合点を示し；
Ｒ^ａは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルおよびヒドロキシから選択されるものであり；
Ｒ^ｂは、−ＮＲ^ｘＲ^ｙであって、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙは、水素、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、（Ｃ_３−７シクロアルキル）Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシＣ_１−４アルキルおよびトリ重水素メチルから独立して選択されるものであり、前記（Ｃ_３−７シクロアルキル）Ｃ_１−４アルキルのアルキル部分は、Ｃ_１−４アルコキシ基で適宜置換されていてもよいものであるか；あるいは、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙは、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜７員単環式または二環式環を形成し、該環は、１つの二重結合を含有していてもよく、Ｏ、ＮＲ^ｚおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含有していてもよく；ここで、Ｒ^ｚは、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_１−４アルコキシカルボニルから選択されるものであり；該環は、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル、ハロ、ハロＣ_１−４アルキル、ヒドロキシ、−ＮＲ^ｆＲ^ｇ、オキソ、スピロ環ジオキソラニルから独立して選択される１または２個の置換基で適宜置換されていてもよく；Ｒ^ｆおよびＲ^ｇは、水素、Ｃ_１−４アルコキシカルボニルおよびＣ_１−６アルキルから独立して選択されるものであり；
Ｒ^ｃは、水素、Ｃ_１−４アルキルスルホニル、Ｃ_１−４アルキルスルホニルアミド、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ、Ｃ_３−７シクロアルキルアミノ、ヒドロキシおよびＣ_１−４アルコキシから選択されるものであり；
Ｒ^ｄは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_３−７シクロアルキルスルホニル、Ｃ_３−７シクロアルキルカルボニル、Ｃ_１−６ジアルキルアミノＣ_１−４アルキルカルボニルおよびハロＣ_１−４アルキルから選択されるものであって、前記アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルおよびアルキルスルホニルのアルキル部分は、Ｃ_１−４ジアルキルアミノおよびＣ_１−４アルコキシから選択される１つの置換基で適宜置換されていてもよく；ならびに
Ｅは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_４−６シクロアルキル、（Ｃ_４−７シクロアルキル）Ｃ_１−４アルキル、ベンジル、フェニルおよび１また２個の窒素原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族環から選択されるものであって、前記フェニル、前記ベンジルのフェニル部分および前記ヘテロ芳香族環は、各々、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロＣ_１−６アルコキシおよびハロＣ_１−６アルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で適宜置換されていてもよい］
の化合物またはその医薬的に許容される塩。
Ｂが、フェニルおよびピリジニルから選択されるものであって、前記フェニルおよびピリジニルは、Ｃ_１−６アルコキシおよびハロから独立して選択される１または２個の置換基で適宜置換されていてもよいものである、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
Ｅが、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロＣ_１−６アルコキシおよびハロＣ_１−６アルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で適宜置換されていてもよいフェニルである、請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
Ｄが、

の群から選択される、請求項３に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
Ｒ^ｂが、−ＮＲ^ｘＲ^ｙであって、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙは、水素、Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヒドロキシＣ_１−４アルキルおよびトリ重水素メチルから独立して選択されるものであって、前記（Ｃ_３−７シクロアルキル）Ｃ_１−４アルキルのアルキル部分は、Ｃ_１−４アルコキシ基で適宜置換されていてもよいものである、請求項４に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
Ｒ^ｂが、−ＮＲ^ｘＲ^ｙであって、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙは、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜７員単環式または二環式環を形成し、該環は、ＯおよびＮＲ^ｚから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含有していてもよく；Ｒ^ｚは、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_１−４アルコキシカルボニルから選択されるものであり；該環は、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル、ハロ、ハロＣ_１−４アルキル、ヒドロキシ、−ＮＲ^ｆＲ^ｇ、オキソ、スピロ環ジオキソラニルから独立して選択される１または２個の置換基で適宜置換されていてもよく；Ｒ^ｆおよびＲ^ｇは、水素、Ｃ_１−４アルコキシカルボニルおよびＣ_１−６アルキルから独立して選択されるものである、請求項４に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
Ｄが、

の群から選択されるものである、請求項３に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
Ｒ^ｂが、−ＮＲ^ｘＲ^ｙであって、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙは、水素、Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヒドロキシＣ_１−４アルキルおよびトリ重水素メチルから独立して選択されるものであって、前記（Ｃ_３−７シクロアルキル）Ｃ_１−４アルキルのアルキル部分は、Ｃ_１−４アルコキシ基で適宜置換されていてもよいものである、請求項７に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
Ｒ^ｂが、−ＮＲ^ｘＲ^ｙであって、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙは、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜７員単環式または二環式環を形成し、該環は、ＯおよびＮＲ^ｚから選択される１つのさらなるヘテロ原子を適宜含有していてもよく；Ｒ^ｚは、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_１−４アルコキシカルボニルから選択されるものであり；該環は、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル、ハロ、ハロＣ_１−４アルキル、ヒドロキシ、−ＮＲ^ｆＲ^ｇ、オキソおよびスピロ環ジオキソラニルから独立して選択される１または２個の置換基で適宜置換されていてもよく；Ｒ^ｆおよびＲ^ｇは、水素、Ｃ_１−４アルコキシカルボニルおよびＣ_１−６アルキルから独立して選択されるものである、請求項７に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
Ｄが、

から選択されるものである、請求項３に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
Ｒ^ｂが、−ＮＲ^ｘＲ^ｙであって、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙは、水素、Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヒドロキシＣ_１−４アルキルおよびトリ重水素メチルから独立して選択されるものであって、前記（Ｃ_３−７シクロアルキル）Ｃ_１−４アルキルのアルキル部分は、Ｃ_１−４アルコキシ基で適宜置換されていてもよいものである、請求項１０に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
Ｒ^ｂが、−ＮＲ^ｘＲ^ｙであって、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙは、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜７員単環式または二環式環を形成し、該環は、ＯおよびＮＲ^ｚから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含有していてもよく；Ｒ^ｚは、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_１−４アルコキシカルボニルから選択されるものであり；該環は、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル、ハロ、ハロＣ_１−４アルキル、ヒドロキシ、−ＮＲ^ｆＲ^ｇ、オキソ、スピロ環ジオキソラニルから独立して選択される１または２個の置換基で適宜置換されていてもよく；Ｒ^ｆおよびＲ^ｇは、水素、Ｃ_１−４アルコキシカルボニルおよびＣ_１−６アルキルから独立して選択されるものである、請求項１０に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
２−メトキシ−４−（７−（２−メトキシフェニル）−４−（メチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリル、
４−（７−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−４−（メチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メトキシベンゾニトリル、
２−メトキシ−４−（７−（２−クロロフェニル）−４−（メチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリル、
２−メトキシ−４−（７−（２−フルオロフェニル）−４−（メチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリル、
２−メトキシ−４−（４−（メチルアミノ）−７−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリル、
４−（７−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（メチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メトキシベンゾニトリル、
２−メトキシ−４−（７−（３−メトキシフェニル）−４−（メチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリル、
４−（７−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（メチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メトキシベンゾニトリル、および
４−（７−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−４−（メチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メトキシベンゾニトリル
からなる群から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩。
治療上の有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、β−アミロイドペプチドの産生の減少に応答した障害の治療のための医薬組成物。
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、β−アミロイドペプチドの産生の減少に応答した障害の治療剤。
前記障害が、アルツハイマー病（ＡＤ）、ダウン症、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ−Ｄ）、封入体筋炎（ＩＢＭ）、加齢性黄斑変性症および癌から選択されるものである、請求項１５に記載の治療剤。
前記障害が、アルツハイマー病およびダウン症から選択されるものである、請求項１６に記載の治療剤。
前記障害が、アルツハイマー病である、請求項１７に記載の治療剤。